INTRODUCCION LA LOGICA MOLECULAR DE LOS ORGANISMOS VIVOSINTRODUCCION La légica molecular de los organismos vivos Los seres vivos estan integrados por moléculas inanimadas. Cuando se examinan individualmente, estas moléculas aisladas se ajustan a todas las leyes fisicas y quimicas que tigen el comportamiento de la materia inerte. Sin embargo, los orga- nismos vivos poseen, ademés, unos atributos extraordinarios que no exhiben ciimulos de materia inanimada, Si examinamos algunas de estas propiedades especiales, podremos acercarnos al estudio de la bioquimica con una mejor comprensién de los. problemas fundamentales que trata de explicar. Caracteristicas que identifican a la materia viva El atributo mas sobresaliente de los seres vivos es, quiza, su complejidad y su alto grado de organizacién. Posen estruc- turas internas intrincadas que contienen muchas clases de moléculas complejas. Se presentan, ademas, en una variedad asombrosa de especies diferentes. Por contraste, la materia inanimada de su entorno, representada por el suelo, el agua y las rocas, esté constituida habitualmente por mezclas for- tuitas de compuestos quimicos sencillos, de organizacin estruc- tural mas bien escasa. En segundo lugar, cada una de las tres partes componentes de la materia viva cumple un propésito o funcién especificos. Ello es cierto no solamente en lo referente a estructuras visi- bles como alas, ojos, flores u hojas, sino también a estruc- turas intracelulares tales como el niicleo y la membrana. Ade- mas los compuestos quimicos individuales de la célula, tales como los lipidos, las proteinas y los acidos nucleicos, poseen también funciones especificas. En los organismos vivos es completamente legitimo pregun- tarse cual es la funcién de una molécula determinada. En cambio, carece de sentido plantear dicha pregunta con relacién a la materia inerte, En tercer lugar, los organismos vivos presentan la capaci- dad de extraer y transformar la energia de su entorno a partir de materias primas sencillas, y de emplearla para edificar y mantener sus propias e intrincadas estructuras. Pueden reali- zar, ademas, otras formas de trabajo util, como, por ejemplo, el esfuerzo mecanico de la locomocién. La materia inanimada no posee esta capacidad de emplear la energia externa para 3INTRODUCCIGN LA LOGICA MOLECULAR DE LOS ORGANISMOS VIVES mantener su propia organizacién estructural. De hecho, habi- tualmente se degrada a un estado mas desordenado cuando absorbe energia externa, ya sea en forma de calor o de luz. Pero el atributo mas extraordinario de los organismos vivos consiste en su capacidad de producir una réplica exacta de si mismos, propiedad que puede considerarse la verdadera quin- taesencia de la vida, El conjunto de la materia inanimada que nos es familiar no muestra la capacidad de reproducirse de «generacién» en «generacién» en formas idénticas en masa, forma y estructura interna, Bioguimica del estado vital Podemos preguntarnos ahora: si los organismos vivos estén compuestos por moléculas intrinsecamente inanimadas, jcémo es que la materia viva se diferencia de modo tan radical de la inerte, que también esta constituida por la misma clase de moléculas inanimadas? ;Por qué los organismos vivos son algo mas que la suma de sus partes inanimadas? Los filésofos medievales habrian contestado que los organismos vivos estan dotados de una fuerza vital misteriosa y divina. Pero esta doctrina, que recibe el nombre de «vitalismo>, es una supers- ticién y ha sido descartada por la ciencia moderna, La meta basica actual de la bioquimica es determina de qué modo el conjunto de moléculas inanimadas que constituyen los orga- nismos vivos se influyen mutuamente para constituir, mante- ner y perpetuar el estado de vida. La bioquimica es una ciencia muy joven. Hasta hace unas pocas décadas solamente un reducido mimero de universida- des la reconocian como una ciencia por su propio derecho. En Ia genealogia de la bioquimica actual existen dos lineas matrices. Una de ellas procede de la medicina y de la fisio- logia, como subproducto de las primeras investigaciones acerca de la composicién quimica de la sangre, la otina y los tejidos, y sus variaciones con los estados de salud y de enfermedad La otra linea deriva de la quimica organica, desde los estu- dios iniciales acerca de la estructura de los compuestos orga- nicos que existen en la naturaleza. Durante mucho tiempo, la bioquimica fue considerada simplemente como una rama de la fisiologia 0 de la quimica. Realmente no surge como ciencia adulta por derecho propio con poderosos métodos experimen- tales y vision de prediccién de los fenémenos biolégicos hasta el iiltimo cuarto de siglo. Son dos los hechos principales que Jo han ocasionado. Uno de ellos es el reconocimiento de los sistemas multienzimaticos como unidades cataliticas en las tutas metabélicas principales, y el desarrollo de una hipétesis unitaria para Ja transferencia de energia en las células viva: El otro, que ha ejercido una profunda y muy penetrante in- fluencia, fue el reconocimiento de que la herencia, uno de los aspectos mas fundamentales de la biologia, descansa sobre una base molecular racional, En la actualidad, la bioquimica esté realizando interesantes pruebas en cierto nimero de éreas fundamentales de la biologia —Ia diferenciacién de las célu- las y de los organismos, el origen de la vida y la evolucion, el comportamiento y la memoria y las enfermedades humanas— pruebas que han demostrado que estos problemas basicos pueden ser abordados con provecho mediante los métodos bioguimicos 4Inteoduccién La légica molecular de los organismos vivos Realmente, el éxito de la bioquimica en la explicacion de muchos fenémenos celulares ha sido tan grande, que muchos cientificos han Iegado a la conclusién de que la biologia es quimica. Algunos bidlogos no comparten este punto de vista: mantienen que la esencia de los