EFECTOS BIOLÓGICOS DE LAS ADIPOQUINAS

Sonia Arilla Luna Laura Botello Morte

ADIPOQUINAS

SÍNDROME METABÓLICO
 Resistencia periférica a insulina  Intolerancia a la glucosa  Hiperinsulinemia  Diabetes tipo 2  Dislipidemia  Hipertensión arterial  Enfermedad coronaria
OBESIDAD CENTRAL

Criterios propuestos por la OMS para el diagnóstico del SM.
 Parámetros principales
 Intolerancia a la glucosa o Diabetes tipo2  Glicemia de ayuno >110 mg/dl y/o 2hr post-carga ≥140 mg/dl  Resistencia a la insulina con tolerancia a la glucosa normal  Captación de glucosa por debajo del percentil 25 en clamp euglicémico-hiperinsulinémico

Otros parámetros
 Hipertensión arterial  ≥140/90 mmHg  Triglicéridos  ≥150 mg/dl  Colesterol de HDL (C-HDL)  Hombres < 35 mg/dl  Mujeres < 39 mg/dl  Obesidad abdominal  Circunferencia abdominal (cresta ilíaca) Hombres > 102 cm ; Mujeres > 88 cm o bien Indice de Masa Corporal (IMC) >30 kg/m2  Microalbuminuria  Excreción urinaria de albúmina ≥ 20µg/min

locus3q27  relación con diabetes! (mutaciones  hipoadiponectinemia)  Hidroxilada y glicosilada para tener actividad .ADIPONECTINA  Sintetizada por tejido adiposo blanco  247aminoácidos. 30kDa  Gen apM1.

OLIGOMERIZACIÓN     Forma GLOBULAR resulta de digestión con tripsina TRÍMEROS en músculo estimulan β-oxidación HEXÁMEROS (LMW) en hígado evitan salida de glucosa Cantidad HMW aumentada en mujeres. y en tratamiento .

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ADIPONECTINA  0.01% proteínas plasmáticas  Nivel circulante en plasma 5-30 g/ml (10-30 nM)  No circulan los monómeros  Relación inversa con IMC  Mujeres tienen niveles más elevados (dimorfismo sexual) .

RECEPTORES ADIPONECTINA  AdipoR1 fundamentalmente en músculo esquelético. mayor afinidad por la forma completa. .  AdipoR2 predomina en hígado. se une mejor a la forma globular.

EFECTOS BIOLÓGICOS .

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MODELO DE ACCIÓN  ACC : Acetil-CoA Carboxilasa  AMPK : Quinasa dependiente de AMP  CTP1 : Carnitina Palmitoil Transferasa  p38MAPK: Quinasa p38 activada por mitógeno  PPAR: Receptor activador de Proliferación de Peroxisomas .

MODELO DE ACCIÓN .

MODELOS DE ACCIÓN .

ADIPONECTINA Y OBESIDAD  Relación inversa entre nivel adiponectina y grasa corporal  TNF inhibe su expresión  Situación reversible:  ↓adiponectina conforme se va haciendo obeso  ↑adiponectina y sensibilidad insulina al perder peso (↓ 21% IMC . ↑ 42% Ad) .

ADIPONECTINA Y DISLIPEMIA  En músculo ↑βoxidación  Relación inversa con LDL y TG. y positiva con HDL  TNF inhibe promotores activos  reduce expresión y secreción adiponectina .

+ Ad  menor susceptibilidad enfermedad  Forma GLOBULAR inhibe las lesiones ateroscleróticas:  ↓ expresión de moléculas de adhesión  Bloquea la migración y activación de células de músculo liso vascular  Bloquea la expresión de receptores scavenger de LDL de macrófagos evitando formación de células espumosas .ADIPONECTINA Y ATEROSCLEROSIS  Ratones ApoE-/.

ADIPONECTINA E INSULINA  Incrementa la fosforilación del receptor de insulina  Estimula sensibilidad a insulina por ↓producción hepática de glucosa.  Hipoadiponectinemia produce resistencia a insulinahiperinsulinemia .

ADIPONECTINA Y DIABETES  Relación genética hipoadiponectinemia y diabetes tipo II  Pacientes con diabetes tipo I (insulino dependientes) presentan niveles elevados de adiponectina circulante .

TRATAMIENTO  Tiazolidindionas (TZDs) ↑adiponectina y ↓TNF  mejoran sensibilidad periférica a insulina  inhiben gluconeogénesis  ↓FFA circulantes .

