Pertimbangan Pemilihan

Obat Anti Epilepsi

Dr dr Nelly Amalia R, SpA(K),MKes
Definition
Seizure an episode of neurologic
disfunction caused by abnormal
neuronal activity or electricity that
results in a sudden change in
behavior, sensory perception, motor
activity, autonomic function
Epileptic
seizure
Non
epileptic
Sankar JM, Agarwal R, Deorari A, Paul VK. Management of neonatal seizures. Indian J
Pediatr. 2010;77:112935
Clinical Spectrum of Seizure
Generalized
Absence
Tonic
Clonic
Tonic-clonic
Myoclonic
Partial/ Focal Seizure
Pathophysiology
Inbalance of excitatory and inhibitory
neurotransmitter
Produce number of physiologic
changes and systemic response
Catecholamine - Hypoxia
Hypertensive - Hypertermia
Hyperglycemia
Lactic acidosis
Pathophysiology
Prolonged seizure systemic
decompensation
Hypercarbia
Hypoglycemia
Hypotension
Hypoxia
Rhabdomiolisis
Etiology
Seizure
CNS pathology : stroke, trauma
Metabolic : hepatic, septic,
electrolite imbalance
Toxicologic : cocaine, INH, alcohol,
theophyline
Infection
Recurrent seizure
Epilepsy
Pitfalls should be avoided
Failure to recognize seizure
Non convulsive seizure in comatous
patient, EEG choice of diagnostic modality
Control seizure aggresively
Low treshold for aggresive treatment of
any seizure > 5 minutes
Recognize underlying etiology

Tiagabine
Topiramat
Gabapentin
Lamotrigin
Vigabatrin
Valproat
Karbamazepin

Ethosuximid
Phenytoin
Phenobarbital
Bromides
1857
1912 1938 196
0
1965 1976 1989 199
1
1993 1996 1997
Anti epileptic drug evolution
Drugs Used According to Type of Seizure and Epileptic Syndrome
Type of Seizure and
Epileptic Syndrome
First Line Drug (Generally, the first
drug tried)
Second Line or Add-on Drug (Those
tried when first-line drugs fail)

Primary Generalized Seizures
Absence (petit mal) seizures Ethosuximide, valproic acid
Note: Carbamazepine and phenytoin
are contradicted.
Valproic acid (or divalproex sodium),
Myoclonic seizures Valproic acid (or divalproex sodium)
Note: Carbamazepine and phenytoin
can actually aggravate these
seizures.
Acetazolamide, clonazepam,
Others under investigation include
zonisamide, lamotrigine,
topiramate, primidone (for
juvenile myoclonic epilepsies).
Tonic-clonic (grand mal) seizures Valproic acid (or divalproex sodium),
carbamazepine, phenytoin.
Phenobarbital, primidone Topiramate
(including in children two and over)
Type of Seizure and
Epileptic Syndrome
First Line Drug (Generally, the
first drug tried)
Second Line or Add-on Drug
(Those tried when first-line
drugs fail)

Infantile spasms (West's
syndrome)
Corticotropin, vigabatrin.
Zonisamide and
tiagabine under
investigation.
Clonazepam, valproic
acid (or divalproex
sodium),
Lennox-Gastaut
syndrome
Valproic acid (or
divalproex sodium).
Carbamazepine,
clonazepam (absence
variant),
phenobarbital,
primidone, felbamate,
lamotrigine,
topiramate, low-dose
vigabatrin may be
used alternatively.
Partial Seizures
Partial seizures,
secondarily
generalized tonic-
clonic seizures, and
partial epileptic
syndromes
Carbamazepine in children a,
phenytoin.
A 2002 analysis of evidence
comparing
carbamazepine VS phenytoin no
significant differences
Gabapentin and lamotrigine,
Topiramate is approved for
children over two and
oxcarbazepine for those
over four.
Gabapentin and tiagabine
approved for children over
12 and are being studied for
younger children. (A French
study found no additional
benefits for gabapentin in
this younger group.)
Older add-on agents sometimes
used include valproate,
phenobarbital, primidone.
Original data from a table in Patients with Refractory Seizures, The New England Journal of Medicine, Vol. 340,
No. 20, May 20, 1999. By permission of the author Orrin Devinsky, MD. Updated data from American
Epilepsy Society and various studies.
Actions of antiepileptic drugs on inhibitory (A) and excitatory (B) mechanisms.
Stafstrom C E Pediatrics in Review 1998;19:342-351
Decreases blood levels of many
medications
Increases blood levels of phenobarbital &
warfarin
Classification of
Anticonvulsants
Action on Ion
Channels
Enhance GABA
Transmission
Inhibit EAA
Transmission
Na
+
:
Phenytoin,
Carbamazepine,
Lamotrigine
Topiramate
Valproic acid
Ca
++
:
Ethosuximide
Valproic acid
Benzodiazepines
(diazepam, clonazepam)
Barbiturates
(phenobarbital)
Valproic acid
Gabapentin
Vigabatrin
Topiramate
Felbamate
Felbamate
Topiramate