organismos vivos complejos no puede reducirse, ni ahora ni nunca, al nivel de moléculas y de interacciones moleculares. Pero éste es un punto de vista minoritario. En la actualidad es quizas mas légico admi como filosofia de trabajo, que todos los fendmenos biolégicos descansan, en iltimo término, sobre una base molecular y abandonar este punto de vista solamente cuando no se mues- tre til para plantear experimentos criticos 0 para explicar los datos experimentales, Esto no quiere decir que la biolo- gia sea simplemente otro campo de la quimica, comparable a la quimica organica, la quimica fisica 0 la quimica inorg: nica, Si la biologia es quimica, es una especie de superquimica que comprende, pero al mismo tiempo trasciende, los campos tradicionales de la quimica, Y ello se debe a que las moléculas gue integran los organismos vivos no solamente se rigen por todos los principios fisicos y quimicos que gobiernan el com- portamiento de todas las moléculas, sino que, ademas, ejercen acciones mutuas de acuerdo con otro conjunto de principios a los cuales nos referiremos de modo colectivo como la légica molecular de la vida. Estos principios no incluyen necesaria- mente ninguna ley o fuerza fisica nueva o todavia por des- cubrir. Deben considerarse mas bien un conjunto dnico de «reglas fundamentales> que gobiernan la naturaleza, la fun- cién y las interacciones de los tipos especificos de moléculas presentes en los organismos vivos, y les dotan de la capacidad de organizarse y replicarse por si mismos. No se han identifi- cado todavia todos los principios que comprende la lagica molecular de la vida, y algunos de ellos sélo se perciben débil- mente, En realidad, resulta quiza mas apropiado hablar de estos principios como axiomas, puesto que varios de ellos son intuitivos y atin no comprobables, ‘Veamos ahora si podemos identificar alguno de los axiomas importantes de la légica molecular de la vida, Comenzaremos con una breve visién de la estructura y funcién de las molé- culas halladas en la materia viva, a las que denominaremos Biomoléculas La composicién quimica de los seres vivos es, cualitativamen- te, muy diferente de la del entorno fisico en que viven, La mayor parte de los componentes quimicos de los organismos son compuestos organicos de carbono en los que el elemento se halla relativamente reducido © hidrogenado..Muchas bio- moléculas organicas contienen también nitrégeno. Por el con- trario, los elementos nitrégeno y carbono no son abundantes en la materia inerte y se encuentran en Ja atmésfera y en la corteza terrestre en formas inorganicas sencillas, tales como diéxido de carbono, nitrogeno molecular, carbonatos y nitratos. Los compuestos organicos presentes en la materia viva muestran enorme variedad, y la mayor parte de ellos son extraordinariamente complejos. Aun las mas sencillas de las células, las bacterias, contienen gran nimero de distintas mo- 5INTRODUCGION LA LOGICA MOLECULAR DE LOS ORGANISMOS viVOS leculas organicas. Se calcula que la bacteria Escherichia coli contiene alrededor de 5000 compuestos organicos diferentes, entre ellos unas 3000 clases diferentes de proteinas y 1000 tipos distintos de cidos nucleicos, Ademas, la mayor parte de la materia organica en las células vivas esta constituida por macromoléculas, de pesos moleculares muy grandes, que incluyen no solamente a las proteinas y a los acidos nucleicos sino también a sustancias polimeras tales como el almidén y la celulosa. Si consideramos ahora organismos mayores y mas com- plejos, como son los animales y las plantas superiores, halla- remos que también contienen proteinas y acidos nucleicos, en mayor variedad, En el organismo humano, por ejemplo, puede haber hasta 100 000 clases de proteinas diferentes, en compa racién con las 3000 distintas de E. coli. Aunque algunas de las proteinas de las células de E. coli actiian de modo muy semejante al que lo hacen determinadas proteinas de las célu- las humanas, ninguna de las moléculas proteicas de E. coli es idéntica a cualquiera de las proteinas encontradas en el hombre. De hecho, cada especie de organismo posee su propio conjunto de moléculas proteicas y de acidos nucleicos quimi- camente diferentes. Puesto que es probable que existan alre- dedor de 1,5 millones de especies de organismos vivientes, puede calcularse que el conjunto de las especies vivientes debe de contener entre 10! y 10" tipos distintos de moléculas pro- teicas y unas 10! clases diferentes de acidos nucleicos. Si comparamos estas cifras con la totalidad de compuestos orgé- nicos cuya estructura sea conocida por los quimicos organicos actuales, y que alcanza solamente un millén, 0 10%, aparece claro que nada mas conocemos Ia estructura precisa de una fraccién trivialmente pequefia del conjunto total de moléculas organicas que se cree existen en la materia viva. Por todo ello, pareceria una empresa sin esperanza que los bioquimicos intentaran aislar, identificar y sintetizar todas las diferentes moléculas organicas presentes en la materia viva. Constituye una paradoja, sin embargo, que la inmensa di- yersidad de moléculas organicas de los organismos vivos se: pueda reducir, en iltimo término, a una casi absurda simpli- cidad, Sabemos ahora que las macromoléculas de la célula se hallan formadas por muchas moléculas sencillas, pequefias unidades estructurales que se hallan ligadas constituyendo largas cadenas. El almidén y la celulosa estén constituidos por hebras muy largas de moléculas de glucosa unidas covalente- mente. Los diferentes tipos de proteinas estan formados por largas cadenas de aminoacidos, pequefios compuestos organi- cos de estructura conocida, unidos covalentemente. En las proteinas sélo se encuentran 20 tipos de aminoacidos diferen- tes, pero estan ordenados en muchas secuencias distintas, de modo que forman numerosos tipos de proteinas. Asi, las 3000 proteinas o mas que existen en la