LESION Y MUERTE CELULAR Para que se produzca la muerte de la clula, tiene que haber injuria o un dao importante que

van a producir las alteraciones que ocasionan la muerte de la clula. Los estmulos o los factores etiolgicos que pueden provocar muerte celular, es decir, estmulos nocivos; son de muy variados orgenes. Por ejemplo, agentes fsicos, las radiaciones, traumas, heridas que pueden llevar a la muerte de tejidos; son agentes fsicos, qumicos, microbiolgicos en general donde tenemos virus, bacterias y hongos que pueden ocasionar muerte a un grupo de clulas y tambin algunos estmulos propios del organismo como por ejemplo de origen inmunolgico, pueden daar a las clulas. Pero cuando los estmulos o agentes no son tan severos, la clula se puede adaptar y soportar condiciones adversas como por ejemplo al cigarrillo, donde la mucosa respiratoria la cual es cilndrica ciliada, se adapta para soportar el calor y el humo con agentes qumicos nocivos y no se muere el epitelio de los bronquios; la clula va cambiando morfolgica y funcionalmente, lo cual puede originar otras cosas como tumores malignos. Entonces tenemos que cuando hay un estimulo que acta sobre un tejido normal, las clulas que estn en homeostasis, tienen dos caminos; o adaptarse o la muerte. Esto puede ocurrir en cualquier tejido, como por ejemplo el corazn; el miocardio donde puede haber un estimulo que esta actuando desde ese miocito normal, donde hay un requerimiento mayor porque hay un problema para hacer circular la sangre del pulmn, entonces la clula se agrande, se hipertrofia y se adapta. Al ver un corte transversal del ventrculo, podemos observar un desarrollo muscular mayor que en el normal, ya que es ms difcil la circulacin hacia el pulmn. Pero a veces este miocardio puede morirse y adopta un aspecto amarillezco con negrusco, lo que delata que se ha producido la muerte, la necrosis de el grupo de clulas por una injuria demasiado severa; por ejemplo cuando se obstruyen las arterias coronarias y queda una porcin sin irrigacin, entonces se muere y se produce un infarto. Entonces hipertrofia del miocardio es una seal de adaptacin y el infarto, de muerte celular y que puede ocasionar la muerte del individuo cuando es muy grande la lesin. Hay distintos tipos de agente etiolgicos: - Hipoxia: menor irrigacin, disminucin aporte de oxigeno. - Fsicos: t, p, trauma, electroshock - Qumicos y farmacuticos - Inmunolgicos: auto inmunidad (glndulas salivales, tiroiditis) - Agentes infecciosos: virus (verrugas, papiloma) - Trastornos genticos: diferencias enzimticas - Desequilibrios Nutricionales: carencias o excesos Cuando hablamos de una lesin celular, hay que tener en cuenta el lugar de accin del estmulo o noxa; la presencia de efecto pleiotrpico, donde se genera un efecto en cadena, el cual comienza en una clula afectada y seguir a las clulas vecinas. Antes de que podamos ver cambios morfolgicos tanto microscpica o microscpicamente, se producen cambios bioqumicos iniciales, los cules producirn posteriormente los cambios morfolgicos visibles. Debemos constatarnos del tipo, duracin y gravedad de la noxa, as como tambin el tipo, estado y adaptabilidad de la clula afectada.

