SEROTONINA Istoric -

1930, enteramina Erspamer 1940, serotonina - Rapport 1951, 5- hidroxitriptamina- sintez 1952 s-a stabilit c enteramina = 5- hidroxitriptamin = serotonin

Rspndire Regnurile vegetal i animal Importan prezen n: fructe, (banane,ananas etc.) - veninuri (viespe,scorpion etc.) Localizare n organism (Distribuie) A. Structuri nervoase - s.n.c. ( neuronii rafeului median); - ganglionii vegetativi (incluznd gg. intramurali); - gg.nodos al vagului; - ganglionii senzitivi de pe rdcina posterioar a nervilor spinali; B. Structuri endocrine i sanguine - celulele endocrine APUD (amine precursors reuptake and decarboxilation) ; - celule endocrine (enterocromafine) n intestin; mastocite (roztoare, concentratii mici la om); - trombocite ( captare) Stocare celular - granule citoplasmatice; - form liber n citoplasm Eliberare stimulare nervoas; mediatori i modulatori ai eliberrii; medicamente ( rezerpin ); toxine Captare Prin mecanism activ, similar cu cel adrenergic Captat n - neuroni triptaminergici - trombocite,dar i n - neuroni adrenergici - celule cromafine - celule enterocromafine - mastocite - celule endoteliale (intestinale, pulmonare) Biosintez Triptofan 5- hidroxitriptofan 2 5-hidroxitriptamina ( serotonin) 1 1 - etapa limitant

2 decarboxilare, catalizat de L aromatic acid decarboxilaz (similar cu DOPA decarboxilaza)

Biotransformare ( Metabolizare) 5 OH triptamina 5-OH indolacetaldehida MAO 10 mg/zi n urin), eliminarea crete n carcinoid)

5 OH indolacetic aldehid dehidrogenaza

5-OH indolacetaldehida 5 OH triptofol ( liber sau conjugat) aldehidreductaza Eliminarea crete dup consum de etanol. Se elimin liber sau conjugat cu acid glucuronic sau acid sulfuric n epifiz Serotonin 5 metoxitriptamin melatonin Hidroxindol-OSerotonin acetilMetiltransferaza transferaza Turnover -n s.n.c. ~ 1 or - celule enterocromafine, aprox ~ 17 ore - mastocite - foarte lent Rol fiziologic - Funciile organismului influenate de serotonin sunt modificate i de ali mediatori chimici cu care serotonina acioneaz concertat. n s.n.c. - reglare somn-veghe; - reglarea comportamentului; alimentar ( anorexigen); sexual; conflictual; - nvare; - reglare tonus muscular ( sistem extrapiramidal); - reglarea tensiunii arteriale i a excitabilitii miocardice; - reglarea secreiei de liberine, cu creterea eliberrii -ACTH -STH -prolactin cu reducerea eliberrii FSH TSH - precursor melatonin Periferic influeneaz eliberarea

catecolamine; acetilcolin; ali mediatori chimici; hormoni polipeptidici( favorizeaz eliberarea insulinei); - stimuleaz aferene senzoriale; - crete peristaltismul intestinal ( nu este absolut indispensabil); - rol minim n coagulare, dar - factor perturbator vasoconstricie Rol n patologie Boli psihice i neurologice - depresii; - autismul infantile; - tulburrile psihice din fenilcetonurie i sindom Down - mioclonus; Iatrogen - sindromul (toxicitatea) la serotonin - carcinoid ( flushing,hiperperistaltism intestinal, fibroz subendocardic). - fibroza subendocardiac dup consum de fructe bogate n serotonin - sindroame postprandiale dup intervenia chirurgical pentru boala ulceroas - embolismul pulmonar ( dup destrucii trombocitare) - ateroscleroz ( tot dupa eliberare din trombocite si mastocite) - sindromul Raynaud
-

Efectele serotoninei Caracterizarea efectelor - deosebit de variate i variabile prin: - efecte directe pe organe efectoare; - aciune pe ganglionii intramurali; - efecte post i presinaptice; - modularea eliberrii i a efectelor unor mediatori chimici; - efecte reflexe; - apariia desensibilizrii receptorilor Aciune pe receptori A. Iniial, 3 tipuri de receptori dup liganzii - antagonici - D ( dibenzilin) pe musculatura neted - M ( morfina) pe elemente nervoase - T ( tipindol) pe chemoceptori B. la ora actul dup: - afinitatea pentru liganzi - localizarea n diverse organe i - clonare. 7 tipuri cu subtipuri: - 5 HT1 ( cu 5 HT1A, 5 HT1B, 5 HT1D, 5 HT1E,5 HT1F ) - 5 HT2 (5 HT2A, 5 HT2B,5 HT2C)

