DOENA DE ALZHEIMER

Fernanda Jos da Silva Gilberto Tesser Jader Abreu Mateus Oliveira de Souza Srgio Jordan Vincius Oro Popp Fisiologia 3 perodo Medicina Univali

INTRODUO

Descrita por Alois Alzheimer (neuropatologista alemo), em 1907.

Relatou o caso de uma paciente de 51 anos que apresentava declnio da memria, acompanhado de vrios dficits cognitivos (apraxia, afasia e agnosia) e distrbios de comportamento. A autpsia revelou extensas leses cerebrais, com perda neuronal, placas senis e emaranhados neuronais, chamados de fusos neurofibrilares.
Kraeplin, em 1910, props o nome Doena de Alzheimer em homenagem a seu descobridor.

Doena de Alzheimer (DA) uma doena crnico-degenerativa. Forma de demncia mais frequente. Demncia: um conceito amplo que inclui deteriorao das habilidades intelectuais, da memria, da orientao, do pensamento e do comportamento.

As causas da DA so desconhecidas, possivelmente fatores genticos e ambientais atuam na caracterizao neuropatolgica e nas suas manifestaes clnicas.

Aumenta rapidamente com a progresso da idade, mas no atinge todos os idosos. A manifestao clnica da doena comea a partir dos 40 anos de idade, intensificando a partir dos 60 anos.

Epidemiologia

Prevalncia de DA aumenta progressivamente com a idade. ltimo censo brasileiro: 1,2 milho de pessoas, com incidncia de mil novos casos por ano. Envelhecimento da Populao Brasileira tornaa vulnervel s demncias.

DA responsvel por mais de 50% dos casos de demncia.

Nos indivduos com oito anos ou mais de escolaridade a prevalncia de 3,5%, enquanto que nos analfabetos de 12,2%
Mais freqente em Mulheres.

Atinge: 1% dos idosos entre 60 e 64 anos. 25% a 50% nos idosos acima de 85 anos. Incidncia anual aumenta de 0,6% em indivduos de 65 a 69 anos para 8,4% em indivduos com mais de 85 anos.

O que a Doena de Alzheimer?

A doena de Alzheimer a forma mais comum de demncia

Quem pode ser afetado?

Idade Sexo Fatores genticos Traumatismos cranianos

Perfil neuropsicolgico do doente de Alzheimer

Perda de memria Apraxia Afasia Agnosia Comunicao Mudanas de Personalidade e comportamento Mudanas Fsicas

Os trs estgios de desenvolvimento

Fisiopatologia

Fisiopatologia
Agregao anormal de protenas Peptdeo -amiloide baptistas Placas senis

Protena tau tauistas

Emaranhados neurofibrilares

Teoria da cascata amiloide

Estresse oxidativo

Fisiopatologia
Via no-amiloidognica
Protena APP Via amiloidognica Peptdeo -amiloide e APPs

APPs

Fisiopatologia
Placas senis = acmulo de peptdeo amiloide R - NMDA Oligmeros Rs Nicotnicos Canal de Clcio Oligmeros

Formas fibrilares

Inflamao

Reduo na atividade de fatores neurotrficos

Destruio das espinhas sinpticas Interferncia nas sinapses antes de leso anatmica Diagnstico precoce da Doena de alzheimer?

Inflamao

Microgliose e astrocitose

FISIOPATOLOGIA

Fisiopatologia
Componente neurovascular da doena de alzheimer:

Angiopatia amiloide cerebral = Depsito de peptdeo -amiloide na parede de VS. Oligmeros tambm so vasculotxicos sobre cl. endotelial Causam vasoconstrio Reduo do fluxo sanguneo
Leso isqumica Exacerbar o declnio cognitivo Obstruo de espaos perivasculares

Reduo da depurao do peptdeo -amiloide

Fisiopatologia
Oligmeros Hiperfosforilao da protena tau (via GSK-3 e cdk5)
Emaranhados neurofibrilares (ENFs)

Perda da funo da protena tau

tau - Integridade dos microtbulos (reponsveis pelo transporte neuronal)

Fisiopatologia Insulina
Papel importante na estabilidade neuronal Inibe GSK-3 (impedindo a posterior fosforilao da protena tau) Papel protetor na ligao de oligmeros em neurnios

Seria o Alzheimer uma diabetes mellitus 3?

