NEFROPATIA MEMBRANOSA

Carlos Enrique Tapia Zerpa

Especialista en Medicina Interna (UNT HRDT) Especialista en Nefrologa (UPCH HNCH) Maestra en Epidemiologa Clnica (UPCH) Profesor del Departamento de Medicina - Universidad Nacional de Trujillo Asistente del Departamento de Medicina - Hospital Regional Docente de Trujillo

Generalidades

Nefropata Membranosa

Definicin
Enfermedad

caracterizada desde el punto de vista histopatolgico por un engrosamiento uniforme de la pared de los capilares glomerulares debido al depsito de complejos inmunes a lo largo del espacio subepitelial en ausencia de inflamacin o proliferacin y que clnicamente se manifiesta con proteinuria y sndrome nefrtico

El glomrulo

Trmino membranosa
Hace referencia al engrosamiento o expansin de la pared

capilar glomerular (Bell).

Se us en el siglo XX. Fue claramente definida con el advenimiento de la IF y la ME

(50`s y 60`s).
Anticuados:

glomerulopata

extramembranoda

epimembranosa.
No se debe usar el trmino Glomerulonefritis.

Epidemiologa

Nefropata Membranosa

Epidemiologa

Epidemiologa
No es comn en nios. En adultos cerca del 30% de las biopsias por sndrome nefrtico

son de NM.
En adultos mayores este porcentaje llega al 50%. Menores porcentajes en UK y mayores en Grecia. Datos de USA muestran que de todos los pacientes en IRCT la

NM es responsable del 0,5 %.

Epidemiologa
Hay un riesgo tres veces mayor en personas con HLA-DR3. Hay asociacin con HLA-B8 y HLA-B18. HLA-DR5 junto con HLA-DR3 acelera la progresin. En Japn la NM se asocia a HLA-DR2. Casos raros de NM familiar (hermanos).

Etiologa

Nefropata Membranosa

Etiologa
Su patogenia no se conoce totalmente. Su ocurrencia junto a desrdenes autoinmunes y la marcada

similitud con la lesin inducida en ratas con anticuerpos dirigidos contra antgenos expresados en la superficie de la clula epitelial glomerular.
Son primarias y secundarias.

Depsitos de autoanticuerpos dirigidos contra componentes fijos de la MBG

Etiologa
1. 2. 3.

Un gran nmero de entidades pueden iniciar estos procesos: Enfermedades Inmunes. Enfermedades Infecciosas o Parasitarias. Drogas y Toxinas. Miscelnea.

4.

Enfermedades Inmunes

LES Diabetes Mellitus Artritis Reumatoide Enfermedad de Hashimoto Enfermedad de Graves EMTC Sndrome de Sjogren Cirrosis Biliar Primaria Guillain Barre Espondilitis Anquilosante Enfermedad Injerto vs husped

Enfermedades Infecciosas
Hepatitis B Hepatitis C Sfilis Filariasis Enfermedad Hidatdica

Esquistosomiasis
Malaria Lepra

Drogas y Toxinas

Penicilamina (3 aos luego de suspensin hay proteinuria). Oro AINEs Captopril Mercurio Formaldehdo Hidrocarburos bucilamina

Miscelnea
Tumores Trasplante renal Sarcoidosis Anemia de clulas falciformes Enfermedad de Kimura

Hiperplasia linftica angiofolicular

Patogenia

Nefropata Membranosa

El glomrulo: una estructura vascular

Patogenia
La enfermedad est mediada por la respuesta humoral. Depsitos de complemento e Ig G en la superficie externa de la

pared capilar.
Estos depsitos se formaran in situ (no se incorporan

formados).

Membrana Basal

Teoras
Antgeno exgeno ingresa a la cara externa de la membrana. Antgeno a la superficie interna. All se forma el complejo. Y

como un todo se traslada a la cara externa.

Antgeno endgeno en la superficie del podocito (modelo animal

en ratas de Heymann sustenta esta teora).

