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Requisitos Regulatorios Referencias de Validacin Definiciones Elementos de Validacin Tipos de Validacin Mtodos Estadsticos y Herramientas para Validacin
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Requisitos Regulatorios
Requisitos Regulatorios
21 CFR 211.110(a) Tales procedimientos de control se deben establecer para monitorear la produccin y validar el desempeo de aquellos procesos de fabricacin que puedan ser responsables de causar variabilidad en las caractersticas del material en-proceso y el producto farmacutico.
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Requisitos Regulatorios
21 CFR 211.113(b) Se establecern y seguirn procedimientos escritos apropiados, diseados para prevenir la contaminacin microbiolgica de productos farmacuticos que pretendan ser estriles. Tales procedimientos incluirn la validacin de cualquier proceso de esterilizacin.
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Requisitos Regulatorios
211.68 Equipo automtico, mecnico y electrnico 211.100 Procedimientos escritos; desviacin 211.165 Pruebas y autorizacin para la distribucin
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Requisitos Regulatorios
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Requisitos Regulatorios
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Requisitos Regulatorios
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Referencias de Validacin
Referencias de Validacin
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Referencias de Validacin
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Definiciones
Definiciones
Calificacin de Instalacin (IQ): Establecer por evidencia objetiva que todos los aspectos claves del equipo de proceso y la instalacin de sistemas auxiliares cumplen con las especificaciones aprobadas del fabricante, y las recomendaciones del abastecedor del equipo son consideradas de manera apropiada.^
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Definiciones
Calificacin Operacional (OQ): Establecer por medio de evidencia objetiva los lmites de control de proceso y los niveles de accin que resultan en un producto que cumpla con todos los requerimientos predeterminados.^
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Definiciones
Calificacin de Desempeo (PQ): Establecer por medio de evidencia objetiva que los procesos, bajo condiciones anticipadas, producen de manera consistente un producto que cumple con todos los requerimientos predeterminados.^
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Definiciones
Validacin: Establecer evidencia documentada que proporciona un alto grado de aseguramiento de que un proceso especfico producir consistentemente un producto que cumpla con sus especificaciones y atributos de calidad predeterminados.*
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Definiciones
Validacin de Procesos: Establecer por medio de evidencia objetiva que un proceso produce de manera consistente un resultado o que un producto cumple con los requerimientos predeterminados.^
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Definiciones
Validacin Prospectiva: Validacin conducida antes de la distribucin de un producto nuevo, o producto hecho bajo un proceso de fabricacin revisado, donde las revisiones pueden afectar las caractersticas del producto.*
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Definiciones
Validacin Retrospectiva: Validacin de un proceso para un producto ya en distribucin basada en datos acumulados de produccin, de prueba y de control.*
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Definiciones
Protocolo de Validacin: Un plan escrito que indica cmo la validacin ser conducida, incluyendo los parmetros de prueba, las caractersticas del producto, equipo de fabricacin, y puntos de decisin en lo que constituye un resultado de prueba aceptable.*
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Definiciones
Protocolo de validacin de proceso: Un documento que indica como se realizar la validacin, incluyendo parmetros de prueba, caractersticas de producto, equipo de fabricacin, y puntos de decisin en lo que constituye un resultado de prueba aceptable.^
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Definiciones
El peor caso: Un conjunto de condiciones que abarcan circunstancias y lmites de proceso superiores e inferiores, incluyendo aquellos dentro de procedimientos operacionales estndar, que plantean la mayor oportunidad de fallo de proceso o producto en comparacin con condiciones ideales.*
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Definiciones
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Elementos de Validacin
Elementos de Validacin
Validacin: Establecer evidencia documentada que proporciona un alto grado de aseguramiento de que un proceso especfico producir consistentemente un producto que cumpla con sus especificaciones y atributos de calidad predeterminados.*
*Pauta de Validacin de FDA
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Elementos de Validacin
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Elementos de Validacin
Evidencia documentada
Incluye los experimentos, datos y resultados analticos que apoyan la frmula maestra, las especificaciones de producto en-proceso y terminado, y el proceso de fabricacin aprobado.
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Elementos de Validacin
Reproducibilidad
Se deben fabricar mltiples lotes (por lo menos tres) de tamao comercial para demostrar que el proceso es reproducible. Se demuestra reproducibilidad solamente demostrando que los lotes de validacin cumplen con las especificaciones del producto?
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Elementos de Validacin
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Elementos de Validacin
La validacin de un proceso es el mecanismo o sistema usado por el fabricante para planear, obtener datos, registrar datos, e interpretar datos.
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Elementos de Validacin
Los parmetros de proceso deben ser estudiados para asegurar que darn como resultado productos que cumplan todos los requerimientos definidos bajo todas las condiciones anticipadas de fabricacin.
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Elementos de Validacin
Resultados de OQ y PQ
Desarrollo de atributos para monitoreo y mantenimiento continuos. Los datos de proceso y de producto deben ser analizados para identificar y eliminar o reducir cualquier variacin debida a causas controlables.