FISIOPATOLOGIA

FISIOPATOLOGIA
Incio precoce da doena (< 65 a.)
Incio tardio da doena (> 65 a.) Degeneraes: Hipocampo e Amgdala (aumento do corno temporal do V.L.) Trato e bulbo olfatrio (rinencfalo) Crtex entorrinal Crtex lmbico e de associao Ncleo basal de Meynert ( Ach) Reduo do tamanho dos giros

Atrofia cortical
Atrofia cortical

Atrofia central
Atrofia central

Aumento do tamanho de sulcos e fissuras

FISIOPATOLOGIA

Estgios de Braak
Correlao anatomoclnica com a densidade de ENFs I e II * Ncleo basal de Meynert * Hipocampo * Crtex entorrinal Fase pr-clnica * Amgdala * Crtex temporal * reas paralmbicas: - Giro temporal inferior - Giro temporal medial

III e IV

Alterao clnica sutil

* Maior densidade de ENFs no S. lmbico * Cortx de associao Fase de demncia leve - Temporal; Parietal e Frontal * Placas senis so evidentes no neocortex * Grande densidade de ENFs e PS no neocortex * ENFs e PS em todas reas de associao * ENFs nos gnglios da base Fase de demncia moderada Fase de demncia grave

VI VII

GENTICA

Gentica

O estabelecimento da DA deve-se ao acmulo de eventos genticos e do meio. Cada um desses eventos contribui com pequenos efeitos que resultam, em conjunto, no estabelecimento da doena com diferentes graus de severidade.

Principais genes identificados na doena de Alzheimer

Gene da ApoE 4 Gene da APP Gene da Presenilina 1 (PS1) Gene da Presenilina 2 (PS2) Gene da a-2-macroglobulina (A2M) Gene da Catepsina D

Gene da ApoE 4

Estudo em famlias com membros afetados por DA do tipo tardio (maior ou igual a 65 anos) Polimorfismo da apoE (19q13.2) na sua variante denominada E4. Uma protena associada a lipoprotenas plasmticas que participa da modulao do metabolismo e da excreo do colesterol e de outras lipoprotenas de baixa densidade (LDL e VLDL). Esse gene apresenta trs alelos comuns designados e2, e3, e e4, O gene da ApoE4 fator de risco em cerca de 50% dos casos de DA espordicos e de acometimento tardio.

Gene da APP

Protena Precursora de Amilide origina o Peptdeo -amiloide (placas senis) O gene que codifica a PPA localiza-se no brao longo do cromossomo 21 e apresenta 18 exons J foram identificadas seis diferentes mutaes associadas doena de Alzheimer no gene que codifica para APP. Essas mutaes correspondem a menos de 0,5% do total de casos de Alzheimer Interferem no processamento da APP em amilide de tal maneira que a quantidade de amiloide total est aumentada

Gene da Presenilina 1

Identificou-se, em 1992, um outro gene em famlias com vrios membros afetados por DA e cujos membros no apresentavam as recm-descobertas mutaes na PPA Codifica uma protena de membrana formada por 467 aminocidos. Essa protena denominada pr-senilina J foram identificados pelo menos 45 mutaes no gene da PS1 associadas DA Todas as mutaes descritas levam a incorporao de um aminocido errado, resultando em uma protena que pode ter funo alterada, indicando que essas protenas mutadas devem bloquear o funcionamento da protena no-mutada Corresponde a aproximadamente 4% de todos os casos de pacientes com DA

Gene da Presenilina 2

Logo aps identificarem a seqncia de DNA do gene PS1, alguns grupos procuraram ao longo dos cromossomos um outro locus que apresentasse semelhana seqncia de nucleotdeos do PS1. Por meio dessa estratgia, um outro gene foi identificado no cromossomo 1 e chamado de gene presenil-2 (PS2). O produto desse novo gene tambm uma protena de membrana, composta por 448 aminocidos.
Acredita-se que esse gene seja responsvel por um pequeno nmero de casos de DA (menos de 0,5%)

Diagnstico
No existe um nico teste Processo de eliminao: Avaliao fsica e mental Diagnstico definitivo: Bipsia/ Autpsia

Coleta de Informaes com FAMILIARES:

