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Metabolismo del colesterol

Estructura Funciones Biosntesis y regulacin Enfermedades y frmacos


Choresterol is Janus-faced molecule. The very property that makes it useful in cell membranes, namely its absulute insolubility in water, also makes it lethal Brown MS and Goldstein JL

Metabolismo del colesterol


Estructura Funciones Biosntesis y regulacin Enfermedades y frmacos
El colesterol es una molcula con las dos caras de Jano. Aquella propiedad beneficiosa que le hace imprescindible en la membrana celular, esto es su absoluta insolubilidad en agua, la convierte en una molcula letal Brown MS y Goldstein JL

Estructura y funcin

Jmol

Estructura
Derivado del esterano.
4 carbociclos condensados. Grupo hidroxilo en la posicin 3. Grupos metilo en el 10 y 13. Cadena aliftica en el 17. Insaturacin entre el 5 y el 6.

Funciones
ESTRUCTURAL
En membranas plasmticas de clulas animales aumentan el rango de viabilidad de sta respecto de la temperatura.

Funciones

EN VAINAS DE MIELINA
Cerca de un 20% de la composicin de sta es colesterol. La funcin aqu es hacer acoplar bien la vaina al axn de la neurona. Esta vaina aumenta la rapidez de las conexiones y su desaparicin provoca graves enfermedades como la esclerosis.

Funciones
EN BALSAS DE MEMBRANA
Asociacin de colesterol y fosfoesfingolpidos Compacta y estabiliza esta estructura. en la membrana.

Funciones
COMO INTERMEDIARIO
Como intermediario de la vitamina D, encargada de regular el paso del ion calcio a los huesos en vertebrados y en general, al interior celular. Como intermediario de hormonas esteroides y sexuales (molculas sealizadoras intracelulares). Por ejemplo, la testosterona, responsable de los caracteres secundarios masculinos y la progesterona, involucrada en los ciclos menstruales y embarazos.

Biosntesis y regulacin

Biosntesis del colesterol


Pese a que la molcula de colesterol indique que su biosntesis requiere una ruta metablica compleja, sus 27 tomos de carbono provienen de un solo precursor: el acetato. Los intermediarios en la biosntesis desde el acetato hasta el colesterol son los precursores ms habituales de los lpidos: las unidades de isopreno.

Acetato

Isopreno

Acetil-CoA

Biosntesis
El colesterol se forma a partir del acetilCoA en 4 fases 1. Condensacin de tres iones acetato: formacin de mevalonato. 2. Formacin de isopreno activado. 3. Polimerizacin del isopreno: formacin de escualeno. 4. Ciclacin del escualeno y formacin de los anillos esteroideos.

Biosntesis
1. Condensacin de tres unidades de acetato para formar un intermediario de seis tomos de carbono: el mevalonato.
a) Condensacin de dos molculas de acetil-CoA formndose acetocetilCoA. b) Formacin de HMG-CoA a travs de la condensacin de una tercera molcula de acetil-CoA. c) Intervencin de dos molculas de NADPH en la reduccin del HMGCoA a mevalonato. Ceden 2 e-.
a)

b)

c)

Biosntesis
2. Conversin del mevalonato en dos unidades de isopreno activado.

a)

a) Se transfieren tres grupos [PO43] al mevalonato, pertenecientes a tres molculas de ATP. b) Se forma 3-Fosfo-5pirofosfomevalonato, un paso decisivo para la obtencin de los dos isoprenos activados: 3-isopentenil pirofosfato, que da lugar al dimetilalil pirofosfato.

b)

Biosntesis
3. Polimerizacin de seis unidades de isopreno (3 C) para dar lugar al escualeno (30 C).
a) Las dos unidades de isopreno activado se condensan, pierden un grupo PPi y se forma un compuesto de 10 C. b) El geranil PPi se condensa con isopentenil PPi resultando el farsenil PPi. c) Los dos grupos PPi de dos moleculas farsenil PPi se eliminan formndose el escualeno.
a)

b)

c)

Biosntesis
4. Ciclacin del escualeno y formacin del ncleo de anillos esteroideos.
a)

a) A travs de la monooxigenasa con intervencion de NAPH, se aade O2 al escualeno, para formar un epxido.

Biosntesis
A partir del epxido, ste puede reaccionar dependiendo de la regulacin metablica. Da lugar al estigmasterol en plantas a travs de mltiples reacciones; y al ergosterol en hongos.

