FISIOLOGIA DEL PANCREAS ENDOCRINO

ESTRUCTURA La unidad antomo funcional del pncreas endocrino son los islotes de Langerhans, cuya masa corresponde a 1% del peso total del rgano. En ellos se sintetizan la insulina (clulas beta), el glucagn (alfa) y la somatostatina (delta). Los islotes tienen una fina red vascular y estn dotados de un sistema venoso tipo portal orientado desde las clulas beta, hacia las alfa y delta. Estn inervados por el sistema nervioso autnomo y existen comunicaciones intercelulares. LAS CELULAS BETA Y LA INSULINA Sntesis de Insulina: El gen responsable de la sntesis est en el brazo corto del cromosoma 11. El primer pptido de su sntesis es la "pre-proinsulina". En el retculo endoplsmico se pliega espacialmente con 2 puentes disulfuros, formndose la "proinsulina". En el Golgi se estructura una membrana alrededor de un nmero de molculas, constituyndo un grnulo. Por la accin de enzimas proteolticas la pro-insulina genera cantidades equimolares de insulina y pptido C. Adicionalmente, existe captacin de zinc, formndose molculas de zinc-insulina. La progresin de los grnulos hacia la membrana plasmtica se hace a travs de microtbulos impulsados por filamentos ciliares contrctiles y gradientes de potencial electroqumico. Los grnulos se fusionan a la membrana celular y son secretados por exocitosis. La insulina en forma de monmeros, junto al pptido C, son difundidos hacia los capilares en forma equimolar. Tambin existe una pequea secrecin de proinsulina (10% de la insulina). Regulacin de la Secrecin de Insulina: (Cuadro 1) La secrecin de insulina est regulada por la interaccin de sustratos, del sistema nervioso autnomo, de hormonas y de seales intercelulares (paracrinas). La glucosa, aminocidos (arginina y leucina), cetocidos y cidos grasos constituyen los estmulos primarios. Al metabolizarse, incrementan la concentracin de ATP, inhiben los canales de potasio ATP sensibles y favorecen el influjo de calcio al citosol, al abrir sus canales electrosensibles. El calcio se une a una protena - la calmomodulina - la que interacta con otras protenas como la protein kinasa C, que a su vez activa el citoesqueleto promoviendo la sntesis de miosina para formar los cilios contrctiles. Los agentes potenciadores como el glucagn, el glucagon like peptide-1 (GLP-1), secretina, pancreozimina, el pptido inhibidor gstrico (GIP) y la acetilcolina, estimulan la adenilciclasa y as incrementan la concentracin de AMP cclico que a su vez activa proteinkinasas AMP dependientes. (Figura 1) Los neurotransmisores: adrenalina, noradrenalina y somatostatina, que actan como inhibidores, ejercen su efecto modulando el metabolismo del inositol en la membrana, generando diacyl glicerol, que regula la activacin de las proteinkinasas. El sistema nervioso autnomo es un importante modulador de la secrecin insulnica. El parasimptico la estimula y el simptico la inhibe. El efecto adrenrgico es complejo, pues la estimulacin de los 2 receptores inhibe la secrecin, mientras la estimulacin crnica de los receptores la incrementa. Las enterohormonas llamadas incretinas entre las que destaca el GLP-1 y el GIP secretados en las clulas L del ileon y K del yeyuno respectivamente, luego de la ingestin de alimentos, estimulan la secrecin de insulina mediada por los niveles de la glicemia. Son importantes reguladores de la hiperglicemia postprandial. La interregulacin entre glucosa e insulina es capaz de mantener los niveles de glicemia en un estrecho margen fisiolgico. La clula beta tiene la sensibilidad de percibir pequeos cambios de la glicemia, respondiendo de inmediato con una secrecin insulnica proporcional. En condiciones normales, si existe mayor demanda por una elevacin mantenida de la glucosa, aumenta la sensibilidad a ella y luego es capaz de estimular la replicacin de las clulas beta. Estos efectos tienen una distinta secuencia temporal: en segundos responde a los cambios de la glicemia, en minutos aumenta la sensibilidad y en semanas se adapta incrementando la masa celular. La respuesta de la insulina a secretagogos es bifsica: una fase precoz y rpida que dura 10 minutos y otra ms tarda, menos intensa y sostenida. La primera presumiblemente se debe a secrecin de grnulos preformados y la segunda, a biosntesis de novo. Se ha demostrado que esta respuesta bifsica es indispensable para obtener la homeostasis de la glucosa. Circulacin y Metabolizacin de la Insulina:

El pncreas secreta cantidades equimolares de insulina y pptido C. La concentracin de insulina determinada por RIA en ayunas, es de 5 a 15 uU/ml y de 30 a 75 uU/ml en el perodo postprandial y el pptido C tiene niveles en ayunas de 2 a 4 ng/ml y postprandial de 4 a 6 ng/ml. La medicin de las concentraciones de pptido C en ayunas o post estmulo de glucagn, es una buena expresin de la sntesis y secrecin de insulina, lo que se puede medir an en los pacientes que reciben insulina exgena, ya que esta ltima no tiene reaccin cruzada con el pptido C. El tiempo de vida media de la insulina es de 4,8 y su degradacin se realiza en hgado y algo en el rin y la del pptido C y proinsulina a nivel renal. La insulina en un alto porcentaje es captada en su primer paso por el hgado, no as el pptido C. El catabolismo se inicia con la ruptura de los puentes disulfuros por la accin de la glutation insulintransferasa, para luego iniciarse la proteolisis, liberando pptidos inactivos. La actividad biolgica de la proinsulina es del 10% de la insulina y el pptido C es totalmente inactivo. Receptores de Insulina: La accin biolgica de la insulina se realiza a travs de su interaccin con receptores especficos. Se componen de 2 unidades alfa, responsables del reconocimiento de la de insulina y de 2 unidades beta, de ubicacin al interior de la membrana, con la funcin de transmitir el mensaje a los efectores intracelulares. Los receptores son degradados y resintetizados continuamente. El nmero de receptores est contrarregulado en forma negativa por la concentracin de la insulina (Down regulation) y su afinidad se reduce por la accin de otras hormonas, entre las que destacan las catecolaminas, glucagn, hormona de crecimiento, corticoides, estrgenos, progesterona y lactgeno placentario. Se ha podido establecer que el bioefecto mximo de la insulina se puede mantener an con una concentracin del 10% de receptores. Efecto Post-receptor de la Insulina: (Figura 2) La unin de la insulina al receptor genera la autofosforilacin de las unidades beta (en posicin tirosina) lo que activa factores de transcripcin y proteinkinasas que estimulan o inhiben la transcripcin gentica y la accin de enzimas involucradas en el metabolismo de sustratos, inducen translocacin de protenas, aumentan la sntesis de protenas y el transporte de glucosa, de aminocidos y de iones. As por ejemplo, la insulina activa el transporte de glucosa a travs de la membrana de las clulas del tejido adiposo y muscular aumentando la sntesis y traslocacin del tranportador GLUT4. La insulina incrementa la accin de la glucokinasa heptica estimulando la transcripcin gentica de la enzima y activa directamente a la dehidrogenasa pirvica, la acetil Co A carboxilasa y la glicgeno sintetasa. Por otro lado, inhibe en forma directa a la lipasa intracelular y a las fosforilasas, responsables de la movilizacin de sustratos endgenos (cidos grasos desde el adipocito y glucosa desde el hgado). LAS CELULAS ALFA Y EL GLUCAGON Sntesis de Glucagn: El glucagn es una hormona peptdica, sintetizada y secretada por las clulas alfa del pncreas. El cerebro, glndulas salivares e intestino sintetizan y secretan pptidos inmunolgicamente relacionados con el glucagn. La prohormona, proglucagn, es capaz de liberar otros pptidos a travs de un proceso de post-traduccin tejido especfico. El pncreas sintetiza predominantemente glucagn. El intestino no sintetiza glucagn, en cambio genera oxytomodulina glicentina, GLP-1 y GLP-2. El glucagn acta en el metabolismo de sustratos energticos y el GLP-1 es la seal intestinal ms importante para inducir sntesis y secrecin de insulina en el pncreas. Regulacin de la Secrecin de Glucagn: (Cuadro 1) La secrecin de glucagn tambin est interregulada por sustratos, por el sistema nervioso autnomo, por hormonas y seales intercelulares. La concentracin de la glucosa es la seal fisiolgica fundamental: niveles bajos la estimulan, mientras que la elevacin de la glucosa, la inhibe. Los aminocidos estimulan la secrecin de glucagn. Tanto el sistema vagal como el simptico y el pptido inhibidor gstrico en concentraciones fisiolgicos, tambin son estimuladores. Por posibles mecanismos paracrinos, la insulina y la somatostatina ejercen un efecto inhibidor. La falta de inhibicin de la secrecin de glucagn en condiciones de hiperglicemia secundarias a insuficiencia insulnica, se debe a una reduccin de efecto inhibitorio de la