célula de E. coli estan integradas tan s6lo por 20 pequefias moléculas diferentes. Analogamente, los 1000 o mas Acidos nucleicos de la célula de E. coli, de los que existen dos clases, acido desoxirribonucleico (DNA) y Acido ribonucleico (RNA), estén constituidos a par- tir de un total de ocho sillares diferentes, los nuclestidos, cuatro de los cuales son los constituyentes del DNA y los restantes del RNA. Ademas, los 20 aminoacidos distintos, constituyentes de las proteinas, y los ocho nuclestidos dife- 6Introduccién La Idgica molecular de los organismos vivos rentes que integran los acidos nucleicos son idénticos en todas las especies vivientes. Aunque en la actualidad solamente poseemos un conocimiento preciso de la estructura covalente de unas 100 proteinas, las técnicas de la quimica de las pro- teinas se han desarrollado lo suficientemente bien para que, por lo menos en principio, se halle dentro de las posibilidades de la bioquimica aclarar la estructura de cualquier proteina de todo tipo de organismo. El reducido nimero de moléculas sencillas, sillares estruc- turales con que estén construidas todas las macromoléculas, poseen otra sorprendente caracteristica: cada una de ellas desempefia ms de una funcién en las células vivientes, y algunas son tan extremadamente versatiles que realizan buen nimero de funciones. Los aminoacidos no sélo actiian como llares de construccién de las moléculas proteicas, sino tam- bién como precursores de las hormonas, los alcaloides, las porfirinas, los pigmentos y otras muchas biomoléculas. Diversos mononucleétidos no sélo constituyen las unidades fundamen- tales de los Acidos nucleicos, sino que actian también como coenzimas y moléculas transportadoras de energia. Por todo ello, parece probable que las biomoléculas fundamentales de las estructuras complejas fuesen seleccionadas en el curso de la evolucién biol6gica, precisamente por su capacidad de desempefiar diversas funciones. Por lo que sabemos hasta ahora, los organismos vivos no contienen normalmente com- puestos sin una funcién definida, aunque existen algunas bio- moléculas las funciones de las cuales atin no se comprenden. Ahora se pueden deducir algunos de los axiomas de la logica molecular de la vida. Ya que los millares de macromo- léculas presentes en las células estan construidas con sélo unas pocas moléculas sencillas, que son los sillares de su es- tructura, puede formularse el primer axioma: En la organi- zacién molecular de ta célula existe una simplicidad funda- mental. Puesto que estas biomoléculas sencillas son idénticas en todas las especies conocidas, podemos deducir que todos os organismos vivos proceden de un antepasado comin, De- bido a que cada organismo pose su propio conjunto distintivo de acidos nucleicos y de proteinas surge otro axioma: La identidad de cada una de las especies de organismos esta preservada por su posesién de un conjunto distintivo de acidos nucleicos y de proteinas. En la versatilidad funcional de esas biomoléculas basicas podemos percibir, ademas, la existencia de un principio fundamental de economia molecular. Quiza las células vivas sélo contienen las moléculas mas sencillas posibles en el minimo numero de tipos diferentes, nada mas las indispensables para dotarlas del atributo de la vida y de la identidad de especie en las condiciones ambientales en que viven. ‘Transformaciones energéticas en las células vivas La complejidad molecular y la ordenacién estructural de los organismos vivos, en contraposicién al azar que reina en la materia inerte, tienen unas implicaciones profundas para el cientifico fisico, La segunda ley de la termodindmica, rama de la fisica que trata de la energia y sus transformaciones, establece que los procesos fisicos y quimicos tienden a aumen- tar el desorden, o el caos, en el mundo; es decir, su entropia 7INTRODUCCION LA LOGICA MOLECULAR DE LOS ORGAXISMOS vIVOS ¢Por qué, entonces, los organismos vivos pueden crear y man- tener su complicada ordenacién en un entorno que esta relati- vamente desordenado, y que lo esta cada vez mas con el trans- curso del tiempo? Los organismos vivos no constituyen excepciones de las leyes de la termodinamica, A su elevado grado de ordenacién molecular debe contribuirse de alguna manera, puesto que no puede surgir del desorden espontaneamente, La primera ley de la termodinamica establece que la energia no puede crearse ni destruirse. Por tanto, los organismos vivos no pueden con- sumir 0 crear energia; solamente pueden transformar una for- ma de energia en otra, De su entorno absorben una forma de energia que les es itil en las condiciones especiales de temperatura y presién en que viven, y entonces devuelven al ambiente una cantidad equivalente de energia, en alguna otra forma menos utilizable. La forma util de energia que las célu- las toman se denomina energia libre, y puede definirse sim- plemente como el tipo de energia capaz de realizar trabajo a temperatura y presién constantes. El tipo de energia menos Util que las células devuelven a su entorno consiste en calor y otras formas que rapidamente se distribuyen al azar en el entorno, de modo que aumenta su desorden o entropia. Pode- mos establecer ahora un axioma extremadamente importante en la légica molecular de la vida: los organismos vivos crean y mantienen su ordenacién esencial a expensas de su entorno, al que transforman haciéndolo cada vez més desordenado y castico EI entorno de los organismos vivos resulta para ellos abso- lutamente esencial, no sélo como fuente de energia libre sino también de materias primas. Utilizando el lenguaje termodina- mico, Jos organismos vivos son sistemas abiertos porque inter- cambian materia y energia con su entorno y, al hacerlo, lo transforman. La caracteristica de los sistemas abiertos es que no se hallan en equilibrio con su entorno. Aunque puede pa- recer que los organismos vivos se hallan en equilibrio, ya