Anna Czech, Jerzy Marek

Przydatno niektrych lekw metabolicznych w profilaktyce miadycy u osb ze stanem przedcukrzycowym lub cukrzyc
Suitability of the selected, metabolic drugs in the prophylaxis of atherosclerosis in persons with prediabetes or diabetes mellitus
Warszawski Uniwersytet Medyczny

Streszczenie: Potrzeba zwikszenia skutecznoci profilaktyki w zwalczaniu epidemii cukrzycy wymaga zmian metodologicznych i organizacyjnych. Autorzy przedstawiaj potrzeb wprowadzenia rodkw farmakologicznych do ograniczania wpywu czynnikw ryzyka cukrzycy. Profilaktyka w odniesieniu do osb ze stanem przedcukrzycowym zwiksza swj zasb metodyczny poza regulacje dotyczce stylu ycia. Celowi temu suy stosowanie niektrych lekw. W artykule omwiono profilaktyczne zastosowanie metforminy a take akarbozy, orlistatu oraz inkretyn. Wskazano jednoczenie na znaczenie profilaktyki wieloczynnikowej. Sowa kluczowe rodki farmakologiczne, zastosowanie w stanie przedcukrzycowym, profilaktyka wieloczynnikowa. Summary: The epidemic increase of the morbidity due to diabetes type 2 is proportionally reversely related to the quality and effectiveness of its prophylaxis. EBM underlines such medical potential of the prophylactic programs. Negligence in this area is mainly of social and economical provenience. The contemporary prophylaxis should be directed toward the large prediabetes population. It should be methologically enriched in many ways. One of such new approach is the prophylactic, pharmacological restriction of the diabetes mellitus type 2 risk. The article presents the discussion and positive assessment of the prophylactic use of metformin, acarbose, orlistat and incretins. Their use should be the component of the multifactorial plan of prophylaxis. Key words Pharmacological approach in diabetes type 2 prophylaxis, risk prediabetes as an indication for prophylaxis, multifactorial prophylaxis.

Wplanowej, dugotrwaej prewencji miadycy ijej powika wpopulacji osb ze stanem przedcukrzycowym, cukrzyc, otyoci, insulinoopornoci izespoem metabolicznym istnieje specjalny problem mnogoci czynnikw ryzyka. Odnosi si to stwierdzenie zarwno do samego procesu aterogenezy jak ido specyficznych klinicznie powika miadycy szczeglnie sercowo-naczyniowych pod postaci udaru mzgu, miadycy aorty, ttnic koczyn dolnych inerek. Tego rodzaju patogenetyczne uwarunkowania stanowi podstaw stosowania jednoczenie wielu dziaa profilaktycznych. Obejmuje si je nazw prewencji ileczenia wieloczynnikowego. Wyrni wtym zakresie mona wiele

kierunkw dziaania (1, 2, 3). Naley do nich profilaktyka farmakologiczna.

Przydatno zastosowania metforminy wprofilaktyce kardiodiabetologicznej

Metformin zaczto stosowa wleczeniu cukrzycy 50 lat temu. Obecnie wg standardw ADA, IDF oraz PTD jest ona lekiem pierwszego wyboru we wszystkich przypadkach cukrzycy typu 2 (4, 5, 6). Stosuje si j take u osb ze stanem przedcukrzycowym oraz w leczeniu

Medycyna Metaboliczna, 2014, tom XVIII, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl

83

zespow wynikajcych z insulinoopornoci, rwnie wtedy, gdy nie stwierdza si hiperglikemii. Badanie UKPDS, ktre po raz pierwszy bezspornie potwierdzio skuteczno intensywnego leczenia cukrzycy typu 2, nie wykazao ewidentnych korzyci ztakiego postpowania w zakresie sercowo-naczyniowych punktw kocowych w analizie obejmujcej ca badan populacj. Wwyodrbnionej podgrupie uczestnikw leczonych metformin uzyskano jednak znamienn redukcj miertelnoci cakowitej (redukcja o36%, p = 0,01), czstoci sercowo-naczyniowych punktw kocowych ocenianych cznie (redukcja o32%, p = 0,002) oraz zawaw serca (redukcja o39%, p = 0,01). Powysze efekty potwierdzaj kardioprotekcyjne dziaanie metforminy, ktre najpewniej wynika nie tylko zdziaania przeciwhiperglikemicznego, ale rwnie zkorzystnego wpywu leku na redukcj sercowo-naczyniowych czynnikw ryzyka (7). Leczenie metformin wie si ze zmniejszeniem masy ciaa, przede wszystkim w wyniku redukcji tkanki tuszczowej trzewnej wykazujcej waciwoci aterogenne. Metformina powoduje take korzystne zmiany profilu lipidowego. Metanaliza 41 bada, wktrych lek stosowano przez co najmniej 6 tyg., wykazaa znaczce zmniejszenie stenia cholesterolu cakowitego, frakcji LDL cholesterolu i triglicerydw, przy stabilnym poziomie frakcji HDL cholesterolu. Poza klasycznymi czynnikami ryzyka wystpienia miadycy, lek wpywa rwnie na czynniki ryzyka nowo zidentyfikowane. Podczas terapii obserwowano redukcj biochemicznych markerw subklinicznego stanu zapalnego (biako CRP) istresu oksydacyjnego oraz popraw przepywu wttnicy ramiennej pod wpywem acetylocholiny, bdcego markerem funkcji rdbonka. Wreszcie metformina w sposb zaleny od dawki wpywa na przywrcenie zaburzonej wcukrzycy typu 2 rwnowagi ukadw krzepnicia ifibrynolizy, co manifestuje si m.in. zmniejszeniem stenia czynnika VII oraz stenia iaktywnoci PAI-1 (8). Tego rodzaju dziaania powoduj, e metformina zapobiega rwnie powstawaniu zmian miadycowych iwsposb statystycznie istotny redukuje ryzyko wystpienia chorb sercowo-naczyniowych uosb zcukrzyc. Molekularny mechanizm dziaania metforminy znaczenie wprofilaktyce. Metformina powoduje zahamowanie kompleksu enzymw fosforylacji oksydacyjnej w wewntrznej bonie mitochondrium, co powoduje zmniejszenie wytwarzania adenozynotrifosforanu (ATP). Wskutek tego wkomrce powstaje stan niedoboru energetycznego, manifestujcy si zwikszeniem stenia AMP, ktry wie si zkinaz AMPK (AMP-activated protein kinase) i uwraliwia j na stymulujc fosforylacj przez kinaz treoninow LKB1. Aktywowana kinaza AMPK reguluje liczne

