Farmacología de Antivirales

Dr. Esteban Zavaleta HCB ACCP & ASHP

Virus
“Los virus son parásitos intracelulares obligados que consisten en DNA o RNA con cubierta proteica llamada a capside”

GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS 11th Ed. (2006)

Clasificación
Virus DNA • Poxvirus (viruela) • Herpesvirus (varicella, herpes zoster, oral y genital) • Adenovirus (conjuntivitis, dolor de garganta) • Hepadnavirus (hepatitis B) • Papillomavirus (verrugas) Virus RNA
• • • • • Rubella virus (German measles) Rhabdovirus (rabia) Picornavirus (poliomielitis, meningitis, resfríos, hepatitis A) Arenavirus (meningitis, fiebre de Lassa) Flavivirus (West Nile meningoencefalitis, fiebre amarilla, hepatitis C) Ortomixovirus (influenza) Paramixovirus (sarampion, paperas) Coronavirus (resfríos, SARS) Retrovirus (HIV)

• •
• •

Replicación .

Replicación .

virus de la influenza • Vía alimentos o agua: ej. HIV • Vía vectores: ej. Virus de la fiebre amarilla .Transmisión • Vía aérea: ej. Rotavirus • Vía sexual: ej.

Ltd . Carter and Venetia A.Posibles consecuencias para las células infectadas Virology: Principles and Applications John B. Saunders 2007 John Wiley & Sons.

• 50 años después de este reporte. • En 1955. existen aproximadamente 50 antivirales disponibles en el mercado.Antivirales • En el 2009. escribió “la mayor dificultad no ha sido encontrar sustancias que inhiban la reproducción de virus… sino descubrir sustancias que restrinjan la multiplicación de virus en el ser humano sin causar al mismo tiempo daño al paciente” . HBV. se cumplen 50 años de que la síntesis de 5iodo-2´-deoxiuridina (IDU). o influenza. CMV. HCV. Frank Horsfall Jr. el primer antiviral con licencia para uso clínico fue reportada por Prusoff (1959). de los cuales 25 son para tratar HIV y los otros 25 para el tratamiento de HSV.

el cual se consideró como un potente agente anti cáncer (Cohen.Antivirales • En 1972. se sintetizó por Lee et al. Schabel y Montgomery presentaron 22 estudios clínicos favorables en la efectividad de IDU el tratamiento de queratitis herpética. • Richard Whitley y sus colegas mostraron en 1976 que ara-A (vidarabina) en la terapia de VZV en pacientes inmunosuprimidos. 1960. • En 1960 ara-A (Arabinosiladenina). derivado arabinosil nucleósido. 1968). Posteriormente se mostró que era suficientemente no tóxico para ser administrado sistémicamente. . Schabel.

. y su potencial antiviral fue documentado meses después en marzo de 1978 en Nature... Natl. USA) De Clerq et al. 1979) y aciclovir fueron los primeros antivirales verdaderamente selectivos.Antivirales • La selectividad de la acción anti viral del aciclovir. Sci. Acad.1977). fue anunciada en la edición de diciembre de 1977 de “Proceedings of the US National Academy of Sciences” (Elion et al. • BVDU (descrito en 1979 en “Proc.

Antivirales Infecciones por HSV • • • • • • • Aciclovir Valaciclovir Famciclovir Penciclovir (uso topico) Idoxuridina (uso topico) Trifluridina (uso topico) Vidarabina (ya no es utilizado) Infecciones por VZV • • • • • • • • • Aciclovir Valaciclovir Famciclovir Brivudina Ganciclovir Valganciclovir Foscanet Cidofovir Fomivirsen Infecciones por CMV .

Antivirales Infecciones crónicas por HBV • • • • • • Lamivudina Adefovir dipivoxil Entecabir Telvibudina Clevudina Tenofovir disoproxil fumarato (TDF) Infecciones crónicas por HCV • Ribavirina + Interferón apegilado Infecciones por el virus de la Influenza • Amantadina • Rimantadina • Zanamivir • Oseltamivir .

Farmacología de agentes para infecciones por HSV y VZV .

De Clercq / Journal of Clinical Virology 30 (2004) 115–133 .Aciclovir y Valaciclovir E.

