Abstract Background Neural tube defects (NTDs) remain an important, preventable cause of mortality and morbidity.

High-income countries have reported large reductions in NTDs associated with folic acid supplementation or fortification. The burden of NTDs in lowincome countries and the effectiveness of folic acid fortification/supplementation are unclear. Objective To review the evidence for, and estimate the effect of, folic acid fortification/supplementation on neonatal mortality due to NTDs, especially in lowincome countries. Methods We conducted systematic reviews, abstracted data meeting inclusion criteria and evaluated evidence quality using adapted Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation (GRADE) methodology. Where appropriate, meta-analyses were performed. Results Meta-analysis of three randomized controlled trials (RCTs) of folic acid supplementation for women with a previous pregnancy with NTD indicates a 70% [95% confidence interval (CI): 3586] reduction in recurrence (secondary prevention). For NTD primary prevention through folic acid supplementation, combining one RCT with three cohort studies which adjusted for confounding, suggested a reduction of 62% (95% CI: 4971). A meta-analysis of eight population-based observational studies examining folic acid food fortification gave an estimated reduction in NTD incidence of 46% (95% CI: 3754). In low-income countries an estimated 29% of neonatal deaths related to visible congenital abnormalities are attributed to NTD. Assuming that fortification reduces the incidence of NTDs, but does not alter severity or case-fatality rates, we estimate that folic acid fortification could prevent 13% of neonatal deaths currently attributed to congenital abnormalities in low-income countries. Discussion Scale-up of periconceptional supplementation programmes is challenging. Our final effect estimate was therefore based on folic acid fortification data. If folic acid food fortification achieved 100% population coverage the number of NTDs in lowincome countries could be approximately halved. Conclusion The evidence supports both folic acid supplementation and fortification as effective in reducing neonatal mortality from NTDs. Keywords: Neonatal mortality, folic acid, neural tube defects, pregnancy, infant, newborn, Neural Tube Defects/mortality/prevention & control, dietary supplements

Other Sections o Abstract o Background o Objective o Methods o Results o Discussion o Conclusion o Supplementary Data o Funding o References

Background Neural tube defects (NTDs) are congenital malformations of the brain and spinal cord caused by failure of the neural tube to close between 21 and 28 days following conception. Defects range from anencephaly, through encephalocoeles to spina bifida,

which is more variable in severity and effect (Table 1). Anencephaly is invariably associated with death as a stillbirth, a neonatal death or occasionally a post-neonatal death. Encephalocoele and spina bifida may be associated with neonatal death, infant death or with impairment which is frequently severe in the absence of surgerye.g. lower limb paralysis, incontinence, convulsions and frequent central nervous system (CNS) infections. Even with surgery to close the spinal defect and insert ventriculoperitoneal shunts, spina bifida is associated with premature mortality and a high degree of disability.1 Less severe defects include spina bifida occulta. Whilst these can have long-term neurological sequelae, they rarely cause neonatal death. This article therefore focusses on livebirths with open NTDs. It should, however, be noted that in countries with antenatal ultrasound (USS) available, the true effect of folic acid on preventing affected foetuses will be underestimated. Table 1 Categories of neural tube defects, their features and sequelae45

NTDs are an important cause of mortality and morbidity globally with a conservative estimated incidence of >300 000 new cases a year2 resulting in an estimated 41 000 deaths and 2.3 million disability-adjusted life years (DALYS).3 They thus comprise about one-tenth of the burden of all congenital conditions and constitute the third largest congenital burden after congenital heart disease and Downs syndrome.3 Over 95% of all NTDs are first occurrence, with a small proportion being repeat events in women with a previously affected pregnancy.6 Risk factors include genetic factors (which may explain the high prevalence in certain populations, e.g. in Ireland and some provinces in China), environmental factors, particularly folic acid deficiency at the time of conception, diabetes and obesity. In most studies from countries where a folate-rich diet is not available to all, NTDs exhibit a social gradient with the most economically disadvantaged in a population having the highest incidence.710 Even in high-income countries, lower maternal education status is associated with higher risk of NTDs.8,11 Over the past decades many countries have reported a reduction in prevalence at birth of NTDs.12 In one series an overall 93% decrease in prevalence at birth was accounted for by a combination of second-trimester screening and termination of affected pregnancies (34%) and an underlying decrease in the prevalence of affected conceptions (59%), in part explained by folic acid supplementation.13 The role of periconceptional folic acid in the prevention of NTDs has been investigated since the 1980s. High-quality evidence, particularly from randomized controlled trials (RCTs) in Hungary which showed a reduction in recurrent NTDs with folic acid supplementation,14 led to many high-income countries adopting policies recommending supplementation for women planning pregnancy.15 Commonly, this involved recommending a 0.4 mg folic acid tablet daily to all women planning pregnancy and 4 mg folic acid to those with a previous pregnancy affected by NTDs. A successful periconceptional folic acid supplementation programme requires a high proportion of pregnancies to be planned as well as easy access to a functioning health system and effective local social marketing interventions.16 However, unplanned pregnancies may account for one-third to one-half of all pregnancies even in highincome settings17,18 and thus supplementation policies have had limited impact at a population level, even in high-income countries.19 The public health impact of folic

acid supplementation is likely to be lower in low-income countries where unplanned pregnancies are more common and access to, and cost of, folic acid are greater barriers.
Otra opcin para garantizar la mayor ingesta de cido flico cerca del momento de la concepcin es la fortificacin con cido flico de los alimentos. El inters en este enfoque se ha incrementado recientemente y se ha implementado en 57 pases a date.20 En muchos casos es conducido la poltica de fortificacin de la industria alimentaria. Sin embargo, la efectividad de la fortificacin depende de la dieta las normas-por ejemplo, enriquecimiento de la harina puede ser ineficaz en algunos pases del Sur de Asia y frica, si muchas familias, especialmente a los pobres que estn en mayor riesgo, no comen regularmente comprado productos de harina. Una reciente revisin de Servicios Preventivos de EE.UU. ha examinado la evidencia creciente de que los suplementos de cido flico en pases de altos ingresos proporciona un beneficio en la reduccin del riesgo para nuestra primera NTDs.21 estudio proporciona una estimacin cuantitativa del cido flico efecto en la reduccin del riesgo de utilizacin de la evidencia de la fortificacin con cido flico y suplementos. Objetivo El objetivo de este artculo es estimar el efecto del cido flico en la mortalidad neonatal de defectos del tubo neural en los pases de bajos ingresos, y por lo tanto, para estimar la reduccin de la mortalidad proporcional por anomalas congnitas visibles. Esta estimacin del efecto de facilitar anlisis por pases utilizando la herramienta Lista para estimar las reducciones en el nmero de muertes neonatales. * Otras secciones o Resumen o Antecedentes o Objetivo o Mtodos o Resultados o Discusin o Conclusin o los datos adicionales o financiacin o Referencias Mtodos Nos revis sistemticamente la literatura publicada para identificar los estudios de uso periconcepcional de cido flico (suplementacin o fortificacin) para la prevencin de defectos del tubo neural de la mortalidad y morbilidad neonatal, el 24 de febrero de 2009 y una bsqueda actualizada se realiz el 13 de septiembre de 2009. Se realizaron bsquedas en PubMed, EMBASE, Cochrane bibliotecas y todas las bases de datos Mundial de la Salud y la Organizacin Regional incluye publicaciones en cualquier bsqueda de la bola de nieve language.22 fue utilizado por el cual la literatura se hace referencia en los documentos clave se incluy. Las combinaciones de los trminos de bsqueda se utilizaron los siguientes: 'defecto del tubo neural "," neonatal la mortalidad / morbilidad "," cido flico "," el embarazo ","

recin nacido "(Figura 1). Figura 1 Figura 1 Sntesis de la identificacin del estudio en la revisin de los efectos del cido flico en forma de mortalidad neonatal trastornos del tubo neural. Pubmed detallada los trminos de bsqueda: ("cido flico" [Trminos MeSH] OR ("flico" [Todos los Campos] y "cido" [Todos los Campos]) o "cido flico" [Todos los Campos]) (ms ...) Inclusin / exclusin Se aplic el paciente, intervencin, comparacin y resultado (PICO) para definir el formato de estudios a incluir en la siguiente. La "poblacin" de inters fueron los recin nacidos y las "intervenciones" se est revisando el efecto de la suplementacin con cido flico (el uso de tabletas de cido flico 0,36 mg una vez al da y 5 mg una vez por semana) o de la fortificacin de alimentos con cido flico. El grupo de comparacin fueron los recin nacidos despus de los embarazos sin fortificacin con cido flico o de suplementos. Los resultados de inters fueron defectos del tubo neural y la mortalidad asociadas con defectos del tubo neural (Tabla 1). En este estudio, se consideraron los ensayos aleatorios y estudios observacionales que cumplen estos criterios (Figura 1). Se excluyeron los estudios que no cumplen los criterios de inclusin y de informes duplicados de los ensayos o estudios. Posibles efectos adversos de la suplementacin con cido flico y la fortificacin no se abordaron en el marco de esta revisin. Abstraccin, anlisis y medidas de resumen Todos los estudios que cumplieron con los criterios de inclusin se resumieron en un formulario de extraccin estandarizado para cada resultado de interest.22 Cada estudio fue evaluado y clasificado de acuerdo a la epidemiologa de la salud infantil del Grupo de Referencia (CHERG) la adaptacin de la Clasificacin de las recomendaciones, Evaluacin, Desarrollo y Evaluacin ( GRADE) technique.23 La evidencia fue resumido por el resultado, incluyendo una evaluacin cualitativa de la calidad del estudio y las fuentes de sesgo como una adaptacin del manual de revisin Cochrane. La evidencia de los pases de bajos / medianos ingresos se evalu por separado sobre la base de la clasificacin del Banco Mundial de los grupos de ingresos. Reglas CHERG de Revisin de la Evidencia se aplicaron a la evidencia colectiva para proporcionar una estimacin de reduccin de la mortalidad neonatal defectos del tubo neural. Metanlisis separados estaban previstas para los suplementos de cido flico efecto en la prevencin primaria y secundaria, as como la tercera meta-anlisis del efecto de la fortificacin con cido flico. Meta-anlisis se realizaron con STATA versin 10 estadstica software.24 heterogeneidad se evalu mediante prueba de chi cuadrado. Cuando la evidencia de la heterogeneidad estuviera presente (P <0,10), un modelo de efectos aleatorios, de lo contrario un efecto fijo se asumi. Apropiados ndices de riesgo correspondiente resumen y 95% intervalo de confianza (IC) son reportados. * Otras secciones o Resumen o Antecedentes o Objetivo o Mtodos