ukady enzymatyczne, wielokierunkowo kontrolujce przemiany metaboliczne. Oglnie nastpuje hamowanie szlakw zuywajcych ATP (glukoneogeneza, synteza kwasw tuszczowych icholesterolu), zrwnoczesn indukcj procesw prowadzcych do produkcji ATP (glikoliza i oksydacja kwasw tuszczowych), co ma na celu przeciwdziaanie jego niedoborowi. Metformina aktywuje ponadto niektre etapy szlaku sygnaowego receptora insulinowego, przyczyniajc si do poprawy insulinowraliwoci na poziomie komrkowym (9). Metaboliczne efekty dziaania metforminy znaczenie wprofilaktyce. Terapia metformin powoduje obnienie glikemii na czczo, poposikowej iredniej oraz poziomu HbA1c (redukcja rzdu 1-2%), zrwnoczesnym zmniejszeniem stenia insuliny endogennej, co dowodzi poprawy insulinowraliwoci. Podstawowym narzdem efektorowym dla metforminy jest wtroba, gdzie dochodzi do zmniejszenia wytwarzania glukozy ook. 30%. Rwnie istotne jest dziaanie leku wminiach szkieletowych, gdzie nastpuje nasilenie wychwytu iutylizacji glukozy (ook. 40%), gwnie wskutek przemieszczenia glukotransporterw GLUT-4 do bony komrkowej i ich aktywacji. Metformina w niewielkim stopniu osabia jelitowe wchanianie glukozy, co wywiera dodatkowy wpyw na redukcj hiperglikemii poposikowej. W tkance tuszczowej lek hamuje lipoliz, co wpoczeniu znasileniem oksydacji kwasw tuszczowych w miniach i wtrobie skutkuje zmniejszeniem ich stenia wosoczu. Wydaje si, e metformina nie wywiera bezporedniego wpywu na sekrecj insuliny, ale moe poprawia funkcjonowanie komrek poprzez ograniczanie zjawisk gluko- i lipotoksycznoci (1, 9). Wskazania - klasyczne, nowe ipotencjalne. Wedug aktualnych zalece wiatowych i polskich ekspertw w dziedzinie diabetologii, monoterapia metformin jest postpowaniem, ktre naley wdroy ukadej osoby znowo rozpoznan cukrzyc typu 2 (co bardzo istotne, niezalenie od masy ciaa chorego!) wraz z zaleceniami dotyczcymi zmiany stylu ycia. Metformin naley stosowa rwnie na dalszych etapach leczenia cukrzycy, czyli w terapii skojarzonej z innymi lekami doustnymi oraz insulin. Takie postpowanie ogranicza przyrost masy ciaa wywoany przez insulin ipowoduje zmniejszenie dobowego zapotrzebowania na insulin. Powysze zalecenia odnosz si rwnie do modziey idzieci, uktrych wzwizku zepidemi otyoci coraz czciej rozpoznaje si cukrzyc typu 2. W krajach europejskich metformina zarejestrowana jest do stosowania udzieci powyej 10. roku ycia. W najnowszych wytycznych ADA usankcjonowano ponadto stosowanie metforminy w profilaktyce cukrzycy typu 2 u osb obarczonych duym ryzykiem (4). Skuteczno takiego postpowania zostaa wczeniej

84

Medycyna Metaboliczna, 2014, tom XVIII, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl

potwierdzona w duym badaniu klinicznym DPP (Diabetes Prevention Programme). American Diabetes Assoociation zaleca profilaktyczne stosowanie metforminy u otyych osb z nasilonym stanem przedcukrzycowym (wspwystpowanie IFG iIGT) oraz co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka (wiek < 60 lat, wskanik BMI > 35 kg/m2, poziom HbA1c > 6,0%, nadcinienie ttnicze, dyslipidemia aterogenna, obciajcy wywiad rodzinny). WPolsce stosowanie metforminy zaleca si nie tylko do profilaktyki cukrzycy, ale take nieprawidowej tolerancji glukozy izespow insulinoopornoci wprzypadkach innych ni wprzebiegu cukrzycy. Poniej omwiono dodatkowe wskazania do stosowania metforminy, ktre wydaj si jednoznacznie wynika zprzekonujcych wynikw bada klinicznych (10, 11, 12, 13, 14).  Korzy ze stosowania metforminy mog odnie wybrani chorzy na cukrzyc typu 1, u ktrych stwierdza si znacznego stopnia nadwag skojarzon zinsulinoopornoci.  Wykazano, e metformina wpywa korzystnie na przywrcenie owulacji i skuteczno koncepcji u otyych kobiet z zespoem policystycznych jajnikw (polycystic ovary syndrome - PCOS). Niektre gremia ekspertw zalecaj metformin jako lek drugiego wyboru uotyych kobiet zPCOS wrazie nieuzyskania odpowiedzi na terapi klomifenem.  U osb z niealkoholowym stuszczeniem wtroby wspistniejcym zzapaleniem leczenie metformin zwiksza insulinowraliwo, powoduje zmniejszenie aktywnoci aminotransferaz oraz przynosi popraw wzakresie histopatologicznych wykadnikw zapalenia.  Wlipodystrofii zwizanej zintensywnym, skojarzonym leczeniem przeciwretrowirusowym stosowanie metforminy caociowo polepsza profil lipidowy. rodki ostronoci iprzeciwwskazania. Hamowanie przez metformin mitochondrialnego acucha oddechowego sprzyja akumulacji mleczanu, powstajcego w wyniku glikolizy beztlenowej. W razie wspobecnoci stanw klinicznych predysponujcych do metabolizmu beztlenowego moe doj do rozwoju kwasicy mleczanowej, stanowicej rzadkie, lecz cikie (miertelno rzdu 50%) powikanie leczenia metformin. Wobec powyszego, stosowania leku naley unika wsytuacjach zagraajcych niedotlenieniem tkanek (1). Nie naley stosowa metforminy wprzypadku schorze wtroby - za graniczne przyjmuje si zwykle 3-krotne zwikszenie aktywnoci aminotransferaz powyej normy. Jedyny wyjtek stanowi sytuacja, gdy hipertransaminazemia jest wynikiem niealkoholowego stuszczenia wtroby iwykluczono inne choroby tego narzdu. Wtakim przypadku mona podj prb wczenia metforminy wniewielkiej dawce (spodziewajc si korzystnego wpywu na

