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Cefalosporinas

Ma. del Carmen Canales Aguilar

1940: Brutzo

Cagliari en Cerdea

Efectos inhibitorios de sustancias producidas por otro microbio

Acremonium chrysogenum
Primera fuente microbiana de una cefalosporina Gram + y Gram 1948: Envio cultivo a Florey Howard

Productos de fermentacin de

C. acremonium
Cefalosporina P Gram +
PROTOTIPO DE LAS CEFALOSPORINAS

Cefalosporina N Gram -

Cefalosporina C Estafilococos y B.cereus

Estructura bsica de una cefalosporina


Actividad antimicrobinana
R1 Anillo -lactmico

Anillo de dehidrotiazolidina de 6 miembros: ncleo Cefem

C HN 7
O N O

Sustituciones en posicin1 Agregado en posicin 3 o 7 Agregado de diferentes cadenas L acilo (7)

R2

Cambios en los COOparmetros farmacolgicos y metablicos Familia de antibiticos de las


cefalosporinas

Ampliar espectro de actividad

Mejorar las caractersticas farmacocinticas


Ampliar actividad a bacterias de dificil Tx como Pseudomonas spp, Citrobacter spp, Serratia spp, Enterobacter.

Aumentar la estabilidad frente a hidrolisis

Describir nuevas propiedades biolgicas como la inmunomudolacin

Primeras cefalosporinas
Bacilos gram El agregado del grupo metoxi en la posicin 7, en remplazo de un H CEFOXITINA

Unin menor de estos a las PBPs cocos gram + Streptomyces lactamdurans actividad menor vs estafilococos y Sintesis de cefamicinas: cido 7-aminocefalosporanico estreptococos
Este agregado confiere una mayor estabilidad frente a blactamasas de muchos bacilos gram Bacteroides fragilis y una mayor actividad antibacteriana

Cefoxitina: Excelente actividad en contra de anaerobios. Pobre Actividad limitada en Excelente contra de gram actividad en actividad contra Staph. y positivos. Ceftriaxona Actividad en Strep. contra de gram vs neumococo contra de gram positivos positivos y gram negativos

Primera Generacin Algunas infecciones comunitarias producidas por gram negativos

Segunda Generacin Mejor cobertura contra gram negativos que la primera generacin.

Tercera Generacin

Cuarta Generacin

Activas en contra Ninguna de bacilos gram Cefalosporina con negativos. actividad en contra Ceftazidima: de Enterococcus.

Pseudomonas

Clasificacin

Actividad antibacteriana
Capacidad para atravesar la pared celular Resistencia a inactivacin x blactamasas
Mecanismo de resistencia Hidrolisis del anillo blactamico

Unin a PBPs

Membrana Externa de las Bacterias Gram Negativas


Porina

Lipopolisacrid o Membrana Externa

Fosfolpidos
Lipoproten a Peptidoglucano -lactamasa PBP

Antibiticos -lactmico

Espacio periplsmic o

Membrana plasmtica

Mecanismos de Resistencia a -lactmicos en Bacilos Gram Negativos Prdida de las Porinas


Molculas polares pequeas: glucosa, nutrientes esenciales y antibiticos lactmicos
Porina
Membrana externa

OMP

Ejemplos de Mutacin:

E. aerogenes Gen omp36


Periplasma

Membrana citoplsmati ca

Ausencia de expresin de las OMP y resistencia a diversos antibiticos

OMP: Outer membrane protein

James CE et al. How -Lactam antibiotics enter bacteria: a dialogue with the porins. PLoS ONE 2009; 4: e5453

Mecanismos de accin
Unin covalente del blactmico Interrupcin del ensamblaje Nacetilglucosamina

PBPs

Molculas precursoras del peptidoglucano

Interrupcin de la sntesis

Bloqueo de actividad transpeptidasa

N-acetilmuramico

Destruccin

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ESTRUCTURA DE LOS PEPTIDOGLUCANOS

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Formacin de la capa de peptidoglucanos a travs de transpeptidacin mediada por las PBPs.

PBP

PBP

PBP

PBP

PBP

PBP

NAG: N-acetil glucosamina (monmero disacrido) NAM: N-acetil murmico (pentapptido)