o Resultados o Discusin o Conclusin o los datos adicionales o financiacin o Referencias Resultados La estrategia de bsqueda de todas las bases de datos que figuran identificadas 1.667 registros (Figura 1). Tras el examen inicial del ttulo o el resumen se revisaron 30 documentos para las medidas de resultado de inters. Diecinueve artculos fueron incluidos en la base de datos final (Cuadro 1 disponible en lnea IJE). Una revisin Cochrane pertinentes de la suplementacin periconcepcional de cido flico fue available.25 Esta revisin combinados en un meta-anlisis, tres ensayos para prevenir la recurrencia de defectos del tubo neural con un ensayo clnico de suplementacin con cido flico para la prevencin de la primera aparicin de defectos del tubo neural. * La prevencin de la recurrencia de defectos del tubo neural: Se identificaron tres ECA sobre el efecto de la suplementacin con cido flico sobre el riesgo de recurrencia de defectos del tubo neural en mujeres con anterioridad afectados pregnancies.26-28 Un metaanlisis de estos tres ensayos result en un riesgo relativo (RR) de 0,30 (IC 95%: 0,14-0,65; la figura 2a) Sin embargo, de mayor inters desde una perspectiva de salud pblica, es la prevencin de la primera ocurrencia. Figura 2 Figura 2 Meta-anlisis del efecto de la suplementacin con cido flico. (A) la prevencin de recurrencia de los trastornos del tubo neural (prevencin secundaria), riesgo relativo (95% intervalo de confianza); heterogeneidad 2 = 0,28 (grados de libertad (df = 2) P = 0,867, I2 (variacin (ms ...) * La prevencin de la primera aparicin de defectos del tubo neural a travs de suplementos: Ocho estudios sobre el efecto de la suplementacin con cido flico sobre la incidencia de la primera aparicin de defectos del tubo neural fueron identificados. No hay ensayos aleatorios de suplementos de cido flico informaron el efecto sobre la mortalidad neonatal. Cuatro de antes y despus de los estudios de las campaas de educacin, que toda la cobertura lograda de los suplementos de cido flico de <50%, se excluded.29-32 No hubo una fuerte evidencia de la heterogeneidad entre los cuatro estudios restantes (un RCT14 y tres estudios de cohortes que ajustado por factores de confusin; 33-35 P = 0,24; I2 = 27,9%). Un meta-anlisis de estos cuatro estudios realizados una relacin de riesgo estimado para el efecto de la suplementacin con cido flico sobre la incidencia de defectos del tubo neural de 0,38 (IC 95%: 0,29-0,51; Figura 2b). Una prueba ms de que la suplementacin con cido flico protege contra defectos del tubo neural es a travs de cuatro estudios caso-control que report una reduccin en la incidencia de defectos del tubo neural con suplementos de cido flico (0,4-0,8 mg) de 35 a 75% 0,36-39 incluidos los cuatro estudios con baja cobertura en el meta-anlisis dio como resultado una estimacin de 0,63 (IC 95%: 0.48-0.82). Esta estimacin

ms baja de efecto es probable que refleje la dificultad de lograr una alta cobertura de un programa de suplementacin. (Ver Figura 1 suplementarios disponibles en lnea IJE). * La prevencin primaria de defectos del tubo neural mediante la fortificacin: Diez de antes y despus de los estudios que evalan el efecto de la fortificacin obligatoria con cido flico sobre la incidencia de defectos del tubo neural tambin se abstrae. Un estudio fue excluded40, ya que se llev a cabo en un entorno de deteccin de rutina de ultrasonido prenatal de anomalas congnitas, un gran nmero de terminaciones de embarazos afectados y slo inform los datos del certificado de nacimiento. Ocho de los estudios restantes de Chile, 41 de Sudfrica, Argentina 42, 43 y USA44 Canada31, 32,45,46 mostr pruebas de heterogeneidad (p = 0,002; I2 = 69,2%). A efectos aleatorios meta-anlisis de los ocho estudios realizados una relacin de riesgo estimado de 0.54 (IC 95%: 0,46-0,63; Figura 3). La heterogeneidad observada parece ser en gran parte a uno de los canadienses studies.31 Si este estudio se excluyeron del anlisis ya no hay una fuerte evidencia de heterogeneidad (p = 0,26; I2 = 22,8%). La razn de riesgo ha cambiado muy poco (0,58). El estudio fue relativamente pequeo perifricas, con una tasa de referencia de alta de defectos del tubo neural (4.4/1000) en comparacin con los otros estudios, pero por lo dems excepcional. Restringir el anlisis a los tres estudios de medianos ingresos pases28 ,41-43 producido pocos cambios en la tasa de riesgo estimada (0,56; (IC 95%:. 0.50-0.63) Estos resultados son consistentes con el estudio final de recuperar los datos del registro civil de Omn inform una reduccin del 62% en la incidencia de defectos del tubo neural (de 1,6 a 0,6 por 1000 nacidos vivos) despus de la fortificacin flico, este estudio se excluy del meta-anlisis, no detallada estimacin puntual o el nmero de casos se reported.47 anlisis de sensibilidad indican muy poco diferencia en las estimaciones a partir de los criterios de inclusin diferentes y meta-anlisis de los mtodos (Figura 4). Figura 3 Figura 3 Meta-anlisis (efectos aleatorios) del efecto de la fortificacin con cido flico en la prevencin primaria de defectos del tubo neural. Heterogeneidad 2 = 22,73 (gl = 7), P = 0,002, I2 (variacin de la atribuibles a la heterogeneidad del RR) = 69,2%; Estimacin de entre los estudios (ms ...) Figura 4 Figura 4 Los anlisis de sensibilidad de la estimacin del efecto de la fortificacin con cido flico diferentes criterios de inclusin y los mtodos de anlisis de metaCalidad de las pruebas Las Reglas de Revisin de la Evidencia CHERG se applied22 (Tabla 2). La reduccin observada en los defectos del tubo neural con la fortificacin con cido flico o la suplementacin era grande y bastante constantes en los diseos de estudio diferentes y, de hecho, entre la suplementacin y fortificacin. No hay evidencia de alta calidad para el efecto del cido flico periconcepcional sobre la aparicin de defectos del tubo neural recurrentes con una reduccin estimada del 70% (IC 95%: 35-86), pero esta no es la cuestin de inters primordial para la implementacin de la salud pblica. Tabla 2

Tabla 2 Evaluacin de la calidad de los ensayos de cido flico para prevenir la mortalidad neonatal de defectos del tubo neural En trminos de evidencia directa de la mortalidad por causas especficas, no es de baja calidad de la evidencia de una reduccin de la mortalidad por causas especficas de los grandes un antes y despus de un estudio de la fortificacin con cido flico de 360 994 nacimientos en Argentina.43 Este estudio reporta un 57% reduccin de la mortalidad neonatal de defectos del tubo neural despus de la introduccin de la fortificacin con cido flico. Adems, un estudio realizado en Sudfrica (808 661 nacimientos) inform una reduccin del 66% en la mortalidad perinatal con cido flico fortification.42 Ninguno de los ensayos de mayor calidad se analizan las consecuencias de cido flico en la reduccin de la mortalidad por defectos del tubo neural. Nuestro nuevo meta-anlisis para la prevencin primaria de defectos del tubo neural con suplementos de cido flico sugiere una reduccin estimada de aparicin primaria de 62% (95% CI: 49-71). Nos grado esto como una evidencia de calidad moderada, basada en un ECA y tres estudios de cohortes que son consistentes, junto con la evidencia de alta calidad para una reduccin en la recurrencia de defectos del tubo neural. La evidencia de un efecto protector de la fortificacin de alimentos de cido flico viene de ocho grandes estudios de antes y despus de poblacin, incluyendo 3.047 casos de defectos del tubo neural. La reduccin estimada del riesgo asociado con la fortificacin de alimentos es del 46% (95% CI: 37-54). Si bien los estudios son de baja calidad, el grado de evidencia asignado es moderada ya que hay ocho estudios que son muy consistentes y no hay plausibilidad biolgica slida sobre la base de las pruebas de los suplementos. Suponiendo que el cido flico no tiene ningn efecto en la relacin de anencefalia con otros defectos en la columna, y que las tasas de letalidad se mantienen constantes, la reduccin de la mortalidad por defectos del tubo neural sera igual a la reduccin en la ocurrencia, es decir, un 46%. Estimacin del efecto de la fortificacin de alimentos de cido flico en las muertes neonatales por causas congnitas en los entornos de bajos ingresos La herramienta Lista es una herramienta que permite a los planificadores de la salud en pases de bajos ingresos para investigar el posible efecto sobre la mortalidad materna, neonatal e infantil de las distintas opciones polticas. Dentro de la herramienta que el nmero de muertes neonatales atribuidas a causas congnitas se calcula utilizando un modelo estadstico con los datos de autopsias verbales, principalmente como insumos. Una debilidad importante de este enfoque es que las muertes en los recin nacidos con malformaciones congnitas visibles se atribuye a causas congnitas. Por ejemplo, las muertes por enfermedad cardaca congnita se mal clasificados. Defectos del tubo neural constituyen un alto porcentaje de muertes por malformaciones congnitas visibles. Las estimaciones mundiales actuales para el nmero de muertes neonatales por causas congnitas, por regin se basan en los mtodos descritos previously48 (Tabla 3). Trabajo en curso para la Carga Mundial de Morbilidad se presentan estimaciones del nmero de muertes de recin nacidos debido a defectos del tubo neural en la regin (Tabla 3). La mediana del porcentaje de anomalas congnitas atribuidas a defectos del tubo neural es de 29%. Una reduccin del 46% en las muertes por defectos del tubo neural, por lo tanto, se espera que reduzca el nmero de muertes por malformaciones congnitas visibles en un 29% x 46%, es decir, un 13%.