proces stuszczenia lecy upodoa uszkodzenia hepatocytw), jednak obowizuje wwczas czsta kontrola aktywnoci aminotransferaz inatychmiastowe odstawienie leku wrazie jej dalszego narastania. Przeciwwskazaniem do stosowania metforminy jest upoledzenie funkcji nerek (za graniczn przyjmuje si warto GFR < 60 ml/min) oraz znany bd podejrzewany fakt naduywania przez chorego alkoholu. Nie dopuszcza si stosowania metforminy wokresie ciy ilaktacji, chocia wyniki dotychczasowych obserwacji nie wskazuj na teratogenne waciwoci leku (16). Wprzeszoci arbitralnie ustalano granic wieku stanowic przeciwwskazanie do wczenia metforminy najczciej byo to 75 lat. Obecnie uwaa si, e podeszy wiek sam w sobie nie wie si ze zwikszonym ryzykiem stosowania metforminy, o ile rzetelnie wykluczy si obecno innych przeciwwskaza, przede wszystkim upoledzenia czynnoci nerek. American Diabetes Association zaleca uosb powyej 80. roku ycia obligatoryjne oznaczenie GFR przed rozpoczciem terapii. Metformin naley odstawi 2 doby przed radiologicznym badaniem z uyciem kontrastu i dob po nim, poniewa lek potguje ryzyko wystpienia nefropatii kontrastowej. Preparaty idawkowanie metforminy. Tradycyjn postaci farmaceutyczn metforminy s tabletki po 500 mg, 850 mg i1000 mg, przyjmowane zazwyczaj 3 razy dziennie przy posikach. Zaleca si rozpoczynanie terapii od maej dawki (np. 2 x 500 mg) inastpnie stopniowe jej zwikszanie, co redukuje nasilenie dziaa niepodanych. Dawk docelow stanowi zwykle 3 x 850 mg, natomiast maksymalna dawka dobowa wynosi 3000 mg. Od kilku lat dostpna jest posta metforminy o zmodyfikowanym uwalnianiu (XR). W tej formie metformin podaje si raz dziennie wieczorem. Jest ona szczeglnie wskazana uosb zizolowan hiperglikemi na czczo (wgodzinach nocnych nasila si wtrobowa produkcja glukozy). Obserwuje si te czsto, e zmiana preparatu na posta XR redukuje nasilenie dziaa niepodanych ze strony przewodu pokarmowego. Maksymalna dawka dobowa postaci oprzeduonym uwalnianiu wynosi 2000 mg. Wkrajach zachodnich dostpne s preparaty zoone metforminy z pochodnymi sulfonylomocznika, inkretynomimetykami czy pioglitazonem. W Polsce dostpny jest tylko preparat bdcy poczeniem metforminy igliptyny.