Patogenia

Estudios en animales
La protena objetivo de los anticuerpos es la megalina

encontrada en los pozos cubiertos de clatrina (Podocito).

Se expresa en los procesos de los podocitos (superficie externa

de la membrana).
La otra diana es la protena RAP (receptor associated protein). No se ha encontrado megalina en los glomrulos humanos. Pueden ser en realidad antgenos exgenos y endgenos.

Clatrina

El podocito: clula epitelial visceral

Mecanismos de Injuria Glomerular

Efecto subltico del complemento C5-9 (multmero con varios

componentes del complemento: CAM).

Se activa el complemento y el clivaje de C5 genera C5a

(quimiotctico atrae clulas inflamatorias) y C5b (que se junta a C6).

Estos ltimos juntos forman compuesto lipoflico que se inserta

en la membrana celular (luego se unen C7, C8 y C9).

Complejo de ataque a membrana

Mecanismos de Injuria Glomerular

El podocito es resistente, lo asimila por endocitosis y lo elimina

hacia el espacio urinario.

Induce activacin celular y genera seales de transduccin. La clula forma factores nefritognicos (oxidantes, proteasas,

citoquinas, factores de crecimiento, molculas vasoactivas y matriz extracelular).

Barreras frente a la proteinuria

Consecuencias de las lesiones

Proteinuria no selectiva (U/P IgG y U/P Transferrina). Se pierde la barrera de tamao y de carga. La disminucin de la TFG tiene su base en lesiones tanto

glomerulares y tbulo-intersticiales.
La generacin de matriz alrededor y entre

los depsitos forma puntos subepiteliales (Metenamina de plata).

Patogenia
La respuesta de los podocitos

no es proliferativa (expresa inhibidores de la ciclina quinasa). Esta consiste en Hipertrofia, aumento de la matriz mesangial y esclerosis glomerular.

En el intersticio hay infiltrado de Macrfagos y produccin de

matriz por fibroblastos (fibrosis intersticial): protenas sricas. Factores quimiotcticos derivados de lpidos, hierro, C5-9.
Todo ello lleva a insuficiencia renal progresiva.

Patologa

Nefropata Membranosa

Capilar glomerular normal

Evolucin
Desde

la formacin inicial de complejos complemento e Ig G en el lado subepitelial.

inmunes

de

Primero en la clula epitelial, luego hay cambios en la funcin

de la barrera glomerular que lleva a proteinuria.

Finalmente hay cambios en el intersticio y en la estructura de la

membrana basal (se llena de matriz).

Nefropata membranosa

Microscopa electrnica
En los estadios tempranos los glomrulos y el intersticio pueden

ser normales.
La

enfermedad progresa tempranamente hacia un engrosamiento homogneo de la pared capilar (H-E y PAS).

Nefropata Membranosa (PAS)

Metenamina de plata
Se aprecian las proyecciones de la membrana basal entre los

depsitos como puntas.

Nefropata Membranosa (argntica)

Microscopa ptica
No se ve infiltracin celular (los factores quimiotcticos siguen

las fuerzas de filtracin).

La presencia de hipercelularidad mesangial sugiere causa

secundaria (LES).

Nefropata Membranosa (Masson)

Cambios
Fibrosis

intersticial mononuclear.

(colgeno

I)

adems

de

infiltrado

Atrofia tubular. Esclerosis glomerular.

Inmunofluorescencia
Patrn de tincin de Ig G (depsitos subepiteliales granulares). Clase

Ig G4 en el 95 % de los casos.
La NM es positiva solo a Ig G. Solamente en disposicin subepitelial. En el 50% de los pacientes tambin est presente la C3 (actividad). Su

ausencia indica que el proceso de depsito ha cesado.

C5-9 tambin se tie. No se tien del C1 C4 (va alternativa).

El complemento

Nefropata Membranosa

Microscopa electrnica
Depsitos densos subepiteliales. Homogneos al inicio de la enfermedad.