Tabla 3 Tabla 3 Proporcin estimada de muertes congnita anomala y el nmero de muertes de recin nacidos debido a defectos del tubo neural en 2005 por regin (los pases low-income/high mortalidad neonatal) * Otras secciones o Resumen o Antecedentes o Objetivo o Mtodos o Resultados o Discusin o Conclusin o los datos adicionales o financiacin o Referencias Discusin Defectos del tubo neural siguen siendo una causa importante, aunque potencialmente prevenible de mortalidad neonatal. Cambio en la dieta y la interrupcin selectiva de embarazos afectados ha dado lugar a defectos del tubo neural graves rara vez se observa en pases de altos ingresos. Los datos de tres ensayos aleatorios indican que la suplementacin periconcepcional de cido flico tiene un gran efecto en la recurrencia de defectos del tubo neural (reduccin del 70%, 95% CI: 35-86). Cuatro de prevencin de la primera ocurrencia estudios indican una reduccin en la incidencia de 62% (95% CI: 49-71). Estos dos meta-anlisis son los primeros en separar los efectos de la suplementacin con cido flico sobre la incidencia de defectos del tubo neural de los efectos sobre la recurrencia de defectos del tubo neural. Adems, hay una creciente, aunque menor evidencia de calidad con respecto a la fortificacin con cido flico de los alimentos. Esta revisin sistemtica identific 10 antes y despus de los estudios de poblacin de los efectos de la fortificacin de alimentos de cido flico en la aparicin de defectos del tubo neural. Estos estudios a gran escala demuestran consistentemente una reduccin sustancial en la incidencia de defectos del tubo neural o de la mortalidad perinatal o neonatal, debido a defectos del tubo neural. Un meta-anlisis de los ocho estudios incluidos sugieren que la fortificacin de los alimentos puede reducir la incidencia de defectos del tubo neural en un 46% (37-54%). Este es el primer meta-anlisis que estamos conscientes de la fortificacin con cido flico y defectos del tubo neural y muestra un efecto sustancial y coherente, incluso en programas a gran escala. Suponiendo que el cido flico afecta ocurrencia de DTN, pero no la gravedad o la tasa de letalidad, se supone que la fortificacin flico reduce defectos del tubo neural especfica de mortalidad neonatal en un 46%. Hay evidencia reciente de que la fortificacin con cido flico reduce la incidencia y la severidad de defectos del tubo neural ,49-50, lo que hace esta suposicin conservadora. El efecto del cido flico sobre la incidencia y la mortalidad puede ser diferente en los pases

con la tasa inicial ms alta de defectos del tubo neural, las dietas pobres (con mayores niveles de deficiencia de cido flico en mujeres en edad frtil) y sin la deteccin de, o de terminacin de embarazos afectados. Hay evidencia de un complejo de relacin dosis-respuesta con los regmenes de fortificacin diferentes, en funcin de la prevalencia promedio de nacimiento inicial de defectos del tubo neural y la ingesta adicional de cido flico acid.51 La estimacin de este meta-anlisis de la fortificacin con cido flico efecto se basa principalmente en la poblacin blanca. Un estudio realizado en los EE.UU. registraron menores tasas de defectos del tubo neural de fondo entre los estadounidenses negro en comparacin con los grupos hispanos o blancos, sino tambin una disminucin del efecto de la fortificacin con cido flico en el negro americano group.52 En Australia, el 30% de reduccin en la incidencia de defectos del tubo neural visto siguientes la introduccin de la suplementacin con cido flico y la recomendacin de la fortificacin de alimentos voluntarios se limit a la poblacin blanca, sin cambios en las tasas de defectos del tubo neural entre las poblaciones aborgenes visto a travs de este tiempo period.53 Sin embargo, un estudio a gran escala en China encontraron tasas muy altas de defectos del tubo neural, que se redujeron sustancialmente por periconcepcional estudios de prevalencia acid.34 flico en el sur de Asia informe muy alta rates.54-56 Basamos nuestra estimacin sobre el enriquecimiento en lugar de suplementos. Aunque los estudios de eficacia de la suplementacin han demostrado un gran impacto potencial biolgico, la adopcin generalizada de polticas de la suplementacin flico en muchos pases de altos y medianos ingresos en general han producido resultados decepcionantes en el mbito de la salud pblica. Las barreras a la suplementacin es probable que sea an mayor en pases de bajos ingresos y aquellos con altos niveles de pobreza y la mala infraestructura de salud. Sin embargo, la maximizacin de la efectividad de la fortificacin en pases de bajos ingresos tambin pueden presentar problemas. Qu nivel de fortificacin flico debe ser adoptado? Qu vehculo se debe utilizar? Esto es probable que sea pas / regin especfica, en funcin de la proporcin de la poblacin que compra productos bsicos en particular los alimentos, como harina, maz o arroz. A pesar de intensos esfuerzos, la fortificacin con cido flico no puede llegar a los ms pobres, como se vio en Guatemala.57 La principal limitacin de esta revisin y la estimacin del efecto resultante es la falta de estudios de alta calidad de presentacin de informes el impacto de la suplementacin con cido flico o de la fortificacin en la mortalidad neonatal. Nuestra estimacin para el enriquecimiento flico se basa en la baja calidad antes y despus de los estudios de poblacin de Canad, EE.UU. y tres pases de ingresos medios para determinar el impacto en la incidencia. Dada la consistencia de la magnitud del efecto entre los estudios, la calidad se puede actualizar a moderada, pero una vez que los supuestos se aplican a "traducir" el efecto de la mortalidad a la calidad de la estimacin es de nuevo degradado a baja. Adems, las posibles fuentes de sesgo que el examen de los artculos recuperados slo se publican y que una sola persona era responsable de la deteccin y la abstraccin de los artculos. La proporcin de muertes neonatales debido a anomalas congnitas es problemtico. Las anomalas congnitas son notificadas en las autopsias verbales y, de hecho, tambin en los datos de base hospitalaria desde anomalas externas slo evidentes, como defectos del tubo neural se detectan an los ms comunes son las anomalas congnitas letales enfermedades cardacas congnitas, que tienen ms probabilidades de ser mal clasificado como neumona . Por lo tanto la proporcin de muertes neonatales atribuidas a anomalas congnitas se

subestima y refleja slo las muertes debido a las anormalidades visibles. Adems, puede haber errores de clasificacin sistemtica, selectiva de los nacidos vivos con malformaciones congnitas que mueren poco despus del nacimiento de mortinatos "para proteger a la madre. Estas estimaciones a nivel mundial (Tabla 3) son particularmente inciertas para el sur de Asia, donde la prevalencia de defectos del tubo neural parece ser especialmente alto, basado en cuatro estudios, y sin embargo, la proporcin de muertes neonatales atribuidas a enfermedades congnitas se basa en la autopsia verbal y es baja y muy uncertain.48 Los efectos del cido flico sobre el resultado del embarazo se puede extender ms all de defectos del tubo neural. Estudios recientes han sugerido un posible efecto en la reduccin espontnea del corazn congnita delivery58 prematuro y graves disease.59 Cualquier beneficio universal de fortificacin de alimentos de cido flico en el resultado del embarazo debe equilibrarse contra el potencial, pero como todava no est claro, los efectos adversos. Hay muy pocas pruebas de que la cantidad de cido flico consumido de alimentos fortificados tiene algn efecto adverso. Incluso en los EE.UU., entre los que consumen suplementos diarios de cido flico de 400 microgramos, la probabilidad es baja superior a un consumo total de 1000 g/day.60-61 niveles de folato en suero muy altas, superiores a los normalmente relacionados con la fortificacin han sido relacionados con los posibles efectos adversos, pero una fuerte evidencia de causalidad no existe, por ejemplo, enmascaramiento de la deficiencia de vitamina B12 entre las personas con anemia perniciosa en la poblacin y la promocin de la progresin de las ya existentes antes de la neoplasms.62-65

OOOTRAAA Altas dosis de suplementos de cido flico efectos sobre la funcin endotelial y la presin arterial en pacientes hipertensos: un meta-anlisis de ensayos clnicos controlados aleatorios Marc P. McRae [asterisco baja] Profesor Adjunto, Departamento de Fisiologa y Bioqumica de la Universidad Nacional de Ciencias de la Salud, Lombard, IL 60148 Marc P. McRae: mmcrae@nuhs.edu [Asterisco baja] Autor correspondiente. Departamento de Fisiologa y Bioqumica de la Universidad Nacional de Ciencias de la Salud, 200 East Roosevelt Rd., Chicago, IL 60148, EE.UU.. Tel:. +1 630 889 6592. Correo electrnico: mmcrae@nuhs.edu Recibi 02 de mayo 2008, revisado 07 de septiembre 2008; Aceptado 10 de septiembre 2008. Este documento se puede redistribuir y reutilizar, sujeto a ciertas condiciones. BioMed Central a: Este artculo ha sido citado por otros artculos de PMC. * Otras secciones o Resumen o Introduccin o Mtodos o Resultados o Discusin

o Conclusin o Referencias Abstracto Objetivo La suplementacin con cido flico ha demostrado ser un agente eficaz para mejorar la funcin endotelial, un factor pronstico de enfermedad cardiovascular, pero sus efectos sobre la presin arterial sistlica y diastlica en individuos hipertensos se ha cumplido con resultados mixtos. Por lo tanto, el objetivo de este estudio era proporcionar un meta-anlisis de ensayos controlados aleatorios para investigar el efecto de altas dosis de suplementos de cido flico en la presin arterial y la funcin endotelial en pacientes hipertensos. Mtodos Doce ensayos controlados aleatorios publicados entre 1970 y diciembre de 2007 se identificaron utilizando Medline y una bsqueda manual. Los 12 estudios utilizaron sujetos hipertensos que se complementaron con un mnimo de 5000 mg / d de cido flico para entre 2 y 16 semanas. Tres diferentes meta-anlisis se realizaron mediante un modelo de efectos aleatorios, y los tamaos del efecto global se calcularon los cambios en la presin sistlica y diastlica y los cambios en la funcin endotelial medida por el porcentaje de cambio en la dilatacin mediada por flujo. Resultados La estimacin combinada del efecto de la suplementacin con cido flico en la presin arterial sistlica y diastlica fue -2,03 mmHg (95% intervalo de confianza [IC]: -3,63 a -0,43, p = 0,04) y 0,01 mm Hg (IC del 95%, - 1,12 a 1,13, no significativo), respectivamente. La estimacin combinada del efecto de la suplementacin con cido flico sobre el cambio en la dilatacin mediada por flujo fue de 1.61% (95% CI, 1,27 a 1,96, p = 0,000). Conclusin Con base en los estudios utilizados en este meta-anlisis, la suplementacin con por lo menos 5000 mg / d de cido flico, por un mnimo de 6 semanas, puede reducir la presin arterial sistlica ligeramente, pero el beneficio clnico real se logra a travs de la funcin endotelial mejor. Los trminos clave de indexacin: El cido flico, la presin arterial, la hipertensin, el endotelio, Meta-anlisis, la Quiroprctica * Otras secciones o Resumen o Introduccin o Mtodos o Resultados o Discusin o Conclusin o Referencias Introduccin La hipertensin arterial afecta al menos a una cuarta parte de la poblacin adulta en los Estados Unidos y es un determinante importante de la incidencia de cardiopata coronaria