Inne wpywajce na metabolizm leki wprofilaktyce miadycy

Akarboza Inhibotory -glukozydaz rbka szczoteczkowego jelita cienkiego zmniejszaj tempo trawienia oligocukrw,

Medycyna Metaboliczna, 2014, tom XVIII, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl

85

wchaniania glukozy z przewodu pokarmowego, insulinooporno, insulinemi (o 20-25%), a take stenie triglicerydw. Leczenie akarboz zmniejsza hiperglikemi poposikow, azarazem ryzyko wystpienia powika sercowo-naczyniowych wgrupie osb zupoledzeniem tolerancji glukozy. Analogiczne spostrzeenie odnosi si take do redukcji nadcinienia ttniczego, stenia HbA1c, triglicerydw, BMI, obwodu talii oraz zwikszenia frakcji HDL cholesterolu. Takie dziaania akarbozy wykazano wbadaniu STOP-NIDDM (1). Orlistat Lek ten hamuje aktywno lipaz odkowo-trzustkowych, hydroliz triglicerydw, zmniejsza absorpcj wolnych kwasw tuszczowych i monoglicerydw z jelita cienkiego ook. 30%. Powysze aspekty orlistatu mona wykorzysta w profilaktyce cukrzycy i miadycy u osb ze stanem przedcukrzycowym i otyoci. Skuteczno takiego dziaania zwiksza skojarzenie podawania orlistatu zmodyfikacjami stylu ycia (14). Inkretyny W redukcji nadmiaru masy ciaa u osb ze stanem przedcukrzycowym przydatne moe by podawanie agonistw receptora GLP-1, takich jak liraglutyd (Victoza) lub eksenatyd (Byetta) a take inhibitorw DPP-4 (gliptyny).

W wielu nowych, klinicznych opracowaniach wskazuje si na skuteczno lekw zwikszajcych stenie iaktywno naturalnych inkretyn inhibitorw DPP-4 wprewencji takich powika miadycy jak zawa serca i udar mzgu (prewencja trzeciorzdowa). W obszernej meta-analizie (Moriami M, Ahren B, Dicembrini I, Mannucci E, Diabetes, Obesity, Metabolism doi: 10.1111/ dom.12000) obejmujcej 70 programw terapeutycznych dotyczcych 41.459 pacjentw zcukrzyc typu 2 leczonych rednio przez 44,1 tygodni lekami zgrupy inhibitorw DPP-4 wykazano istotne zmniejszenie ryzyka zawau serca oraz udaru mzgu atake umieralnoci ze wszystkich przyczyn. Sugeruje si, e taki wpyw inhibitorw DPP-4 ma inny mechanizm patofizjologiczny anieli redukcja wpywu klasycznych czynnikw ryzyka. Zbada tego rodzaju wynika moliwo stosowania inhibitorw DPP-4 w prewencji makroangiopatii u osb z cukrzyc typu 2 (17, 18, 19).

Podsumowanie
 Przykadem skutecznoci wieloczynnikowego ujcia profialktyki miadycy ijej powika s wyniki bada STENO-2 (20). Ich charakterystyk przedstawia tab. 1.  Ocen dziaa majcych wpyw przeciwmiadycowy przedstawia tab. 2, 3. Wpraktycznym postpowaniu naley wybiera skojarzenie tych dziaa, ktre wklasyfikacji EBM maj grup A(pewno).

Tab. 1.  Intensywne leczenie wielu czynnikw ryzyka u chorych na cukrzyc typu 2 a zapadalno na choroby ukadu sercowo-naczyniowego.