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Elementos de Validacin
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Elementos de Validacin
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Elementos de Validacin
Informe final
Resume y presenta todos los protocolos y resultados Deriva conclusiones relacionadas con el estado de validacin del proceso Debe ser revisado y aprobado por el equipo de validacin y la administracin
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Elementos de Validacin
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Elementos de Validacin
Revalidacin
Evaluacin documentada; debe incluir:
resultados histricos a partir de indicadores de calidad cambios en los productos cambios en el proceso cambios en el requerimiento externo (regulaciones o normas) otros
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Elementos de Validacin
Revalidacin
Puede no ser tan extensa como la validacin inicial Ejemplos para discusin
Una nueva pieza de equipo Cambio en suplidor de materia prima
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Elementos de Validacin
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Elementos de Validacin
Productos farmacuticos
Validar todos los pasos de fabricacin, tales como limpieza, pesadas, medidas, mezclado, llenado, empaque y etiquetado
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APIs
Validar los pasos de fabricacin crticos que pueden afectar la calidad y pureza del API
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Elementos de Validacin
Formas Slidas Orales
Elementos de Validacin
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Elementos de Validacin
Pauta de FDA para pruebas de uniformidad y homogeneidad de mezcla y unidades de formas slidas orales
Describe los procedimientos para:
Evaluar la adecuacidad de la mezcla Correlacionar los resultados para la mezcla y las formas orales
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Elementos de Validacin
Establecer los criterios iniciales para procedimientos de control a utilizarse en la fabricacin de rutina
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Elementos de Validacin
Establecer los criterios iniciales para procedimientos de control a utilizarse en la fabricacin de rutina
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Elementos de Validacin
Muestrear unidades de producto a intervalos predeterminados y colectar muestras representativas de puntos especficamente determinados durante las operaciones de compresin o llenado que tienen el mayor potencial para producir resultados de anlisis extremadamente altos o bajos.
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Elementos de Validacin
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Elementos de Validacin
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Elementos de Validacin
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Elementos de Validacin
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Tipos de Validacin
Tipos de Validacin
Prospectiva
Validacin conducida antes de la distribucin de un producto nuevo, o producto hecho bajo un proceso de fabricacin revisado, donde las revisiones pueden afectar las caractersticas del producto.*
* Pauta de Validacin de FDA
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Tipos de Validacin
Prospectiva
Validacin de procesos prospectiva es requerida, particularmente para aquellos productos que han sido introducidos en los ltimos 7 a 8 aos, o para aquellos en los cuales se han hecho cambios de fabricacin.*
Pauta para Inspeccin de Formas Slidas Orales, Enero 1994
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Tipos de Validacin
Prospectiva
La validacin de procesos para APIs se debe completar antes de la distribucin comercial del producto final farmacutico fabricado con ese API.*
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Tipos de Validacin
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Tipos de Validacin
Retrospectiva
Validacin de un proceso para un producto ya en distribucin basada en datos acumulados de produccin, de prueba y de control.* Considerada por FDA de valor antes que se desarrollaran mtodos ms cientficos para validar los procesos
* Pauta de Validacin de FDA
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Tipos de Validacin
Retrospectiva
Es posible su uso para validar, en cierta medida, productos que han estado en el mercado por varios aos sin suficiente validacin prospectiva Puede tambin ser til para aumentar la validacin prospectiva de productos nuevos o procesos con cambios
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Tipos de Validacin
Retrospectiva
No es meramente el repaso de resultados de prueba de el producto final El proceso de fabricacin debe ser especfico y el mismo cada vez que se fabrica un lote
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Tipos de Validacin
Retrospectiva
Especificidad en:
Especificaciones de materia prima (incluyendo tamao de partcula cuando sea necesario) Especificaciones de producto en-proceso Caractersticas operacionales del proceso (tiempo, temperatura, humedad y parmetros de equipo)
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Tipos de Validacin
Retrospectiva
Especificidad en:
Instrucciones de fabricacin Resultados de prueba
En caso de fallos de lotes atribudos al proceso, se debe concluir que el proceso no est validado y no es adecuado.