que no cambian visiblemente al observarlos durante un periodo dado de tiempo, lo cierto es que se hallan en lo que se deno- mina estado estacionario, condicién que cumple un sistema abierto cuando la velocidad de transferencia de materia y de energia desde el entorno al sistema se halla compensada exac- tamente por la velocidad de transferencia de materia y ener- gia hacia el exterior del sistema. Constituye, por tanto, una parte de la logica molecular de la vida que la célula es un sistema abierto que no esté en equilibrio, es una maquina de extraer energia libre del medio, en el cual origina un aumento de entropia, Ademas, y éste es otro reflejo del principio de maxima economia, las células vivas son muy eficaces en la manipulacién de la energia y de la materia. La eficacia con que convierten la energia absorbida en trabajo efectuado es muy superior a la de las maquinas construidas por el hombre. La maquinaria de transformacién de energia de las células vivas esté construida por entero con moléculas organicas rela tivamente fragiles e inestables, incapaces de resistir tempera- turas elevadas, corrientes eléctricas intensas 0 concentraciones extremas de acidos o de bases. La célula viva es, por tanto, esencialmente isotérmica; en un instante determinado todas sus partes tienen practicamente la misma temperatura, Ade- mas, no existen diferencias importantes de presién de una 8Introduccién La légica molecular de los organismos vivos parte a otra de la célula, Por estas razones las células son incapaces de utilizar el calor como fuente de energia, ya que aquél sélo puede transformarse en trabajo a presi6n constante si se transfiere desde una zona de temperatura superior a otra de menor temperartura. Las células no se parecen, por tanto, a las maquinas térmicas 0 eléctricas, que son los tipos de maquinaria con que estamos mas familiarizados. Por el con- trario, y esto constituye otro axioma importante de la légica molecular de la vida, la célula viva es una maquina quimica isotérmica. La energia que las células absorben de su entorno se recupera en forma de energia quimica, la cual se transforma después para realizar el trabajo quimico implicito en la biosin- tesis de los componentes celulares, el trabajo osmético nece- sario para el transporte de los materiales al interior de la célula, o el trabajo mecanico de la contraccién o la locomocién; todas estas transformaciones suceden, esencialmente, a tem- peratura constante, Entre las maquinas construidas por el hombre existen muy pocas que sean capaces de utilizar la energia quimica para realizar trabajo a temperatura constante. En la actualidad, la ingenieria tecnolégica aiin tiene que producir una maquina utilizable que pueda convertir isotérmicamente la energia quimica en mecanica, tipo de conversién que, por otra parte, nos es familiar a todos en la contraccién muscular. Reacciones guimicas en las células vivas Las células pueden actuar como maquinas quimicas porque poseen enzimas, catalizadores capaces de aumentar mucho la velocidad de reacciones quimicas especificas. Los enzimas son moléculas proteicas muy especializadas, elaboradas por las cé- lulas a partir de aminoacidos sencillos. Cada enzima solamen- te puede catalizar un tipo especifico de reaccién quimica. Se conocen en la actualidad casi 2000 enzimas diferentes. Los en- zimas superan notablemente a los catalizadores confecciona- dos por el hombre en su especificidad reactiva, su eficacia catalitica y su capacidad de actuacién en condiciones suaves de temperatura y de concentracién de iones hidrégeno, En unos segundos pueden catalizar secuencias de reacciones muy complejas, las cuales requerisian dias, semanas 0 meses de trabajo en el Laboratorio quimico. Existe, sin embargo, una propiedad especialmente notable de las reacciones quimicas en las células vivas, que en Gltimo término es la que hace posible y eficaz su actuacién como méquinas térmicas: las reacciones catalizadas enzimaticamen- te tienen lugar con un rendimiento del 100%, y no hay subproductos. En cambio, las reacciones de la quimica orga nica realizadas en el laboratorio mediante catalizadores pro- ducidos por el hombre van, casi siempre, acompafiadas por la formacién de uno o mas subproductos; por ello los rendi- mientos suelen ser inferiores al 100 %, y es precisa una puri- ficacion intensiva del producto en cada etapa. Debido a que Jos enzimas pueden acelerar una sola transformacién de una molécula determinada, sin inducir ninguna otra de sus posibles reacciones, los organismos vivos pueden Ievar a cabo, de modo simulténeo, muchas reacciones individuales diferentes sin perderse en un mar de subproductos inutiles. Este elevado grado de especificidad de los enzimas es consecuencia del 9INTRODUCCION LA LOGICA MOLECULAR DE LOS ORGANISMOS VIVOS. funcionamiento de otro axioma fundamental de la légica mo- lecular de la vida, a saber: La especificidad de las interaccio- nes moleculares en las células es el resultado de la comple- mentaridad estructural de las células interactivas. Las molécu- las enzimaticas se combinan con sus sustratos durante el ciclo catalitico, de tal modo que el centro activo de la molécula del enzima se adaptara al substrato con una complementaridad casi perfecta, como Ja de una llave y su cerradura, Veremos que sobre el principio de complementaridad estructural des- cansa la especificidad de muchos de los diferentes tipos de interacciones moleculares en las células. Los centenares de reacciones quimicas, catalizadas enzima- ticamente, que tienen lugar en la célula no se realizan de modo independiente unas de otras, sino que, por el contrario, estén relacionadas entre si y constituyen muchas secuencias dife- rentes de reacciones consecutivas que poseen intermediarios comunes, de modo que el producto de la primera reaccién se convierte en el sustrato 0 reactante de la segunda, y asi suce- sivamente. Tales