Microscopa electrnica

Evolucin de los depsitos

Microscopa electrnica

En general se afectan todos los glomrulos de grado y modo similar I: depsitos mnimos, homogneos y con escasa matriz (MO normal). II: mayor cantidad de depsitos : expansin de la MB es en MO. III: la expansin de la MB es en cpulas (intramembranoso). IV: los depsitos se reabsorben, queda la MB agrandada por la matriz (aparecen vacuolas).

1. 2. 3. 4.

Nefropata membranosa: M.E.

Cuadro clnico

Nefropata Membranosa

Clnica
Se da en el 6% de los adultos a los que se les ha realizado una

biopsia renal por proteinuria y en el 33% de los casos cuando la proteinuria se encuentra en rango nefrtico.
Segundo fenotipo histolgico ms frecuente en adultos que

tienen indicacin de biopsia renal.

En la poblacin infantil la GM es infrecuente.

Nefropata membranosa
Es idioptica en el 75 80 % de los casos. En el resto se asocia con procesos sistmicos (tumores

malignos, infecciones como malaria, hepatitis B, hepatitis C, la lepra y la sfilis, frmacos como el oro, la D penicilamina, los AINEs y enfermedades autoinmunes como el LES.

Nefropata Membranosa
La primaria y la secundaria se suelen distinguir por la clnica,

los datos de laboratorio e histolgicos.

Las estrategias teraputicas suelen ser distintas. La nefropata membranosa precede en meses o aos a la

enfermedad sistmica asociada.

La forma idioptica
Ms en varones (2-3:1). Presentacin promedio a los 50 aos (1 90 aos). Poco

comn antes de los 20 aos.

Manifestaciones de inicio insidioso (semanas meses). A veces desde el principio empiezan con edemas (al momento

de la biopsia la mayora presenta proteinuria nefrtica: 80%).

Entre el 10 20 % la presentacin corresponde a una

proteinuria no nefrtica y asintomtica.

Forma idioptica
Intensa proteinuria (> 80%): 5 15 g/da, con variaciones da a

da (ingesta, postura, ejercicios).

Hipoalbuminemia, lpidos elevados. Anorexia, malestar. Edemas (hasta anasarca). Hiperlipidemia.

La forma idioptica
Se detecta hematuria entre el 30 50 % de los casos. La hematuria macroscpica y los cilindros hemticos son

extremadamente raros.
Entre el 30 50 % de los casos presentan HTA al momento del

diagnstico (ms cuando avanza la enfermedad).

Aparece en un grupo de pacientes (10 %) Insuficiencia Renal

Progresiva (azoemia pre renal puede ocurrir).

Forma Idioptica
Niveles urinarios incrementados de C5-9 (marcador de actividad

de la enfermedad).
Los niveles de C3 y C4 sricos son normales. Parecen tener incidencia incrementada de trombosis de vena

renal (hasta en el 40% de los pacientes).

No hay evidencia de que la trombosis altere el curso de la

enfermedad o altere de manera negativa la funcin renal (tratamiento profilctico).

Causas secundarias de acuerdo a la edad

Causas secundarias de nefropata membranosa de acuerdo a la edad Nios < 16 aos Adultos > 60 aos

LES
Infeccin viral Neoplasia Drogas Otras

27 %
53 % <1 % 3% 17 %

1%
2% 54 % 38 % 5%

Forma secundaria: LES

Nefritis Lpica V (20% de los casos de nefritis lpica). Indistinguible de la idioptica. Usualmente se presenta como nefrtico. Puede preceder meses a las manifestaciones clnicas y

serolgicas de Lupus.
Los niveles de complemento a menudo son normales.

Forma secundaria: cncer

Asociacin con tumores slidos. Adultos por encima de los 50 aos. La incidencia de malignidad en pacientes con NM es cercana al 20%

(30% para mayores de 60 aos).

Pulmones, mama y tracto gastrointestinal. Suele precederla 12 18 meses. Radiografa de trax, colonoscopa, thevenon, mamografa y la

medicin de marcadores tumorales.