insulina, que en condiciones normales se efecta a travs del sistema venoso tipo portal y por accin paracrina. Metabolizacin del Glucagn: . El glucagn pancretico parece ser degradado fundamentalmente en el rin, ya que en la insuficiencia renal existe una importante elevacin de sus niveles sricos. Receptores de Glucagn: Se han identificado receptores especficos y es probable que gran parte de sus efectos biolgicos se deben a la interaccin hormona-receptor, estimulando la adenilciclasa, AMP cclico e induccin de proteinkinasas. LAS CELULAS DELTA Y LA SOMATOSTATINA Sntesis de Somatostatina: La somatostatina aislada originalmente del hipotlamo, est ampliamente distribuida en las neuronas del sistema nervioso central y del intestino y en las clulas delta de la mucosa gstrica, intestinal, del colon y de los islotes de Langerhans. La prohormona, la pro-somatostatina es sometida a un proceso de post-traduccin diferencial y tejido especfico que condiciona su expresin. La localizacin de la somatostatina en rganos cuya funcin es la digestin, absorcin y utilizacin de los nutrientes recibidos a travs de la alimentacin, ha sugerido que esta hormona juegue un rol en la homeostasis de nutrientes. Regulacin de la Secrecin de Somatostatina: (Cuadro 1) La glucosa estimula su secrecin con una relacin dosis-respuesta. Igualmente lo hacen los aminocidos y cuerpos cetnicos. Las enterohormonas (gastrina, colecistokinina, GIP y secretina) estimulan la secrecin de somatostatina, mientras el glucagn la inhibe posiblemente por un mecanismo paracrino. Los agentes colinrgicos y adrenrgicos la estimulan y los 2 adrenrgicos, la inhiben.

EFECTOS METABOLICOS DE LAS HORMONAS PANCREATICAS Efectos de la Insulina: (Cuadro 2) La insulina tiene un destacado rol en la regulacin metablica. Se le define como una hormona anbolica (promueve el depsito de sustratos energticos y la sntesis de protenas) y anticatablica (frena la movilizacin de sustratos). El aumento de secrecin luego de una comida, induce una vasodilatacin (por su efecto de sntesis de xido ntrico al estimular la oxodo ntrico sintasa endotelial) que facilita la distribucin de sustratos hacia los tejidos. Si bien sus efectos son ms evidentes en la regulacin de la homeostasis de la glucosa, tiene un papel fundamental en la metabolizacin de aminocidos, cidos, grasos, cetocidos y lipoprotenas. Sus efectos fisiolgicos in vivo deben considerarse en el contexto de su relacin con las hormonas llamadas catablicas (glucagn, catecolaminas, glucocorticoides y hormona de crecimiento). Efectos en el metabolismo de los hidratos de carbono: Favorece la utilizacin de la glucosa (oxidacin y depsito) y frena su produccin endgena. En el tejido muscular y adiposo estimula el transporte de glucosa a travs de la membrana y aumenta la oxidacin de la glucosa al activar la pirvico dehidrogenasa. En el hgado, en donde el transporte de glucosa es independiente de insulina, activa la glucokinasa y la glicgeno sintetasa, favoreciendo su oxidacin y el depsito como glicgeno. Deprime la glicogenolisis y la neoglucogenia y en consecuencia, la produccin heptica de glucosa. Inhibe la glucosa fosfatasa que regula la glicogenolisis. La neoglucogenia se reduce porque frena el catabolismo muscular y el flujo de alanina hacia el hgado e inhibe las enzimas responsables del paso de fosfoenolpirvico a glucosa. Efectos en el metabolismo de los lpidos: Favorece la sntesis de triglicridos, y frena su hidrlisis. Disminuye la concentracin de cidos grasos libres en el plasma y su entrega al hgado. Inhibe la cetognesis heptica y facilita la utilizacin perifrica de los cetocidos. La sntesis de triglicridos est estimulada por una mayor concentracin de glicerofosfato y de acetil CoA derivados de la glicolisis y tambin por mayor formacin de NADPH, derivado del metabolismo de la glucosa por la va de las pentosas. La insulina inhibe la lipasa hormona-sensible intracelular y por ello reduce la hidrlisis de los triglicridos y el flujo de cidos grasos libres hacia el hgado. Incrementa la concentracin de malonil CoA, inhibidor de la acyl carnitin transferasa, con lo que