STENO-2 STUDY (Peter Gede iwsp. NEJM; 2003; 2438; 383-393) Prospektywnej obserwacji poddano 160 pacjentw zcukrzyc typu 2 imikroalbuminuri. 80 osb zakwalifikowano do grupy konwencjonalnej terapii; 80 do grupy terapii intensywnej Badanie przeprowadzono wlatach 1993-2001 redni wiek badanych 55 lat; redni czas obserwacji 7, 8 lat  Punkt kocowy badania: zgon zpowodu chorb ukadu sercowo-naczyniowego, zawa minia sercowego, rewaskularyzacja naczy wiecowych, udar mzgu, amputacja koczyny dolnej lub operacja naczyniowa zpowodu miadycy zarostowej ttnic koczyn dolnych Wniosek Dugotrwaa interwencja nakierowana na intensywne leczenie wielu czynnikw ryzyka uchorych na cukrzyc typu 2 zmniejszya zapadalno na choroby ukadu sercowo-naczyniowego o50%
Tab. 2.  Ocena wybranych dziaa profilaktycznych wedug zasad EBM (wg ks. Herman).

Rodzaj dziaania  Redukcja masy ciaa jest skuteczna w zmniejszaniu ryzyka powika cukrzycy Redukcja masy ciaa sprzyja poprawie glikemii Dieta u osb z cukrzyc powoduje ubytek masy ciaa  Dieta i wysiek fizyczny stosowane cznie u osb z cukrzyc powoduj ubytek masy ciaa

Poziom dowodw B A A A

Jako dowodw II-2 I I I

86

Medycyna Metaboliczna, 2014, tom XVIII, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl

Tab. 2. c.d.

 Zwikszony wysiek fizyczny zapobiega zwikszaniu masy ciaa u osb z cukrzyc  Interwencje farmakologiczne s skuteczne w redukcji masy ciaa u osb z cukrzyc  Zabiegi bariatryczne s pomocne w redukcji masy ciaa u osb z cukrzyc  Zwikszenie treningu miniowego zmniejsza ryzyko przewlekych powika cukrzycy  Zwikszenie aktywnoci fizycznej sprzyja poprawie kontroli metabolicznej cukrzycy  Zmiana skadu spoywanych tuszczw wpywa korzystnie na glikemi  Dodatek tuszczu ryb obnia stenie triglicerydw  Eliminacja szybkowchanialnych wglowodanw poprawia kontrol glikemii  Zmniejszenie spoycia biaka moe zwalnia przebieg nefropatii cukrzycowej  Diety wysokobiakowe mog sprzyja redukcji masy ciaa i poprawie glikemii w krtkich okresach czasu. Dugoterminowe skutki takiej diety nie s znane, dlatego nie s obecnie jeszcze zalecane  Spoycie alkoholu musi by bardzo niewielkie. Nawet umiarkowane jego spoycie poczone ze spoyciem wglowodanw podwysza glikemi  Suplementy diety zawierajce substancje antyoksydacyjne mog poprawia kontrol glikemii; ich skuteczno i bezpieczestwo w duszym okresie czasu nie jest okrelone. Rutynowa suplementacja Vit E i Vit C oraz karotenu nie jest obecnie zalecana  Dodanie chromu lub magnezu do diety moe uatwia kontrol glikemii. Zebrane dowody nie s jednak w peni przekonujce obecnie nie zaleca si ich suplementarnego stosowania
Tab. 3. Leczenie redukujce ryzyko sercowo-naczyniowe: ESC + EASD

B A A B A B A B A C B A

II-2 I I II-2 I II-1 I I I III I I

Rekomendacja Strukturyzowana edukacja terapeutyczna ulepsza kontrol metabolizmu i cinienia ttniczego Zmiany w stylu ycia (nie-farmakologiczne) ulepszaj kontrol metabolizmu Samokontrola ulepsza kontrol glikemii Prawie normoglikemia (HbA1c < 6,5%) zmniejsza ryzyko mikroimakroangiopatii Intensyfikacja insulinoterapii wcukrzycy typu 1 redukuje chorobowo imiertelno Leczenie ukierunkowane na cele polepsza zoony wynik leczenia chorobowo i miertelno w cukrzycy typu 2 U osb z cukrzyc typu 2 nie uzyskujcych celw kontroli glikemii za pomoc OHA naley wczenie poda insulin Metformina jest lekiem pierwszego wyboru w cukrzycy typu 2

