BIOTRANSFORMACIÓN DE XENOBIÓTICOS

Dr. Fernando R. Cussi S. E.M.I. 2010

INTRODUCCIÓN 
Los organismos están expuestos a un gran número de diferentes sustancias químicas xenobióticas, que una vez absorbidas por el organismo, se acumulan en él y pueden amenazar su equilibrio funcional.  Si la concentración de cualquier xenobiótico en el organismo es excesiva, inevitablemente comportará un riesgo para las funciones de las biomoléculas que actúen en su entorno, pudiendo alterar el correcto funcionamiento de un órgano, tejido, sistema, etc.

Formas de Biotransformación 
Conjunto de reacciones metabólicas por medio de los cuales los tejidos modifican la estructura química de un XB.  Podemos decir que la biotransformación de un XB consiste fundamentalmente en incrementar su polaridad, en convertir un compuesto no polar en uno soluble en agua.  Este es el mecanismo más común que usan los organismos para eliminar los tóxicos ambientales.

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biotransformaciones. pero simplificando:  a) puede ser excretado sin que haya sufrido modificación alguna. Estas se producen para compuestos biodegradables.  Un XB en el interior del organismo puede seguir muchas opciones. Al igual que la absorción y la distribución. dos procesos de transferencia. la Biotransformación también se lleva a cabo utilizando los mecanismos existentes en los tejidos. El sistema metabólico de los organismos es el responsable de las biotransformaciones . con su estructura original.  b) puede sufrir reacciones de transformación metabólica.

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así como el término de metabolito a los derivados metabólicos de aquellos no parece muy adecuado.  Metabolizadores pobres. o el término.. aquellos con alguna pobres. Aplicar el término metabolismo a la biotransformación de xenobióticos.  Metabolizadores extensivos para aquellos individuos con fenotipo normal. . aunque no es usual. pero suele ser generalizado. Podría resultar conveniente aplicar el término de sistemas biotransformadores. deficiencia enzimática y que tienen menor capacidad de biotransformar los XBs.

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 Será pues el proceso de transformaciones metabólicas que sufre un XB a lo largo de su paso por un organismo. .Biotransformación  Suma de reacciones bioquímicas que operan sobre un XB a cargo de los sistemas enzimáticos de un organismo. organismos). y ha sido el proceso mas estudiado para muchos xenobióticos en muchos tipos diferentes de organismos (fundamentalmente m.

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. a cargo de los diferentes organismos que operen en él. con su grado de exposición a XBs.Biodegradación  El resultado de todas las biotransformaciones de un XB en un entorno concreto. los insectos.  La capacidad biotransformadora de los organismos es muy diferente y está relacionada. tienen una mayor capacidad para biotransformar XBs que aquellos insectos que se alimentan de un número limitado de plantas. además.  Por ejemplo. que se alimentan de una amplia variedad de plantas.

 Por otra parte. los peces tienen una ostensible menor capacidad de biotransformar XBs. . Comparados con los mamíferos. porque ellos pueden eliminar más fácilmente los XBs no transformados a través de las branquias. sino otros muchos factores. las diferencias específicas en la capacidad de biotransformar XBs entre los mamíferos no refleja simplemente unas diferencias en su exposición a contaminantes.

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mas eliminables o excretables.  El conjunto de reacciones biotransformadoras de XB suele agruparse en dos fases: I y II.PRINCIPALES RUTAS PARA LA BIOTRANSFORMACIÓN  Las reacciones de biotransformación son conversiones enzimáticas de sustancias xenobióticas lipofílicas. . generalmente a productos hidrofílicos.

el proceso se denomina de bioinactivación (detoxicación) y si detoxicación) aumenta se denomina bioactivación (activación). que sean mas fácilmente excretables. para transformarlos en otros más hidrosolubles. . al igual que XBs.  Si la actividad del Xb decrece.Deactivación o destoxicación  Los organismos contienen un número de sistemas enzimáticos capaces de biotransformar compuestos XBs. metabolizan los compuestos endógenos para convertirlos en desechables. excretables.

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bioactivacion o toxificación. Estas biotransformaciones de compuestos relativamente inertes a metabolitos muy reactivos con una toxicidad intrínseca mayor que la de los compuestos originales se denomina activación metabólica . .

generalmente conlleva una disminución del efecto tóxico de la sustancia original y se puede definir como bioinactivación o detoxicación.  La biotransformación que produce cambios de aumento de hidrosolubilidad de una molécula y mejora su excreción. desciende con las biotransformaciones.Detoxicación  La actividad biológica (incluida la tóxica) de las sustancias. .

 Si esta influencia es adversa. de radicales libres. significa que el XB mostrará un efecto tóxico. de nucleófilos o de reactivos red-ox red Si un XB puede reaccionar con un componente de un sistema biológico. . hay una posibilidad razonable de que la célula se vea afectada por él.Bioactivación  La reactividad aumentada en un XB puede ser debido a:  Formación de electrófilos.

que hacen que los compuestos XBs circulen y se ACUMULEN .EL FLUJO DE ENERGÍA: en la Biosfera hace que se establezcan diferentes cadenas tróficas.