Na
+
:
For general tonic-clonic
and partial seizures
Ca
++
:
For Absence seizures
Most effective in
myoclonic but also in
tonic-clonic and partial
Clonazepam: for Absence
Drug Daily dose Mechanism of
action
Indication Side effect Interaction
Phenytoin
(Dilantin,
Phenytek)
5-10 mg/kg Membrane
stabilization by
blocking Na &
Ca influx into
the neuronal
axon or inhibits
the release of
excitatory
amino acids via
inhibition of Ca
influx

First choice for
partial and
generalized
tonic-clonic
seizures
Some efficacy
in clonic,
myoclonic,
atonic,
No effect on
infantile spasms
or absence
seizures
Nausea,
vomittingm
constipation,
insomnia,
tremor,
dizziness,
headache
Increases blood
levels of
phenobarbital &
warfarin
decreases CBZ,
chloramphenico
l, haloperidol

Topiramat
(Topamax)
5-9 mg/kg Blocks sodium
channels
(membrane
stabilization)
and also
potentiates the
inhibitory
effect of
GABA
Focal seizure,
toni-clonic,
Lennox
Gastaut
syndrome
Headache,
dizziness,
drowsiness,
weight loss
VPA <<
PHT >>


Drug Daily dose Mechanism of
action
Indication Side effect Interaction
Carbamazepine 10-20 mg/kg Block sodium
channels

Partial seizure,
Generalized
tonic-clonic
seizures

diplopia &
ataxia,
idiosyncratic
blood dyscrasias,
aplastic anemia
&
agranulocytosis,
leukopenia

CBZ decreases
warfarin,
phenytoin,
haloperidol

CBZ increases
cimetidine,
isoniazid

Lithium induces
CBZ toxicity

Clonazepam 0.1 to 0.3
mg/kg/day,
divided in 2 to
3 doses each
day
Enhancement
of the electric
effect of GABA
binding on
neurons,
resulting in an
increased influx
of chloride ions
into the
neurons
Absence,
myoclonic,
infantile spasm,
partial, Lennox
Gastaut
Syndrome
Drowsiness,
ataxia,
behavioral and
personality
changes,
excessive
salivation
Clonazepam
decreases the
levels of
carbamazepine
antifungal
reduce
clonazepam
Clonazepam
may affect
levels of
phenytoin
Drug Daily dose Mechanism of
action
Indication Side effect Interaction
Phenobarbital 4-8 mg/kg Enhancement
of inhibitory
process
Dimimution of
excitatory
transmission

Generalized
tonic
clonic,Partial
seizures,Neona
tal
seizure,Status
epilepticus

Drowsiness,
blurred vision ,
ataxia, fatigue ,
depression.
Chronic :
Cognitive
,memory &
behavioral
changes,
Megaloblastic
changes,
Affects vitamin
D & calcium
metabolism,
Withdrawal
symptoms on
abrupt
discontinuation
, Coagulation
defects in fetus

chloramphenic
ol, valproic
acid increase
phenobarbital

chronic alcohol
ingestion,
pyridoxine,
rifampin
Decrease
phenobarbital

Barbiturates
decrease serum
levels:
tricyclics,
warfarin, beta
blockers, oral
contraceptives,
digitoxin,
doxycycline,
metronidazole,
theophyllline

Drug Daily dose Mechanism of
action
Indication Side effect Interaction
Sodium
valproate
20-60 mg/kg May be due to
increase in
GABA content
of the brain
(inhibits GABA
transaminase
and succinic
semialdehyde
dehydrogenase)

Very effective
against
absence,,myoclo
nic seizures,
gen. tonic-
clonic seizures
(primarly Gen),
Lennox-Gastaut
syndrome

Nausea, vomiting
and GIT
disturbances
(Start with low
doses), Increased
appetite & weight
gain
Transient hair
loss,
Hepatotoxicity
Thrombocytopeni
a,Neural Tube
defect
Phyenitoin and
phenobarbitone
decrease the
plasma level
Clobazam 0.5 to 1.5
mg/kg/day,
divided in 2
daily doses
Enhance
GABA site
Tonic-clonic,
Complex
partial, and
Myoclonic
Seizures
Ataxia, rashes,
Steven johnson
synd, dysathria,
urticaria