TIAZOLIDINDIONAS .

pero ↓ en músculo  Captación de glucosa ( GLUT-1 y 4)  Rimonabant es antagonista de receptores cannabinoides . grasos libres Insulina Glucosa  TDZs ejercen su efecto a través del PPAR:  activación promotor  maduración adipocito  ↑AdipoR1 en tejido adiposo.Tiazolidinedionas Maduración de adipocitos + + PPAR DNA +  Lipolisis  Ac.

La Leptina     ¿Qué es? ¿Qué estimula su síntesis y secreción? ¿Cómo actúa? ¿En qué participa y qué consecuencias tiene su fallo?  Tratamiento .

16kD)  4 alfa-hélices  Pocas diferencias interespecies  La primera publicación de esta hormona se sitúa hacia 1994 .¿ Qué es?  Codificada por gen ob en sus exones 2-3  Péptido glucosilado de 167 aminoácidos(madura 146aá.

¿Qué estimula su síntesis y secreción?  Se secreta por el tejido adiposo blanco(TAB)→ Informa del tamaño del tejido adiposo  Más leptina en tejido subcutáneo que visceral  En menor medida por:         Tejido adiposo marrón La placenta El hipotálamo La hipófisis Músculo esquelético Mucosa gástrica Epiltelio mamario Células estelares del hígado  ↑depósito graso ↑leptina plasmática ↑TG en adipocito .

CCK. en ayunas ↓ ↓ para generar respuestas de recuperación (Cambios más pronunciados en mujeres que en hombres)  Se regula su síntesis por:  Estimulan:  Glucocorticoides(excesoinhiben)  Insulina  Infecciones (citoquinas como TNF e IL-1)  Hipoxia (la placentaria)  Alimentación.¿Qué estimula su síntesis y secreción?  Secrección pursátil ↑tras ingestas. Gastrina (plasmática)  Inhiben:  AMPc  GH  Catecolaminas  Frío y ejercicio exhaustivo  Viaja ligada a albúmina o libre .

 .¿ Cómo actúa?  Reconoce células que expresan el receptor para ella Expresado en un amplio número de tejidos  Existen al menos 6 isoformas del mismo  Posee 3 dominios   Lo codifica el Gen db que consta de 18 exones Las formas cortas (pierden a partir de punto de divergencia.aá 29)se encuentran en diferentes tejidos y se relacionan con el transporte de la leptina Las formas largas predominan en el hipotálamo(sobre todo en núcleo arcuado y paraventricular y actúan a nivel del SNC.

 Transducción de señal  Sistema JAK/STAT  Sistema Ras-MAPK  KATP(no transcripción)  KATP dependiente de Ca 2+ .¿ Cómo actúa?  Con la llegada de la leptina y la unión al receptor lo dimeriza activándolo para que transmita la señal.

fibrogénesis y control de tensión arterial Inmunidad e inflamación Reproducción y desarrollo gonadal .¿ En qué participa y qué consecuencias tiene su fallo? Funciones que lleva a cabo:  Regulación de la ingesta y del gasto energético :  Control neuronal  Metabolismo glucosa  Lipólisis y termogénesis    Angiogénesis.

que le permite llegar al líquido cefalorraquídeo. paraventricular (PVN).Regulación de la ingesta y del gasto energético      Regulación lenta. . Su activación inhibe la ingesta (perdida del apetito) y activa el gasto energético (pérdida de grasa) La leptina pasa al SNC atravesando la barrera hematoencefálica a través de un sistema transportador mediado por Ob-Re (soluble). lateral (PFA/LHA). controlando la estabilidad de los depósitos grasos. Participa en el control a medio/largo plazo del balance energético. Tiene varios núcleos involucrados en el control de la alimentación y la homeostasis de la energía: arcuato (ARC). El órgano blanco involucrado en esta función es el hipotálamo. ventromedial (VMN) y dorsomedial (DMN).

insulina y otros  Vías eferentes  nervios vagales y simpáticos  ejes psiconeuroendocrinos  Comprende dos poblaciones de neuronas blanco de la leptina(de primer orden):  Inhibe la población orexigénica (inductora del apetito).Regulación de la ingesta y del gasto energético  Vías aferentes:  estímulos neurosensoriales  estímulos metabólicos  estímulos hormonales periféricos como los niveles de leptina.  Activa la población anorexigénica (inductora de saciedad) .

Neuronas de primer orden LHA/PFA PVN NPY/AGRP POMC/CART LEPTINA + ARC .

