Welcome to Scribd. Sign in or start your free trial to enjoy unlimited e-books, audiobooks & documents.Find out more
Download
Standard view
Full view
of .
Look up keyword
Like this
4Activity
0 of .
Results for:
No results containing your search query
P. 1
MikroRNA’lar ve kanser

MikroRNA’lar ve kanser

Ratings: (0)|Views: 182|Likes:
Published by konuanlatimi

More info:

Published by: konuanlatimi on Mar 22, 2012
Copyright:Attribution Non-commercial

Availability:

Read on Scribd mobile: iPhone, iPad and Android.
download as PDF, TXT or read online from Scribd
See more
See less

05/31/2014

pdf

text

original

 
 F. Saydam ve ark. MikroRNA’lar ve kanser 
113
Dicle Tıp Derg / Dicle Med J Cilt / Vol 38, No 1, 113-120 
 
Dicle Tıp Dergisi / Dicle Medical Journal 2011; 38 (1): 113-120
Yazışma Adresi /Correspondence:
Prof. Dr. İrfan Değirmenci, Eskişehir Osmangazi Üniversitesi,Tıp Fakültesi, Tıbbi Biyoloji Anabilim Dalı, Eskişehir, Türkiye
Email: irfand@ogu.edu.tr 
Copyright © Dicle Tıp Dergisi 2011, Her hakkı saklıdır / All rights reserved
DERLEME / REVIEW ARTICLE
MikroRNA’lar ve kanser
 MicroRNAs and cancer 
Faruk Saydam, İrfan Değirmenci, Hasan Veysi Güneş
 Eskişehir Osmangazi Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Tıbbi Biyoloji Anabilim Dalı, Eskişehir, Türkiye
Geliş Tarihi / Received: 28.10.2010, Kabul Tarihi / Accepted: 26.11.2010
ABSTRACT
MicroRNAs (MiRNAs) are highly conserved, non-protein-coding, approximately 18-24 nucleotides, small RNA mol-ecules. These non-protein-coding RNAs bind target mR-NAs which are complementary with their squences andpost-transcriptionally regulate gene expression throughtranslation repression or mRNA degradation. Using thispathway, miRNAs play important roles in homeostaticprocess including cell proliferation, differentiation and celldeath. Recent studies based on gene expression have re-vealed that miRNA expressions are deregulated in cancer cells which have uncontrolled grow. According to charac-ter of target mRNA, miRNAs act like tumor supressor or oncogene in cancer initiation and progression. In this re-view, miRNA biogenesis and their roles in cancer progres-sion are described and studies setting out the relationshipbetween miRNAs and cancer are reviewed.
Key words:
Cancer, microRNA, Molecular Biology
ÖZET
MikroRNA(miRNA)’lar, yüksek seviyede korunan DNAbölgelerinden kodlanan fakat proteine translasyonu ger-
çekleşmeyen, yaklaşık 18-24 nükleotid uzunluğunda,
küçük RNA molekülleridir. Bu protein kodlamayan RNA
molekülleri kendi nükleotid dizilerinin tamamlayıcısı olanhedef mRNA’lara bağlanıp translasyonel baskılama veyamRNA yıkımı ile transkripsiyon sonrası gen ekspresyo
-
nunun düzenlenmesini gerçekleştirirler. miRNA’lar bu yo
-
lağı kullanarak hücre proliferasyonu, hücre farklılaşması
ve hücre ölümü gibi homeostatik süreçlerde önemli roller 
oynamaktadır. Yakın zamanda yapılan gen ekspresyonçalışmaları, kontrolsüz hücre bölünmesinin gerçekleştiğikanser hücrelerinde değişikliğe uğramış miRNA ekspres
-
yonlarını gözler önüne sermiştir. Kanserin başlamasındave ilerlemesinde, miRNA’lar hedeedikleri genin karakte
-rine göre tümör süpresörler veya onkogenler gibi fonksi-
yon göstermektedirler. Bu derlemede miRNA oluşumu vemiRNA’ların kanser gelişimindeki rolleri anlatılmış olup,miRNA’ların kanser ile olan ilişkisini ortaya koyan çalış
-
malar gözden geçirilmiştir.
Anahtar kelimeler:
Kanser, mikroRNA, Moleküler Biyo
-loji
GİRİŞ
Watson ve Crick tarafından DNA’nın yapısınınkeşfedilmesinden 50 yılı aşkın bir süre geçmiş ol-makla birlikte, geçen bu süreçte moleküler biyolojialanında çok hızlı gelişmeler kaydedilmiştir. Klinik tıp alanında ilerleme sağlayabilmek için moleküler  biyoloji alanındaki gelişmelerin daha iyi anlaşılabil-mesi gerekmektedir.
1
Araştırmalar geniş ölçüde DNA dizisinin çö-zümlenmesine ve DNA dizisi tarafından kodlanan proteinlerin belirlenmesine odaklanmıştır. İnsangenomunda yer alan DNA’nın büyük bir bölü-mü, RNA kodlamasına rağmen bu genomun çok küçük bir miktarı (yaklaşık olarak %1.5) fonksi-yonel proteinlerin sentezlenmesinde kullanılmak-tadır. Yakın zamana kadar genomun geri kalankısmının çok az önem içerdiği düşünülmekteydi.Fakat bu görüş, küçük RNA moleküllerinin keş- ile ortadan kalkmış oldu. Bu grup içine girenmikroRNA’lar(miRNA’lar), RNA’ların proteinkodlamayan(non-coding) dizileri olarak adlandırıl-maktadır. Araştırmacılar, mikroRNA’ların hücresel birçok temel işlevin düzenlenmesinde görev aldı-ğını, bununla birlikte, hücrede miRNA seviyeleri-nin normal koşulların dışına çıkmasının insanlarda
 