Clobazam as
with other
benzodiazepine
drugs can lead
to
benzodiazepine
withdrawal
syndromw
Drug Daily dose Mechanism of
action
Indication Side effect Interaction
Sodium
valproate
20-60 mg/kg May be due to
increase in
GABA content
of the brain
(inhibits GABA
transaminase
and succinic
semialdehyde
dehydrogenase)

Very effective
against
absence,,myoclo
nic seizures,
gen. tonic-
clonic seizures
(primarly Gen),
Lennox-Gastaut
syndrome

Nausea, vomiting
and GIT
disturbances
(Start with low
doses), Increased
appetite &
weight gain
Transient hair
loss,
Hepatotoxicity
Thrombocytopeni
a,Neural Tube
defect
Phyenitoin and
phenobarbitone
decrease the
plasma level
Vigabatrin 60-80 mg/kg
Inhibits GABA
Metabolizing
enzyme(GABA
-T ) &
Increase
GABA content
in the brain(
similar to
valproate).


Monotherapy
for infantile
spasms
( West
syndrome)
Side effects:
Visual field
defects (limits its
use), psychosis
and depression

Lowering
concentration of
phenytoin
Drug Daily dose Mechanism of
action
Indication Side effect Interaction
Levetiracetam 5-10 mg/kg Not known
Partial epilepsy
Generalized,to
nic-clonic
seizures;Myocl
o
nic seizures.


Ataxia,dizziness,
blurred vision,
pins & needles
sensation in
extremities
No clinical
meaningful drug
to drug
interaction
Neonatal Seizure

Adalah manifestasi klinis akibat aktifitas
listrik abnormal berlebihan atau sinkron
dari neuron
Angka kejadian: 1-4 /1000 kelahiran
hidup bayi cukup bulan (AS)
Kejadian kejang pada neonatus lebih
tinggi dibanding usia anak
Neonatal Seizure


Penelitian: Kejang pada neonatus akan
berpengaruh buruk pada perkembangan otak
neonatus imatur :
- seizure susceptibility meningkat
- critical development period
ETILOGI NEONATAL SEIZURE

Penyebab tersering neonatal seizure
Hipoxic Ischemic encephalopathy
Perinatal arterial and venous stroke
Perdarahan periventricular
Meningitis dan Abses cerebri

Penyebab neonatal seizure yang jarang ditemui
Hipoglikemia
Hipokalsemia/ hipomagnesia
Neonatal abstinence syndrome
Inborn errors metabolism
Mekanisme seizure susceptibility pada neonatus
Perubahan transmisi sinap:
Neurotransmiter Glutamat
Periode kritis awal kehidupan neurotransmiter
glutamat (eksitatori) overgrowth akson dan
dendrit peningkatan sinap eksitatori
Ekspresi reseptor GluR2 meningkat reseptor
AMPAR lebih Ca permeable aktivasi reseptor
glutamat
Mekanisme seizure susceptibility pada neonatus
Neurotransmiter GABA
Berperan sebagai neurotransmiter eksitatori,
disebabkan oleh ekspresi NKCC2 tinggi dan
NKCC1 rendah konsentrasi Cl- intrasel tinggi
depolarisasi / eksitasi

Hypereksitabilitas neuron pada neonatus


Pengaruh Kejang Pada Masa
Kritis
Gangguan belajar dan memori:
Neuronal loss di C3 hipokampus ekspresi
dendrit eksitatori longterm potentiation (LTP)
(LTP = kemampuan memori dan belajar)
Epilepsi:
Perubahan ekspresi reseptor AMPAR dan GluR2
perubahan fungsi reseptor GABA fungsi
inhibisi hipereksibilitas neuron permanen
Hipoksia-iskemik + kejang kerusakan otak lebih
besar, retardasi mental, palsi serebral
Diagnosis Neonatal seizure
Kejang pada neonatus harus mendapat tatalaksana yang
baik
Identifikasi kejang pada neonatus (merupakan tantangan)
tidak sama dengan kejang pada anak:
manifestasi klinik tidak jelas
manifestasi klinis diduga kuat kejang sering tidak
berkorelasi ictal-electrographic (EEG) non epileptic
(terapi?)
secara klinis tidak ada manifestasi kejang, tetapi pada
rekaman EEG terdapat electrographic seizure (terapi?)
Keadaan ini disebut Electroclinical dissociation