La lesiones celulares pueden estar ocasionando cambios inicialmente a nivel del ATP, la cadena respiratoria inicial de la clula; pero antes de se vea afectada la cadena respiratoria, pueden haber cambios que afecten a nivel de la membrana celular, tanto como en la hiperplasia como en la hipertrofia o la metaplasia, inicialmente hay factores que afectan a los receptores de la membrana celular y esto puede llevar a alteraciones de la sntesis de protenas y as a la integridad del citoesqueleto. Por ejemplo, en el miocardio; cuando hay una hipertrofia, hay aumento de componentes del citoesqueleto celular. Tambin, cuando nosotros tenemos algunas adaptaciones de las clulas, se pueden acumular sustancias patolgicas en el citoplasma a nivel de los lisosomas, las cuales van a ocasionar lesiones en un rgano o tejido. Lo ms comn en lesin celular, es la lesin Isquemica, o sea, lesiones por disminucin del aporte sanguneo; Hipoxiaca, por disminucin de Oxigeno. Tambin hay lesiones por la liberacin de radicales libres y de origen qumico. Cuando tenemos un estimulo, disminuye el ATP, cantidad de energa, la cual esta interrelacionado con la Mitocondria, donde se podrn ver los cambios iniciales de injuria celular a nivel de microscopia electrnica. Los daos en la membrana, tambin podran estar ocasionando alteraciones en los lisosomas que ocasionan liberacin de enzimas que van a destruir los componentes de la misma clula o de clulas adyacentes; por eso se habla de efecto pleiotrpico, cuando una clula se daa, se rompe la membrana y puede liberar enzimas lisosomales que van a actuar sobre las clulas vecinas. Hay dao en la membrana, y eso significa prdida de componentes celulares. Cuando un estmulo acta, tambin se puede producir liberacin de calcio y eso va a producir dao en las protenas y tambin aparecen algunos radicales (OH, O2, agua oxigenada), que contribuyen en el dao de la clula. Entonces cuando nosotros tenemos una lesin, tenemos una lnea donde la clula se adapta o no puede adaptarse y muere; es difcil establecer ese punto de no retorno, pero se supone que cuando hay una lesin en la membrana celular, ya no hay vuelta atrs. Ah se liberan fosfolpidos, que va a constituir lesin en el citoesqueleto, liberacin de radicales libres, y todo eso ocasiona salida de enzimas, mayor afluencia de calcio, se libera calcio en la mitocondria y esto va a ocasionar ms dao en la clula. Cuando hay daos metablicos, puede haber una disminucin en la fosforilacin oxidativa, disminucin del ATP, desprendimiento de ribosomas, disminuye la sntesis proteica, y la clula puede empezar a producir cmulos de sustancia lipidia en los tejidos, pero no se necrosa, no cruza la lnea de no retorno. No solo hay mecanismo de adaptacin por acumulo de lpidos, sino tambin por depsitos de calcio o de algunos pigmentos en los tejidos. Cuando ocurre esta disminucin del ATP, baja la bomba para el sodio, baja la gluclisis, y eso puede llevar a que baje el pH, se pueden producir cambios a nivel del ncleo, y si sigue bajando el pH se pueden producir liberaciones de enzimas lisosomales y ah cruza la barrera y muere la clula A veces, cuando esta disminucin del ATP se mantiene, puede ocurrir la disminucin del Sodio, la clula puede hincharse, esta hinchazn ocurre inicialmente en la mitocondria, donde se van perdiendo las crestas mitocondriales pero no significa que sea irreversible. Puede haber otros cambios como perdida de las microvellosidades, vesculas, hinchazn del retculo endoplsmico; pero estos cambios observables a microscopia electrnica son reversibles. Entonces, cuando llegamos al dao irreversible, significa que la clula posee un dao en la membrana celular fundamentalmente; hay una incapacidad para revertir las lesiones mitocondriales.

Ocurre la perdida progresiva de fosfolpidos, anomalas en el citoesqueleto, liberacin de oxigeno reactivo, liberacin de lpidos que van a actuar como detergentes en el ncleo de algunas clulas y perdida de aminocidos intracelulares. Cuando una lesin es inducida por liberacin de radicales libres desde el ncleo; se origina a partir de energa radiantes (rayos X, radiacin Uv); reacciones oxidantes (endgenas); tambin algunas sustancias toxicas como el tetracloruro de carbono (CCl4), mediante la peroxidacin lipdica, que va a ocasionar daos en el hgado; como el hgado graso, donde la clula se adapta o necrosis, donde la celula muere. Esta liberacin de radicales acta provocando una peroxidacin de los lpidos de la membrana celular, pueden modificar algunas protenas (enlaces cruzados con grupos SH) o lesiones en el ADN donde pueden ocurrir mutaciones o simplemente la muerte celular. Otros agentes