secuencias, que pueden poseer de 2 a 20 6 mas etapas de reaccién, se hallan ligadas a su vez formando reticulos de esquemas convergentes o divergentes, Esta orde- nacién determina diversas consecuencias biolégicas importan~ tes. Una de ellas consiste en que tales sistemas de reacciones consecutivas determinan que las reacciones quimicas se cana- licen por rutas especificas. La otra es que las reacciones se- cuenciales hacen posible Ia transferencia de energia quimica, La transferencia de energia entre dos reacciones en condicio- nes de presién y temperatura constantes no puede tener lugar, a menos que ambas reacciones posean un intermediario comin. Si dos reacciones independientes, tales como A—>B c—p se producen en un mismo recipiente a presién y temperatura constantes, cada una transcurriré con idéntica disminucién de energia libre, independientemente de la presencia de la otra. Por el contrario, en dos reacciones consecutivas tales como A—B B—c cierta cantidad de energia quimica de A puede transferiese hasta C a través del intermediario comin B. Las células vivas pueden dividirse en dos grandes clases segiin el tipo de energia que obtienen de su entorno. Las células fotosintéticas utilizan la luz solar como principal fuente de energia; la energia radiante es absorbida por el pigmento clorofila y transformada en energia quimica. Las células hete- rotrdficas aprovechan la energia de moléculas organicas muy reducidas, ricas en energia, como la glucosa y que obtienen de su entorno. La mayor parte de las células del reino animal son heterotroficas; en ellas la glucosa es oxidada a anhidrido carbénico y agua, proceso en que se conserva algo de la ener- gia libre de la molécula de glucosa, la cual se emplea poste- riormente para realizar diversos tipos de trabajo celular. Aunque ambas clases de organismos vivientes obtienen energia de su entorno en formas distintas, las dos la recuperan 10Introduceién La Logica molecular de los organismos vivos y la utilizan ampliamente en forma del compuesto llamado trifosfato de adenosina, (ATP). Este actia como el transpor- ‘tador de energia quimica mas importante en las células de todas las especies vivientes. A medida que el ATP transfiere su energia a otras moléculas, pierde su grupo fosfato terminal y se transforma en difosfato de adenosina, (ADP), que es la forma descargada o pobre de energia, es decir, la contrapartida del ATP. Por su parte, el ADP puede, a su vez, aceptar energia quimica y recuperar un grupo fosfato para transfor- marse de nuevo en ATP, ya sea a expensas de la energia solar (en las células fotosintéticas) 0 de energia quimica (en las células heterotréficas). El ATP actiia como un interme- diario comtin 0 nexo de unién entre dos grandes redes de reacciones catalizadas enzimaticamente en la célula. Una de dichas redes conserva la energia quimica obtenida del entorno al producir la fosforilacién del ADP pobre en energia y trans- formarlo en ATP de elevado contenido energético. La otra red utiliza la energia del ATP para realizar la biosintesis de componentes celulares a partir de precursores sencillos, con la degradacién simultanea del ATP, que se transforma en ADP. Podemos establecer ahora otro axioma en la légica molecular de las células: Las secuencias consecutivamente ligadas de las reacciones catalizadas enzimaticamente proporcionan los me- dios para transferir la energia qutimica desde los procesos que la liberan, hasta los que la requieren Autorregulacién de las reacciones celulares Del hecho de que todas las reacciones quimicas de la célula se hallan catalizadas por enzimas y conectadas por interme- diarios comunes se deduce otro resultado importante. Una célula bacteriana sencilla, tal como la de E. coli, sintetiza simultaneamente sus miles de componentes moleculares com- plejos a partir de sélo tres precursores sencillos: glucosa, amoniaco y agua. Esta célula emplea una clase de légica guimica que trasciende los conocimientos actuales de la qui- mica sintética en el laboratorio. Si un quimico se enfrentase con el problema de sintetizar dos productos, tales como un aminoacido y un lipido, no sofiaria nunca en sintetizarlos a partir de unos mismos precursores, simulténeamente y en un mismo recipiente de reaccién. Iniciaria cada una de las tesis partiendo de precussores diferentes y utilizaria distintas secuencias reaccionales. Llevaria a cabo ambas sintesis por separado, en recipientes distintos, y, probablemente, en mo- mentos diferentes, Pero en las células vivas la sintesis de centenares © millares de moléculas muy distintas se realiza de modo simultaneo, literalmente en un mismo recipiente, y partiendo de unos pocos precursores comunes. La conexién de reacciones catalizadas por enzimas, en secuencias de reac- ciones consecutivas, hace posible canalizar ordenadamente los millares de reacciones quimicas que se suceden en las células, de modo que todas las biomoléculas especificas necesarias para la estructura y funcién celulares se produzcan en canti- dades y velocidades adecuadas. Una célula bacteriana sintetiza simultaneamente 3000 o mas clases de moléculas proteicas en relaciones molares especificas entre si. Cada una de estas moléculas contiene un minimo de 100 unidades de aminoacidos por cadena; la mayoria contie- MtITRODUCCISN LA LOGICA MOLECULAR DE LOS ORGANISMOS VIVOS nen muchas més. Y, sin embargo, a 37 °C la célula bacteriana sélo necesita unos pocos segundos para completar la sintesis de cualquier molécula proteica sencilla. En cambio, la sintesis de una proteina por el hombre en el laboratorio, hecho que sélo se ha conseguido por vez primera en 1969 requiere el trabajo de quimicos altamente especializados, muchos reacti- vos caros, centenares de operaciones separadas, un equipo automatico complejo y un periodo de meses para su prepara- cién y ejecucién, Las células bacterianas no sélo pueden pro- ducir moléculas