MANIFESTASI KLINIS NEONATAL SEIZURE
Subtle
Occular phenomena
Oral-bucal-lingual movement
Limb movement
Autonomic phenomena
Apneu
Klonik
Fokal
Multifokal
Tonik
Fokal
Generalized
Mioklonik
Fokal, multifokal
Genealized
Kejang Klonik
Adalah gerakan ritmik sekelompok otot
yang terdiri dari gerakan fleksi cepat diikuti
dengan gerakan ekstensi yang lebih lambat
Klonik fokal: wajah, mata, mulut , ekstremitas
Klonik umum: seluruh tubuh
Kejang klonik mirip dengan tremor atau
jitteriness
Cara membedakan:
Fleksi ringan pada ekstremitas, klonik (+),
gerakan involunter stop



Kejang Klonik
Klonik multifokal ( fragmentary ) adalah
bangkitan klonik yang menyebar atau
dapat berpindah dari satu bagian tubuh
ke bagian tubuh lain, kanan ke kiri
Prognosis buruk dengan sekuele berat
Kejang Tonik
Adalah gerakan fleksi atau ekstensi pada
sekelompok otot (axial) bisa fokal atau
umum, berlangsung terus menerus
30% tonik tidak ada korelasi EEG
Tonik sulit dibedakan dengan distonia atau
abnormal posturing, sering ditemukan pada
neonatus dengan kelainan neurologi
berat brainstem release
Kejang Tonik
Brainstem release: dekortikasi fungsional
akibat cidera korteks cerebri
Distonia dan korea atetoid berasal dari
gangguan basal ganglia atau jaras
ekstrapiramidal
Distonia akibat kerusakan neokorteks
yang berfungsi menginhibisi gerakan
tonik
Kejang Mioklonik
Adalah gerakan fleksi cepat dari
sekelompok otot/jerk, tidak diikuti
gerakan ekstensi lambat
Mioklonik dapat ditemukan selama
active (REM ) sleep, bayi prematur,
korelasi EEG (-) benign sleep
myoclonus of the newborn
Mioklonik patologis dapat ditemukan
pada bayi dengan kelainan otak
(brainstem release)

Kejang Mioklonik
Mioklonik dapat ditemukan selama
active (REM ) sleep, bayi prematur,
korelasi EEG (-) benign sleep
myoclonus of the newborn
Mioklonik patologis dapat ditemukan
pada bayi dengan kelainan otak
(brainstem release)
Subtle seizure
Paling sering ditemukan pada neonatus
Tidak ada kriteria subtle seizure yang
jelas
Biasanya berupa gerakan paroksismal
yang menginterupsi perilaku normal
secara stereotipi

Subtle seizure
Dapat ditemukan:
Bayi normal active (REM), quite (non REM)
sleep
Neonatus dengan kelainan otak berat
Jarang berkorelasi dengan perubahan EEG kecuali
disertai manifestasi klinis motorik lain
Subtle seizure perlu korfirmasi syncronized video
EEG
Subtle seizure (epileptic) ada perubahan
elektrografik secara simultan

EEG iktal, gelombang ritmik repetitif stereotipi.
Gambar atas: 2 fokus EEG iktal sentral kiri (panah
tebal) dan occipital kanan(panah tipis). Gambar
bawah: gelombang ritmik repetitif stereotipi di frontal
kanan
OBAT ANTI EPILEPSI (OAE)
OAE pada neonatus: fenobarbital dan
fenitoin
Indikasi:
Kejang klinis >3 menit atau kejang
singkat serial
Semua kejang elektrikal meskipun
klinis tidak terlihat kejang, harus
diterapi

OBAT ANTI EPILEPSI (OAE)
Respon OAE pada neonatus berbeda
dengan anak, dan dapat mempengaruhi
perkembangan normal otak imatur
Hal ini disebabkan karena perbedaan
neurofisiologi neonatus
Reseptor GABA pada neonatus
NKCC2 (Cl extruding cotransporter): ekspresi NKCC2
rendah konsentrasi Cl intrasel menjadi tinggi. Ekpresi
NKCC1 (Cl importer): konsentrasi Cl tinggidepolarisasi
OBAT ANTI EPILEPSI (OAE)
OAE yang memfasilitasi aktivasi GABA:
golongan benzodiazepam, phenobarbital,
fenitoin dan valproat
Rekomendasi WHO-ILAE:
Fenobarbital (1
st
line)
Fenitoin (2
nd
line)
Penelitian binatang, obat GABA agonis:
mengganggu sinaptogenesis. Pada bayi
prematur mempengaruhi migrasi,
diferensiasi neuronal dan apoptosis