Informaes comportamentais: Dificuldade de memria Problemas com compromissos/contas Dificuldades em tarefas simples: Higiene, Vestir-se Perder objetos Histrico Familiar

Avaliao neuropsicolgica
Descobrir problemas de: Memria Planejamento Linguagem Ateno

MINI EXAME DO ESTADO MENTAL (MEEM)

Testes simples Resoluo de questes simples e desenhos para verificar demncia: Teste da memria de curto e longo prazo Teste da capacidade de aprender Teste da ateno

Exames complementares
Descartar outras doenas Exames de sangue/urina

Exames de neuroimagem:
Presena de atrofias: corticais / hipotlamo Verificar o funcionamento: Metabolismo e Perfuso

Tomografia por emisso de psitrons (PET)

Declnio do metabolismo da glicose no lobo temporal e parietal. (memria e linguagem).

Tomografia computadorizada por emisso de fton nico (SPECT)

SPECT pode fornecer informaes sobre a circulao sangunea nas regies cerebrais

Ressonncia magntica
Avaliao da atrofia cortical Aumento dos ventrculos Ativao das reas

RM -Avaliao da atrofia cortical

RM -Ativao funcional

Autpsia Mal de Alzheimer

Aumento dos ventrculos Atrofia cortical Cicatrizes neurofibrilares Placas neurticas de protena amilide

TRATAMENTO

MEMANTINA (Alois)Antagonista do R-NMDA.

Fase inicial Droga segura com poucos efeitos colaterais. Faz proteo neuronal a toxicidade do GLU. Devido ao aumento da atividade do R-NMDA Aumento do CA+ I.C.degenerao neuronal.

INIBIDORES DA ACETILCOLINESTERASE (IAChE)

DONEPEZIL (ARICEPT) GALANTAMINA (REMINYL)

RIVASTIGMINA (EXELON)
INIBIDOR NO SELETIVO

Inibe a ACETILCOLINESTERASE e BUTIRILCOLINESTERASE.

EFEITOS COLATERAIS
Em razo do aumento da atividade colinrgica.

Aumentam a secreo cida gstrica.

Pode causar inapetncia grave, vmitos e emagrecimento.

Podem ter efeitos vagotnicos sobre a freqncia cardaca (bradicardia).

Outros sintomas como tonturas, cefalia, agitao, insnia, cimbras, sudorese, aumento da secreo brnquica.

TERAPIA COMBINADA
Benefcio estatstico da terapia combinada se comparado aos pacientes que usaram monoterapia.

TACRINA (Tacrinal)
1 frmaco para tratar a doena de Alzheimer. Tambm inibidor da acetilcolinesterase e da butilrilcolinesterase. Em desuso devido aos efeitos colaterais colinrgicos, como nuseas, clicas abdominais e elevado risco de hepatoxicidade.

TRATAMENTOS ALTERNATIVOS (NO CONCLUSIVOS)

ANTIOXIDANTES. ANTIINFLAMATRIOS. ESTATINAS. GINKO-BILOBA. INSULINA. ANTIDEPRESSIVOS.

PERSPECTIVAS FUTURAS.

FATOR de CRESCIMENTO NEURONAL. Ao do fator de crescimento neuronal (NGF). TERAPUTICAS ANTIAMILIDES. Frmacos com propriedades antiamilide. IMUNOTERAPIA da DA. Clareamento das placas beta-amilide mediadas por Ac. CLULA TRONCO.

Bibliografia

http://www.hcnet.usp.br/ipq/revista/vol27/n2/art104.htm http://biobioalzheimer.blogspot.com/2010/07/genetica-doalzheimer.html NITRINI, Ricardo; TAKADA, Leonel Tadao Fisiopatologia da Doena de Alzheimer SMITH, Marlia de Arruda Cardoso - Doena de Alzheimer - Rev Bras Psiquiatr; Gentica - vol. 21 - outubro 1999 CRUZ, Vtor Tedim et al. Sintomas Iniciais De Demncia De Alzheimer A percepo dos Familiares; Acta Med Port 2004; 17: 437-444 NETO, Emmanuel Dias et al. -ApolipoprotenaE e a Doena de Alzheimer; Rev. Psiq. Cln. 31 (1);26-33, 2004