Evolucin de la enfermedad

Nefropata Membranosa

Evolucin
Aunque no se ha probado el inicio de la enfermedad precede en

semanas o meses al inicio del sndrome nefrtico manifiesto.

Para cuando se hace el diagnstico, gran parte de pacientes ya

han cesado el proceso de depsitos.

Cuando es inducida por drogas se cura pero tarda aos.

Historia natural de los pacientes no tratados (Schiepatti, y col. NEJM, 1993)

Ponticelli (1995)

Evolucin
Enfermedad de curso crnico y lento y no siempre

inexorablemente progresivo.

Noel y colaboradores (1979)

Seguimiento de 116 pacientes no tratados durante 54 meses

(88 paciente al inicio presentaron sndrome nefrtico). Al final del estudio 19% presentaron Insuficiencia Renal, adems de un 9,5% estaban en alguna forma de TRR.

Albertazzi y colaboradores (1983)

Estudio retrospectivo de 38 casos de pacientes no tratados, al

final de 7 aos el 34% present deterioro progresivo de la funcin renal.

Zuchelli y colaboradores (1987)

Seguimiento de 49 pacientes no tratados, con cuadro de

sndrome nefrtico durante 10 aos. 22 de ellos murieron o comenzaron dilisis.

Honkanen y colaboradores (1994)

Seguimiento de 26 pacientes durante 6.5 aos. 31% con remisin completa. 15% desarroll IR avanzada.

Pronstico de la Enfermedad
Nefropata Membranosa

Pronstico: el gnero y edad

Hopper (1981) sigui 100 pacientes durante 8 aos y observ

mayor deterioro de la funcin renal en varones.

Otros estudios no han podido reproducir estos hallazgos. La edad tambin influye negativamente.

Pronstico: la proteinuria
Los que tienen proteinurias menores de 3,5 gramos al da

evolucionan mejor.
Davidson (1984) demostr que el 50% de los pacientes con

proteinurias en rango nefrtico deterioraron su funcin renal al final de 5 aos.

Grupo de Manchester (Mallik, 1983) demostr que solamente el

7% de pacientes con proteinurias no nefrticas desarrollan IRCT.

Pronstico: la funcin renal

La funcin renal en el momento del diagnstico de la

enfermedad.
Wenhemann y colaboradores (1989) dividieron a los pacientes

en dos grupos de acuerdo a la funcin renal al momento de la biopsia (punto de corte 1,2 mg/dl) y vio que la sobrevida renal era menor en pacientes con funcin renal disminuida.

Pronstico: la biopsia renal

Estadios I II

tienen menos probabilidad de progresin a

uremia.
La presencia de dao tbulo intersticial agrava el pronstico. Lesiones esclerosantes glomerulares agrava el pronstico de la

enfermedad.

Categoras de riesgo

Categoras de riesgo de progresin Bajo riesgo Creatinina normal, depuracin de creatinina normal, proteinuria < 4g/da en 6 meses de seguimiento. Depuracin de creatinina normal o cercano a normal, proteinuria > 4 g/da y menos de 8 g/da en 6 meses de seguimiento a pesar de tratamiento conservador. Deterioro de la funcin renal, proteinuria mayor a 8 g/da en 6 meses de seguimiento.

Riesgo mediano

Alto riesgo

No han sido validados (orina)

Alfa 1 microglobulina. B2 microglobulina. Ig G Ig M

Tratamiento

Nefropata Membranosa

Tratamiento
Hasta la actualidad controversias (disminuir el riesgo de

Insuficiencia Renal).
Conducta

inicialmente conservadora y la conducta ms agresiva desde el inicio de la enfermedad (estudios prospectivos han demostrado la utilidad de drogas inmunosupresoras).

Manejo enrgico
Hipertensin Arterial (125/75 mm Hg): usar IECAs y ARA II. Dislipidemia (LDL colesterol < 100 mg/dl). Rol de las estatinas y su

efecto antiproteinrico (?).