qumicos pueden producir lesiones; como el Cloruro de mercurio, que es un acido que cae sobre una membrana, alterando la permeabilidad de la clula. El cianuro va a inhibir la cadena respiratoria y as puede morir rpidamente el individuo. El Paracetamol, una droga que se usa; afecta alterando reacciones qumicas, como en el hgado. Cuando nosotros tenemos una clula normal, puede haber veces donde acte una injuria, la clula trata de adaptarse, y puede que se recupere; pero muchas veces puede que esta clula que recibe una injuria, puede llegar a morir. Cuando muere esta clula, los primeros cambios que indican muerte celular, se observan las mitocondrias hinchadas, perdiendo su aspecto normal. El retculo endoplsmico tambin se observa hinchado o dilatado, los lisosomas se rompen y as se liberan las enzimas lisosomales que van a daar a la membrana para terminar rompindola y daar tambin a otras clulas. Adems figuras de mielinas, que son partes del citoesqueleto; se van a plegar tomando una disposicin parecida a la mielina de las fibras nerviosas; y por eso su nombre. Finalmente la clula se fragmenta y se muere; producindose la necrosis. Cuando tenemos un estmulo que aumente la demanda, por factores de crecimiento y algunas hormonas, los rganos pueden aumentar de tamao. En el adulto, en el tamao de un rgano o de un tejido, nosotros podemos distinguir una hipertrofia o hiperplasia; a veces puedes existir las dos combinadas. Hiperplasia: se refiere al aumento del tamao de un rgano o tejido, por el aumento del nmero de clulas, por lo tanto, slo podr ocurrir en tejidos con capacidad de sntesis de DNA Hipertrofia: es el aumento del tamao de un tejido u rgano, por el aumento del tamao de las clulas que lo componen, como ocurre por ejemplo en el miocardio ya que ste no tiene capacidad de multiplicarse en un adulto y ante un requerimiento nuevo, se adapta aumentando el tamao de la fibra muscular. Si necesitan poseer una facilidad de sntesis proteicas, ya que algunas veces se generan nuevos organelos en el citoplasma de la clula, haciendo que sta se vea ms grande. Fisiolgicas: fsico culturismo, embarazo. Patolgicas: hipertensin arterial que produce hipertrofia en el miocardio. Como hay estmulos que necesitan una mayor demanda, pero tambin hay veces que hay poco aporte nutricio o una disminucin de los estmulos, como por ejemplo por disminucin de hormonas; entonces algunos rganos se pueden atrofiar fisiologica o patolgicamente, al igual que las hiperplasias fisiolgicas (mama en periodo de lactancia mediante estmulos hormonales; compensatoria al extirpar un rin) o patolgicas (factores de crecimiento fibroblasticos, epiteliales; en la enca puede ocurrir por un mal ajuste de prtesis; en la lengua, un aumento de las papilas por presencia de bacterias o medicamentos; virus del papiloma que afectar a la epidermis).

Atrofia: significa que hay un menor aporte nutricional y se va a encoger un rgano, ya que se pierde sustancia que lo forma; como tambin puede haber un menor aporte hormonal; como ocurre por ejemplo en el tero de una mujer, donde hay un menor estimulo de estrgenos, y se va a atrofiar. Tambin por la perdida de la innervacin de fibras musculares, perdida del aporte sanguneo, el envejecimiento o atrofia senil, prdida de piezas dentarias, donde se ve una disminucin de materia sea de los rebordes alveolares de los maxilares; en presencia de una anemia, ocurriendo una disminucin del aporte de oxgeno, donde se puede ver una disminucin de las rugosidades palatinas y perdida de papilas gustativas en la lengua; en glndulas donde se pierden los acinos glandulares, quedando solamente ductos rodeados por tejido adiposo y un aumento de colgeno, y as quedara una glndula que no producir saliva normalmente. Como ya dijimos, el humo de un cigarrillo va a producir una irritacin en los tejidos, donde va a ocasionar un cambio en ellos, de epitelio cilndrico ciliado a plano pluriestratificado. Esto lo llamamos Metaplasia escamosa, pero estos cambios son siempre dentro de los mismos tejidos, es decir, de la misma hoja embrionaria. Al producirse esta adaptacin, pueden haber dos caminos; uno es a la adaptacin, y otra a la produccin de cncer. Tambin podemos encontrar metaplasia en los conductos de las glndulas salivales, donde pueden aparecer clculos, los cuales hacen cambiar los epitelios de estos conductos. Otro tipo de metaplasia ocurre en el esfago cuando hay reflujo de jugos gstricos por una falla del esfnter Cuando hay una disminucin de Oxigeno o de irrigacin, producida por virus, bacterias u hongos; se genera una Isquemia, la cual puede ser reversible o irreversible. Dentro de este dao