OBAT ANTI EPILEPSI (OAE)
OAE meningkatkan electro-clinical
uncoupling (manifestasi klinis kejang hilang,
kejang elektrografik tetap berlangsung)
Scher dkk: 58% neonatus yang diberi OAE
terjadi electroclinical uncoupling perlu
monitoring EEG setelah terapi OAE
Pada bayi dengan pemeriksaan neurologi
normal dan/atau EEG normal OAE
dihentikan setelah bebas kejang >72 jam


Cerebral Function Monitoring
(CFM)
Sejak 1990
Cerebral Function Monitoring
(CFM) atau amplitude EEG
(aEEG) merupakan alat
pemantauan kejang di NICU
Cerebral Function Monitoring
(CFM)
Diagnosis Neonatal seizure harus ada bukti ictal
electrography
Gold standard : rekaman EEG
Rekaman EEG sulit dilakukan, interpretasi oleh tenaga
ahli dibidang neurofisiologi
Dikembangkan alat pemantau neonatal seizure yang
dapat dilakukan bedside seperti alat monitor jantung
yaitu amplitude EEG (aEEG) interpretasi mudah dan cepat
Spesifisitas aEEG rendah, sehingga perlu konfirmasi EEG
konvensional
Cerebral Function Monitoring
(CFM)
Amplitude EEG adalah teknik rekaman
EEG yang dibuat sederhana
menggunakan single channel
Signal EEG diamplifikasi kemudian
dipadatkan (amplified, time compressed)

Cerebral Function Monitoring
(CFM)
aEEG memiliki spesifisitas yang
cukup tinggi tapi sensitifitas rendah
Dengan penambahan 2 channel EEG
konvensional sensitifitas menjadi
76% dan spesifisitas 78%

Kejang Neonatus

Kejang teratasi dan antikonvulsan
dihentikan
Risiko kejang berulang pada
bayi dengan EEG normal
adalah 10%
Terapi pemeliharaan
dengan fenobarbital 35
mg/kg

Patel V, Kandhari A, Cherian S. Recognition and management of neonatal seizures.
Paediatrics and Child Health. 2011;22(4):14954
Risiko kejang berulang
pada bayi dengan EEG &
neurologis abnormal
adalah 50%
KEJANG DEMAM
KEJANG
Diazepam Rectal(5-10 mnt kmd)
KEJANG
Diazepam iv
Kec. 0,5-1 mg/mnt, (3-5 mnt)
KEJANG
Fenitoin bolus iv, 15-20 mg/kg,
Kec. 0,5-1 mg/kg/mnt, (20-30 mnt),
pastikan ventilasi adekuat
KEJANG
Transfer ke PICU
1. Diazepam rectal 0,5 mg/kg:
<12 bln: 2-4 mg
12-36 bln: 5 mg
>36 bln: 7,5 mg
b. BB<10 kg: 5 mg
BB>10 kg: 10 mg
2. Diazepam iv 0,2-0,5 mg/kg
A
B
C
Kejang berhenti
Lihat keterangan
Stop
Kejang berhenti
Lihat keterangan
Kejang berhenti
Lihat keterangan
PENATALAKSANAAN KEJANG DEMAM
Keterangan:
1. Terapi rumatan (profilaksis)
diberikan tidak berdasarkan
kejang demam
sederhana/kompleks
dan faktor risikonya
2. Fenitoin bolus drip,
dicampur NaCl fisiologis



TERIMA KASIH
Diagnosa positif
Mulai pengobatan dg satu AED
Pilih berdasar klasifikasi kejang
dan efek samping
Sembuh ? Ya
Efek samping dapat ditoleransi ?
Tidak Ya
Turunkan dosis Kualitas hidup
optimal ?
Ya Tidak
Lanjutka
n
terapi
Tidak
Efek samping dapat ditoleransi ?
Tingkatkan dosis
Turunkan dosis
Tambah AED 2
Tidak Ya
Sembuh?
Hentikan AED1
Tetap gunakan
AED2
Pertimbangkan,
Atasi dg tepat
Ya
Tidak
lanjut
lanjut
ALGORITMA
TATALAKSANA
EPILEPSI
lanjutan
Lanjutka
n
terapi
Tidak sembuh
Tidak kambuh
Selama > 2 th ?
ya tidak
Hentikan
pengobatan
Kembali ke
Assesment
awal
Efek samping dapat ditoleransi ?
Ya Tidak
Hentikan AED yang tdk
efektif,
Tambahkan AED2 yang lain
Tingkatkan dosis
AED2, cek interaksi,
Cek kepatuhan
Sembuh ?
Tidak Y
a
Lanjutkan terapi
Rekonfirmasi diagnosis,
Pertimbangkan pembedahan
Atau AED lain