se reduce la penetracin de cidos grasos a la mitocondria, su beta-oxidacin y ulterior transformacin en cetocidos. Adems, estimula la utilizacin de estos ltimos en la periferia. La insulina se define como una hormona anticetognica, ya que reduce la movilizacin de cidos grasos hacia el hgado, reduce su penetracin a la mitocondria y favorece su incorporacin hacia el ciclo de Krebs y la sntesis de triglicridos. Efectos en el metabolismo de las protenas: Aumenta la captacin de aminocidos a nivel muscular, favorece la sntesis proteica e inhibe la proteolisis. Reduce la concentracin de aminocidos ramificados en la sangre, la degradacin de protenas a aminocidos y su oxidacin. Efectos en el metabolismo de las lipoprotenas: La insulina estimula la lipasa lipoproteica, favoreciendo el catabolismo de las lipoprotenas ricas en triglicridos (VLDL y quilomicrones). Adems, reduce el catabolismo de las HDL. Acciones del Glucagn: Es una hormona catablica y tiene una importante funcin en la movilizacin de sustratos. Estimula la neoglucogenia y la glicogenolisis, activando la produccin heptica endgena de glucosa. Activa la lipolisis y el transporte de cidos grasos hacia el hgado. Tiene un rol fundamental en la cetognesis heptica, incrementando los niveles de carnitina y reduciendo los niveles de malonil CoA. Con ello se acelera el paso de cidos grasos a la mitocondria y en condiciones de dficit insulnico, su transformacin en cetocidos. A nivel muscular, favorece la degradacin de protenas a aminocidos, su salida hacia el hgado y su posterior transformacin a glucosa (neoglucogenia). Acciones de la Somatostatina: Su principal efecto es modular la absorcin intestinal de sustratos, ya que inhibe las funciones endocrinas, exocrinas y motoras del tracto gastrointestinal. Es posible que en forma indirecta regule la respuesta proporcional de insulina y glucagn en acuerdo a los requerimientos, oferta y disponibilidad de sustratos energticos. Ello porque existe una compleja interregulacin entre las tres hormonas, ejerciendo la somatostatina un efecto inhibidor sobre el glucagn e insulina. BIBLIOGRAFIA 1. Arteaga A. Maiz A., Olmos P. y Velasco N. Manual de Diabetes y Enfermedades Metablicas. Depto. Nutricin, Diabetes y Metabolismo. Escuela de Medicina. P. Universidad Catlica de Chile. 1997 2. Bishop A.G., Pollak J. "The anatomy, organization and ultrastructure of the islet of Langerhans". In Diabetes Edit Pickup, Garreth and Williams. Blackwell Scientific Pub. Oxford 1991 pg. 57-71 3. Howell S.L.: "Insulin Biosyntesis and Secretion". In Diabetes. Edit Pickup, Garreth and Williams. Blackwell Scientific Pub. Oxford 1991 pg 72-83 4. Wollheim C.: "Glucose reconigtion and other sygnalling events in insulin secretion. In: New Horizons in Diabetes Mellitus Edit. Schwartz C.I. and Born GVR. Rapid Science. Pub. London 1996 pg. 28-38 5. Kahn C.R., White M.F. "The insulin receptor and the molecular mechanism of insulin action" J. Clin. Invest. 1988; 82: 1151 -56 6. Hardie G., Cohen Ph.: "Insulin action and response. The Biochemistry of Post-receptor events". In Diabetes. Edit Pickup, Garreth and Williams. Blackwell Scientific Pub. Oxford 1991, pg 99 - 104 7. Kreyman B., Bloon S: "Glucagon and the Gut Hormones". In Diabetes. Edit. Pickup, Garreth and Williams. Blackwell Scientific Pub. Oxford 1991 pg. 313 -324. 8. Gerich J.E. "Somatostatin. Its possible rol in carbohidrate Homeostasis and the treatment of Diabetes Mellitus". Arch. Int. Med. 1977; 137: 659 - 666 9. Felig Ph: "Physiologic action of insulin. In Diabetes Mellitus. Edit Ellenberg and Rifkin. Excerpta Medica Co. Medical. Examination Pub Co. New York USA 1983, 77 - 88 10. Ferranini E., Barret E.J., Bevilacqua S. et als. "Effect of fatty acid on glucose production and utilization in man". J. Clin Invest. 1983; 72: 1737 - 47

Cuadro 1: Regulacin de la Secrecin de las Hormonas Pancreticas

INSULINA GLUCAGON SOMATOSTATINA

Sustratos

Glucosa (Hiperglicemia) Glucosa (Hipoglicemia) Aminocidos Acidos grasos libres Cuerpos cetnicos

Hormonas Intestinales
(GLP-1, GIP, Gastrina, Incretina, Colecistokinina,Secretina)

S.N. Autnomo
N. Vago (acetilcolina) Simptico: Adre Adre

Hormonas Paracrinas
Insulina Glucagn Somatostatina

Figura 1: Sntesis y Secrecin de Insulina en las Clulas Beta

Cuadro 2: Efectos Metablicos de la Insulina

HIGADO Anablicos
Sntesis glicgeno Sntesis triglicridos

MUSCULO
Captacin glucosa Sntesis glicgeno Oxidacin C. cetnicos Sntesis protenas

TEJIDO GRASO
Captacin glucosa Sntesis triglicridos

Anticatablicos
Glicogenolisis Neoglucogenia Cetognesis Catabolismo proteico Oxidacin aminocidos Lipolisis

Figura 2: Efectos Moleculares de la Insulina en Msculo y Adipocito