irreversible donde la clula va a morir, vamos a ver dos conceptos: Necrosis y Apoptosis. Muerte Celular: NECROSIS Es el resultado de un dao irreversible en la estructura y funcin celular. Puede ser ocasionada por diversos factores; al igual que los factores que producen hiperplasia o hipertrofia. Nosotros podemos identificar mediante microscopia ptica la presencia de necrosis, cuando somos capases de observar pignosis (condensacin de la cromatina, ncleo muy teido), cariorrecis (se condensan grumos de cromatina en el ncleo) o cariolisis (dilucin de la cromatina, ncleo casi vaco); adems el citoplasma se vera eosinofilico y homogeneo Existen distintos tipos de Necrosis: Necrosis por coagulacin: es una coagulacin de las protenas de los tejidos producida por una considerable baja del pH. Se conserva el perfil de la clula pese a que el tejido se muere. Es comn la muerte por Hipoxia, excepto en el cerebro. Dentro de la necrosis por coagulacin tenemos: Necrosis Caseosa: (caseum - queso), coloracin amarillenta, similar a un queso. Muy tpica de encontrar en la Tuberculosis (bacilos). Al observarla al microscopio con coloracin corriente, la observaremos con una coloracin rojiza, o sea, eosinoflica; y al lado del tejido necrtico, veremos inflamacin, producida por enzimas lisosmicas de las bacterias; tejido desorganizado con algunos grumos. Necrosis por Liquefaccin: la clula se licua, y veremos completamente alterado al rgano o tejido, ya no se pueden reconocer los lmites celulares. Es comn que la veamos ante infecciones bacterianas (bacterias pigenas); por ejemplo, el Pus presente en un absceso. Aqu podemos encontrar las colonias bacterianas en el tejido rodeadas por una gran cantidad de neutrfilos con signos de muerte celular y se produce la inflamacin como forma de respuesta

Dentro de la necrosis por liquefaccin tenemos: Necrosis Grasa: ocurre fundamentalmente en el pncreas, cuando se produce una inflamacin de ste. Se rompen las clulas y se liberan las enzimas (lipasas pancreticas) por una hidrlisis de las membranas celulares principalmente de las clulas grasas perifricas del rgano (pancreatitis). Se liberan cidos grasos y calcio, haciendo visibles tanto histolgica como clnicamente los depsitos de estos componentes (necrosis pancretica aguda) Gangrena: tipo de necrosis clnica, la cual se produce por una perdida de irrigacin de un miembro, siendo as una necrosis por coagulacin inicialmente; pero que genera una infeccin, licuando a las clulas y asiendo visible clnicamente la patologa (necrosis por licuefaccin gangrena hmeda) APOPTOSIS: Muerte celular, pero no es ocasionada por agentes infecciosos, sino que a veces, producida como un proceso normal. Ocurre muchas veces en la embriognesis donde cesa el estmulo (factores de crecimiento), y as la clula no puede crecer mas, y muere. Tambin puede haber apoptosis por la involucin dependiente de hormonas; en tumores, los cuales crecen demasiado rpido; por factores inmunolgicos; por atrofia hormonadependiente como la atrofia prosttica despus de la castracin; atrofia post obstruccin de conductos glandulares en el pncreas, partida y rin; por sustancia liberadas por los Linfocitos T citotxicos; por virus; y lesiones por estmulos nocivos a bajas dosis. Existen varias enfermedades asociadas a la apoptosis; en algunas puede estar aumentada (las clulas se mueren muy rpido SIDA, ameloidosis) y otras inhibidas (la clula no entra en el proceso de muerte en el momento que le corresponde porque algo alter su ciclo celular Cncer). Se produce por factores: Extrnsecos: Radiacin, factores de crecimiento, hormonas, linfocitos T citotxicos Intrnsecos Los factores van a activas cadenas de Caspazas las cuales llevaran finalmente a la muerte celular Morfologa: - La clula se contrae, menor tamao; el citoplasma se vuelve mas denso, pero los organelos se mantienen en su forma normal - Se condensa el material gentico, la cromatina (marginacin) - Se forman los cuerpos apoptticos, que son vesculas rodeadas por membrana citoplasmtica, con organelos y restos del ncleo de la clula - Se fagocitan estos cuerpos apoptticos por macrfagos o clulas vecinas

Durante la Apoptosis ocurren una serie de eventos bioqumicos. El primero, es la fragmentacin de las protenas, gracias a las Caspasas, que son enzimas que van a atacar a las protenas constituyentes del citoesqueleto celular. Luego se generan los enlaces entrecruzados de aminocidos, los cuales son realizados por la enzima Transglutaminasa; siguiendo una fragmentacin del material gentico, para terminar con una exocitosis de factores que van a servir como seal para la posterior fagocitosis de los cuerpos apoptticos.