enfermedad.1 Se ha demostrado que los niveles bajos de folato en el suero se relacionan con un aumento cardiovascular riesgo.2-4 La evidencia epidemiolgica sugiere que una deficiencia de cido flico puede conducir a la hipertensin, y una asociacin negativa entre el cido flico y plasma la presin arterial (PA), ha sido reported.5 Sin embargo, esta asociacin slo sugiere que la ingesta de cido flico extra baja presin arterial y realizar ensayos clnicos para evaluar el efecto de la suplementacin con cido flico sobre la presin arterial en individuos hipertensos se han cumplido con una mezcla de resultados.6-12 El cido flico tambin se ha demostrado que mejora significativamente endotelial dysfunction.13-16 Estos hallazgos son clnicamente significativos porque la disfuncin endotelial se observa a jugar un papel activo en los mecanismos fisiopatolgicos que conducen a las arterias coronarias enfermedad17, 18 de un sustituto importante no invasiva de la disfuncin endotelial es dilatacin mediada por flujo (FMD), que ha demostrado ser un buen predictor de la posterior cardiovascular events.19, 20 Esta medida aplica ampliamente alternativas de riesgo de enfermedad coronaria consiste en la oclusin de la arteria braquial con un torniquete neumtico durante 5 minutos. Despus, se libera la presin y la hiperemia reactiva que los resultados, que se debe a que el flujo sanguneo braquial aumento de la arteria y la tensin de corte posterior en las paredes endoteliales, es fotografiado y medido utilizando ultrasonido de alta resolucin. Un nmero de estudios recientes han demostrado que la suplementacin con cido flico puede resultar en una mejora significativa en FMD6, 11,21,22, sin embargo, un par de estudios no han mostrado tales resultados ,23-25, especialmente los estudios que utilizaron bajas dosis flico , suplementos de cido (400-800 mg) .26-28 Para hacer frente a la inconsistencia en la literatura, un meta-anlisis se llev a cabo recientemente mostr que el cido flico mejora la funcin endotelial a travs de la mejora de la fiebre aftosa, pero este artculo no llev a cabo un anlisis sobre las medidas clnicas ms tradicionales de la presin sistlica y diastlica Adems BP.29 , los autores de este metaanlisis confundi su estimacin general del efecto de incluir en sus anlisis combinado de los estudios que utilizaron bajas dosis de suplementos de cido flico. En base a estas deficiencias, se ha considerado necesario llevar a cabo un meta-anlisis de estudios aleatorios controlados con placebo en los ensayos que usaron dosis altas de suplementos de cido flico (5000-10 000 mg / d) para determinar si la reduccin de la PA sistlica y diastlica, as como un aumento en el porcentaje de cambio de la fiebre aftosa (FA%) en pacientes con hipertensin eran del todo posible. * Otras secciones o Resumen o Introduccin o Mtodos o Resultados o Discusin o Conclusin o Referencias Mtodos Seleccin de los estudios

Una amplia bsqueda en PubMed la literatura se realiz para localizar los ensayos controlados aleatorios publicados entre 1966 y diciembre de 2007. Los ttulos siguientes se combinaron mediante la siguiente operacin booleana: (cido flico o folato) Y (la presin arterial o hipertensin o mediada hipertensos o endotelial o flujo). La bsqueda se restringi a los trminos clave situado en el ttulo / resumen y se limit a estudios publicados en revistas de habla Ingls. Slo artculos completos de revistas originales fueron considerados. No se trat de incluir resmenes o estudios no publicados. Una bsqueda manual se llev a cabo tambin mediante el uso de listas de referencias de artculos de investigacin originales y artculos de revisin. Para ser incluidos en el metaanlisis, un estudio tena que cumplir con los siguientes: (1) el estudio se llev a cabo con sujetos humanos hipertensos (PA sistlica> 130 mm Hg), (2) haba por lo menos a simple ciego, al azar asignacin de los participantes en el estudio de cualquiera de los tratamientos de cido flico o grupos controlados con placebo, (3) de cido flico por va oral con una dosis mnima de 5,000 mg / d, (4) la intervencin fue igual o mayor de 2 semanas y menor o igual a 16 semanas, y (5) el estudio informaron de los cambios de la presin arterial media de BP sistlica y diastlica y / o la fiebre aftosa% en ambos grupos de tratamiento y control. Los estudios que han informado de los cambios o la fiebre aftosa BP% solo, asumiendo todos los dems criterios se cumplen, se incluyeron en el estudio. Doce estudios cumplieron los criterios de elegibilidad y se incluyeron en el meta-analysis.6-12 ,21-25 45 A pesar de los estudios potencialmente relevantes fueron identificados y seleccionados, 33 ensayos no cumplan con los criterios de elegibilidad para el meta-anlisis. Las principales razones para la exclusin de los estudios fueron (1) cointervencin con otras terapias (10 ensayos), (2) las poblaciones hipertensas tema (6 ensayos), (3), no al azar (3 ensayos), (4) la duracin del tratamiento de menos de 2 semanas o ms de 12 semanas (3 ensayos), (5) dosis de cido flico a menos de 5000 mg (2 ensayos); (6) la utilizacin de nios como sujetos (2 ensayos); (7) las poblaciones de estudio coincidi con otros estudios publicados ( 1 de pruebas), y (8) la ausencia de datos para calcular el cambio neto promedio de la presin arterial o la fiebre aftosa desde el inicio al final del seguimiento (6 ensayos). La figura 1 muestra el nmero de estudios que fueron identificados y excluidos en las diferentes etapas del proceso de seleccin. Fig. 1 Fig. 1 Seleccin de los estudios proceso de inclusin en el meta-anlisis que investigan los efectos de la suplementacin con cido flico sobre la presin arterial y los cambios de la fiebre aftosa% en pacientes hipertensos. Dos estudios7, 8 incluidos en el anlisis que hizo BP informe sobre las medidas de la fiebre aftosa fueron excluidos del anlisis de la fiebre aftosa, ya que no inform de la fiebre aftosa%, pero haba informado de sus resultados como el dimetro en milmetros de base y la oclusin de aumentar el dimetro postarterial en micrmetros. La fiebre aftosa% podra haber sido calculada a partir de los datos disponibles, pero la diferencia tendra que ser estimado, y esta estimacin se han introducido una cantidad desconocida de la incertidumbre en el clculo del meta-anlisis. Por lo tanto, se tom la decisin de excluir a estos dos artculos a partir del anlisis de fiebre aftosa%. Abstraccin de datos y anlisis estadstico

Informacin sobre el tamao de la muestra, caractersticas de los participantes, el diseo del estudio, la dosis de cido flico, la duracin y los resultados del tratamiento fueron obtenidos a partir de los 12 ensayos clnicos y entr en un Microsoft Excel (Microsoft Inc., Redmond, WA) de hoja de clculo. Para calcular el tamao del efecto global, cada estudio fue ponderada por el inverso de la varianza, ya sea para BP o cambios% la fiebre aftosa. Las variaciones de la PA cambios netos entre los grupos tratamiento y control fueron establecidas dos estudios, mientras que las variaciones de los restantes 10 estudios se calcularon utilizando las variaciones en el inicio y al final del seguimiento basado en la metodologa de Follmann et al.30 en este mtodo, un coeficiente de correlacin de 0,5 entre las medidas iniciales y finales se supona. Dentro de cada ensayo, se supone igualdad de varianza entre los grupos control e intervencin, as como entre el comienzo y final de cada ensayo. Para los ensayos paralelos y cruzados, los cambios netos en la presin arterial o la fiebre aftosa se calcula como (BP o la fiebre aftosa al final del seguimiento en el grupo de tratamiento - BP o la fiebre aftosa en el momento basal en el grupo de tratamiento) - (BP o la fiebre aftosa en el final del seguimiento en el grupo de control - BP o la fiebre aftosa en el momento basal en el grupo control). Las estimaciones de la media del efecto de la suplementacin con cido flico sobre la presin arterial y la enfermedad, as como el correspondiente al 95% intervalos de confianza (IC) se calcularon mediante modelos de efectos aleatorios. La asuncin de la heterogeneidad que implica el uso del modelo de efectos aleatorios fue posible debido a las diferencias entre los ensayos en aspectos como la duracin del ensayo, las dosis utilizadas, y las poblaciones de la muestra que difieren por edad y sexo. Para examinar el potencial sesgo de publicacin, tamao de la muestra se representar grficamente en el tamao del efecto. Anlisis de los datos se realiz mediante meta-anlisis de software versin 2.0 (Biostat, Englewood, NJ). * Otras secciones o Resumen o Introduccin o Mtodos o Resultados o Discusin o Conclusin o Referencias Resultados Caractersticas de los participantes y los diseos de estudio Caractersticas de los participantes y el estudio de diseo de los 8 ensayos controlados aleatorios incluidos en el meta-anlisis de BP se presentan en la Tabla 1. En conjunto, los ocho ensayos que se llevaron a cabo entre 1991 y 2007 incluye un total de 293 sujetos (222 en tanto la suplementacin con cido flico y el grupo control). Todos los ensayos se realizaron en adultos, con un rango de edad de 32 a 58,9 aos. Los hombres eran la mayora en siete de los ocho ensayos, con la poblacin agrupada se compone de hombres 83,1%. Cuatro ensayos tuvieron un paralelo doble ciego, y 4 utilizan un cruzado doble ciego, de diseo. La duracin del estudio vari de 2 a 16 semanas, con una duracin media de 6 semanas. Los suplementos de cido flico durante 6 de los 8 ensayos fue de 5000 mg / d, mientras que dos ensayos utilizaron 10 000 mg / d. La presin arterial sistlica y diastlica vari de 131 a 139 mm Hg y de