Aciclovir • 200:1 TK HSV>TK mamíferos • ACV-TP 41-100 veces más en células infectadas • Micofenolato de Mofetilo acción anti HSV al dGTP • Mecanismos de resistencia • Biodisponibilidad oral: 10 – 30% .

Aciclovir • t1/2eliminación plasmática 2. . incluyendo fluido vesicular. humor acuoso y fluido cerebroespinal.5 – 6 h en pacientes con FR normal • Eliminación es por FG y ST principalmente • Se distribuye ampliamente en los fluidos corporales. rango 1.5 horas.

USOS APROBADOS • • • • • • Tratamiento de HSV Herpes Labial Herpes Zoster Encefalitis HSV HSV Neonatal HSV Mucocutánea en inmunocomprometidos • Varicella-Zoster EN INVESTIGACIÓN Prevención de reactivación de HSV: • En HIV Positivos • Durante períodos de neutropenia en pacientes con leucemia aguda. • En Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas. .

Valaciclovir • Se transforma rápida y completamente en aciclovir luego de la administración oral. • Metabolismo de primer paso-hidrólisis • Biodisponibilidad relativa de ACV hasta 70% .

• Tratamiento para supresión de Herpes Genital recurrente y reducción de la transmisión heterosexual de Herpes Genital en pacientes inmuno comprometidos. • Tratamiento de Herpes Labial. • Supresión de Herpes Genital en infectados con HIV.Usos Valaciclovir Aprobados • Tratamiento de Herpes Zoster en pacientes inmuno comprometidos • Tratamiento de Herpes Genital de primer episodio. .

diarrea. asociado con confusión. Neurotoxicidad en 1 a 4% pacientes. generalmente bien tolerado. Aciclovir IV: IR y efectos en SNC. – Poca frecuencia: nauseas. Dosis de Valaciclovir. IR reversible en 5% pacientes. La Hemodialisis podría ser útil en casos severos. Interacciones • Zidovudina + Aciclovir: somnolencia severa y letargo • Ciclosporina + Aciclovir: riesgo de nefrotoxicidad • Aciclovir aclaramiento renal de drogas que se eliminan por secreción renal activa como Metrotexate • • . rash o dolor de cabeza. alucinaciones. nefrotoxicidad.Aciclovir y Valaciclovir Efectos adversos • Aciclovir.

Penciclovir y Famciclovir .

2 h • 90% de la droga es secretada sin cambios en orina • Hemodiálisis remueve eficientemente el penciclovir • EA: dolor de cabeza. rash. diarrea y nauseas. alucinaciones (adultos mayores) . Urticaria.Penciclovir y Famciclovir • Mecanismo de acción y resistencia similar a ACV • Similar en espectro de acción y potencia que el aciclovir en HSV y VZV • Biodisponibilidad 65 a 77% tras la administración oral de Famciclovir • Se metaboliza por medio de deacetilación de la cadena lateral y oxidación del anillo de purina (intestino) • Alimentos retardan absorción • t1/2 de eliminación plasmática aprox.

USOS Aprobados para Penciclovir • Tratamiento tópico para el Herpes Simple Labial (ampollas febriles) Aprobados para Famciclovir • Manejo de Herpes Zoster Agudo • Tx y supresión de episodios recurrentes de Herpes Genital de inmuno comprometidos. • Tx de Herpes Simple Genital y Muco cutáneo en pacientes con HIV .

inflamación y prurito en ojos o párpados . • RA: dolor. se incorpora al DNA tras ser fosforilado • Uso aprobado en queratitis por HSV.Idoxuridina (IDU) • Mecanismo: inhibe la síntesis de DNA.

USOS Aprobados • Manifestaciones cutáneas del herpes simple y del herpes zoster. .

y TFTTP es un inhibidor competitivo de TimidineTP. TFT se incorpora al DNA viral y celular.Trifluridine (TFT) • Inhibe irreversiblemente la Timidilato sintasa. • Tx de queratoconjuntivitis primaria y queratitis epitileal recurrente .

USOS Aprobados • Tratamiento de queratoconjuntivitis y queratitis recurrente epitelial causada por HSV de tipo I y II .

Brivudina .