 F. Saydam ve ark. MikroRNA’lar ve kanser 
114
Dicle Tıp Derg / Dicle Med J Cilt / Vol 38, No 1, 113-120 
kanser gelişimi ile bağlantılı olduğunu rapor etmiş-lerdir. Böylece, mikroRNA’ların tümör gelişimindeonkogen veya tümör süpresörler olarak fonksiyongösterdikleri ortaya çıkmış oldu. Dolayısıyla bu ko-nuda bir çalışma bilgisinin kanserin erken teşhisi vetedavisi için önemli olabileceği çok açıktır.
1
1. MikroRNA’ların Yapısı ve Keş
MikroRNA’lar, genom üzerinde protein kodlayanintron veya ekzon bölgeleri ve protein kodlamayan bölgelerdeki RNA genlerinden transkripsiyonu sağ-lanan, fakat proteine translasyonu gerçekleşmeyen,fonksiyonel RNA molekülleridir.
2
MikroRNA, fonk-siyon olarak gen ekspresyonunun düzenlenmesinderol oynayan, yaklaşık olarak 18-24 nükleotit uzun-luğunda tek iplikçikli bir RNA molekül çeşididir.Pri-miRNA olarak adlandırılan primer transkriptler işlenerek, önce pre-miRNA adlı kısa sap-ilmik ya- pılarına, sonra da fonksiyonel miRNA’ya dönüşür-ler. İnsan genomunda miRNA’ları kodlayan yüksek seviyede korunmuş yüzlerce gen bölgesi keşfedil-miştir. Şu an itibariyle, (Kasım, 2010) insan geno-munda 1048 adet mikroRNA tanımlanmıştır (http://www.mirbase.org/cgi-bin/browse.pl).İlk mikroRNA, Lee ve çalışma arkadaşları ta-rafından 1993 yılında Victor Ambros laboratuarındakeşfedilmiş
3
olup, mikroRNA terimi 2001 yılındanitibaren kullanılmaya başlanmıştır.
4
Lee ve arkadaş-ları 1993 yılında yuvarlak solucan olan
Caenorhab
-
ditis elegans
’ı gen içeriği bakımdan taramışlar, lin-4olarak adlandırdıkları genin hiçbir protein kodlama-masına karşın 22 nükleotit uzunluğunda küçük bir RNA transkribe ettiğini rapor etmişlerdir.3 2000yılında Reinhart ve arkadaşları
C.elegans
’da 22nükleotit uzunluğunda, let-7 olarak adlandırılan,canlının gelişim zamanlamasını düzenleyen farklı bir mikroRNA keşfetmişlerdir.
5
Let-7’nin insanlarıda içine alan türler arasında da korunmuş olduğukeşfedilmiş olup
6
, bu durum let-7 nin önemli bir  biyolojik fonksiyona sahip olduğunu göstermiştir.Daha sonraki yıllarda let-4 ve let-7’ye benzeyen bir-çok küçük RNA molekülü, hemen hemen bütün çok hücreli organizmalarda keşfedilmiştir ve miRNA’lar olarak isimlendirilmiştir.
7
2. MikroRNA’ların Oluşumu
MikroRNA’lar, birbirini izleyen üç adımlık işlemsüreci sonucunda meydana gelir. İlk adımda miR- NA genlerinden primer miRNA(primiRNA)’larıntranskripsiyonu gerçekleşir. İkinci adımda primiRNA’lar prekürsör miRNA(pre-miRNA)’laranükleus içinde dönüştürülür. Üçüncü ve son adım-da olgun miRNA’ların sitoplazma içinde oluşumugerçekleşir.
8
MikroRNA’lar, primer transkript(pri-miRNA)olarak RNA polimeraz II enzimi tarafından geno-mik DNA’dan sentezlenir. Pri-miRNA(500-3000 baz), “cap’’ ve “poli A” kuyruğuna sahip sap-il-mik yapısındadır(Şekil 1). Çekirdekte pri-miRNA,RNAaz III enzim ailesinin bir endonükleazı olanDrosha ve kofaktörü Pasha(veya DGCR8), tara-fından yaklaşık olarak 70 nükleotid uzunluğundaolan pre-miRNA’ya dönüştürülür.
9
Bir nükleaz olanDrosha ile çift iplikli RNA bağlayıcı bir protein olanPasha’nın oluşturduğu komplekse mikroişlemcikompleks(Microprocessor complex) adı verilir.
10
Pre-miRNA molekülü bir nüklear taşıma re-septörü olan Exportin 5 ve nüklear bir proteinolan RAN-GTP’ye bağımlı şekilde sitoplazmayataşınır.
11
Sonrasında, pre-miRNA’lar sitoplazma-da RNAaz III enzim ailesinden Dicer adlı endo-nükleaz ile kesilerek 18-24 nükleotid uzunluğundaçift zincirli miRNA: miRNA dubleksine çevrilir.
12
 