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PGS  Conjugación Glutatio transf. glucuronidación  Des-conjugación B-liasa de CYS-SDesBCYSconjugados . Alcohol y aldehido deshidrogenasa.BIOACTIVACIÓNES MÁS FRECUENTES  Oxidación Cit P450... Sulfotrans. FMO.

 El conjunto de reacciones biotransformadoras de XB suele agruparse en dos fases: I y II. mas eliminables o excretables. .Rutas para la biotransformación  Las reacciones de biotransformacion son conversiones enzimáticas de sustancias xenobióticas lipofílicas a hidrofílicos.

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‡ El XB puede convertirse en un compuesto menos tóxico o en otro más tóxico. ‡ Las reacciones químicas incluyen: oxidación. .Fases de la biotransformación Fase 1: ‡ Transformación en otros compuestos mas polares. reducción e hidrólisis.

Fase I  Reacciones. reducciones e hidrólisis). en las que la biotransformación es la conversión de compuestos lipofílicos (no polares) en compuestos mas polares y por lo tanto algo más solubles en agua. mediante las reacciones llamadas de fase I. . que tienen lugar frecuentemente bajo la catálisis de enzimas componentes de los sistemas llamados oxidasas de función mixta (OFM).(oxidaciones.

Aunque si es frecuente que sean más reactivos. lo que suele conllevar una mayor capacidad tóxica. . igual o menos tóxicos que sus predecesores.Fase I  Estas reacciones producen compuestos que pueden ser más.

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el ataque inicial suele ser mediante las reacciones de fase I: oxidaciones o reducciones. Aunque la degradación completa de un XB requiere de muchas reacciones.  Las oxidaciones incluyen todas las monooxigenasas dependientes del Cit PP450 .

 Para hacer este trabajo las células cuentan con dos sistemas de enzimas. que tienen la función de introducir en el substrato un átomo de oxígeno proveniente del oxígeno molecular (oxigenasas de función mixta). PAmbos sistemas se encuentran localizados en el retículo endoplásmico. .  Estos dos sistemas son las aminoaminooxigenasas y los Citocromos P-450.

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. Los Citocromos P-450 están formados por dos Pproteínas diferentes. una tiene función de reductasa y la otra es una hemoproteína con actividad de oxigenasa. Que es lo que le da el nombre a esta familia de enzimas).  La oxigenasa es una proteína. presenta un pico de absorción a 450 nm. que en estado reducido y monoxicarbonada.

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Hidrólisis  Literalmente significa rotura del agua.  La hidrólisis es un tipo de transformación de compuestos orgánicos que. . no requiere ser catalizada por microorganismos. a diferencia de la biodegradación. El resultado neto de la hidrólisis es que tanto la molécula del contaminante como la del agua se rompen y los dos fragmentos de la molécula de agua se unen a los dos fragmentos de la molécula del contaminante para dar lugar a nuevos compuestos.

La introducción de un grupo hidroxilo en la molécula convierte el compuesto en más soluble y en más susceptible de sufrir biodegradación.+ H+ donde R-X es una molécula orgánica en la que X representa un halógeno. carbono. . fósforo o nitrógeno. una molécula orgánica reacciona con agua o un componente iónico del agua: R-X R-OH + X.Hidrólisis  En la reacción.

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mercaptúrico). donde los XBs polares en origen y los XBs que se han convertido en polares por haber soportado reacciones tipo fase I. sulfato. son conjugados (ac. glutation) con sustancias endógenas hidrofílicas.Fase II  Son reacciones de conjugación (glucuronidación. glucurónico. . sulfonación y formación de Ac.

‡ Se unen covalentemente a compuestos endógenos: ácido glucurónico. AA. o acetatos. ‡ Los conjugados son compuestos polares generalmente inactivos y eliminables. sulfatos. glutation. .Fase 2 Son reacciones de conjugación.

 Estas reacciones enzimáticas están encaminadas a aumentar aún más la hidrosolubilidad de sus sustratos y por lo tanto hacerlos más fácilmente excretables por el organismo.  Además la mayor parte de los derivados conjugados tienen muy baja actividad biológica. . Aunque no siempre. por lo tanto muchas reacciones de la fase II son reacciones de bioinactivación en procesos de detoxicación.

tal como se mencionó anteriormente. la mayoría de ellas localizadas en el citosol.  El resultado que se logra con estas reacciones es un gran incremento de la solubilidad en agua del xenobiótico. La Fase II. catalizadas por un conjunto de enzimas. . consiste en reacciones de conjugación.