de proteinas individuales con rapidez, sino gue son capaces de construir 3000 0 mas clases de proteinas simulténeamente, y en la relacién molar precisa para constituir una célula viva y que funcione. La conexién en secuencias consecutivas de las reacciones enziméticas permite la regulacién del metabolismo y le dota de capacidad para auto-ajustarse. En el caso mas sencillo, la acumulacién de un producto final del metabolismo, tal como un aminoacido, puede inhibir la etapa determinante de la velocidad en la secuencia de reacciones mediante las cuales se formé, tipo de control conocido como inhibicién «feed-back» Las células vivas poseen, ademas, la capacidad de regular la sintesis de sus propios catalizadores. Asi, la célula puede que otros para la construccién de las moléculas de los organismos vivos. Solamente 22 de los 100 elementos quimicos hallados en la corteza terrestre son componentes esenciales de los organis- mos vivos (tabla 1-1). Ademas, la distribucion de estos ele- mentos quimicos en los organismos vivos no esta en la misma proporcién con que existen en la corteza terrestre (tabla 1-2) Los cuatro elementos mas abundantes en la corteza terrestre son el oxigeno, el silicio, el aluminio y el hierso. En contraste, los cuatro elementos mas abundantes en los organismos vivos son el oxigeno, el carbono, el hidrégeno y el nitrégeno; cons- tituyen alrededor del 99 %\ de la masa de muchas células. Podemos, por tanto, dar por sentado que los compuestos de estos elementos poseen una adecuacién molecular dinica para os procesos que constituyen colectivamente el estado vivo. El catbono, el hidrégeno, el nitrégeno y el oxigeno poseen una propiedad comin: forman con facilidad enlaces cova- lentes mediante reparto de pares de electrones. Para comple- tar sus capas electrénicas externas y formar, de este modo, enlaces covalentes estables, el hidrégeno necesita solamente 19PARTE 1 COMPONENTES MOLECULARES DE LAS CELULAS un electron, dos el oxigeno, tres el nitrégeno y cuatro el car- bono, Los cuatro elementos pueden reaccionar unos con otros para formar un gran nimero de compuestos covalentes di- ferentes, Ademas, tres de estos elementos (C, N y ©) pueden com- partir uno o dos pares de electrones para originar enlaces sen- cillos o dobles, capacidad que les dota de considerable versa- tilidad para el enlace quimico. El carbono, el nitrégeno, el hidrégeno y el oxigeno, se muestran todavia singularmente idéneos en otro aspecto: son los elementos mas ligeros ca paces de formar enlaces covalentes. Puesto que la estabilidad de un enlace covalente se halla inversamente relacionada con los pesos atémicos de los atomos unidos, estos cuatro elemen- tos son capaces de formar enlaces covalentes muy fuertes. Particularmente significativa es la capacidad de los ato- mos de carbono para ejercer interacciones mutuas y formar enlaces covalentes estables carbono-carbono. Puesto que los Atomos de carbono pueden aceptar o ceder cuatro electrones para completar el octeto externo, cada atomo de carbono pue- de formar cuatro enlaces covalentes con otros cuatro ato- mos de carbono, De este modo los atomos de carbono unidos covalentemente pueden constituir esqueletos lineales o ciclicos para una inmensa variedad de moléculas organicas diferentes Por otra parte, puesto que los atomos de carbono establecen con facilidad enlaces: covalentes con el oxigeno, el hidrogeno y el nitrégeno, asi como con el azufre, se pueden introducir gran némero de clases de grupos funcionales en Ja estructura de las moléculas organicas Los compuestos organicos del carbono poseen todavia otra caracteristica distintiva, A causa de la configuracién tetraé- drica de los pares electrénicos compartidos alrededor de cada 4tomo de carbono, se pueden conseguir muchas estructuras tridimensionales diferentes mediante enlaces carbono-carbono. Ningin otro elemento quimico puede formar moléculas esta- bles de tamafios y formas tan diferentes, ni con tal variedad de grupos funcionales, Jerarguia de la organizacién molecular de las células Las biomoléculas de los organismos se hallan ordenadas en una jerarquia de complejidad molecular creciente, tal como aparece en la figura 1-1, Todas las biomoléculas organicas derivan en altimo término de precursores muy sencillos, de bajo peso molecular, obtenidos de su entorno, a saber: el diéxido de carbono, el agua y el nitrégeno atmosférico. Estos precursores se convierten por la materia viviente, a través de secuencias de intermediarios metabélicos de tamafio molecu- lar creciente, en las biomoléculas sillares estructurales, com- puestos orgénicos de peso molecular intermedio, Estas uni- dades estructurales se unen unas a otras, covalentemente, para formar las macromoléculas de la célula, que poseen pesos moleculares relativamente elevados. Asi, los aminoacidos son Jas unidades estructurales de las proteinas; los mononucled- tidos son las unidades estructurales de los Acidos nucleicos; los monosacaridos son los sillares constitutivos de los polisa- caridos y los Acidos grasos lo son de la mayor parte de los lipidos. [Aunque los pesos moleculares de los lipidos indivi- duales son bajos (Pm 750 a 1500) comparados con los de 20Ficura 1-1 Terarquia de la organizacion molecular en las células. ‘TrBia 1-3. Componentes moleculares de una célula de E. coli. Porcentaje Nim. aprox. del peso de especies Componente fotal —_moleculares Agua 7 Proteinas 5 3000 Acidos nucleicos DNA 1 1 RNA 6 1000 Hidratos de carbone 3 50 Lipidos 2 40 Moléculas sillares estructurales ¢ in- termediarios 2 500 Tones inorgénicos 1 2 Capitulo 1 Biomoléeulas y células Célula Nicleo Mitocondria Cloroplastos Cuerpos de golgi Ribosomas Organulos Asociaciones supramoleculares. Complejos enzimaticos Peso de particula Sistemas contractiles 10-10 Microtabulos Macromoléculas. Acidos nucleicos Peso molecular Proteinas 10-10" Polisacdridos Lipidos Unidades o sillae