73 a 83 mm Hg, respectivamente. La presin sistlica promedio ponderado de referencia y diastlica fueron 133,2 y 76,8 mm Hg, respectivamente. Tabla 1 Tabla 1 Caractersticas de la poblacin y la lnea base de los 12 ensayos incluidos en la BP y la fiebre aftosa meta-anlisis Caractersticas de los participantes y el estudio de diseo de los 8 ensayos controlados aleatorios incluidos en el meta-anlisis de la fiebre aftosa se presentan en la Tabla 1. En conjunto, los ocho ensayos que se llevaron a cabo entre 1991 y 2007 incluy un total de 372 sujetos (237 en tanto la suplementacin con cido flico y el grupo control). Todos los ensayos se realizaron en adultos, con un rango de edad de 49 a 63,2 aos. Los hombres eran la mayora en siete de los ocho ensayos, con la poblacin agrupada se compone de los hombres el 79,4%. Cuatro ensayos tuvieron un paralelo doble ciego, y 4 utilizan un cruzado doble ciego, de diseo. La duracin del estudio vari de 2 a 16 semanas, con una duracin media de 6 semanas. Los suplementos de cido flico durante 5 de los 8 ensayos fue de 5000 mg / d, mientras que tres ensayos utilizaron 10 000 mg / d. El cambio de base de fiebre aftosa% oscil entre 3,0% y 5,7%, con un promedio ponderado del 4,1%. Cambio neto en la BP y la fiebre aftosa% Los resultados del ensayo, junto con los intervalos de confianza del 95% y las estimaciones globales del efecto combinado de la presin arterial sistlica y diastlica se muestran en las figuras 2 y 3, respectivamente. Los efectos del cido flico en la PA sistlica muestran que 5 de los 8 ensayos presentados con una tendencia hacia una intervencin relacionada con una reduccin en la presin sistlica, pero con slo 1 de los 5 que muestra una reduccin estadsticamente significativa (P <0.05) en la presin arterial en comparacin con el grupo control (Figura 2). Para la diastlica, una tendencia hacia la reduccin de la intervencin relacionados con el slo se observ en 3 de los 8 ensayos, pero ninguno de ellos muestra una reduccin estadsticamente significativa de la presin arterial en comparacin con el grupo control (Figura 3). La estimacin global combinada del efecto de la suplementacin con cido flico en la PA sistlica result en una reduccin de la presin de 2,03 mmHg (IC del 95%, -3,63 a -0,43, p = 0,04). Esta reduccin de la PA fue apenas estadsticamente significativo. La estimacin global combinada del efecto de la suplementacin con cido flico sobre la presin arterial diastlica result en un aumento de la presin de 0,01 mmHg (IC del 95%, -1,12 a 1,13, no significativo). Los resultados del ensayo para el cambio de la fiebre aftosa% y la estimacin combinada del efecto se presentan en la Figura 4. Los efectos del cido flico sobre la fiebre aftosa% mostr que todos los 8 de los ensayos presentados, con una tendencia relacionada con la intervencin hacia un aumento de la fiebre aftosa%, con 5 de los 8 que muestra un aumento estadsticamente significativo (p <0,05) en comparacin con sus grupos de control (Fig. 4). La estimacin global combinada del efecto de la suplementacin con cido flico sobre el cambio de fiebre aftosa% result en un incremento de 1,61% (95% CI, 1,27 a 1,96, p = 0,000). Fig. 4 Fig. 4

Cambio neto (IC del 95%) en la FA% asociada con los suplementos de cido flico. El tamao del efecto global es ponderada por el inverso de la varianza total de cada ensayo. Tanto la BP y las parcelas de la fiebre aftosa% tamao de la muestra el tamao del efecto vs mostr un tpico "embudo" la forma con poca variacin en el tamao del efecto para los estudios de muestra amplia y creciente difusin del tamao del efecto con tamaos de muestra ms pequeos. En ambos casos, la distribucin de tamaos de los efectos observados en los estudios individuales se distribuyen simtricamente alrededor del tamao medio del efecto combinado. * Otras secciones o Resumen o Introduccin o Mtodos o Resultados o Discusin o Conclusin o Referencias Discusin Este es el primer meta-anlisis para realizar un examen exhaustivo de los efectos de la suplementacin con cido flico en tanto BP como la fiebre aftosa% en conjunto. Los tamaos del efecto global observado en este meta-anlisis incluy una reduccin de 2,03 mm Hg en la presin sistlica, un 0,01 mmHg de aumento de la presin arterial diastlica, y un aumento del 1,61% en el cambio de la fiebre aftosa%. A pesar de la reduccin de la PA sistlica fue apenas estadsticamente significativo, este pequeo cambio podra traducirse en una reduccin del 4% en la enfermedad coronaria risk.31-33 Por otra parte, el aumento significativo de la fiebre aftosa% de manera similar, podra traducirse en una reduccin del 5% en la coronaria enfermedades del corazn risk.34 En un estudio epidemiolgico comparando la disfuncin endotelial con la prediccin del riesgo cardiovascular, se demostr que los pacientes que sufrieron un acontecimiento cardiovascular pasado posea medidas% fiebre aftosa que fueron 1,80% menos que los pacientes que no tenan pasado cardiovascular events.35 Los efectos de la los suplementos de cido flico en la PA sistlica y la fiebre aftosa% son consistentes con las observaciones epidemiolgicas de que existe una relacin inversa entre la PA y de folato en plasma status.36 No se nos escapa que este meta-anlisis apoya que la suplementacin con cido flico tiene el potencial para impactar positivamente las tasas de enfermedad cardiovascular. Una posible explicacin para el efecto del cido flico no significativa observable en la presin arterial diastlica puede ser debido a los valores basales de presin arterial diastlica fueron de partida por debajo de 90 mm Hg, y lo que no hay margen de mejora cuando los sujetos fueron suplementados con cido flico. Otra posible razn es que la dosis de cido flico utilizado era demasiado pequeo para lograr un efecto observable, ya que se puso de manifiesto que el 30 por 000 mg / d fue capaz de bajar la presin arterial diastlica de 75 mm Hg de a 70 en una poblacin de pacientes con enfermedad arterial coronaria. 37 El cambio de la fiebre aftosa% con dosis altas de suplementos de cido flico (5000-10 000 mg / d) determina en este meta-anlisis fue comparable con el hallazgo en un metanlisis anterior

(1,61% vs 1,42%, respectivamente) .29 Los autores anteriores de este meta-anlisis tambin mostr que la suplementacin con dosis bajas de cido flico (400-800 mg / d) no tuvo ningn efecto apreciable sobre los cambios en la FA%, ya que el tamao del efecto combinado de cuatro de estos estudios fue de slo -0,07%. Esto sugiere que los efectos que el cido flico sobre el cambio% la fiebre aftosa se pueden alcanzar dosis suplementarias cuando estn en el rango de 5,000 mg / d en adelante. En cuanto a mecanismo de accin, el principal mecanismo propuesto para el efecto del cido flico sobre la funcin endotelial es una reduccin en las concentraciones de homocistena en plasma por remetilacin de la homocistena de nuevo a methionine.38 homocistena aumenta el estrs oxidativo al aumentar la produccin de anin superxido que se traduce en una abajo la regulacin del xido ntrico (NO) production.39, 40 Varios estudios han observado que la homocistena se asocia positivamente con la PA, 41,42 y un par de estudios han demostrado que la reduccin de los niveles de homocistena tratamientos vitamnicos han demostrado una disminucin en BP.16, 43 La hipertensin se ha demostrado que se asocia con alteracin NO production.44 Se ha demostrado que la disfuncin endotelial puede ser inducido en sujetos sanos, medida mediante el uso de la fiebre aftosa, con carga oral de metionina inducida hyperhomocysteinemia.38, 45 La hiperhomocisteinemia se ha convertido en un factor de riesgo independiente de enfermedad cardiovascular, y se demostr que, por cada 3 mmol / L aumento de la homocistena en plasma, el riesgo de enfermedad cardiaca coronaria se incrementaron aproximadamente un 11% .46 En este meta-anlisis, la disminucin promedio ponderado de la homocistena se calcul es de aproximadamente 2,5 mmol / L. Esta reduccin de la homocistena por lo tanto, debera traducirse en una reduccin del riesgo de enfermedad coronaria en aproximadamente un 9%, que es algo ms alto que el promedio de los clculos realizados anteriormente supusieron en el primer prrafo sobre la base de la disminucin observada en la PA sistlica y el aumento de% de cambio de fiebre aftosa. Por lo tanto, sigue siendo controvertido en cuanto a si la disfuncin endotelial es mediado directamente por la homocistena, ya que numerosos estudios han demostrado que la administracin aguda de cido flico mejora la funcin endotelial, sin ningn efecto sobre la homocistena concentrations.12, 16,47 Si los efectos del cido flico en % de cambio de fiebre aftosa en gran parte independiente de un efecto de disminucin de la homocistena, y luego algunos otros mecanismos que contribuyen a los beneficios de altas dosis de suplementos de cido flico sobre la disfuncin endotelial, y tres posibilidades como se abordar ms adelante. El primer cido, cido flico ha demostrado tener propiedades antioxidantes que pueden buscar directamente los aniones superxido que son capaces de destruir la enzima xido ntrico sintasa endotelial (eNOS), su cofactor tetrahidrobiopterina (BH4), y su NO product.7, 47 La hipertensin se asocia con un desequilibrio en el estado antioxidante, lo que sugiere que el estrs oxidativo es un factor determinante importante en la patognesis de la hipertensin. Sin embargo, la potencia de barrido del cido flico es de 20 veces menor que la capacidad de barrido de la vitamina C, de 48 aos un antioxidante bien conocido y estabilizador qumico conocido de BH4.49-51 Por otra parte, la capacidad antioxidante del cido flico ha sido cuestionada, ya que ha demostrado ser incapaz de reducir las concentraciones celulares de malondialdehido, un producto final de los lpidos peroxidation.6, 7 En segundo lugar, el cofactor BH4 la eNOS juega un papel crucial en la regulacin de NO y superxido production.52-55 Normalmente, las concentraciones de BH4 son adecuados y eNOS va a transformar la L-arginina en NO, pero las especies reactivas del oxgeno como el

