Antibiotici i hemioterapeutici

Uvođenje hemoterapijskih sredstava u kliničku primjenu smatra se jednim od najvećih dostignuća medicine.

Pun pogodak!!!

Hemioterapijska sredstva
• Supstance koje ubijaju mikroorganizme i sprječavaju njihovo razmnožavanje u živom organizmu i koji se mogu koristiti za liječenje i sprječavanje zaraznih bolesti ljudi i životinja nazivaju se jednim imenom hemioterapijska sredstva.

Hemioterapijska sredstva
Hemioterapijska sredstva ne oštećuju ćelije i tkiva i ne ometaju funkcije živog organizma ili ih oštećuje znatno manje nego uzročnici zaraznih bolesti. Hemioterapijska sredstva se obično dijele na hemioterapeutike i antibiotike. Hemioterapeutici se dobijaju sintetskim putem iz neživih materija a antibiotici iz živih bića najčešće iz bakterija i gljiva.

U zadnjih 350.godina, mnogi poznati naučnici su sudjelovali u razvoju mikrobiologije.

Hemioterapijska sredstva
• Hemijska sredstva su se koristila za liječenje infektivnih bolesti još u XVII vijeku, ali naučni pristup hemoterapiji počinje radovima Paul-a Ehrlich-a u prvoj deceniji XX vijeka. • On je opisao principe selektivne toksičnosti, hemijski odnos između parazita i lijekova, razvoj rezistencije i ulogu kombinovane terapije u borbi protiv njenog nastanka. -1929-penicilin; 1935-sulfonamidi

MEHANIZAM DJELOVANJA HEMIOTERAPIJSKIH SREDSTAVA KOJI SU U KLINIČKOJ UPOTREBI
Selektivna toksičnost Idealni antibakterijski agens iskazuje selektivnu toksičnost. Pod ovim se podrazumijeva da je lijek štetan za parazita, a da pri tome nije štetan za domaćina. Selektivna toksičnost je često više relativna nego apsolutna; to znači da lijek u koncentraciji koju domaćin dobro podnosi može da ošteti parazita. Selektivna toksičnost može biti u funkciji specifičnog receptora neophodnog za vezivanje lijeka ili može zavisiti od inhibicije biohemijskog procesa esencijalnog za parazita, ali ne i za domaćina. Mehanizmi dejstva mogu se svrstati u četiri grupe: (1) inhibicija sinteze ćelijskog zida, (2) inhibicija funkcije ćelijske membrane, (3) inhibicija sinteze proteina (4) inhibicija sinteze nukleinskih kiselina

Mehanizam djelovanja antibakterijskih lijekova koji su u kliničkoj upotrebi:
1. Antibakterijsko dejstvo zasnovano na inhibiciji sinteze ćelijskog zida (bacitracin, cefalosporini, penicilini, vankomicin). 2. Antibakterijsko dejstvo izraženo kroz inhibiciju funkcije ćelijske membrane (amfotericin B, kolistin, imidazoli, polieni, polimiksini)

3. Antibakterijsko dejstvo izraženo preko inhibicije sinteze proteina (hloramfenikol, eritromicin, linkomicin, tetraciklini, aminoglikozidi).
4. Antibakterijsko dejstvo izraženo kroz inhibiciju sinteze nukleinskih kiselina (kinoloni, pirimetamin, rifampin, sulfonamidi, trimetoprim).

Mjesta antimikrobnog dejstva hemioterapijskih sredstava
• Razni enzimi u bakterijskoj ćeliji su glavna mjesta antimikrobne aktivnosti većine hemioterapijskih sredstava. • Ta sredstva stupaju u interakcije s bakterijskim enzimima i na razne načine ih inaktivišu. • U ovisnosti od funkcije enzima koji biva tako inaktivisan u ćelijama mikroorganizama dolazi do teških promjena. Jedne od njih su za ćeliju smrtonosne. Druge sprječavaju razmnožavanje mikroorganizama i tako ga ubijaju.