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Tipos de Validacin
Excepcin para procesos bien establecidos utilizados sin cambios significativos a la calidad del API debido a cambios en:
Materia prima Equipo Sistemas Facilidades Proceso de fabricacin
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Tipos de Validacin
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Tipos de Validacin
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Tipos de Validacin
de todos los lotes producidos durante el perodo de revisin, incluyendo aquellos que fallaron especificaciones Suficiente en nmero para demostrar la reproducibilidad del proceso (10-30 lotes)
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Tipos de Validacin
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Tipos de Validacin
Concurrente
Distribucin comercial de producto concurrente con la aprobacin de cada lote de validacin Puede ser aceptable para:
Medicamentos hurfanos Productos con vida til muy breve Productos de uso limitado (por ejemplo, algunos radiofarmacuticos)
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Tipos de Validacin
Concurrente
FDA evaluar:
La justificacin de la compaa para distribuir lotes individuales antes de completar los lotes de validacin (incluyendo el desarrollo del producto y del proceso)
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Tipos de Validacin
Concurrente
FDA evaluar:
El protocolo/plan y datos disponibles para verificar que existen controles y pruebas adecuadas antes de aprobar cada lote para distribucin, y que proveen para la evaluacin adecuada y oportuna de la validez del proceso una vez se hayan completado los lotes de validacin
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Tipos de Validacin
Concurrente
FDA evaluar:
El programa de la compaa para monitorear los lotes distribudos y provisiones para una respuesta rpida a informacin que sugiera que el proceso no est bajo control (fallos de lotes subsiguientes, problemas de produccin relacionados al diseo o desempeo de equipo, querellas, etc.)
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Pruebas de Hiptesis
Se pueden utilizar para determinar si hay diferencias significativas en los atributos crticos de calidad (por ejemplo, potencia) entre mltiples lotes de producto (por ejemplo, los lotes de validacin) por medio de comparar estadsticamente los promedios y las desviaciones estndar del (los) atributo(s) bajo evaluacin
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Estudio de Capacidad
Mide la habilidad del proceso para cumplir consistentemente con las especificaciones Es apropiado para caractersticas medibles en donde los fallos se deben a las variaciones y a condiciones fuera de objetivo
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Resumen
Resumen
Actividades de Validacin
Formar un equipo multi-funcional para validacin Planear el enfoque y definir los requerimientos Identificar y describir los procesos Especificar los parmetros de proceso y el resultado deseado Crear un plan maestro de validacin
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Actividades de Validacin
Seleccionar los mtodos y herramientas para validacin Crear protocolos de validacin Llevar a cabo IQ, OQ, PQ y documentar los resultados Determinar controles de procesos continuos
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Resumen
Actividades de Validacin
Preparar el informe final y asegurar la aprobacin de la administracin Controlar el proceso de manera continua
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Resumen
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Acrnimos
Acrnimos
FDA siglas en ingls para la Administracin de Alimentos y Drogas (Food and Drug Administration) CFR siglas en ingls para el Cdigo Federal de Regulaciones (Code of Federal Regulations)
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Acrnimos
API siglas en ingls para ingredientes farmacuticos activos (Active Pharmaceutical Ingredients) GHTF siglas en ingls para el Grupo de Trabajo para la Harmonizacin Global (Global Harmonization Task Force)
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Acrnimos
DQ siglas en ingls para Calificacin de Diseo (Design Qualification) IQ - siglas en ingls para Calificacin de Instalacin (Installation Qualification) OQ - siglas en ingls para Calificacin Operacional (Operational Qualification)
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Acrnimos
PQ - siglas en ingls para Calificacin de Desempeo (Performance Qualification) FMEA - siglas en ingls para Modo de Falla y Anlisis de Efectos (Failure Mode and Effects Analysis) FTA - siglas en ingls para Anlisis de Arbol de Fallas (Fault Tree Analysis)
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Acrnimos
PAT - siglas en ingls para Tecnologas Analticas de Proceso (Process Analytical Technologies) FD&C Act Acta de Alimentos, Drogas y Cosmticos del FDA (Food, Drug and Cosmetic Act)
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Acrnimos
ICH siglas en ingls para la Conferencia Internacional de Harmonizacin (International Conference of Harmonization) SUPAC Scale-Up and Post-Approval Changes
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Acrnimos
NDA siglas en ingls para Aplicacin de Droga Nueva (New Drug Application) ANDA - siglas en ingls para Aplicacin Abreviada de Droga Nueva (Abbreviated New Drug Application)
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Referencias
Referencias
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Referencias
Sec. 490.100 Process Validation Requirements for Drug Products and Active Pharmaceutical Ingredients Subject to Pre-Market Approval (CPG 7132c.08), FDA, Revised 3/12/04
http://www.fda.gov/ora/compliance_ref/ cpg/cpgdrg/cpg490-100.html
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Referencias
Guidance for Industry Powder Blends and Finished Dosage Units - Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment, DRAFT GUIDANCE, October 2003
http://www.fda.gov/cder/guidance/5831 dft.htm
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Referencias
GUIDE TO INSPECTIONS OF ORAL SOLID DOSAGE FORMS PRE/POST APPROVAL ISSUES FOR DEVELOPMENT AND VALIDATION, January 1994
http://www.fda.gov/ora/inspect_ref/igs/ solid.html
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 151
Referencias
GUA PARA LAS INSPECCIONES DE FABRICANTES DE FRMACOS EN FORMAS DE DOSIFICACIN CGMPR, FDA, Octubre 1993
http://www.fda.gov/cder/audiences/iact/ dosage.htm
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Referencias
Guidance for Industry Q7A Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients, ICH, August 2001
http://www.fda.gov/cder/guidance/4286fnl. pdf
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Referencias
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