Nuclestidos res estructurales. Aminoacidos Peso molecular ‘Monosacéridos 100-350 ‘Acidos grasos Glicerina ntermediarios. Piruvato Peso molecular Citrato 50-250 Malato Gliceraldebide 3-fosfato Precursores del Diéxido de carbon entorno. Peso Agua molecular 18-44 Amoniaco Nitrageno las proteinas, los Acidos nucleicos y los polisacaridos, los lipidos se asocian de manera esponténea para formar estruc- turas de peso molecular alto y habitualmente actiian como sistemas macromoleculares. Para nuestro gobierno, podemos incluirlos, arbitrariamente, entre las macromoléculas.] En el nivel de organizacién inmediatamente superior, ma- cromoléculas de diferentes clases se asocian unas con otras para formar sistemas supramacromoleculares, tales como lipo- proteinas, que son complejos formados por lipidos y protei- nas, y ibosomas, que, a su vez, son complejos de acidos nucleicos y proteinas. Por ejemplo, cada ribosoma de una célula bacteriana contiene 3 moléculas diferentes de Acido ribonucleico y alzededor de 50 diferentes moléculas de pro- teina, Sin embargo, existe una diferencia distintiva en el modo de unién de los componentes. En los complejos supramole- culares, las macromoléculas componentes no se hallan unidas covalentemente unas a otras. El acido nucleico y la proteina componentes de los ribosomas no se hallan unidos entre si covalentemente; se mantienen unidos por la accién de fuerzas no covalentes, relativamente débiles, tales como los enlaces de hidrégeno, las interacciones hidréfobas y las interaccio- nes de van der Waals. Sin embargo, debido a que se man- tienen unidos mediante un gran nimero de tales asociaciones débiles, los complejos supramoleculares como los ribosomas son sorprendentemente estables bajo condiciones biolégicas. Por otra parte, la asociacién no covalente de macromoléculas para constituir complejos:-supramoleculares es muy especifica; es el resultado de un preciso acoplamiento geométrico, o com- plementaridad, entre las partes componentes. Por ejemplo, como veremos mas adelante (cap. 33), la estructura tridimen- sional de los ribosomas muestra un elevado grado de ordena- cién y es muy especifica, de acuerdo con su compleja funcin 2parr 1 COMPONENTES MOLECULARES OE LAS céLULAS en Ia traduccién de la informacién genética hasta la estruc- tura proteica, En el nivel de organizacin mas elevado de Ja jerarquia de la estructura celular, diversos complejos supramoleculares se ensamblan ulteriormente para constituir orgénulos, tales como niicleos, mitocondrios y cloroplastos, e inclusiones, tales como lisosomas, microcuerpos y vacuolas, De acuerdo con los conocimientos actuales, también aqui los diversos componen- tes estén asociados mediante interacciones no covalentes. Las cantidades relativas de las clases principales de biomo- Iéculas en la bacteria comin Escherichia coli, aparecen en la tabla 1-3. Las proteinas (del griego proteios, cel primero>) son las macromoléculas més importantes de la célula, cons- tituyen alrededor del 50'% del peso seco de las células, La célula de E, coli puede contener alrededor de 3000 clases diferentes de moléculas de proteina. El segundo conjunto de macromoléculas que sigue en abundancia, en E. coli, son los acidos nucleicos, seguidos de los hidratos de carbono y de los lipidos. En realidad, todas las células vivas contienen aproxi- madamente las mismas proporciones de las clases principales de biomoléculas tal como se puede ver en la célula de E. coli si dejamos de considerar partes relativamente inertes de los organismos vivos tales como el exoesqueleto, la porcién mine- ral del hueso, materiales extracelulares tales como el pelo o las plumas, y materiales de reserva intracelular como el almi- don y la grasa, cuyo contenido varia ampliamente de una célula u organismo a otro. Asi la porcién «viva» de todos los tipos de células posee casi la misma composicién molecular, Los tipos principales de biomoléculas ejercen idénticas fun- ciones en todas las especies de células. Los acidos nucleicos actian universalmente almacenando y transmitiendo la infor- macién genética. Las proteinas son los productos directos y los efectores de Ia accién de los genes. Algunas proteinas poseen actividad catalitica especifica y actiian como enzima otras desempefian el papel de elementos estructurales. Las proteinas son las mas versatiles de todas las biomoléculas, razén por la cual constituyen el tema de siete de los trece capitulos dedicados en este libro a la estructura y las propie- dades de las biomoléculas. Los polisacdridos desempefian dos funciones principales en todas las células. Algunos, como el almidén, sirven a modo de almacenes de combustibles que proporcionan energia para la actividad celular, y otros, como la celulosa, sirven de elementos estructurales extracelulares. Los lipidos, a su vez, también desempefian el mismo papel en todas las células, bien como componentes estructurales prin- cipales de las membranas 0 como forma de almacenar com- bustible rico en energia, Es necesario comentar otro punto, Existe una diferencia importante y fundamental entre los acidos nucleicos y las pro- teinas, por una parte, y los polisacaridos y los lipidos por otra (fig. 1-2). Los acidos nucleicos y las proteinas son ma- cromoléculas informativas. Cada molécula de acido nucleico contiene cuatro 0 mas tipos de nucleétidos dispuestos en una secuencia especifica rica en informacién. Del mismo modo, cada molécula proteica contiene una secuencia especifica, rica en informacién, de cerca de 20 aminoacidos diferentes. Por otra parte, los polisacaridos y lipidos no desempefian la fun- cién de transportar la informacién. Por ejemplo, los sillares 22 Ficura 1-2 Macromoléculas informativas de la célula, Las letras A, T, G y C simbolizan tas cuatro bases de los mononucledsidos, sillares estructurales del DNA. Los aminodcidos, unidades estructurales de las proteinas, se simbolizan mediante