Mjesta antimikrobnog dejstva hemioterapijskih sredstava

Mjesta antimikrobnog dejstva hemioterapijskih sredstava mogu biti i molekule koje nisu enzimi.
Tako neka hemioterapijska sredstva stupaju u interakciju s molekulama citoplazmatske membrane. Ta interakcija onemogućuje semipermeabilnost te membrane.

Druga hemioterapijska sredstva opet stupaju u interakciju s nukleinskim kiselinama i time biva spriječena replikacija DNK ili transkripcija.

Rezultat interakcije mikroorganizam-hemioterapijsko sredstvo
Interakcija mikroorganizma i hemioterapijskog sredstva ne izazove uvijek smrt ćelije mikroorganizama. Ishod te interakcije može biti jedan od slijedećih: 1. Hemioterapijsko sredstvo ne može prodrijeti u mikroorganizam.Mikroorganizam ne može destruisati hemioterapijsko sredstvo. I mikroorganizam i hemioterapijsko sredstvo ostaju nepromjenjeni. 2. Hemioterapijsko sredstvo prodre u ćeliju mikroorganizma ali ne može dospjeti do mjesta svoje aktivnosti u ćeliji ili ovojnicama mikroorganizma. Hemioterapijsko sredstvo biva izlučeno iz ćelije nepromenjeno ili destruisano. Mikroorganizam ostaje neoštećen.

Rezultat interakcije mikroorganizam-hemioterapijsko sredstvo.
3 Hemioterapijsko sredstvo prodre u ćeliju mikroorganizma, ali ga neki enzim mikroorganizma destruiše prije nego što stigne do mjesta svoje aktivnosti. Hemioterapijsko sredstvo biva destruisano. Mikroorganizam ostaje neoštećen. 4. Hemioterapijsko sredstvo prodre u ćeliju mikroorganizma, stigne do mjesta svoje antimikrobne aktivnosti i ubije mikroorganizam ili onemogući njegovo razmnožavanje. Hemioterapijsko sredstvo u većini slučajeva ostaje u ćeliji mikroorganizma vezano za mesto svoje antimikrobne aktivnosti. Mikroorganizam je mrtav ili se ne može razmnožavati.

Antibakterijsko dejstvo zasnovano na inhibiciji sinteze ćelijskog zida (bacitracin, cefalosporini, penicilini, vankomicin).
Ukupna čvrstina ćelijskog zida sadržana je u unakrsnom vezivanju peptidnih lanaca (pentaglicinskim vezama). Ĉvrstina ćelijskog zida je rezultat reakcije transpeptidizacije koju izvodi nekoliko enzima. Svi β-laktamski antibiotici selektivno inhibiraju sintezu ćelijskog zida te djeluju na bakterije u fazi rasta. Prvi korak djelovanja penicilina je vezivanje za receptore “PBP-penicilin vezujući proteini“. Njih ima od 3-6, od kojih su neki enzimi transpeptidizacije. Pomenuti proteini se ne nalaze samo u ćelijskom zidu, neki su nađeni čak i u citoplazmatskoj membrani. Kada se β-laktamski lijek veže za jedan ili više receptora reakcija transpeptidizacije je inhibirana a samim tim i sinteza peptidoglikana blokirana. Slijedeći korak je uklanjanje ili inaktivacija inhibitora autolitičih enzima ćelijskog zida. Na taj način se aktiviraju litički enzimi, što ima za rezultat lizu u izotoničnoj sredini.

Rezistencija na peniciline može biti posredovana produkcijom penicilinlizirajućih enzima (β laktamaze). One otvaraju βlaktamski prsten penicilina i cefalosporina uništavajući njihovu antibakterijsku aktivnost. One mogu biti kodirane plazmidom (penicilinaza Staphylococcus aureusa ) ili hromozomskim genima (mnoge vrste Gram negativnih bakterija)

Više od 30 β-laktamaza čija je sinteza posredovana plazmidskim genima imaju sklonost da se prenosu iz jedne vrste bakterija u drugu (β-laktamaza pozitivne Neisseriae gonorrhoeae, Haemophilus influenzae i od nedavno enterokoke). Hromozomski posredovane β -laktamaze mogu se sintetisati konstitutivno (Bacteroides, Acinetobacter) ili mogu biti inducibilne (Enterobacter, Citrobacter, Pseudomonas).