Brivudina • Más noble que IDU y TFT en inhibir la replicación de HSV-1 • Su actividad se restringe a HSV-1 y VZV (De Clerq et al. 1980). pero inactivo contra HSV-2 • Dosis y frecuencia recomendadas: 125 mg VO día por 7 dias .

7 mg/ml – Tiempo para concentración plasmática máx: 1 h – Volumen de distribución: 75 L – t1/2 de eliminación plasmática aprox. Efectos adversos – Nause y otros efectos GI.Brivudina • Parámetros farmacocinéticos: – Concentración máx plasmática: 1. 16 horas. dolor de cabeza Interacciones – 5-FU ( niveles de 5-FU) – Capecitabina • • .

Brivudina vs Aciclovir .

Brivudina .

Farmacología de agentes para Infecciones por CMV .

Ganciclovir y Valganciclovir • Valganciclovir prodroga de ganciclovir – Biodisponibilidad oral GCV: 6 a 9% con alimentos – Luego de la administración oral de VGCV: 61% GCV .

Ganciclovir y Valganciclovir • Mecanismo de acción: GCV inhibe la síntesis de DNA – GCV-MP HSV-TK o fosfostransferasa codificada por UL 97 en la infección por CMV – GCV-DP y GCV-TP se forman por enzimas celulares – GCV-TP se incorpora al DNA – Al menos 10 veces es la Conc. de GCV-TP en células infectadas que en las no infectadas • t1/2 de eliminación intracelular> 24 horas • 90% de GCV se elimina intacto por secreción renal por medio de FG y ST • Efectos adversos: Mielosupresión principalmente – Neutropenia: 15 a 40% pacientes – Trombocitopenia: 5 a 20% – Tx Neutropenia con G-CSF (Filgrastim) • VGCV oral – Se asocia con dolor de cabeza y molestias GI + neutropenia .

Implante: Tx de retinitis por CMV En Investigación En combinación con Foscarnet en pacientes con recaídas después de monoterapia con cualquiera de las dos drogas.USOS DEL GANCICLOVIR Aprobados Parenteral: Tx de retinitis CMV en inmuno comprometidos incluidos pacientes con SIDA. . Profilaxis de infección por CMV en pacientes trasplantados. Oral: Alternativo a formulación IV para mantenimiento de tx de retinitis de CMV en pacientes inmunocomprometidos incluidos pacientes con SIDA.

USOS DEL VALGANCICLOVIR Aprobados • Tratamiento del CMV • Retinitis en pacientes con SIDA • Prevención de enfermedad por CMV en pacientes de alto riesgo (trasplante de riñón. riñón/páncreas) . corazón.

54 L/Kg. 2. niveles bajos en CSF • Se elimina vía renal por medio de FG y ST • Efectos adversos: – Nefrotoxicidad principalmente (probenecid oral y rehidratación reducen el riesgo) .6 h • Vd: 0.Cidofovir • Baja biodisponibilidad oral • t1/2 de eliminación aprox.

glicosuria. azotemia. poco común Síndrome de Fanconi • Transportador anionico sensible a Probenecid media la captura de Cidofovir en células epiteliales del túbulo proximal.Cidofovir • Disfunción tubular proximal: proteinuria. • Dosis altas de probenecid bloquean el transporte tubular de cidofovir reduciendo el aclaramiento renal y nefrotoxicidad asociada. acidosis metabólica. .

Mecanismo de acción de Cidofovir .

USOS Aprobados • Tratamiento de Retinitis por CMV en pacientes con SIDA NOTA: Debe ser administrado junto con Probenecid .

. así como con la transcriptasa reversa en HIV. En la mayoría de los pacientes causa falla renal durante el tx. No requiere activación por parte de la Timidina Kinasa.Foscarnet MECANISMO DE ACCIÓN Análogo de Pirofosfato que actúa como inhibidor no competitivo de muchas ADN y ARN polimerasas virales.

GI: Náuseas (47%). Con Inhibidores de Proteasa se ha visto asociado con aumento de riesgo de falla renal . Diarrea (30%). Evitar drogas nefrotóxicas (Anfotericina B. Vómito . Aminoglucósidos).SNC: Fiebre (65%). para disminuir riesgo renal con Foscarnet.Renal: Función renal anormal/ disminución de aclaramiento de creatinina (27%) INTERACCIONES Aumenta el efecto/Toxicidad: Ciprofloxacina (o otras FQ’s ).Anemia (33%) . Junto con ciclosporina efecto sinérgico. Dolor de cabeza (26%) .FOSCARNET t1/2: 3h Excreción: Urinaria RA: >10%: .