superxido puede oxidar BH4 a su metabolito inactivo BH2. Por supuesto, esto conduce a una reduccin en la disponibilidad de BH4 y promueve la eNOS uncoupling.56 El desacoplamiento de los resultados de la eNOS en la generacin de superxido en vez de NO, lo que contribuye al estrs oxidativo vascular y reduce an ms el NO availability.57 Por lo tanto, el cido flico puede rescatar o estabilizar BH4 mediante la estimulacin de la regeneracin de la BH4 BH2 a, lo que conduce a un aumento de la concentracin de BH4 que recouple la enzima eNOS y por lo tanto aumentar NO production.58 Sin embargo, un estudio reciente encontr que el cido flico fue capaz de revertir la disfuncin endotelial inducida por la BH4 agotamiento independientemente de cualquiera de la regeneracin o estabilizacin de BH4.59 Este ltimo hallazgo por lo tanto, nos lleva a nuestro tercer mecanismo de accin posibles. En tercer lugar cido, cido flico puede mejorar directamente la produccin de NO por la mejora de la actividad enzimtica de eNOS.48, 60 Este es el resultado de cido flico que contiene un anillo de pteridina, que es molecularmente similar a la estructura del anillo en BH4. Esta estructura de anillo permite que el cido flico para enlazar con el sitio de unin pteridina de eNOS, por lo tanto, imitando BH4 y que resulta en un aumento de la sntesis de NO. Fig. 5 ilustra todos los mecanismos descritos en los prrafos anteriores. Fig. 5 Fig. 5 Proyecto de mecanismo que muestra la relacin entre el cido flico y la funcin endotelial. Las lneas continuas representan aumento en la sntesis, accin o influencia positiva, lneas de trazos representan disminucin o inhibicin de la sntesis, accin o influencia negativa. (Ms ...) Otro posible efecto del cido flico sobre la disfuncin endotelial es que los efectos estn mediados por no hay caminos. Sin embargo, los estudios que han investigado la accin de cido flico en otros marcadores de disfuncin endotelial no han mostrado posibles role.61 Este estudio no pudo demostrar ninguna alteracin significativa en la transmisin sangunea marcadores de disfuncin endotelial, tales como E-selectina, el factor de von Willebrand, o la trombomodulina . Otro estudio ms reciente tambin no encontraron cambios en los marcadores plasmticos tales como la protena C reactiva, molcula de adhesin intercelular, molcula de adhesin celular vascular, la interleucina-18, o factor de necrosis tumoral .11 A pesar de una reduccin en la presin sistlica y un aumento de la fiebre aftosa% en los suplementos de cido flico, posiblemente, podra traducirse en una disminucin de riesgo de enfermedad coronaria en aproximadamente un 5%, un reciente meta-anlisis de 12 ensayos controlados aleatorios con 16 958 participantes que haban encontrado flico los suplementos de cido no tuvo ningn efecto en la reduccin del riesgo de cardiopata coronaria disease.62 Cabe sealar que la mitad de los estudios incluidos en esta dosis de cido meta-anlisis utilizado flico que eran mucho menos de 5000 mg / d. Esto plantea la pregunta entonces que los cambios en la presin arterial y la fiebre aftosa%, junto con los consiguientes cambios en el riesgo de enfermedades coronarias del corazn, slo puede ser observada cuando se administraron dosis de cido flico son del orden de 5.000 mg / da o mayor. Varios ensayos clnicos en curso con muestras de gran tamao podra proporcionar una respuesta definitiva a esta importante de salud clnica y pblica question.63, de 64 aos Ya que altas dosis de suplementos de cido flico en dosis de 5000 a 10 000 mg / d puede ser necesario para lograr los beneficios clnicos en la reduccin de las tasas de enfermedad

coronaria del corazn, hay preocupacin de que, en las poblaciones con la vitamina B-12 deficiencias (tales como los ancianos y veganos), altas dosis de suplementos de cido flico puede enmascarar las manifestaciones hematolgicas de la deficiencia de B-12 y propagar la progresin del dao neurolgico central y perifrico. Por supuesto, esto puede ser mejorado con la inclusin de la vitamina B-12 con suplementos de cido flico. Tambin existe la preocupacin de que altas dosis de cido flico podra conducir a un aumento en la incidencia de cncer de colon o de prstata carcinogenesis.65 Dos estudios han reportado un mayor riesgo de cncer de prstata en relacin con la ingesta de folato de alta, pero estos resultados no fueron estadsticamente significativa y se limitaron a las primeras etapas cancers.66, 67 Tambin se ha sugerido que una ingesta elevada de cido flico no puede llevar a la carcinognesis de novo, pero slo puede aumentar la tasa de proliferacin del tumor ya establecido cells.68, de 69 aos Una de las principales limitaciones de este estudio es la puesta en comn de los ensayos clnicos que incluyen una cantidad considerable de heterogeneidad en el diseo y caractersticas de la poblacin. Adems, al no haber igualado BP de referencia podran confundir los resultados, ya que las poblaciones con mayor base de referencia BP podra presentar ms de un efecto hipotensor de los suplementos de cido flico. Factores de confusin tambin se incluyen las diferencias entre los estudios con dosis de suplementos de cido flico (oscil entre el 5000 y 10 000 mg / d) y la duracin del estudio (oscil entre 2 y 16 semanas) y la morbilidad poblacin de pacientes clnicos, ya que 5 de los 12 ensayos clnicos utilizados pacientes con enfermedad coronaria enfermedades del corazn, 2 con diabetes tipo 2, 2 con hipertensin esencial, y cada uno con enfermedad renal crnica, la hipercolesterolemia y la hiperhomocisteinemia. * Otras secciones o Resumen o Introduccin o Mtodos o Resultados o Discusin o Conclusin o Referencias Conclusin En resumen, este meta-anlisis ha demostrado que la suplementacin con 5000 a 10 000 mg / d de cido flico durante 6 semanas puede reducir la presin arterial sistlica y aumentar los cambios% la fiebre aftosa. Estos hallazgos son importantes porque estos cambios posteriormente puede dar lugar a una reduccin en la incidencia de enfermedad coronaria. A pesar de los cambios en la presin sistlica fueron modestos, un cambio sostenido pequeas pueden tener efectos beneficiosos, especialmente en vista del bajo costo y ausencia de toxicidad, aun cuando la suplementacin con cido flico se encuentra en el rango de 5000 g/d.70 Sin embargo, a la luz de la corriente de los estudios epidemiolgicos no muestran ningn beneficio clnico de suplementacin con cido flico sobre el riesgo de enfermedad coronaria, ms ensayos clnicos que investigan los efectos de altas dosis de cido flico en los puntos finales clnicos duro cardiovascular, ms all de BP y los cambios% fiebre aftosa, se

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La eficacia de la terapia de reduccin de la homocistena con cido flico en la prevencin del accidente cerebrovascular: un meta-anlisis Meng Lee, MD, Hong Keun-Sik, MD, PhD, Chang Chih-Shen, PhD, y Jeffrey L. Saver, MD UCLA Stroke Center y el Departamento de Neurologa de la Escuela de Medicina Geffen de la Universidad de California, Los ngeles, EE.UU. (ML, K.-SH, S.-CC,

JLS), Departamento de Neurologa del Hospital Conmemorativo Chang Gung en Chiayi, Chang Gung Facultad de Medicina de la Universidad, Taiwn (ML), el Departamento de Neurologa, Ilsan Paik Hospital, la Universidad Inje, Corea del Sur (K.-SH), Departamento de Epidemiologa, Escuela de Salud Pblica de la Universidad de California, Los ngeles, EE.UU. (S. -CC) Correspondencia: Dr. Jeffrey L. Saver, UCLA Stroke Center, 710 Westwood Plaza, Los Angeles, CA 90095, EE.UU.. Correo electrnico: jsaver@ucla.edu, Tel: 310-794-6379, Fax: 310-267-2063 BioMed Central a: versin final editada del editor de este artculo est disponible gratis en carrera BioMed Central a: Ver otros artculos de PMC que citar el artculo publicado. * Otras secciones o Resumen o Materiales y Mtodos o Anlisis estadstico o Resultados o Discusin o Material complementario o Referencias Abstracto Antecedentes y objetivo A pesar de una menor concentracin de homocistena srica se asocia con un menor riesgo de accidente cerebrovascular en los estudios epidemiolgicos, ensayos controlados aleatorios (ECA) han arrojado resultados contradictorios sobre el efecto de la homocistena en la reduccin teraputica en la prevencin de accidentes cerebrovasculares. Se realiz un meta-anlisis de ECA para evaluar la eficacia de los suplementos de cido flico en la prevencin del ictus. Mtodos Ensayos ms destacados fueron identificados por bsqueda en la literatura formal. El riesgo relativo (RR) con intervalo de confianza del 95% (IC) se utiliz como una medida de la relacin entre los suplementos de cido flico y el riesgo de accidente cerebrovascular, la puesta en comn de datos a travs de ensayos mediante un modelo de efectos fijos. Resultados La bsqueda identific 13 ECA de tratamiento con cido flico para reducir la homocistena, que incluyeron 39.005 participantes, en la que golpe fue reportado como una medida de resultado. En todos los estudios, los suplementos de cido flico se asoci con una tendencia hacia el beneficio leve que no alcanz significacin estadstica en la reduccin del riesgo de accidente cerebrovascular (RR 0,93, IC 95% 0.85-1.03, p = 0,16). El RR para los ensayos de prevencin secundaria no fue de 0,89 (IC 95% 0.790.99, p = 0,03). En el anlisis estratificado, un mayor efecto beneficioso se observ en los ensayos de la terapia de combinacin de pruebas de cido flico y vitaminas B6 y B12 (RR 0.83, 0.71-0.97, p = 0,02) y en los ensayos de manera desproporcionada a los pacientes varones matriculados (hombres / mujeres> 2, RR 0.84, 0.74-0.94, p = 0,003). Conclusiones Los suplementos de cido flico no mostr un efecto importante en la prevencin de accidentes cerebrovasculares. Sin embargo, el potencial de beneficios leves en la prevencin del ictus primario, especialmente cuando se combina con el cido flico

vitamina B y en pacientes de sexo masculino, merecen una investigacin adicional. Palabras clave: homocistena, cido flico, Carrera, Prevencin, Meta-Anlisis * Otras secciones o Resumen o Materiales y Mtodos o Anlisis estadstico o Resultados o Discusin o Material complementario o Referencias

Hiperhomocisteinemia severa, una caracterstica de los errores innatos del metabolismo de la metionina, se asocia con atherosclerosis.1 En estudios experimentales, la homocistena causa estrs oxidativo, mejora el proceso inflamatorio y vascular daos endothelium.2, 3 En los estudios epidemiolgicos, niveles elevados de homocistena est relacionada con la enfermedad isqumica del corazn y stroke.4-6 Un meta-anlisis de estudios prospectivos observacionales mostraron un nivel de homocistena 25% ms bajo se asoci con un 11% menor riesgo de cardiopata isqumica e ictus un 19% inferior risk.7 folato y vitamina B12 son importantes reguladores del metabolismo de la homocistena y los estudios han demostrado la relacin inversa entre la ingesta de folato y la homocistena level.8, 9 de suplementos de cido flico tambin se ha asociado con una reduccin de la aterosclerosis carotdea progression.10, 11 Estas observaciones sugieren que la suplementacin con cido flico es prometedora como una terapia potencial para la prevencin del ictus . Varios ensayos clnicos han llevado a cabo la investigacin de cido flico para la prevencin de eventos cardiovasculares y cerebrovasculares en la poblacin la prevencin primaria y secundaria. Por lo menos dos antes de meta-anlisis han puesto en comn los resultados de los ensayos y lleg a conclusiones opuestas, uno de ellos sugiri ningn beneficio en los puntos finales cardiovasculares y otro de los beneficios que indica leve en la reduccin de tiempos risk.12, 13 Adems, estas revisiones sistemticas no analiz los efectos del gnero, aunque algunos estudios de cohortes encontr que una mayor ingesta de cido flico se asoci con una reduccin del riesgo isqumico en los hombres, pero no mujeres.14-16 grandes ensayos han publicado varios en el intervalo desde la ms reciente meta-anlisis y ofrecer ms datos sobre estos issues.17- 19 Por lo tanto, llev a cabo un meta-anlisis actualizado. * Otras secciones o Resumen o Materiales y Mtodos o Anlisis estadstico o Resultados o Discusin o Material complementario o Referencias Materiales y Mtodos El estudio se realiz de acuerdo con las recomendaciones de la Calidad de la Informacin de la Meta-anlisis (QUOROM) del grupo de consenso. 20