Postoje još dva mehanizma rezistencije. Jedan počiva na odsustvu nekih penicilinskih receptora (PBP) i javlja se kao rezultat hromozomskih mutacija; drugi proizilazi iz nemogućnosti β-laktamskog lijeka da aktivira autolitičke enzime u ćelijskom zidu. Kao rezultat toga, dolazi do inhibicije rasta bakterija, ali ne i njihove smrti. Takva tolerancija uočena je kod stafilokoka i nekih streptokoka.

Antibakterijsko dejstvo izraženo kroz inhibiciju funkcije ćelijske membrane (amfotericin B, kolistin, imidazoli, polieni, polimiksini) Citoplazma svih živih bića je ograničena citoplazmatskom membranom koja se ponaša kao selektivno propustljiva barijera koja obavlja funkcije aktivnog transporta i tako kontroliše unutrašnji sastav ćelije.
Ako je funkcionalni integritet citoplazmatske membrane narušen, makromolekuli i joni izlaze iz ćelije, što dovodi do njenog oštećenja i smrti.

Antibakterijsko dejstvo izraženo preko inhibicije sinteze proteina (hloramfenikol, eritromicin, linkomicin, tetraciklini, aminoglikozidi).
Bakterije imaju 70S ribozome za razliku od ćelija sisara koji imaju 80S ribozome. Subjedinice oba tipa ribozoma , njihov hemijski sastav i njihove funkcionalne specifičnosti dovoljno se razlikuju da bi se moglo objasniti zašto antibakterijski lijekovi mogu da inhibiraju sintezu proteina bakterijskih ribozoma a da pri tome nemaju izražen uticaj na ribozome sisara. Ĉesti mehanizmi koji dovode do inhibicije sinteze proteina su:
-interferencija sa prenosom aminokiselina sa solubilnog RNK kompleksa do ribozoma, -prerano otpuštanje peptida sa ribozoma i -sprječavanje spajanja RNK sa ribozomom.

Aminoglikozidni antibiotici
Prvi korak je vezivanje aminoglikozida za specifični receptorski protein na 30S subjedinici bakterijskog ribozoma. Drugi korak-aminoglikozid blokira normalnu funkciju «inicijalnog kompleksa» u stvaranju peptidnog lanca. Treći korak-informacija se pogrešno očitava sa iRNK na «poziciji za prepoznavanje» na ribozomu. Kao posljedica toga u lanac se ugrađuje pogrešna aminokiselina što ima za rezulat nastanak nefunkcionalnog proteina. Kao četvrto vezivanje aminoglikozida dovodi do razbijanja polizoma i njihovog razdvajanja na monozome koji ne mogu da obave proces sinteze proteina. Sveukupni efekat je ireverzibilan-smrt bakterijske ćelije.

Antibakterijsko dejstvo izraženo kroz inhibiciju sinteze nukleinskih kiselina (kinoloni, pirimetamin, rifampin, sulfonamidi, trimetoprim).
Inhibicija sinteze ili ometanje funkcije DNK ili RNK pod dejstvom hemioterapijskih sredstava odigrava se na sljedeće načine: -Hemioterapijsko sredstvo se kombinuje sa polimerazama koje su uključene u transkripciju ili replikaciju; -Hemioterapijsko sredstvo stupa u interakciju sa DNK ili modelom RNK što izaziva interferenciju sa transkripcijom ili replikacijom; -Neka hemioterapijska sredstva su slične hemijske građe sa komponentama nukleinskih kiselina pa se zbog toga uključuju u sintezu DNK i time joj mjenjaju strukturu i funkciju; -Hemioterapijsko sredstvo stupa u interakciju sa jednim lancem dvolančane DNK zbog čega biva spriječena slijedeća replikacija.