Dicer, aynı zamanda RNA ile tetiklenmiş sustur-ma kompleksi (RNA-induced silencing complex;RISC) oluşumunu başlatır.
13
Dicer, pre-miRNA’nınsap-ilmiğini kestikten sonra, miRNA: miRNA dub-leksinden sadece biri RISC kompleksine dahil olur.RISC kompleksinin içinde yer alan bir RNAz olanargonaute’un etkisiyle bu iki iplikten 5’ ucu dahakararlı olanı seçilip komplekse dahil edilir. Bu iplik kılavuz iplik (guide strand) olarak adlandırılır. Di-ğer iplik, anti-kılavuz veya yolcu iplik olarak adlan-dırılır, RISC kompleksinin substratı olarak sindiri-lir. MikroRNA’lar, aktif RISC kompleksine entegreolduktan sonra, ya argonaute proteinleri yardımıylamRNA’nın yıkımına ya da protein translasyonunun baskılanmasına neden olurlar.
14
(Şekil 1)
 
 F. Saydam ve ark. MikroRNA’lar ve kanser 
115
Dicle Tıp Derg / Dicle Med J Cilt / Vol 38, No 1, 113-120 
Şekil 1.
MikroRNA’ların oluşumu ve fonksiyonu.
İlk olarak, nükleus içerisindeki miRNA geninin transkripsiyonu gerçekleştikten sonra sap-ilmik yapısında primer transk
-
ript (pri-miRNA) oluşur. Drosha ve kofaktörü Pasha pri-miRNA’yi belirli bölgelerden keserek daha kısa yapıdaki pre-miRNA’ya dönüştürürler. Pre-miRNA molekülü, Exportin 5 ve RAN-GTP’ye bağımlı şekilde sitoplazmaya taşınır. Pre-miRNA’lar sitoplazmada Dicer tarafından kesilerek çift zincirli miRNA’ya çevrilir. Daha sonra RISC kompleksinde yer alan Argonaute proteini, daha kararlı olan ipliği seçerek RISC kompleksine dahil eder. Tek zincirli miRNA’yı içeren aktif haldeki RISC kompleksi baz çiftleşme özelliği ile mRNA’ya bağlanarak translasyonunun inhibisyonuna, veya mRNA’nınyıkımına neden olur.RISC: RNA-induced silencing complex, UTR: Untraslated Region, ORF: Open Reading Frame, Expo 5: Eksportin 5
3. MikroRNA’ların Fonksiyonu
Olgun mikroRNA’lar hedef genlerin ekspresyo-nunu azaltarak protein sentezinin düzenlenmesinekatılırlar. MikroRNA’lar kendi nükleotid dizilerinekomplimenter hedef genleri tanıma özelliğine sa-hiptir. MiRNA, RISC ile kompleks oluşturur, bazçiftleşme özelliği ile mRNA’ya bağlanır, sonrasın-da protein translasyonunun inhibisyonuna ve/veyamRNA’nın yıkımına neden olur.
2
MikroRNA, hedef mRNA’nın 3’ ucundakitranslasyona uğramayan bölgeye(untranslated re-gion-UTR) veya hedef mRNA’nın ORF(open rea-ding frame) bölgesine bağlanır (Şekil 1). Bağlan-ma pozisyonu mikroRNA kompleksinin mRNA’ya

Activity (4)

You've already reviewed this. Edit your review.
1 thousand reads
1 hundred reads
shiyy liked this
Adem Deligönül liked this

You're Reading a Free Preview

Download
scribd
/*********** DO NOT ALTER ANYTHING BELOW THIS LINE ! ************/ var s_code=s.t();if(s_code)document.write(s_code)//-->