5 HT3 5 HT4 5 HT5 5 HT6 5 HT7

Receptorii pentru serotonin: - cuplai cu proteine G- inhibiie adenilciclaza:5HT1A, 5HT1B ,5HT1D , 5 HT1E - stimularea adenililciclazei: 5 HT4 - stimularea fosfolipazei C cu hidroliza fosfotidilinozitolului: 5HT2 - pe canale ionice: 5 HT3 Presinaptic sunt localizai receptorii 5 HT1A ( somatodendritici) i 5 HT1B si 5 HT1D la om (pe terminaiile triptaminergice). Aceste 2 grupe de autoreceptori inhib eliberarea serotoninei. 5 HT1B si 5 HT1D sunt situai i postsinaptic. 1. Efecte pe s.n.c. - serotonina administrat i.v. nu ptrunde n s.n.c. - efectele pe s.n.c. sunt apreciate prin: - administrare intraventriculocerebral (la animale) - tremor - slbiciune muscular - catatonie - postur de somn - hipertermie - ( uneori hipotensiune arterial) - aplicare prin microiontoforez - de obicei inhibiie pe neuronii triptaminoreceptivi - procedee ce cresc concentraia serotoninei n s.n.c.( excitarea captului proximal al vagului ) - medicamente ce influeneaz mecanismele triptaminergice. - unele efecte apar prin mecanisme periferice: - fibre senzoriale - stimuli nociceptivi ( efect mediat prin 5 HT3 ) - injectat s.c. produce durere i prurit - administrarea sistemic poteneaz reflexele vegetative ( stimulate de aferenele din cord i plmni) - inhib transmiterea adrenergic ( presinaptic) - somn dup -excitarea baroceptorilor sinoaortici, probabil mecanism serotoninergic -excitare fibre vagale intestinale - pe ganglionii vegetativi: doze mici faciliteaz transmiterea doze mari inhib transmiterea Efecte cardiovasculare Deosebit de complexe A. Pe cord izolat: - efecte inotrop i cronotrop pozitive prin:

efect direct ( receptorii 5 HT1A ) eliberare de noradrenalin in vivo, efecte n bun parte anihilate prin reflexele iniiate pe chemo- i baroceptori prin receptori 5 HT3 , astfel c in vivo, efectele inotrop i cronotrop pozitive sunt reduse. Proprietile electrice ale cordului puin influenate. B. Pe vase: - efecte directe ( pe diverse tipuri de receptori); - eliberarea de noradrenalin; - inhibiia eliberrii de noradrenalin ( receptori 5 HT1B sau 5 HT1D); - stimularea celulelor endoteliale cu: - eliberarea factor relaxant de origine endotelial; - eliberarea de prostaglandine, prostacicline; - activarea trombocitelor - efectul depinde de: patul vascular considerat; diametrul vascular; tonusul vascular; specie; doz Cele mai multe vase sunt contractate ( artere splanhnice, renale cu necroz cortical-, ombilicale, uterine- avort) cerebrale, pulmonare i teritoriul venos ( n general)). - vasoconstricie - rec. 5 HT 2A i 5 HT2C ( stimularea fosfolipazei C, cu activ. metab. PIP, crete Ca2+ intracelular); - rec. 5 HT1B (artera bazilar la om, anastomoze ale circulaiei extracerebrale intracraniene) - potenarea efectelor - noradrenalinei - angiotensinei II - histaminei ( vasoconstricie venoas?) Vasodilatatie - vasele din musculatura striat i cele cutanate sunt dilatate - prin activ. rec. 5 HT1 cu eliberare de factor relaxant de origine endotelial i prostaglandine. Pe arteriolele muchiului striat efecte deosebit de evidente, - efecte pe receptori presinaptici (5HT1B, 5 HT1D) cu inhibiia eliberrii noradrenalinei - stimularea adenililciclazei ( rec. 5 HT4 ) C. Permeabilitatea capilar de obicei nu este influenat ( numai la obolan) D. Pe plcue, agregare prin 5 HT2. Trombocitele elibereaz 5 HT. Dac endoteliul este intact vasodilataie (prin NO), dac este lezat, vasul se contract (vase aterosclerotice, angina Prinzmetal). E. T.A. se modific prin - efecte cardiace directe - efecte vasculare directe - reflexe declanate de serotonin. La cele mai multe specii ( i la om) se descrie o reacie trifazic
-

1. Bradicardie + hipertensiune + hiperventilaie prin reflex Bezold Jarish, cu punct de plecare coronarian prin stimularea receptorilor 2. Hipertensiune arterial, cu creterea rezistenei periferice (efecte directe, vasoconstrictoare pe vase). 3. Hipertensiune arterial ( dar cu vasodilataie); efecte pe vasele musculaturii striate. Serotonina particip i la mecanismele centrale de reglare a T.A. 3. Efecte pe tractul digestiv - crete peristaltismul; - stimuleaz la om motilitatea intestinului subire; - pe ileon izolat de cobai: aplicat pe suprafaa seroas: inhibiie aplicat pe suprafaa mucoas: stimuleaz musculatura intest. longit. - la om: pe colon izolat relaxare direct; pe stomac de asemenea relaxare (dar, uneori, poate produce stimulare pe colon i stomac; 4. Efecte respiratorii - Bronhoconstricie la numeroase animale ( la om n astmul bronic i n sdr. carcinoid) - La om ( i cine) i.v. crete minut volumul cu modificarea frecvenei resp. (de obicei hiperventilaie, ca i component a reflexului Bezold Jarisch) 5. Efecte pe musc. uterin - variabile; - la om pe uter izolat sau in vivo efecte nesemnificative; - pe uter de obolan n estru contraie; 6. Efecte renale - reduce diureza 7. Efecte pe secreii exocrine - n general inhib; - dei reduce secreia gastric, are efect ulcerigen 8. Efecte endocrine - exist o eliberare continu din celulele enterocromafine; - poate elibera catecolamine ( suprarenale); - efecte discordante asupra elib. de insulin; la doze mici eliberare; la doze mari sau n prezena glucozei inhibiie Alte efecte: - algogen, pruritogen