Menos de 4 gramos de sodio es adecuado. Ditesis tromboflica (mayor prevalencia cuando la albmina srica <

2,5 g/dl y proteinuria > 10 g). Rol de la heparina.

Evitar el tabaquismo. El papel de la restriccin proteica no est claro (no superar 0,8

g/kg/da). El valor calrico debe ser de 35 kcal/kg/da.

Manejo
Probucol previene la peroxidacin de lpidos (modelo de

Heymann).
Inmunoglobulina IV: 100 150 mg/kg/da por 6 das.

Corticoides
Estudios en el Reino Unido en la dcada de los setentas no

mostraron beneficio.
Estudio Cooperativo de USA (1979) sugiri beneficios en la

progresin a falla renal que por lo menos se mantenan por cinco aos.
Se llevaron a cabo estudios en Reino Unido y Canad y se

confirmaron los primeros resultados.

Corticoides
Existe sustancial evidencia que los corticoides solos en plazos

de 2 a 6 meses no son tiles para reducir la proteinuria.

100 150 mg en das alternos por 2 3 meses podra reducir la

progresin de la enfermedad. Estudios posteriores no han demostrado beneficio.

Cattran y col. (NEJM, 1989)

Evidencia
Existe evidencia de beneficio en el grupo de pacientes con

proteinuria > 3,5 g/24 h con funcin renal normal cuando los corticoides se combinan con agentes citotxicos.

Corticoides solos vs terapia combinada

Miln (1991): Ponticelli

32 pacientes recibieron Metilprednisolona 1g EV los tres

primeros das de los meses 1, 3 y 5 seguidos de prednisona 0,5 mg/kg/da (MP 0,4 mg/Kg/da) los siguientes 27 das y los meses 2, 4 y 6 no pulso pero s Clorambucilo 0,2 mg/kg/da.
Seguimiento promedio de 5 aos. 23 de los 32 evolucionaron sin sndrome nefrtico (12 remisin

completa y 11 remisin parcial).

39 grupo placebo. 2 remisin completa y 7 remisin parcial.

Ponticelli (Kidney Int. 1995)

Mismo grupo
El 80% de los pacientes fue seguido hasta los 10 aos. 60% del

grupo tratado no requiri dilisis. 38% del grupo placebo no fueron a dilisis.

Ponticelli (Kidney Int. 1995)

Mismo grupo
Esteroides ms clorambucilo versus esteroides solos. 64% versus 38% evolucionaron sin sndrome nefrtico. Efecto no se mantuvo hasta los 4 aos. los citotxicos solamente aceleran la remisin?

Mismo grupo
Corticoides ms clorambucilo comparado con esteroides ms

ciclofosfamida (2,5 mg/kg/da).

No encontraron diferencias. La tolerancia de los pacientes. Utilidad cuando la funcin renal es virtualmente normal. Cuando hay deterioro funcional el beneficio es menos evidente.

Ciclosporina
Inhibidor de la calcineurina (desde 1985). Diversos estudios demuestran su beneficio en lograr la remisin

completa y parcial en pacientes con nefropata membranosa.

Se observa beneficio en pacientes con disminucin de la tasa

de Filtracin Glomerular.
Actualmente se la considera una alternativa.

Cattran y col. (Kidney Int. 2001)

Seguimiento a las 52 semanas

Nuevos tratamientos (Miller, 2000)

Micofenolato Mofetil mostr reduccin del 50% de la proteinuria

en 6 de 16 pacientes con Nefropata Membranosa resistente a esteroides, citotxicos o ciclosporina.

Usado en trasplantes de rganos slidos por ms de 10 aos. Tambin se ha investigado con Tacrolimus (2007). Monoterapia

con esta droga. Buenos resultados.

Miller y col. (Am J Kidney Dis 2000)

Nuevos tratamientos (Choi, 2002)

Micofenolato mofetil produjo la remisin total y parcial de un

nmero significativo de 17 pacientes Membranosa dependientes de corticoides.

con

Nefropata

Nuevos tratamientos
Mizoribina (2002, Japn). Rituximab (2002, Italia).