Estrategia de bsqueda: Se realizaron bsquedas en MEDLINE (a travs de Pubmed), Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados, y el registro de ensayos clnicos mantenido en clinicaltrials.gov con los trminos "homocistena", "cido flico", "cido flico", "vitamina B12", " cobalamina "," vitamina B6 "," piridoxina ", y" multivitamnico "cruzado con los trminos" enfermedad cardiovascular "," infarto de miocardio "," isquemia miocrdica "," enfermedad coronaria "," angina "," ataque cardaco ", "accidente cerebrovascular", "enfermedad cerebrovascular", "ataque cerebrovascular", "ataque cerebral", "infarto cerebral", "hemorragia cerebral", y "hemorragia intracraneal". Nos limita la bsqueda a los seres humanos y los ensayos clnicos de enero 1966 a mayo de 2009. No hubo restricciones de idioma. Se utiliz la misma estrategia de bsqueda para buscar en todos los resmenes de la American Heart Association (AHA) las reuniones patrocinadas, a partir de enero de 2003 a febrero de 2009, a travs de la herramienta AHA Resumen Archivo (http://www.abstractsonline.com/arch/home. aspx? lookupkey = 12345). Tambin se revisaron las secciones de introduccin y discusin de los ensayos recuperados y antes de meta-anlisis para identificar ensayos adicionales. Criterios para la inclusin de un estudio fueron: (1) el diseo del estudio fue un ensayo controlado aleatorio (ECA), (2) la comparacin de los suplementos de cido flico (con o sin vitaminas B6 y B12) con control de dosis inactiva o muy bajo, (3) duracin de la intervencin fue de al menos 6 meses, (4) participantes en total y el nmero de accidentes cerebrovasculares fueron reportados por el tratamiento activo y el grupo control, respectivamente. Los participantes con cualquier edad y sexo fueron incluidos. Se excluyeron los estudios (1) del grupo control recibieron otro tratamiento activo grupo de tratamiento activo que no recibieron, (2) el grupo activo recibieron otro tratamiento, adems de cido flico y vitamina B que el grupo control no recibi. Todos los datos de los estudios elegibles se extrajeron por duplicado por dos investigadores de forma independiente (ML y KSH) con un protocolo estndar. Las discrepancias se resolvieron mediante discusin con un tercer investigador (JLS) y haciendo referencia al informe original. * Otras secciones o Resumen o Materiales y Mtodos o Anlisis estadstico o Resultados o Discusin o Material complementario o Referencias El anlisis estadstico Los datos fueron analizados de acuerdo con la intencin de tratar. La Colaboracin Cochrane Review Manager paquete de software (RevMan 5) se utiliz para el metaanlisis y el software R se utiliz para la meta-regresin. El riesgo relativo (RR) con intervalo de confianza del 95% (IC) se utiliz como una medida de la relacin entre los suplementos de cido flico y el riesgo de accidente cerebrovascular. La heterogeneidad se evalu por el valor de p de chi cuadrado y la estadstica I2, que describe el porcentaje de variabilidad en las estimaciones del efecto que se debe a la heterogeneidad y no al azar. 21, 22 La heterogeneidad fue considerado significativo si el valor p de la chi cuadrado estadsticas inferior a 0,05. Hemos considerado I2 de menos del 40% como mnimo, 40 a 74% como modesto, y ms del 74% como considerable.23 Planeamos

combinar los datos en los ensayos con el modelo de efectos fijos basados en los mtodos Mantel-Haenszel si una considerable heterogeneidad, p <0,05 o I2 75%, no estaba presente. 24, 25 Tambin se compararon los resultados obtenidos a partir de un modelo de efectos fijos con un modelo de efectos aleatorios para abordar las preocupaciones sobre la influencia del pequeo estudio de los efectos en los resultados de un meta-anlisis en el que hay pruebas de heterogeneidad entre los estudios. 23 El sesgo de publicacin se estim visualmente por los grficos en embudo mostrar el error estndar como medida de tamao de la muestra y el RR como medida de tratamiento effect.26 Tambin hicimos un anlisis de sensibilidad para explorar ms a fondo la solidez de nuestros resultados. Para identificar cualquier estudio que podran haber ejercido una influencia desproporcionada sobre el efecto del tratamiento de verano, hemos eliminado cada ensayo individual de la meta-anlisis a la vez. Para todos los anlisis, p <0,05 fue considerado estadsticamente significativo. * Otras secciones o Resumen o Materiales y Mtodos o Anlisis estadstico o Resultados o Discusin o Material complementario o Referencias Resultados La revisin de la literatura identific 21 artculos para la evaluacin detallada, entre las cuales siete fueron excluidos por falta de datos sobre el accidente cerebrovascular, 11, 27-32 y 1, ya que se deriva de la misma poblacin de estudio como otro informe (figura 1) .33 El anlisis final Se incluyeron 13 ECAs, que incluyeron 39.005 individuals.1719, 34-43 Las caractersticas de diseo del estudio se presentan en la tabla 1 y las caractersticas basales de los participantes del estudio y su cambio de homocistena en la final de la prueba se presentan en la tabla 2. De los 13 ensayos, ocho informaron una generacin adecuada de la secuencia de asignacin y la asignacin adecuada concealment17-19, 37-40, 43 mientras que diez inform cegamiento adecuado de los participantes y los evaluadores de resultados. Ensayos 17-19, 34, 37-40, 42, 43 siete se realizaron en las regiones sin fortificacin con cido flico, 18, 34-36, 39, 41, 43 tres de las regiones con la fortificacin con cido flico, 17, 19, 38 y tres se realizaron en ambas regiones fortificada y no fortificada (es decir, en parte fortificada) .37, 40, 42 Los 13 ensayos incluidos las personas con condiciones pre-existentes: accidente cerebrovascular (1 ensayo), de 37 aos la enfermedad coronaria (5 ensayos), 18, 35 , 36, 39, 43 manifiestan la enfermedad cardiovascular o con mltiples factores de riesgo para la aterosclerosis (2 ensayos) 17, 40, enfermedad renal terminal o enfermedad renal crnica avanzada (4 ensayos), 19, 38, 41, 42 y displasia esofgica (1 ensayo) .34 eventos cerebrovasculares se analizaron combinado golpes fatales y no fatales en 10 ensayos, de un ensayo cada uno, se dispone de datos slo en fatal accidente cerebrovascular, ataque isqumico fatal y no fatal, y la combinacin de un ataque isqumico fatal y no fatal accidente cerebrovascular, ms transitoria. La neuroimagen fue explcitamente mencionado como parte del proceso de determinacin de eventos ictus en siete trials.17-19, 37, 39-41

La agrupacin de los 13 ensayos, el efecto de la suplementacin con cido flico (con o sin vitaminas B6 y B12) y la ocurrencia de accidente cerebrovascular fue RR 0,93, IC 95% 0.85-1.03, p = 0,16 (figura 2). Los eventos totales fueron 784 entre 20.415 participantes (3,8%) en el grupo de tratamiento activo y 791 entre los 18.590 participantes (4,3%) en el grupo control. No haba ningn aspecto sustancial asimtrica grfico en embudo (Figura Suplemento, en lnea). La estimacin de un modelo de efectos aleatorios (RR 0,92, IC 95% 0.82-1.03, p = 0,16) fue similar a la estimacin de un modelo de efectos fijos. Figura 2 Figura 2 El riesgo relativo (cociente de riesgo) con un intervalo de confianza del 95% (IC) calcula accidente cerebrovascular (tratamiento activo frente a control), por ensayo y se agruparon La Figura 3 muestra el RR para estratificada por accidente cerebrovascular subtipo de ictus, la historia de la fortificacin de accidente cerebrovascular, el cido flico, la tasa de reduccin de la homocistena, la duracin del tratamiento activo, la dosis diaria de cido flico, el rgimen de tratamiento, las condiciones pre-existentes, y el gnero. El RR para no ensayos de prevencin secundaria fue de 0,89 (IC 95% 0.79-0.99, p = 0,03). El RR para los ensayos con cido flico ms vitaminas B12 y B6 fue de 0,83 (IC 95% 0.71-0.97, p = 0,02), mientras que los ensayos con cido flico solo o cido flico ms vitamina B12 no mostr ningn cambio RR. El RR para los ensayos de los hombres predominante fue de 0,84 (IC 95% 0.74-0.94, p = 0,003), mientras que las mujeres predominante no mostraron cambios sustanciales RR. Los hombres predominan los ensayos tambin difirieron de las mujeres predominan en los ensayos con mayores concentraciones de homocistena basal (13,8 mmol / L frente a 12,3 mmol / L), una mayor reduccin de los niveles de homocistena en el grupo de tratamiento activo (27,5% vs 18,5%) y mayor ndice de eventos accidente cerebrovascular en el control de armas (4,3% vs 2,3%). Figura 3 Figura 3 Efecto de los suplementos de cido flico sobre el riesgo de accidente cerebrovascular en los subgrupos pre-especificados. Hcy: homocistena, FA: El cido flico, enfermedad renal terminal: etapa final de enfermedad renal; ERCA: enfermedad renal crnica avanzada La reduccin de accidentes cerebrovasculares se encuentran tambin en el subgrupo de ensayos con sustanciales reducciones de homocistena alcanzado ( 20%) - RR 0,87, IC 95% 0.77-0.98, p = 0,02, y en los ensayos con tratamiento de larga duracin ( 3 aos) RR 0,87, IC 95% 0.78-0.98, p = 0,02. Sin embargo, la meta-regresin no mostr una relacin lineal entre el grado sustancial de la reduccin de la homocistena y la tasa de ictus (p = 0,73) o entre la longitud de la duracin del tratamiento y la tasa de ictus (p = 0,77) (figura 4). Figura 4 Figura 4 El riesgo relativo (RR) de accidente cerebrovascular * Otras secciones o Resumen