Regulación de la ingesta y del gasto energético  Estos neuropéptidos actúan o dejan de hacerlo sobre otras neuronas en los centros LHA y PVN  Los encargados de continuar la respuesta son:  TRH(horm liberadora trofina)  CRH(Horm liberadora corticotrofina)  MCH(horm concent de melanina  Orexina .

El resultado es: Tejido adiposo Baja expresión Leptinas alta expresión Leptinas NPY/AGRP Hipotálamo (Núcleo arqueado) POMC/CART Expresión Neuropéptidos Ingesta Expresión Neuropéptidos GASTO ENERGETICO .

La inhibición de ACC llevará a un concomitante descenso en malonil Co-A que llevará a la activación de CPT-1(carnitil. músculos e hígado donde se oxidarán.palnitoil transferasa-1) que dirigirá a los AG a la mitocondria donde se oxidarán . .Acción en el metabolismo de los lípidos  Estimula la lipólisis en el adipocito (leptina inhibe la SCD-1)y la liberación de AG a tejidos periféricos.  Estimula la termogénesis en TA al inducir la expresión de la proteína desacopladora mitocondrial UCP-1.  Provoca modificación del reparto lipídico en el tejido muscular  Los Acil Co-A saturados se acumularan en ausencia de SCD –1 e inhibirán la ACC(acetil Co-A carbolixasa). el descenso en malonil -CoA decrecerá la biosíntesis de AG.Además .

Acción en metabolismo glucídico  Aumenta la captación de glucosa por los tejidos. . Mecanismo de RETROCONTROL  Los niveles de insulina plasmática y la resistencia insulínica se asocian con concentraciones elevadas de leptina  La administración de leptina exógena normaliza la hiperglucemia y la hiperinsulinemia observada en los modelos animales de obesidad genética.  Inhibe la secreción de insulina por las células b-pancreáticas.

 Exceso de leptina inhibe la función gonadal (disminuye la producción de testosterona en el testículo y de estrógenos en el ovario). así como la liberación de algunas citoquinas inflamatorias Actuación en aparato reproductor  Informa de la cantidad de masa grasa para el inicio de la pubertad femenina  Estimulación de la función gonadal para la reproducción. la proliferación de monocitos y linfocitos T CD4+(hematopoyesis y linfopoyesis). Por ello déficit de leptina provoca hipotensión. No sólo da disfunción ausencia de tejido adiposo.Con obesidad también hay disfunción Otras acciones  Efectos sobre otros órganos endocrinos    . asegurando un adecuado aporte nutritivo al feto.  Factor de crecimiento o señal del estado nutritivo y energético entre la madre y el feto.Otras:  Actuación en angiogénesis  Sobre células endoteliales estimula la proliferación y diferenciación de las células hematopoyéticas y la angiogénesis.  Eleva la presión arterial a pesar de la pérdida de peso y del aumento de la sensibilidad a la insulina.  Exceso de leptina por obesidad importante en la génesis de hipertensión en los obesos Actuación sistema inmune  Estimula la actividad fagocítica de los macrófagos.

• El problema en la implicancia genética.Leptina y su disfunción • Las leptinas tienen important papel en el control de muchas rutas • Personas presentan enfermedad por factores sociales. más bien reside en un estado de resistencia a la leptina más que un déficit de la misma Esta resistencia puede incluir: • • • • defectos en la leptina defectos en el transporte alteraciones a nivel del receptor o postreceptor una señal hipotalámica reducida (up regulation de los inhibidores de leptina) . culturales y genéticos.

Esto hace que no ejerza su acción y que la leptina per se no sea útil en el tratamiento contra la obesidad (sólo en obesidad por deficiencia de la hormona que son casos muy escasos)  Sólo se puede dar inyectada. la incorporación de leptina de segunda generación. inyección intramuscular del gen de la leptina o la expresión del gen por de infección con adenovirus o virus adeno-asociados .TRATAMIENTO  La patología de la leptina se centra en la obesidad porque es donde tiene incidencia directa.  Los individuos obesos presentan alto nivel de leptina pero desarrollan resistencia a su acción.  Alternativa sería la terapia génica.

CONCLUSIONES  Adiponectina y leptina son piezas clave en la homeostasis glucídica y lipídica así como en otros muchos procesos metabólicos  Un error en algún punto de su mecanismo de acción contribuye al síndrome metabólico  Administración de leptina y adiponectina exógenas o tratamiento con TZDs pueden revertir estos errores .