Rezistencija na antibakterijske lijekove
1.Mikroorganizmi produkuju enzime koji poništavaju aktivnost lijeka. 2.Mikroorganizmi mjenjaju svoju propustljivost za lijekove. 3.Mikroorganizmi mijenjaju strukturu ciljnih mjesta za lijekove. 4.Mikroorganizmi razvijaju promjenjen matabolički put koji zaobilazi reakciju ihibiranu lijekom. 5.Mikroorganizmi sintetišu promjenjeni enzim koji još uvijek može da obavlja svoju metaboličku funkciju, ali je znatno manje osjetljiv na dejstvo lijeka nego enzim osjetljivih mikroorganizama.

Mikroorganizmi produkuju enzime koji poništavaju aktivnost lijeka.
Stafilokoki rezistentni na penicilin G produkuje β laktamazu koja razgrađuje lijek. Gram negativne bakterije sintetišu druge β laktamaze (ESBL). Gram negativne bakterije rezistentne na aminoglokozide produkuju adenilacione, fosforilacione i acetilacione enzime koji inaktivišu lijek.

Mikroorganizmi mjenjaju svoju propustljivost za lijekove.
Ćelijske ovojnice mogu biti ili mogu postati nepropustljive za neko hemioterapijsko sredstvo. Neke bakterije raspolažu urođenom rezistencijom na određena hemioterapijska sredstva . Streptokoke imaju prirodnu barijeru za prolaz aminoglikozida. Ovo se može djelimično prevazići istovremenim prisustvom lijeka koji djeluje na ćelijski zid, kao što je penicilin. Rezistencija na amikacin i neke druge aminoglikozide može biti posljedica nepropustljivosti spoljne membrane za ove lijekove nastale promenom koja zaustavlja aktivni transport u unutrašnjost ćelije.

Mikroorganizmi razvijaju promjenjen matabolički put koji zaobilazi reakciju ihibiranu lijekom Enzim koji je inaktivisalo neko hemioterapijsko sredstvo, ćelija zamjeni nekim drugim enzimom ili enzimskim sistemom koji katališe produkciju istog onog što i inhibisani enzim, ali je na dato hemioterapijsko sredstvo neosjetljiv. Taj alternativni enzim bakterijska ćelija dobiva od plazmida. Mikroorganizmi mijenjaju strukturu ciljnih mjesta za lijekove Razne molekule (enzimi) koje su mjesta antimikrobne aktivnosti hemioterapijskih sredstava mogu se izmjeniti mutacijom. Tako izmjenjeni enzimi zadrže aktivnost prema svom supstratu, ali postanu neosjetljivi na antimikrobno dejstvo hemioterapijskog sredstva. Hromozomska rezistencija na aminoglikozide je povezana sa gubitkom ili promjenom specifičnog proteina na 30S subjedinici bakterijskog ribozoma koje predstavlja vezno mjesto za neke lijekove.

Porijeklo rezistencije na lijekove Porijeklo rezistencije na lijekove može biti genetsko i negentsko.

Negentsko porijeklo
Aktivna replikacija bakterija je obično neophodna za djelovanje većine antibakterijskih lijekova. Kao posljedica toga mikroorganizmi koji su metabolički neaktivni mogu biti fenotipski rezistentni na lijekove. -Mikobakterije-rezistentne na terapiju ako su u fazi perzistencije. Mikroorganizmi mogu takođe izgubiti specifičnu ciljnu stukturu za lijek tokom nekoliko generacija i tako postati rezistentni.

Genetsko porijeklo
Hromozomska rezistencija Nastaje kao rezultat spontanih mutacija na lokusu koji kontroliše osjetljivost na određeni antibakterijski lijek. Prisustvo antibakterijskog lijeka predstavlja selektivni mehanizam koji suprimira osjetljive mikroorganizme i favorizuje rast mutanata rezistentnih na lijek.

Spontane mutacije odigravaju se sa vjerovatnoćom od 10-12 do 10-7, što znači da predstavljaju rijedak uzrok pojave kliničke antibiotske rezistencije kod određenog pacijenta.

Otkrivanje novih antibiotika je spor proces i ne može kompenzirati razvoj rezistencije.