VZV) o resistencia al Ganciclovir (CMV). • Puede darse junto con Ganciclovir en pacientes con recaídas después de monoterapia con cualquiera de las dos drogas. . • Tx de retinitis por CMV en personas con SIDA En investigación • Otras infecciones por CMV en personas con intolerancia al Ganciclovir.USOS Aprobados • Tx de infecciones por Herpes Virus cuando hay resistencia al Aciclovir (HSV.

Es un oligonucleótido con uniones de fosforotionaro (resistentes a la degradación por parte de nucleasas) y contienen la secuencia: 5'-GCG TTT GCT CTT CTT CTT GCG-3' .FOMIVIRSEN Utilizado en el Tx de Retinitis por CMV en pacientes inmunocomprometidos incluidos los que tienen SIDA.

la cual es esencial en la producción de la infección por CMV.Mecanismo • Oligonucleótido que bloquea la translación del ARNm viral ya que se une a un segmento codificador en una región específica del gen del CMV. . previene que se produzcan la proteína IE2. • Es la primer droga antisense aprobada por FDA (1998).

Intravitreal Cidofovir debido a que aumenta el riesgo de inflamación ocular. fotofobia. • 5-20% pacientes: Visión borrosa. INTERACCIONES • No se recomienda el uso en pacientes que han utilizado recientemente IV.FOMIVIRSEN RA: • Uveitis en 25% de los pacientes. problemas de retina. aumento de presión intraocular. . cataratas. cambios de color en la visión.

Farmacología de agentes para infecciones por Influenza .

que es esencial para inducir cambios conformacionales en la HA para permitir la fusión de membranas (envoltura viral-membrana del endosoma) y liberación de ribonucleoproteína al citoplasma. Impide el desnudamiento (no permite la disminución del pH en el interior de la partícula viral contenida en endosoma (función controlada por M2). • Mecanismo de acción: unión a M2 y bloqueo de los canales iónicos.ADAMANTANOS • Activas con virus de influenza A. .

354:785-788 . N Engl J Med 2006.Mechanism of Action of and Development of Resistance to M2 Inhibitors Hayden F.

. Enfermedad renal de último estadío • Metabolismo: No apreciable. • INTERACCIONES: Aumentan el efecto: a nivel de SNC los anticolinérgicos. Trimetroprim. • Excreción: Orina (80-90% sin cambios) por filtración glomerular y secreción tubular.AMANTADINA • Buena absorción • Biodisponibilidad: 86-90% • Unión a proteínas: Func Renal normal ~ 67%. Hemodiálisis ~ 59% • Vida media de eliminación: Func Renal normal 16 ± 6h. HTC.

propiedades como anticolinérgico. . • Tx para síntomas extrapiramidales inducidos por drogas. pero más importante es el bloqueo de receptores NMDA.USOS Aprobados: • Profilaxis y Tratamiento de infección por influenza tipo A. • Tx de Parkinson – Altera dopamina.

4h • Metabolismo: Hepático • Excreción: Orina (<25% sin cambios) INTERACCIONES: • Aumentan el efecto: Cimetidina • Disminuyen el efecto: Acetaminofén.RIMANTADINA • Vida media de eliminación: 25. .

.USOS Aprobados: • Profilaxis (adultos y niños mayores de un año) y tratamiento por infección viral → Influenza tipo A.

• Mecanismo: Inhibe el Virus de Influenza A y B alterando la agregación y liberación de la partícula viral. .Inhibidores de Neuraminidasa • Todos los virus de la gripe presentan en su superficie dos glicoproteínas: una hemaglutinina y una neuraminidasa. • Sin la acción de la neuraminidasa. la infección viral quedaría limitada a una sola replicación del virus. que son los antígenos que definen un tipo particular de virus de la gripe. insuficiente para causar la enfermedad de la gripe.

Mechanism of Action of Neuraminidase Inhibitors Moscona A.353:1363-1373 . N Engl J Med 2005.