Biosntesis

Escualeno 2,3-epxido

En animales, el escualeno 2,3-epxido se transforma en una especie muy reactiva que por accin enzimtica de la ciclasa da lugar al lanosterol, que a travs de sucesivas reacciones de eliminacin e isomerizacin forma el colesterol.

Biosntesis

George Popjk

Konrad Bloch

John Cornforth

Feodor Lynen

Biosntesis
La biosntesis del colesterol tiene lugar en el citoplasma celular y en la regin lisa del retculo endoplasmtico.

Site of Cholesterol Synthesis Electron micrograph of a part of a liver cell actively engaged in the synthesis and secretion of very low density lipoprotein (VLDL). The arrow points to a vesicle that is releasing its content of VLDL particles.
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Regulacin metablica

Regulacin

La HMG-CoA reductasa existe en forma fosforilada (inactiva) y en forma desfosforilada (activa). Glucagn: estimula la fosforilacin de la enzima. Insulina: estimula la desfosforilacin.

Enfermedades y frmacos

Colesterol: enfermedades y frmacos


Tratamiento de la Hipercolesterolemia colestiramina, colestipol. Tratamiento de la aterosclerosis estatinas, cido nicotnico y fibratos.

Hipercolesterolemia: tratamiento
Primera fase de la terapia: - Restriccin de colesterol en la dieta. - Disminucin de la ingesta de caloras. - 2/3 partes de las grasas deben ser mono- o poliinsaturadas.

Segunda fase de la terapia: - Tratamiento con frmacos : Colestiramina y Colestipol (resinas fijadoras de cidos biliares).

Arteriosclerosis

Arteriosclerosis
La aterosclerosis est ligada a los niveles altos de colesterol en sangre (hipercolesterolemia). Los frmacos estatinas se usan en el tratamiento de hipercolesterolemia familar (cuyos pacientes desarrollan aterosclerosis grave desde la niez). Actan inhibiendo competitivamente la enzima HMG-CoA reductasa (Hidroximetilglutario-CoA reductasa).

Estructura de la enzima HMG-CoA reductasa unida a la MEVASTATINA, la primera de las estatinas descubierta por Akira Endo.

Estatinas: lovastatina, simvastatina, pravastatina, atorvastatina, fluvastatina y cervastatina.


Esta enzima se encarga de convertir la hidroximetilglutario-CoA en cido mevalnico o mevalonato, (precursor del colesterol en sus primeros pasos de la biosntesis). Las estatinas se parecen al mevalonato y compiten con l para unirse a la enzima HMG-CoA reductasa inhibiendo la sntesis del colesterol.
Estructura del Mevalonato

Efectos de las estatinas

Disminuyen la sntesis de colesterol en el hepatocito. Aumentan la expresin de receptores LDL. Aumentan las HDL en un 8-10%. Disminuyen la incidencia de enfermedad coronaria y de muerte. Disminuyen la captacin de LDL por el msculo liso vascular.

Frmacos: cido nicotnico


El cido nicotnico, vitamina B3 o niacina (que se encuentra abundantemente en las plantas), reduce los niveles plasmticos de LDL por inhibicin de la secrecin de VLDL (precursor del colesterol malo). Tambin incrementa el nivel de lipoprotena de alta densidad (HDL) o colesterol bueno.

cido nicotnico

Nicotinamida

Frmacos: fibratos
Los fibratos son medicamentos de segunda eleccin para los pacientes que no puedan tomar estatinas. Son sustancias qumicas derivadas del cido fbrico (cido clorofenoxiisobutrico). Actan estimulando los receptores nucleares denominados receptores activados de proliferacin de los peroxisomas (PPAR). La estimulacin de los PPAR-alfa con los fibratos ms modernos como el Bezafibrato y el Gemfibrozil reducen en general las lipoprotenas de baja densidad (LDL), al estimular no slo la lipoprotein lipasa, sino que tambin lo hace con la lipasa heptica. GEMFIBROZIL BEZAFIBRATO

Fibratos: mecanismo de accin


El bezafibrato reduce los triglicridos plasmticos por disminuir la expresin de los genes relacionados con la beta-oxidacin de los cidos grasos. Aumento de la sntesis de APO A1 y de la APO A2, en consecuencia, del colesterol ligado a las lipoprotenas de alta densidad (HDL).