sus abreviaturas de tres letras, Arg, Ala, Trp, etc. | i ee t Aa I 4 | re 7 ie ‘i i 5 e A tye I | t a é he 6 he | | i ” I An bys | I 4 Ips Secuencia ‘Secuencia ueleosiiea aminoscida molecule proteine de DNA Ficura 13 Biomoléculas primordiales (izquierda). Aunque se han escogido algo arbitrariamente, los compuestos mostrados pueden ser considerados fos antecesores més sencillos, de fos que derivan todas las biomoléculas orgénicas durante el curso de la evolucién bioguimica. Se hallan agrupadas de acuerdo con sus estructuras quimicas y aparecen en forma no ionizada, Los aminodcidos son los sillares de las proteinas; las purinas, las picimidinas y [a D-ribosa son los precursores de los acidos nucleicos; a Duglucosa es el precursor de muchos polisacaridos y la glicerina, la colina y et Acido palmitico son los sillares de los Tipidos.Biomoléculas Primordiales Aminodcides (en forma no ionizada) yn HICHCOOH CH: CHCHCOOH NH, NH, Glicocola Treonina CH,CHCOOH | CH,CHCOOH NH, fo Alanina NH, Fenilalanina r CH,CHCHCOOH no _\—civencoor NH, NH, Valina Tirosina CH,CHCH,@HCOOH : Cun CH, NH, CH Leucina N~ NH; H ih .. Triptéfano CH,CH,CHEHCOOH HS~CH,CHCOOH NH, NH, Isoleucina Cisteina HOCH,CHCOOH CH,—CH, NH; CH, CH—COOH Serina. SN CH,—S—CH,CH,CHCOOH H | Prolina NH, Metionina Pjrimidinas El azicar O O CH,OH { ( H On HN* CH “"C—CH, H | I | I OH H O=C. CH O=C. CH HO OH N N H H H OH Uracilo Timina a-D-Glucosa NH, HOGH, ©. H N* ~CH P| H OH O=C._ CH N OH OH . H a-D-Ribosa Citosina Purinas Pe Cc N Cc N He t yo H,N é l cA Syy7 nN 2 Sy WN H +H Adenina Guanina Capitulo 1 Biomoléculas y células HOOCCH,CHCOOH ~ NH, Acido aspartico HN GC CHCOOH O NH, Asparagina HOOCCH,CH,;,CHCOOH | NH, Acido glutamico H,N ee GHCOOH NH, Glutamina HC=—=C—CH,CHCOOH Nw NH NH, CH Histidina . H,N — GNA CH: CH:CHGHCOOH NH NH, Arginina H,N—CH,CH,CH, CHeCHCOOH NH, Lisina Un aztcar alcohol Un acido graso CH,OH CH, CHOH bu, CH,OH buy Glicerina dx, (, Un alcohol nitrogenado CH CH, re CH,—N—CH,CH,OH CH, CH, ve Colina CH, CH, bh CH, (i CH, COOH Acido palmitico 23PARTE J COMPONENTES MOLECULARES OR LAS CELULAS. sucesivos de los polisacéridos o bien son todos idénticos, como ocurre en el caso del almidén, un polimero de la p-glucosa, © bien estan constituidos sélo por dos tipos de unidades estruc- tureles de azucar, las cuales meramente se alternan, Las biomoléculas primordiales La tabla 1-3 muestra que en una célula de E. coli, existen quiz 3000 tipos diferentes de proteinas y 1000 tipos de aci- dos nucleicos. Todas las diferentes proteinas estan constitui- das solamente por 20 aminoacidos distintos y los acidos nu- cleicos lo estan, en su mayor parte, por 8 nuclestidos dife- rentes. De manera semejante, los polisacaridos de E. coli estén integrados solamente por unas pocas moléculas de azii- cares simples. Puesto que las macromoléculas de todos los organismos estan constituidas s6lo por relativamente pocas y simples moléculas-sillar, se ha sugerido que las primeras células que surgieron sobre la tierra, pudieron haberse cons- truido a partir tinicamente de dos o tres docenas de molécu- las organicas diferentes (fig. 1-3). Este conjunto de biomolé- culas primordiales puede haber incluido 20 aminoacidos, 5 bases nitrogenadas y 1 6 mas acidos grasos, 2 aziicares, el alcohol glicerina y una amina, la colina, Cualquiera que sea su nimero preciso y su identidad, este conjunto de biomolécu- las primordiales puede ser considerado como el antecesor de todas las demas biomoléculas; constituye el primer alfabeto de la materia viviente, Deberiamos considerar a este grupo de sustancias organicas sencillas con cierto respeto y admira- cién y preguntarnos cual es la extraordinaria y singular rela- cién que existe entre ellas. Especializacién y diferenciacién de las biomoléculas A medida que los organismos vivos evolucionaban hacia for- mas mas complejas y altamente diferenciadas, se desarrolla- ban nuevas biomoléculas, de mayor complejidad y variedad, Por ejemplo, hasta ahora se han encontrado en el mundo bio- logico alrededor de 150 aminodcidos diferentes. Casi todos ellos derivan de los 20 aminodcidos fundamentales utilizados en la construccién de proteinas. De modo analogo, se cono- cen docenas de nucledtidos diferentes y de derivados de nu- cleétidos, conteniendo todos descendientes de las cinco bases nitrogenadas principales. Derivan bioldgicamente de la glu- cosa unos 70 azticares sencillos, a partir de los cuales se forma gran variedad de polisacdridos en diferentes organis- mos. Existen muchos acidos grasos diferentes, todos ellos descendientes de uno o de unos pocos acidos grasos primor- diales, En la tabla 1-4 aparecen algunos ejemplos de descen- dientes especializados de las biomoléculas, Muchas de las biomoléculas especializadas son extremada- mente complejas y a primera vista parecen conservar poca semejanza con las 30 biomoléculas primordiales. Entre ellas se encuentran pigmentos, aceites esenciales aromaticos, hor- monas, antibisticos, alcaloides y diversas moléculas estruc- turales tales como la lignina de la madera, La investigacion reciente sobre la biogénesis de tales sustancias complejas muestra, no obstante, que también derivan, en iltimo término, de alguna de las biomoléculas primordiales. Por ejemplo, los 2 Tasta 1-4. Algunos deri- vados especializados de las biomoléculas primordiales. Axginina Ornitina Citralina Prolina 3-Hidroxiprolina 4-Hidroxiprolina 4-Hidroximetilprolina 4-Metilenprolina 4-Cetoprolina Leucina B-Hidroxileucina ’8-Hidroxileucina +.8-Dihidroxileucina y-Hidroxileucina N-Metilléucina Guanina 1-Metilgvanina 2-Metilguanina 2-Dimetilguanina 2.0-Metilguaniea 7-Metilguanina p-Glucosa »-Manosa p-Fractosa ».Galactosa N-Acetilglucosamina Acido v-ghucurénico D-Glucosa-6-fosfato Acido ascérbico Inositol Sacarosa Maltosa Lactosa Acido palmitico Acido oleico Acido estearico Acido laurico ‘Acido palmitoleico Aldehido palmitico Aldehido estesrico