ZANAMIVIR • • • • • Absorción: Inhalación:4-17% Unión a Proteínas: Plama: <10% Vida media de eliminación: 2.5-5.1h Metabolismo: Ninguno Excreción: Orina y heces • Interacciones: • Disminuye el efecto terapéutico de la vacuna viva atenuada del virus de influenza .

USOS
Aprobados • Tx de enfermedad aguda no complicada debido a virus de la influenza A y B. • Profilaxis contra virus influenza A y B

OSETALMIVIR
• Buena absorción • Biodisponibilidad: 75% como osetalmivir carboxilato. • Unión a proteínas: Osetalmivir carboxilato (3%), Osetalmivir (42%) • Vida media de eliminación: Osetalmivir (1-3h), Osetalmivir carboxilato (6-10h) • Metabolismo: Hepático (90%) • Excreción: Orina (+90%) a Osetalmivir carboxilato, heces • Interacciones: Disminuye el efecto de la vacuna del virus de influenza

USOS
Aprobados
• Tratamiento de enfermedad aguda no complicada debido a influenza A y B en niños mayores de un año y en adultos que han manifestado síntomas por más de dos días. • Profilaxis contra virus influenza A y B en niños mayores de un año y adultos. • Se ha convertido en el tratamiento de elección en: – Gripe aviar – Gripe por influenza A H1N1

Direrectrices nacionales para prescripción y despacho de oseltamivir • El tratamiento se administrará solamente a: – Los casos sospechosos. . probables o confirmar que. incluida el asma Insuficiencia cardiaca congestiva clase 2 o cardiopatías congénitas Enfermedades renales. califican como IRAG. • Mujeres embarazadas con o sin factores de riesgo asociados • Personas de cualquier edad que presentan algunas de las siguientes enfermedades crónicas – – – – – – – Enfermedades pulmonares. por su condición clínica de severidad. probables o confirmados que pertenecen a un grupo de alto riesgo de sufrir complicaciones por influenza. El tratamiento se debe iniciar en el momento y en el lugar de captación del paciente – Los casos sospechoso. hepáticas o hematológicas con imunosupresión Pacientes con HIV o inmunosuprimidos Obesidad mórbida Enfermedades metabólicas en niños DM descompensada en cualquier edad.

Dosis de Oseltamivir • Neumonías severas (incluye embarazadas obesas) – Dosis inicial de carga: 300 mg STAT – Dosis de mantenimiento: 150 mg bid por 10 días • Neumonías en paciente obeso (IMC>30) (incluye embarazadas obesas) – Dosis inicial de carga: 300 mg STAT – Dosis de mantenimiento: 150 mg bid por 10 días • Neumonías leves y moderadas – Dosis de mantenimiento: 75 mg bid por 10 días • Neumonías en embarazadas no obesas – Dosis de mantenimiento: 75 mg bid por 10 días • Pacientes sospechosos con factores de riesgo – 75 mg bid por 5 días .

.Profilaxis • La profilaxis con antivirales se dará solo en casos muy calificados y previa valoración médica y epidemiológica: – Contactos cercanos de casos confirmados que pertenecen a un grupo de alto riego – Trabajadores de salud que no utilizaron el equipo adecuado y estuvieron en contacto con un caso confirmado o probable.

Farmacología de agentes para infecciones por HBV y HCB .

Interferón a-PEG y Rivabirina • Interferón descubierto en 1957 por Isaacs y Lindenmann • Rivabirina descrita inicialmente por Sidwell et al. 2007) . en 1976 • Actualmente la terapia estándar contra HCV se basa en la combinación de Interferón aPEG y Rivabirina (Manns et al.

neurotoxicidad • PEG – Enlentece la absorción – Disminuye el aclaramiento – Concentraciones séricas mayores y mas prologadas .Interferones • Potentes citoquinas – Antiviral – Inmunomodulación – antiproliferación • EA: – Pseudoinfluenza – Dosis limitante: mielosupresión con agranulocitosis y trombocitopenia.

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Tratamiento contra HBV • • • • • • Lamivudina Adefovir dipivoxil Entecabir Telvibudina Clevudina Tenofovir disoproxil fumarato (TDF) .

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