o Materiales y Mtodos o Anlisis estadstico o Resultados o Discusin o Material complementario o Referencias Discusin Nuestra meta-anlisis, entre ellos 13 ECA con ms de 39.000 participantes, se encontr una tendencia hacia el beneficio leve que no alcanz la significacin estadstica de los suplementos de cido flico sobre el riesgo de accidente cerebrovascular entre las personas de alto riesgo cardiovascular. Este resultado contrasta con la anterior metaanlisis realizado en 200713, que mostr un resultado positivo para la reduccin de accidentes cerebrovasculares. La principal diferencia es la inclusin en el anlisis de cuatro ensayos, que abarca 21.881 participantes, que han llevado a cabo desde el ao 2007, que generalmente se encuentran efectos neutrales. Varios anlisis de subgrupos indicaron beneficios potenciales en situaciones particulares, sino que deben considerarse como generadores de hiptesis dada la multiplicidad de los anlisis realizados. Mltiples anlisis sugiere que los ensayos con los regmenes de tratamiento de mayor intensidad o duracin eran de un beneficio modesto, incluyendo ensayos en los que el tratamiento activo consisti en vitaminas B6 y B12, adems de cido flico, los ensayos con reducciones sustanciales en los niveles de homocistena en el grupo de activos, y ensayos con tratamiento de larga duracin. Sin embargo, los meta-anlisis de regresin fueron discordantes, no se present una relacin lineal de la reduccin de homocistena o la duracin del tratamiento para la prevencin del ictus. Tambin se encontr que el tratamiento activo mostraron un beneficio clnico en ensayos en los que predominaban los hombres entre los pacientes incluidos. Este resultado es concordante con los estudios observacionales que mostraron una mayor ingesta de cido flico se asocia con un menor riesgo ictus isqumico en hombres profesionales de la salud de EE.UU. y hombres fumadores de Finlandia, 15, 16, pero no las mujeres EE.UU. nurses.14 posibles explicaciones para esta interaccin de gnero que los hombres tienen una mayor las tasas de accidente cerebrovascular caso, aumentando la potencia del estudio para detectar los efectos del tratamiento, y las diferencias de gnero en la severidad y el tratamiento de la capacidad de respuesta de la hiperhomocisteinemia, tanto mayor en hombres que en mujeres. Una ventaja leve de la suplementacin con cido flico ha demostrado en ensayos en los que golpe no fue un evento de calificacin, pero no en los ensayos de prevencin secundaria. Esta observacin plantea la posibilidad de que la reduccin de la homocistena es beneficioso en las primeras etapas de elaboracin de la enfermedad vascular, pero menos eficaz en la cara de la enfermedad establecida, avanzada. En un estudio con los participantes sin diabetes o enfermedad cardiovascular, suplementos de vitamina B redujo significativamente la progresin de la etapa inicial aterosclerosis subclnica (grosor de la ntima de las arterias cartidas los medios de comunicacin), pero no tuvo efecto sobre la progresin de la calcificacin de la arteria artica o coronaria, los marcadores de la ltima etapa de la aterosclerosis. 11 Una explicacin que se ha adelantado a los resultados neutros en los ensayos individuales de la terapia de folato es que la propagacin de la fortificacin de los alimentos con cido flico aument la ingesta diettica de folato de fondo entre todos los pacientes incluidos, disminuyendo la posibilidad de que el brazo de tratamiento

activo para ejercer una efecto del tratamiento. Un estudio fisiolgico encontr que la dosis baja (0,4 mg / d) el tratamiento con cido flico, la fortificacin comparable a la ingesta diaria y la dieta, mejora la funcin endotelial vascular y de alta dosis (5 mg / d) el tratamiento con cido flico adicional siempre y cuando no benefit.44 mientras que el plasma 5-metiltetrahidrofolato aumento de los niveles proporcionalmente con la dosis de tratamiento de cido flico, el tejido vascular 5-metiltetrahidrofolato no mostraron incremento mayor con dosis altas en comparacin con dosis bajas de flico acid.44 Estos hallazgos pueden explicar en parte la mejora en la mortalidad por accidente cerebrovascular despus de la fortificacin con cido flico en Canad y los Estados Unidos States.45 Nuestro meta-anlisis encontr una tendencia hacia el beneficio del tratamiento en ensayos llevados a cabo slo en parte o en pases sin fortificacin de fondo del suministro de alimentos, pero no hay evidencia del beneficio de la terapia farmacolgica de folatos en los ensayos realizados totalmente en los pases con la fortificacin . Algunos estudios informaron que la homocistena reduce la concentracin de lipoprotenas de alta densidad (HDL) en el plasma mediante la inhibicin de la sntesis heptica de la apolipoprotena A1 (apoA-I), el HDL principales apolipoprotein.46, 47 Estos estudios no slo explicar la correlacin inversa entre el documentado las concentraciones plasmticas de colesterol HDL y la homocistena, de 48 aos, pero tambin incrementar la posibilidad real de que la inhibicin inducida por homocistena de apoA-I sntesis es el mecanismo que vincula la homocistena en el desarrollo de la aterosclerosis. Una concentracin baja de colesterol HDL se ha demostrado en estudios epidemiolgicos predictivos de stroke49 y el tratamiento que aumentan el nivel de colesterol HDL en el plasma pueden estar relacionados a la regresin de atherosclerosis.50 Como la mayora de los participantes en nuestro meta-anlisis fueron las personas de alto riesgo cardiovascular y intervencin intensiva perfil lipdico es probable que se aplica, el beneficio adicional de reducir la homocistena podra ser difcil de demostrar. Por otro lado, un meta-anlisis de estudios prospectivos observacionales no se ajustaron a los niveles de colesterol HDL y es probable que sobreestimar la asociacin de la homocistena y CVD.7 Algunas de las limitaciones deben ser mencionados. Meta-anlisis es una investigacin retrospectiva que puede verse limitada por la amplitud de las bsquedas, el rigor metodolgico de los estudios incluidos, y el sesgo de publicacin. Tratamos de maximizar la identificacin del estudio y minimizar el sesgo mediante el desarrollo del protocolo de estudio a priori, realizar una bsqueda exhaustiva de varias bases de datos, y el uso de criterios explcitos para la seleccin de estudios, recopilacin de datos, y anlisis de datos. Una limitacin adicional de meta-anlisis es que varan con respecto a las caractersticas de los participantes, la duracin y la intensidad del tratamiento, el tipo de evento cerebrovascular identificados y la experiencia de los rbitros de accidente cerebrovascular, y otras caractersticas de diseo. Sin embargo, las pruebas formales no identific heterogeneidad significativa entre los hallazgos resultantes de prueba. En conclusin, el meta-anlisis de estudios realizados no demuestran un gran beneficio de la suplementacin con cido flico en la prevencin de accidentes cerebrovasculares. Sin embargo, el potencial de beneficios leves se observaron en la prevencin del ACV primario, especialmente cuando se combina con el cido flico vitamina B y en pacientes de sexo masculino. Como suplemento de cido flico es una intervencin de bajo costo, seguro y de amplia aplicacin, una mayor investigacin en esta configuracin se justifica. Material complementario Suplemento de la figura: grfico en embudo de 13 ensayos incluidos en la actual meta-

anlisis. SE: error estndar, RR: riesgo relativo Haga clic aqu para ver. (50K, PDF) Agradecimientos Fuente de financiamiento: Meng Lee fue apoyado por una beca de (CMRPG 660311, Taiwn) y Jeffrey L de ahorro fue apoyado por el NIH SPOTRIAS Centro y AHA PRT resultados de salud Premios Centro. JLS ha recibido honorarios de las universidades como profesor visitante, es un empleado de la Universidad de California, que tiene una patente sobre dispositivos retriever para el accidente cerebrovascular, es un asesor cientfico en relacin con el diseo del ensayo y la realizacin de Concentric Medical, Talecris y ev3, es un investigador del centro de estudios multicntricos patrocinados por Lundbeck para que los Regentes de la UC recibi pagos basados en los contratos de ensayos clnicos para el nmero de sujetos reclutados, es un investigador del centro en el IMS NIH 3 y CLEARER ensayos clnicos multicntricos para que los Regentes de la UC reciben los pagos basados en los contratos de ensayos clnicos para el nmero de sujetos reclutados, se ha reducido de consultora / honorarios dinero de Genentech desde 2002 y es financiado por los NIH, NINDS Premios P50 NS044378 y U01 NS 44364. Notas al pie El autor de correspondencia (JLS) tuvo pleno acceso a todos los datos en el estudio y tuvo la responsabilidad final de la decisin de enviar para su publicacin. Conflicto de intereses: Declaramos que no tenemos ningn conflicto de inters. * Otras secciones o Resumen o Materiales y Mtodos o Anlisis estadstico o Resultados o Discusin o Material complementario o Referencias Referencias 1. McCully KS. Patologa vascular de homocisteinemia: Implicaciones para la patognesis de la arteriosclerosis. Am J Pathol. 1969, 56:111-128. [PMC libres del artculo] [PubMed] 2. Curro M, S Condello, D Caccamo, Ientile R. La homocistena aumenta la toxicidad inducida por TG2 expresin en las clulas neuro2a. Aminocidos. 2009, 36:725-730. [PubMed] 3. Welch GN, J. Loscalzo homocistena y la aterotrombosis. N Engl J Med. 1998; 338:1042-1050. [PubMed] 4. Ridker PM, Manson JE, JE Buring, Hennekens CH. La homocistena y el riesgo de enfermedad cardiovascular en mujeres posmenopusicas. JAMA. 1999; 281:1817-1821. [PubMed] 5. Khan U, C Crossley, Kalra L, A Rudd, Markus SA. La homocistena y su relacin con los subtipos de ictus en una poblacin del Reino Unido negro: El sur de Londres, la etnia y el estudio de un derrame cerebral. Accidente cerebrovascular. 2008; 39:29432949. [PubMed] 6. Iso H, Moriyama Y, Sato S, A Kitamura, Shimamoto T. Las concentraciones sricas de homocistena total y el riesgo de accidente cerebrovascular y sus subtipos en japons. Circulacin. 2004; 109:2766-2772. [PubMed]

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