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 Los compuestos glucuronidados son muy solubles en agua y aparecen en la orina y en la bilis.  La enzima que cataliza la reacción es la UDP glucuronil transferasa y el donador del grupo polar es el ácido UDP glucurónico. amino o sulfhidrilo del tóxico.  La enzima se encuentra localizada en el retículo endoplásmico. a diferencia de las otras enzimas de la Fase II que se localizan en el citosol.Glucuronidación  La reacción consiste en agregar un grupo glucuronil en un grupo hidroxilo. .

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Sulfatación o Sulfación 
La reacción consiste en la transferencia de un grupo sulfato de PAPS (3´-fosfoadenosil-5´(3´ fosfoadenosilfosfosulfato) a un grupo hidroxilo o amino en el xenobiótico.  La reacción es catalizada por sulfotransferasas, enzimas solubles localizadas en el citosol.  El producto de la reacción es un sulfato orgánico ionizado, muy soluble en agua que se excreta en la orina.

Aminoacidación 
La reacción consiste en la formación de una unión peptídica entre el grupo amino de un aminoácido, normalmente glicina, y un carboxilo en el xenobiótico.  Para que esta reacción se pueda dar es indispensable que el xenobiótico tenga un grupo carboxilo.  Estos conjugados son eliminados en la orina debido a que el sistema de transporte del riñón reconoce al aminoácido.

Glu-Gli-Cis.  El glutatión es un tripéptido.  La reacción es catalizada por la glutatión-Sglutatióntransferasa y el glutatión mismo es el cofactor de alta energía. con un carbón electrofílico del xenobiótico. . que se acetila para Cisproducir un conjugado del ácido mercaptúrico.Glutationización  La glutationización consiste en la adición de glutatión (GSH). a través de su grupo sulfhidrilo (nucleofílico). Glu-Gli El compuesto que se forma se rompe en el riñón produciendo el Cis-derivado. el cual se excreta en la orina.

así como en la metilación del ADN.Metilación  La metilación juega un papel menor en la biotransformación de xenobióticos. excepto en la destoxificación de arsénico.  La metilación es importante en la transformación de compuestos endógenos y forma parte en la biosíntesis de varios aminoácidos y esteroides. .

Capacidades y Afinidades de las Reacciones de Conjugación REACCIÓN Glucuronidación Aminoacidación Sulfatación Glutationización Acetilación CAPACIDAD Alta Media Baja Baja Variable AFINIDAD Baja Media Alta Alta Variable .

.Reacciones de Conjugación de Fase II.

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Toxicocinética  Ya hemos visto que el comportamiento del tóxico en el organismo está determinado por los procesos de absorción. distribución. biotransformación y excreción.  Al estudio de la velocidad de cambio de la concentración de las especies tóxicas dentro del organismo se le conoce como toxicocinética. .

Modelo de un compartimiento  Sistema monocompartimental: Se habla normalmente de un modelo o sistema que se denomina monocompartimental. . en el que el individuo se considera como un solo compartimento en el que se distribuye el tóxico cuando penetra en el organismo.  En este caso se considera que el tóxico difunde instantáneamente a través de toda la masa corporal.

.Modelo Bicompartimental  La distribución de muchos medicamentos en el organismo puede explicarse considerando que éste se divide en dos compartimentos.

una situación de equilibrio. La distribución del medicamento en este compartimento es inmediata. .  Entre ambos compartimentos se establece. pulmones.  Compartimento periférico: Compuesto por músculo. tejido adiposo. transcurrido un tiempo desde la administración del fármaco. Compartimento central: Compuesto por sangre y órganos muy perfundidos: riñón. hueso El acceso del fármaco a este compartimento es lento. hígado.

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transmetilación.  Reacciones de Fase II: No hay introducción de nuevos grupos funcionales. hidroxilación. acetilación. etc. No ser biotransformado: Podemos esperar que los fármacos muy hidrosolubles no sufran este proceso. reducción. El ácido mas corrientemente implicado en este proceso es el ácido glucurónico y sus sales se conocen como glucuronidos. metilación.  Reacciones de Fase I: Se refiere a los procesos de oxidación. . En general estas reacciones introducen nuevos grupos funcionales a la molécula original. Mas bien es la combinación del fármaco con ácidos orgánicos para formar ésteres o sales más solubles.

donde es biotransformado sin haber actuado. Es lógico pensar que en otros lugares del organismo se puede realizar el proceso de biotransformación. a su paso por el hígado.  Efecto del primer paso: Cuando se administra un fármaco por vía parenteral. Pero si se administra por vía oral. inhalatoria. A este último fenómeno se le llama efecto del primer paso o eliminación presistémica. transdérmica o sublingual. ser inactivado. Fase I seguida de Fase II: Recordemos que los sistemas enzimáticos son saturables y por esta razón. un mismo fármaco puede seguir varios caminos de biotransformación dependiendo de la cantidad de éste. . éste tiene la oportunidad de actuar primero y luego. es recogido por los vasos mesentéricos y luego la circulación portal lo conduce al hígado.

No hay nada que no sea toxico. La dosis diferencia un medicamento de un veneno (Paracelsus) .