Klasa I I I I I IIa IIa IIa

Poziom dowodw A A A A A B B B

Medycyna Metaboliczna, 2014, tom XVIII, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl

87

Pimiennictwo
1. Tato J, Czech A, Bernas M: Diabetologia kliniczna, Wyd. Lekarskie PZWL, Warszawa, 2008. 2. Bennett WL, Maruthur NM, Singh S iwsp.: Comparative effectiveness and safety of medications for type 2 diabetes: an update including new drugs and 2-drug combinations. Ann Intern Med 2011, 154, 602. 3. Buse JB: Type 2 diabetes mellitus in 2010: individualizing treatment targets in diabetes care. Nat Rev Endocrinol 2011, 7, 67. 4. ADA (2011): Standards of medical care in diabetes 2014. Diabetes Care 37(Suppl 1), S14-S80. 5. IDF Clinical Guidelines Task Force: Globa1 guideline for type 2 diabetes. International Diabetes Federation, Brussels, 2005. 6. Zalecenia kliniczne dotyczce postpowania uchorych na cukrzyc. Pol. Tow. Diab. Diabetologia Kliniczna 2013, 2, Supl. A. 7. UK Prospective Diabetes Study Group. Effect of intensive blood glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998, 352, 854. 8. Fisher M, McMurray JJ: Diabetic Cardiology, J. Wiley and Sons, Chichester etc., 2008. 9. Rena G., Pearson E.R., Sakamoto K.: Molecular mechanism of action of metformin: old or new insights? Diabetologia 2013, 56, 1898-1906. 10. DeFronzo RA: Current issues in the treatment of type 2 diabetes. Overview of newer agents: where treatment is going. Am J Med 2010, 123, S38. 11. Rena G., Pearson E.R., Sakamoto K.: Molecular action and pharmacogenetics of metformin: current understanding of an old drug. Diabetes Management 2012, 2, 439-452. 12. Libby G., Donnelly L.A., Donnan P.T. iwsp.: New users of metformin are at low risk of incident cancer: acohort study among people with type 2 diabetes. Diabetes Care 2009, 32, 1620-1625.

13. LeRoith D. (red.): Prevention of Type 2 Diabetes, Wyd. Springer, N. York ek, 2012. 14. Tato J., Czech A., Bernas M.: Otyo, zesp metaboliczny, Wyd. Lek. PZWL, 2007. 15. Smith RJ, Nathan DM, Arslanian SA, iwsp.: Individualizing therapies in type 2 diabetes mellitus based on patient characteristics: what we know and what we need to know. J Clin Endocrinol Metab 2010, 95, 1566. 16. Lipska KJ, Bailey CJ, Inzucchi SE: Use of metformin in the setting of mild-to-moderate renal insufficiency. Diabetes Care 2011, 34, 1431. 17. Davidson JA: Incorporating incretin-based therapies into clinical practice: differences between glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidylpeptidase-4 inhibitors. Mayo Clin Proc 2010, 85, S27. 18. Nauck MA: Incretin-based therapies for type 2 diabetes mellitus: properties functions, and clinical implications. Am J Med 2011, 124, S3. 19. Zinman B, Gench J, Buse JB i wsp.: Efficacy and safety of the human glucagon-like peptide-1 analog liraglutide in combination with metformin and thiazolidinedione in patients with type 2 diabetes (LEAD-4 Met+TZD). Diabetes Care 2009, 32, 1224. 20. Gaede P, Lund-Andersen H, Parving HH iwsp.: Effect of amultifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. NEJM 2008, 358, 580.
Adres do korespondencji: Anna Czech ul. Pocka 15C/40 01-231 Warszawa e-mail: a.czech.interia.pl Nadesano: 15.10.2013 Zakwalifikowano do druku: 15.01.2014

88

Medycyna Metaboliczna, 2014, tom XVIII, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl