KONSEP KUNCI

1. Diphenhydramine adalah contoh dari berbagai kelompok obat yang bersifat kompetitif blok H
1-reseptor.

Banyak obat dengan H

1-reseptor

antagonis memiliki sifat anti-muskarinik atau mirip

dengan atropin, aktivitas (misalnya, mulut kering), atau kegiatan antiserotonergic (anti-emetik) yang cukup besar. 2. H
2-bloker

mengurangi risiko perioperatif dari aspirasi pneumonia dengan menurunkan volume

cairan lambung dan meningkatkan pH isi lambung. 3. Metoclopramide meningkatkan tonus spingter esophageal bagian bawah, mempercepat pengosongan lambung, dan menurunkan volume cairan lambung dengan meningkatkan efek stimulasi dari asetilkolin pada otot polos usus. 4. Ondansetron, granisetron, dan dolasetron secara selektif memblokir serotonin reseptor 5HT3, dengan sedikit atau tanpa mempengaruhi pada reseptor dopamin. Reseptor 5-HT3, yang terletak di perifer dan sentral, tampaknya memainkan peran penting dalam inisiasi refleks muntah. 5. Ketorolac adalah obat yang aniti-inflamasi nonsteroid yang diberikan secara parenteral yang berfungsi sebagai analgesia dengan menghambat sintesis prostaglandin. 6. Clonidine merupakan obat antihipertensi yang umum digunakan tetapi dalam anestesi digunakan sebagai tambahan untuk infus epidural dalam mengatur nyeri. Hal ini sangat berguna dalam pengelolaan pasien dengan nyeri neuropatik yang semakin resisten terhadap infus opioid epidural. 7. Dexmedetomidine adalah parenteral selektif menjadi lebih selektif untuk

2-agonis dengan sifat sedatif. Tampaknya

2-reseptor daripada clonidine.

8. Aktivasi selektif kemoreseptor karotis dengan dosis rendah doxapram merangsang hipoksia, menghasilkan peningkatan volume tidal dan sedikit peningkatan dalam jumlah pernapasan. Namun, doxapram bukan obat reversal spesifik dan seharusnya tidak menggantikan terapi suportif standar (yaitu, ventilasi mekanik). 9. Nalokson me-reverse aktivitas agonis yang berhubungan dengan senyawa opioid endogen atau eksogen. 10. Flumazenil berguna dalam me-reverse efek sedasi benzodiazepin dan pengobatan overdosis benzodiazepin. 11. Aspirasi tidak selalu menyebabkan pneumonia aspirasi. Tingkat keparahan kerusakan paruparu tergantung pada volume dan komposisi aspirasi tersebut. Pasien beresiko jika volume lambung lebih besar dari 25 mL (0,4 mL/kg) dan pH lambung mereka kurang dari 2,5.

Adjuncts to Anesthesia: Pendahuluan

Bab akhir farmakologi ini menggambarkan beberapa obat yang menarik bagi ahli anestesi. Karena beberapa di antaranya antagonis reseptor histamin, maka fisiologi histamin secara singkat dibahas. Diphenhydramine merupakan obat antihistamin klasik. Simetidin, ranitidin, dan famotidin sangat membantu dalam persiapan pra-operasi pasien berisiko untuk pneumonia aspirasi. Bab ini mengulas obat lain (misalnya, metoclopramide, antasid, dan inhibitor pompa proton) yang dapat digunakan untuk mengurangi risiko aspirasi serta antagonis serotonin, yang telah terbukti ampuh sebagai anti-emetik. 2-adrenergik agonis clonidine dan dexmedetomidine juga dibahas. Bab ini diakhiri dengan diskusi dari stimulan respiratori (doxapram), antagonis opioid (nalokson), dan antagonis benzodiazepin (flumazenil).

ANTAGONIS RESEPTOR HISTAMIN Fisiologi Histamin Histamin ditemukan dalam sistem saraf pusat, dalam mukosa lambung, dan pada jaringan perifer lainnya. Histamin disintesis oleh dekarboksilasi dari histidin asam amino. Neuron histaminergic yang pokoknya terletak di hipotalamus posterior tetapi memiliki proyeksi yang luas di otak. Histamin juga biasanya memainkan peran utama dalam sekresi asam klorida oleh sel parietal di lambung (Gambar 15-1). Konsentrasi tertinggi histamin ditemukan dalam granula penyimpanan dari basofil yang bersirkulasi dan sel mast di seluruh tubuh. Sel mast cenderung terkonsentrasi dalam jaringan ikat tepat di bawah epitel (mukosa) permukaan. Pelepasan histamin (degranulasi) dari sel-sel ini dapat dipicu oleh bahan kimia, mekanis, atau rangsangan imunologi (Bab 46).

Sekresi asam klorida biasanya dimediasi oleh pelepasan gastrin-induced histamin dari sel mirip enterochromaffini dalam perut. Perhatikan bahwa sekresi asam oleh sel parietal lambung juga dapat meningkat secara tidak langsung oleh asetilkolin melalui stimulasi dari reseptor M3 dan langsung oleh 2+ gastrin melalui peningkatan konsentrasi Ca intraselular. Prostaglandin E2 dapat menghambat sekresi asam dengan menurunkan aktivitas cAMP.

Dua reseptor, H1 dan H2, memediasi efek dari histamin. H1-reseptor mengaktifkan fosfolipase C, sedangkan H2-reseptor meningkatkan siklik adenosin monofosfat (cAMP) intraseluler. H
3-reseptor

terutama

terletak pada sel pen-sekresi histamin dan memediasi umpan balik negatif, menghambat sintesis dan pelepasan dari histamin tambahan. Histamin-N-methyltransferase memetabolisme histamin menjadi metabolit inaktif yang diekskresikan dalam urin. Reaksi enzimatik dihambat oleh droperidol. Kardiovaskular Histamin mengurangi tekanan darah arteri tetapi meningkatkan denyut jantung dan kontraktilitas miokard. Stimulasi H1-reseptor meningkatkan permeabilitas kapiler dan meningkatkan iritabilitas ventrikel, sedangkan stimulasi H2-reseptor meningkatkan denyut jantung dan meningkatkan kontraktilitas. Kedua jenis reseptor memediasi dilatasi arteriol perifer dan vasodilatasi beberapa pembuluh darah koroner.

Pernapasan Histamin mengkonstriksi otot polos bronchiolar melalui H1-reseptor. Stimulasi H

2-Reseptor

dapat

menghasilkan bronkodilatasi ringan. Histamin memiliki efek variabel pada pembuluh paru; H 1-reseptor tampaknya memediasi vasodilatasi paru, sedangkan H2-reseptor mungkin bertanggung jawab untuk vasokonstriksi paru yang dimediasi oleh histamin.

Gastrointestinal Aktivasi H2-reseptor di sel parietal dapat meningkatkan sekresi asam lambung. Stimulasi reseptor H1-reseptor menyebabkan kontraksi otot polos usus. Dermal Respon dari wheal-and-flare klasik dari kulit untuk akibat histamin dari peningkatan permeabilitas kapiler dan vasodilatasi dan terutama melalui aktivasi H 1-reseptor. Imunologi Histamin merupakan mediator utama reaksi hipersensitivitas tipe 1 (lihat Bab 46). Stimulasi H1-reseptor menarik leukosit dan menginduksi sintesis prostaglandin. Sebaliknya, H 2-reseptor muncul untuk mengaktifkan limfosit T-supresor.

H 1-RESEPTOR ANTAGONIS
Mekanisme Kerja Diphenhydramine (sebuah etanolamin) adalah contoh dari berbagai kelompok obat yang kompetitif blok H1-reseptor (Tabel 15-1). Banyak obat dengan antagonis H1-reseptor memiliki sifat antimuscarinic yang cukup besar, atau mirip dengan atropin, aktivitas (misalnya, mulut kering), atau kegiatan antiserotonergic (antiemetik). Prometazin merupakan turunan fenotiazin dengan aktivitas antagonis H1-reseptor serta antidopaminergic dan alat untuk -Adrenergik-blocking

Kegunaan klinis Seperti antagonis H1-reseptor lainnya, diphenhydramine memiliki banyak kegunaan terapeutik: penekanan gejala alergi (misalnya, urtikaria, rinitis, konjungtivitis); vertigo, mual, dan muntah (misalnya, mabuk, penyakit Mnire); sedasi, penekanan batuk, dan dyskinesia (misalnya, parkinson, efek samping ekstrapiramidal yang disebabkan obat). Beberapa gejala tersebut dapat diprediksi dari pemahaman tentang fisiologi histamin, sedangkan yang lain adalah hasil dari efek obat antimuscarinic dan antiserotoninergic (Tabel 15-1). Meskipun H1-blocker mencegah respon

bronchoconstrictive untuk histamin, mereka tidak efektif dalam mengobati asma bronkial, yang terutama disebabkan oleh mediator lainnya (lihat Bab 23 dan 46). Demikian juga, H1-blocker tidak akan sepenuhnya mencegah efek hipotensif dari histamin kecuali H 2-blocker diberikan sekaligus. Dengan demikian, kegunaan H1-blocker selama reaksi anafilaktik akut sangat terbatas; epinefrin adalah pengobatan pilihan. Efek hipnotik ringan dan antiemetik dari obat antihistamin (terutama difenhidramin, prometazin, dan hidroksizin) telah menunjukkan kegunaannya untuk premedikasi. Meskipun banyak H1-blocker menyebabkan sedasi, pengaturan ventilasi biasanya tidak terpengaruh dengan tidak adanya obat penenang. Prometazin dan hidroksizin sering digabungkan dengan opioid untuk menekankan potensi analgesia. Antihistamin terbaru (generasi kedua) cenderung menghasilkan sedasi hanya

sedikit atau malah tidak ada karena penetrasi terbatas di blood brain barrier. Kelompok obat ini hanya

tersedia dalam sediaan oral yang terutama digunakan untuk rhinitis alergi dan urtikaria, termasuk loratadine, fexofenadine, dan cetirizine. Banyak preparat untuk rhinitis alergi sering juga mengandung vasokonstriktor seperti pseudoefedrin. Meclizine dan dimenhydrinate digunakan terutama sebagai antiemetik, terutama untuk motion sickness, dan dalam pengelolaan vertigo. Siproheptadin, yang juga memiliki aktivitas serotonin antagonis yang signifikan, telah digunakan dalam pengelolaan sindrom Cushing, sindrom karsinoid, dan sakit kepala cluster. Dosis Dosis lazim bagi orang dewasa dari diphenhydramine adalah 25-50 mg (0,5-1,5 mg/kg) secara oral, intramuskular, atau intravena setiap 4-6 jam.

Interaksi Obat Efek sedatif dari antagonis H1-reseptor dapat memperkuat kerja dari depresan sistem saraf pusat seperti barbiturat, benzodiazepin, dan opioid.

H 2-RESEPTOR ANTAGONIS
Mekanisme Kerja H2-reseptor antagonis termasuk simetidin, famotidin, nizatidine, dan ranitidine (Tabel 15-2). Obat- obat ini menghambat histamin secara kompetitif mengikat H
2-reseptor,

sehingga mengurangi

produksi asam lambung dan meningkatkan pH lambung. Nizatidine hanya tersedia dalam formulasi oral.

Kegunaan klinis Semua antagonis H2-reseptor sama-sama efektif dalam pengobatan tukak lambung duodenum dan lambung, keadaan hipersekresi (Zollinger-Ellison syndrome), dan gastroesophageal reflux disease (GERD). Persiapan Intravena juga digunakan untuk mencegah ulserasi stres pada pasien kritis. Ulkus duodenum dan lambung biasanya berhubungan dengan infeksi Helicobacter pylori, yang juga diobati dengan kombinasi bismut, tetrasiklin, dan metronidazol. Ranitidin bismuth sitrat dengan klaritromisin dapat juga digunakan untuk tukak lambung berhubungan dengan infeksi H pylori. Dengan mengurangi volume cairan lambung dan isi dari ion hidrogen, H2-bloker mengurangi risiko perioperatif dari pneumonia aspirasi. Obat ini mempengaruhi pH hanya jika sekresi lambung yang terjadi setelah pemberian obat-obat tersebut. Kombinasi H 1 - dan H
2-reseptor

antagonis dapat memberikan beberapa perlindungan terhadap

reaksi alergi yang disebakan obat (misalnya, kontras radio intravena, chymopapain injeksi untuk penyakit sendi pinggang, protamine). Meskipun pengobatan awal dengan obat-obat tersebut tidak mengurangi pelepasan histamin, tetapi mengurangi hipotensi berikutnya.

Efek Samping Injeksi intravena yang cepat dari cimetidine dan ranitidine telah jarang dihubungkan dengan hipotensi, bradikardia, aritmia, dan serangan jantung. Efek kardiovaskular yang merugikan lebih sering setelah pemberian cimetidine untuk pasien sakit kritis. Sebaliknya, famotidin dapat dengan aman disuntikkan secara intravena selama 2-min. Antagonis H2-reseptor mengubah flora lambung berdasarkan efek pH flora tersebut. Komplikasi jangka panjang terapi simetidin termasuk hepatotoksis (kenaikan transaminase serum), nefritis interstisial (peningkatan kreatinin serum), granulositopenia, dan trombositopenia. Simetidin juga mengikat reseptor androgen, kadang-kadang menyebabkan ginekomastia dan impotensi. Cimetidine telah dikaitkan dengan perubahan status mental mulai dari kelesuan dan halusinasi kejang, terutama pada pasien usia lanjut. Sebaliknya, ranitidin, nizatidine, dan famotidin tidak mempengaruhi reseptor androgen dan tidak bisa menembus blood brain barrier.

Dosis Sebagai premedikasi untuk mengurangi risiko pneumonia aspirasi, H2-reseptor antagonis harus diberikan pada waktu tidur dan pengulangan paling tidak 2 jam sebelum operasi (Tabel 15-2). Karena semua empat obat dieliminasi terutama oleh ginjal, dosis harus dikurangi pada pasien dengan disfungsi ginjal yang signifikan.

Interaksi Obat Simetidin dapat mengurangi aliran darah menuju hati dan mengikat sitokrom P-450 oksidase. Efek ini memperlambat metabolisme banyak obat, termasuk teofilin, lidokain, propranolol, diazepam, fenobarbital, warfarin, dan fenitoin. Ranitidine merupakan inhibitor lemah dari sistem sitokrom P-450, dan tidak ada interaksi obat yang signifikan telah dibuktikan. Famotidin dan nizatidine tidak mempengaruhi sistem sitokrom P-450.

Antasida
Mekanisme Aksi Antasida menetralisir keasaman lambung dengan kandungan dasar (biasanya hidroksida, karbonat, bikarbonat, sitrat, atau trisilikat) yang bereaksi dengan ion hidrogen untuk membentuk air.

Kegunaan klinis Penggunaan umum dari antasida termasuk pengobatan ulkus lambung dan duodenum, GERD, dan sindrom Zollinger-Ellison. Dalam anestesiologi, antasid memberikan perlindungan terhadap efek berbahaya dari pneumonia aspirasi dengan menaikkan pH isi lambung. Tidak seperti antagonis H2 reseptor, antasid memiliki efek langsung. Sayangnya, mereka meningkatkan volume intragastrik. Aspirasi dari partikel antasid (aluminium atau magnesium hidroksida) menghasilkan kelainan pada fungsi paru-paru dibandingkan dengan aspirasi asam lambung yang terjadi berikutnya. Antasida tanpa partikel (natrium sitrat atau natrium bikarbonat) lebih tidak merusak alveoli jika teraspirasi. Selanjutnya, antasida tanpa partikel bercampur dengan isi lambung lebih baik dari partikelm solusi. Waktu sangat penting, karena antasida nonparticulate kehilangan efektivitas mereka 30-60 menit setelah konsumsi.

Dosis Dosis lazim bagi orang dewasa dari solusi 0,3 M natrium sitrat-Bicitra (natrium sitrat dan asam sitrat) atau Polycitra (natrium sitrat, kalium sitrat, dan asam sitrat)-adalah 15-30 mL secara oral, 15-30 menit sebelum induksi.

Interaksi Obat Karena antasida mengubah pH lambung dan urin, mereka mengubah penyerapan dan eliminasi banyak obat. Tingkat penyerapan digoksin, cimetidine, dan ranitidine diperlambat, sedangkan laju eliminasi fenobarbital yang dipercepat.

Metoclopramide
Mekanisme Aksi Metoclopramide bekerja secara perifer sebagai cholinomimetic (yaitu, memfasilitasi transmisi asetilkolin pada reseptor muskarinik selektif) dan terpusat sebagai antagonis dopamin. Kerja obat tersebut sebagai agen prokinetic di saluran pencernaan atas tidak tergantung pada persarafan vagal tetapi dapat dihentikan oleh agen antikolinergik. Hal ini tidak merangsang sekresi.

Kegunaan Klinis Dengan meningkatkan efek stimulasi dari asetilkolin pada otot polos usus, metoclopramide meningkatkan tonus esophageal sphincter bagian bawah, mempercepat pengosongan lambung, dan menurunkan volume cairan lambung. Hal-hal tersebut menjelaskan kemanjurannya dalam pengobatan pasien dengan gastroparesis diabetik dan GERD, serta profilaksis untuk mereka yang berisiko pneumonia aspirasi. Metoclopramide tidak mempengaruhi sekresi asam lambung atau pH cairan lambung. Metoclopramide menghasilkan efek antiemetik dengan memblokir reseptor dopamin di zona pemicu kemoreseptor dari sistem saraf pusat. Kegunaannya sebagai agen antiemetik selama kemoterapi kanker lebih baik daripada saat digunakan sebagai agen tunggal untuk pencegahan mual dan muntah pasca operasi (PONV). Metoclopramide dapat memberikan beberapa tingkatan analgesia dalam kondisi yang berhubungan dengan spasme otot polos (misalnya, kolik ginjal atau empedu, kram rahim), mungkin karena efek kolinergik dan dopaminergik. Hal ini juga dapat mengurangi kebutuhan analgesik pada pasien yang menjalani induksi prostaglandin pada terminasi kehamilan.

Efek Samping Injeksi intravena yang cepat dapat menyebabkan kram perut, dan metoclopramide merupakan kontraindikasi pada pasien dengan obstruksi usus total. Hal ini dapat menimbulkan krisis hipertensi pada pasien dengan pheochromocytoma dengan melepaskan katekolamin dari tumor. Sedasi, tegang, dan tanda-tanda ekstrapiramidal dari antagonis dopamin (misalnya, akatisia) jarang terjadi dan reversibel. Meskipun demikian, metoclopramide sebaiknya dihindari pada pasien dengan penyakit Parkinson. Metoclopramide menginduksi peningkatan aldosteron dan sekresi prolaktin

mungkin tidak penting selama terapi jangka pendek. Metoclopramide jarang dapat menyebabkan hipotensi dan aritmia.

Dosis Dosis dewasa 10-20 mg (0,25 mg/kg) efektif secara oral, intramuskular, atau intravena (disuntikkan lebih dari 5 menit). Dosis yang lebih tinggi (1-2 mg / kg) telah digunakan untuk mencegah emesis selama kemoterapi. Onset lebih cepat parenteral (3-5 menit) daripada diberikan secar oral (30-60 menit). Karena metoclopramide diekskresikan dalam urin, dosisnya harus diturunkan pada pasien dengan disfungsi ginjal.

Interaksi Obat Obat antimuscarinic (misalnya, atropin, glycopyrrolate) memblokir efek GI metoclopramide. Metoclopramide mengurangi penyerapan cimetidine oral. Penggunaan bersama fenotiazin atau butyrophenones (droperidol) meningkatkan kemungkinan efek samping ekstrapiramidal.

Metoclopramide menurunkan

kebutuhan dosis thiopental untuk induksi anestesi. Hal ini tidak

mengembalikan efek dosis rendah dari infus dopamin pada pembuluh darah ginjal.

Proton Pump Inhibitor

Mekanisme Aksi Obat-obat ini, termasuk omeprazole (Prilosec), lansoprazole (Prevacid), rabeprazole (Aciphex), dan pantoprazole (Protonix), terikat dengan pompa proton dari sel parietal pada mukosa lambung dan menghambat sekresi ion hidrogen.

Kegunaan klinis Proton pump inhibitors diindikasikan untuk pengobatan ulkus duodenum, GERD, dan sindrom Zollinger-Ellison. Obat-obat tersebut dapat menyembuhkan tukak lambung dan GERD erosif lebih cepat dari H2-reseptor blocker. Penggunaan inhibitor pompa proton dalam profilaksis aspirasi sebelum anestesi umum terbatas. Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa dibandingkan dengan omeprazole, H2-reseptor blocker lebih dapat diandalkan karena secara konsisten meningkatkan pH lambung dan mengurangi volume lambung; lansoprazole mungkin sama efektifnya dengan H 2-reseptor blocker. Dua dosis lansoprazole (malam sebelum operasi dan pagi hari operasi) tampaknya lebih efektif daripada profilaksis dosis tunggal. Data tentang penggunaan agen intravena yang lebih baru (pantoprazole) untuk profilaksis aspirasi masih terbatas.

Efek Samping Proton pump inhibitors umumnya ditoleransi dengan baik menyebabkan sedikitnya efek samping. Efek samping terutama pada saluran gastrointestinal (mual, sakit perut, sembelit, dan diare). Pada sedikit kasus dikaitkan dengan mialgia, anafilaksis, angioedema, dan reaksi

dermatologis yang berat. Pengobatan jangka panjang juga telah dikaitkan dengan gastric enterochromaffin seperti hiperplasia sel.

Dosis Dosis oral direkomendasikan untuk orang dewasa adalah omeprazol 20 mg, lansoprazole 15 mg, rabeprazole 20 mg, dan pantoprazole 40 mg. Hanya pantoprazole tersedia dalam bentuk IV di Amerika Serikat. Karena obat ini terutama dimetabolisme di hati, dosis ulangan harus diturunkan pada pasien dengan gangguan hati yang berat.

Interaksi Obat Omeprazole mengganggu enzim hati P-450 dan mengurangi clearence diazepam, warfarin, dan fenitoin. Agen lain tidak tampak memilki interaksi obat yang signifikan dengan PPI.

Antagonis Reseptor 5-HT3

Serotonin Fisiologi Serotonin, 5-hidroksitriptamin (5-HT), terdapat dalam jumlah besar di platelet dan saluran pencernaan (sel enterchromaffin dan pleksus myenteric). Serotonin juga merupakan neurotransmitter penting di banyak daerah dari sistem saraf pusat, termasuk retina, sistem limbik, hipotalamus, serebelum, dan sumsum tulang belakang. Serotonin dibentuk oleh hidroksilasi dan dekarboksilasi triptofan. Monoamine oxidase meng-inaktivasi serotonin menjadi asam 5-hydroxyindoleacetic (5HIAA). Fisiologi serotonin sangat kompleks karena ada jenis reseptor setidaknya tujuh, sebagian besar dengan beberapa subtipe. Reseptor 5-HT3 memediasi muntah dan ditemukan di saluran pencernaan dan otak (daerah postrema). Reseptor 5-HT2A bertanggung jawab untuk kontraksi otot polos dan agregasi platelet, reseptor 5-HT4 dalam sekresi saluran pencernaan memediasi gerak peristaltik dan sekresi, dan reseptor 5-HT6 dan 5-HT7 yang terletak terutama di sistem limbik di mana mereka memainkan peran dalam depresi. Banyak obat antidepresan mengikat reseptor 5-HT6. Semua kecuali reseptor 5-HT3 yang digabungkan dengan protein G berpengaruh baik pada adenylyl adenilat atau fosfolipase C, sedangkan 5-HT 3 reseptor adalah saluran ion. Kardiovaskular Kecuali dalam jantung dan otot rangka, serotonin adalah vasokonstriktor kuat dari arteriol dan vena. Efek vasodilatornya dalam hati sangat tergantung pada endothelium. Ketika endotelium miokard rusak, serotonin menghasilkan vasokonstriksi. Pembuluh darah pada paru dan ginjal sangat sensitif terhadap efek vasokonstriksi arteri dari serotonin. Kenaikan sederhana dan sementara pada kontraktilitas jantung dan denyut jantung dapat terjadi setelah pelepasan serotonin; refleks bradikardia sering mengikuti. Vasodilatasi pada otot rangka dapat menyebabkan hipotensi.

Pernapasan Kontraksi otot polos meningkatkan resistensi jalan napas. Bronkokonstriksi seringkali menonjol pada sindrom karsinoid.

Gastrointestinal Kontraksi otot halus langsung (melalui 5-HT

2

reseptor) dan pelepasan serotonin yang

3

diinduksi oleh asetilkolin dalam pleksus myenteric (melalui 5-HT gerak peristaltik. Sekresi tidak akan terpengaruh.

reseptor) sangat meningkatkan

Hematologi Aktivasi 5-HT 2 reseptor menyebabkan agregasi platelet. Kegunaan klinis Semua obat ini telah terbukti sebagai antiemetik efektif pada periode pasca operasi. Dalam beberapa penelitian, 5-HT
3

antagonis reseptor, sebagai obat tunggal, merupakan profilaksis

antiemetik unggul dibandingkan dengan metoclopramide atau droperidol saja. peneltian lain menunjukkan bahwa pemberian metoclopramide dan droperidol bersama-sama dapat memberikan profilaksis setara dengan ondansetron saja. Beberapa dokter menyatakan bahwa karena beban pengeluaran, 5-HT 3 antagonis reseptor tidak boleh digunakan untuk profilaksis rutin melainkan harus disediakan untuk pengobatan gejala mual atau muntah. Memang, penelitian menunjukkan tidak ada perbedaan dalam hasil saat antiemetik diberikan baik untuk pengobatan simtomatik atau profilaktik. Profilaksis harus, dipertimbangkan secara serius pada pasien yang memiliki riwayat mual pasca operasi, yang sedang menjalani prosedur yang berisiko tinggi untuk mual (misalnya laparoskopi), dimana mual dan muntah harus dihindari (misalnya, bedah saraf), dan yang mengalami mual dan muntah, untuk mencegah episode lebih lanjut. Efek Samping 5-HT antagonis reseptor pada dasarnya tidak memiliki efek samping yang serius, bahkan

dalam jumlah beberapa kali dosis yang dianjurkan. Obat ini tidak tampak menyebabkan sedasi, tanda-tanda ekstrapiramidal, atau depresi pernapasan. Efek samping yang paling sering dilaporkan adalah sakit kepala. Ketiga obat dapat sedikit memperpanjang interval QT pada elektrokardiogram. Efek ini mungkin lebih sering dengan dolasetron, meskipun belum dikaitkan dengan aritmia yang merugikan. Meskipun demikian, obat ini, terutama dolasetron, harus digunakan dengan hati-hati pada pasien yang minum obat antiaritmia atau yang memiliki interval QT berkepanjangan. Dosis Dosis ondansentron intravena dewasa yang dianjurkan untuk pencegahan mual dan muntah perioperatif adalah 4 mg baik sebelum induksi anestesi atau pada akhir operasi. Mual dan muntah

pasca operasi juga dapat diobati dengan dosis 4 mg, diulang sesuai kebutuhan setiap 4-8 jam. Ondansetron mengalami metabolisme ekstensif di hati melalui hidroksilasi dan konjugasi oleh sitokrom P-450 enzim. Gagal hati merusak clearence beberapa kali lipat, dan dosis harus dikurangi. Dosis intravena yang disarankan adalah 12,5 mg untuk dolasetron dan 1 mg untuk granisetron. Ketiga obat tersedia dalam formulasi oral untuk profilaksis PONV. Dosis oral sama dengan persiapan parenteral untuk ondansetron dan granisetron, dan 100 mg untuk dolasetron. Interaksi Obat Tidak ada interaksi obat yang signifikan dengan 5-HT 3 antagonis reseptor telah dilaporkan.

KETOROLAC

Mekanisme kerja Ketorolac adalah obat antiinflamasi nonstreoid (NSAID/Nonsteroidal Antiinflammatory Drug) yang diberikan secara parenteral yang menyediakan anelgesia dengan menginhibisi sintesis prostaglandin.

Kegunaan klinis Ketorolac diindikasikan untuk pengelolaan Jangka Pendek (kurang dari 5 Hari) managemen nyeri, dan tampaknya sangat berguna pada periode segera pasca Operasi. Dosis standar ketorolac menyediakan analgesia setara dengan 6-12 mg morfin diberikan melalui rute yang sama. Waktunya untuk onset juga mirip dengan morfin, tetapi ketorolac memiliki durasi kerja yang lebih lama (6-8 jam). Ketorolac, obat yang bekerja di perifer, telah menjadi opioid alternatif yang populer untuk analgesia pasca operasi karena minim efek samping pusat sistem saraf. Secara khusus, ketorolac tidak menyebabkan depresi, sedasi pernapasan, atau mual dan muntah. Bahkan, ketorolac tidak melewati blood brain barrier ke tingkat yang signifikan. Sejumlah penelitian telah menunjukkan bahwa NSAID oral dan parenteral memiliki efek opioid-sparing. Obat-obat ini mungkin paling bermanfaat pada pasien dengan peningkatan risiko depresi pernafasan pasca operasi atau emesis. Efek analgesik ketorolac akan lebih terasa setelah prosedur ortopedi dan ginekologi kemudian dilanjutkan dengan operasi intraabdominal.

Efek Samping Seperti NSAID lainnya, ketorolac menghambat agregasi platelet dan memperpanjang waktu perdarahan. Oleh karena itu, Obat ini dan NSAID lainnya harus digunakan dengan hati-hati pada pasien yang memiliki risiko perdarahan paska operasi. Jangka panjang pemberian obat ini dapat menyebabkan toksisitas ginjal (misalnya, nekrosis papiler) atau ulserasi saluran gastrointestinal

dengan perdarahan dan perforasi. Karena eliminasi ketorolac dilakukan oleh ginjal, maka seharusnya obat ini tidak diberikan kepada pasien pada gagal ginjal. Ketorolac merupakan kontraindikasi pada pasien yang alergi terhadap aspirin atau NSAID. Pasien dengan asma memiliki peningkatan insiden sensitivitas aspirin (sekitar 10%), terutama jika mereka juga memiliki riwayat polip hidung (sekitar 20%).

Dosis Ketorolac telah disetujui untuk diberikan baik secara intramuskular 60 mg atau 30 mg loading dose intravena; dianjurkan maintenance dose 15-30 mg setiap 6 jam. Eliminasi ketorolac pada pasien lanjut usia jelas lebih lambat sehingga dosis harus dikurangi. Interaksi Obat Aspirin menurunkan protein yang berikatan dengan ketorolac, meningkatkan jumlah obat aktif yang tidak terikat. Ketorolac tidak mempengaruhi konsentrasi alveolar minimal obat inhalasi anestesi, dan pemberiannya tidak mengubah hemodinamik pasien yang dibius. Ini mengurangi kebutuhan pasca operasi untuk analgesik opioid.

NSAID parenteral lainnya NSAID yang telah digunakan secara parenteral meliputi diklofenak, ketoprofen, dan parecoxib. Ketorolac dan diklofenak merupakan inhibitor tidak spesifik siklooksigenase (COX), parecoxib merupakan inhibitor COX-2 selektif. COX-2 inhibitor tampaknya memiliki toksisitas yang lebih rendah, khususnya efek samping gastrointestinal lebih sedikit, dan memiliki sedikit efek pada agregasi platelet. Diklofenak telah diberikan dalam dosis 1 mg/kg secara intravena, sedangkan untuk dosis parecoxib adalah 20-40 mg intravena untuk orang dewasa.

Clonidin

Mekanisme Kerja Clonidine (Catapres dan Duraclon) adalah turunan imidazolin dengan aktivitas agonis didominasi 2-adrenergik. Obat ini sangat larut dalam lipid dan mudah menembus blood brain barrier dan plasenta. penelitian menunjukkan bahwa ikatan clonidine pada reseptor tertinggi terdapat di medula venterolateral rostral di batang otak (jalur akhir umum untuk outflow simpatis) yang akan mengaktifkan neuron inhibitori. Efek keseluruhan adalah untuk mengurangi aktivitas simpatis, meningkatkan tonus parasimpatis, dan mengurangi katekolamin yang bersirkulasi. Terdapat juga bukti bahwa kerja antihipertensi clonidine banyak terjadi melalui ikatan dengan reseptor nonadrenergic (imidazolin). Sebaliknya, efek analgesik, terutama di medulla spinalis, dimediasi

sepenuhnya melalui reseptor pre-dan mungkin postsinapsis 2-adrenergik yang menghambat transmisi nosiseptif.

Kegunaan klinis Clonidine merupakan obat antihipertensi yang umum digunakan, tetapi dalam anestesi digunakan sebagai tambahan untuk infus epidural dalam manajemen nyeri. Hal ini paling berguna dalam pengelolaan pasien dengan nyeri neuropatik yang menjadi semakin resisten terhadap infus opioid epidural. Ketika diberi secara epidural, efek analgesik clonidine adalah segmental, yang lokal ke level dimana obat itu disuntikkan atau diinfus. Ketika digunakan untuk pengelolaan akut atau kronis hipertensi, penurunan tonus simpatis mengurangg resistensi pembuluh darah sistemik, denyut jantung, dan tekanan darah. Kegunaan yang masih diteliti termasuk sebagai tambahan dalam premedikasi, pengendalian sindrom withdrawal (nikotin, opioid, alkohol, dan gejala vasomotor menopause), dan pengobatan glaukoma serta berbagai gangguan psikiatris.

Efek Samping Sedasi, pusing, bradikardia, dan mulut kering adalah efek samping yang umum. Efek samping lainnya adalah bradikardia, hipotensi ortostatik, mual, dan diare dapat terjadi. Penghentian mendadak pemberian clonidine, pemberian jangka panjang (> 1 bulan) dapat menghasilkan fenomena withdrawal ditandai dengan hipertensi rebound, agitasi, dan overaktivitas simpatis . Dosis Clonidine epidural biasanya dimulai pada 30 g/jam dalam campuran dengan obat anestesi opioid dan/atau lokal. Clonidine oral mudah diserap, memiliki onset 30-60 menit, dan bertahan 6-12 jam. Dalam pengobatan hipertensi akut, 0,1 mg dapat diberikan secara oral setiap jam sampai tekanan darah dikendalikan, atau sampai dengan maksimum 0,6 mg; maintenance dose 0,1-0,3 mg dua kali sehari. Sediaan transdermal clonidine juga dapat digunakan untuk terapi maintenance. Obat ini tersedia dalam 0,1, 0,2, dan 0,3 mg/hari patch yang diganti setiap 7 hari. Clonidine dimetabolisme oleh hati dan diekskresikan melalui ginjal. Dosis harus dikurangi pada pasien dengan insufisiensi ginjal.

Interaksi Obat Clonidine meningkatkan dan memperpanjang blok sensorik dan motorik dari anestesi lokal epidural. Efek tambahan pada agen hipnotis, anestesi umum, dan obat penenang dapat mempotensiasi sedasi, hipotensi, dan bradikardi. Obat ini harus digunakan dengan hati-hati, pada pasien yang menggunakan -adrenergik bloker dan pada mereka dengan abnormalitas sistem konduksi jantung yang Terakhir, clonidine dapat menutupi gejala hipoglikemia pada pasien diabetes.

Dexmedetomidine

Mekanisme Aksi Dexmedetomidine (Precedex) adalah selektif 2-agonis parenteral dengan sifat sedatif. Obat ini tampaknya menjadi lebih selektif untuk reseptor 2 daripada clonidine. Pada dosis lebih tinggi obat ini kehilangan selektivitasnya dan juga merangsang reseptor 1-adrenergik.

Kegunaan Klinis Dexmedetomidine menyebabkan anxiolysis sedasi dose-dependent dan beberapa analgesia dan menumpulkan respon simpatik untuk operasi dan stres lainnya. Yang terpenting, oba ini memiliki efek opioid-sparing dan tidak signifikan menekan gerakan pernapasan; sedasi berlebihan, bagaimanapun juga, dapat menyebabkan obstruksi jalan napas. Obat ini digunakan untuk jangka pendek (<24 jam), sedasi intravena bagi pasien yang menggunakan ventilasi mekanik. Penghentian setelah pemberian lebih lama berpotensi menimbulkan fenomena withdrawal mirip dengan clonidine. Obat ini juga telah digunakan untuk sedasi intraoperatif dan sebagai tambahan untuk anestesi umum.

Efek Samping Efek samping utama adalah bradikardia, blok jantung, dan hipotensi. Obat ini juga dapat menyebabkan mual.

Dosis Dosis yang dianjurkan untuk loadig dose adalah 1 g/kg intravena selama 10 menit dengan laju infus maintenance 0,2-0,7 g/kg/jam. Dexmedetomidine memiliki onset yang cepat dan waktu paruh terminal 2 jam. Obat ini dimetabolisme di hati dan metabolitnya dieliminasi dalam urin. Dosis harus dikurangi pada pasien dengan insufisiensi ginjal atau gagal hati.

Interaksi Obat Harus diperhatikan bila dexmedetomidine diberikan dengan vasodilator, depresan jantung, dan obat yang menurunkan detak jantung. Mengurangi kebutuhan obat hipnotik/anestetik dapat mencegah hipotensi yang berat.

Doxapram

Mekanisme Kerja Doxapram adalah stimulan sistem saraf pusat dan perifer. Aktivasi selektif kemoreseptor karotis dengan dosis rendah doxapram merangsang dorongan hipoksia, menghasilkan peningkatan

volume tidal dan sedikit peningkatan dalam tingkat pernapasan. Pada dosis yang lebih tinggi, pusatpusat pernapasan di medula pusat dirangsang.

Kegunaan Klinis Doxapram meniru PaO2 yang rendah, hal ini mungkin berguna pada pasien dengan penyakit paru obstruktif kronik yang tergantung pada dorongan hipoksia dan belum membutuhkan tambahan oksigen. Obat yang mengiduki depresi pernapasan dan sistem saraf pusat, termasuk yang terlihat segera setelah operasi, dapat sementara diatasi. Doxapram bukan obat reversal spesifik, dan tidak seharusnya mengganti terapi suportif standar (ventilasi mekanik). Sebagai contoh, doxapram tidak akan mengembalikan kelumpuhan yang disebabkan oleh relaksan otot, meskipun secara sementara dapat menutupi kegagalan pernapasan. Penyebab paling umum dari hipoventilasi-obstruksi jalan napas paska operasi tidak dapat diatasi oleh doxapram. Untuk alasan ini, ahli anestesi banyak yang percaya bahwa kegunaan doxapram sangat terbatas.

Efek Samping Stimulasi sistem saraf pusat menyebabkan berbagai efek samping yang mungkin terjadi: perubahan status mental (kebingungan, pusing, kejang), kelainan jantung (takikardia, disritmia, hipertensi), dan disfungsi paru (wheezing, takipnea). Muntah dan laringospasme menjadi perhatian khusus bagi para anestesiologis pada periode pasca operasi. Doxapram tidak boleh digunakan pada pasien dengan riwayat epilepsi, penyakit serebrovaskular, cedera kepala akut, penyakit arteri koroner, hipertensi, atau asma bronkial.

Dosis Pemberian bolus intravena (0,5-1 mg/kg) menghasilkan peningkatan sementara ventilasi dalam menit (onset kerjanya adalah 1 menit; durasi kerja adalah 5-12 menit). Infus intravena terus menerus (1-3 mg / menit) memberikan efek lebih lama (dosis maksimum 4 mg/kg).

Interaksi Obat Stimulasi simpatis yang dihasilkan oleh doxapram mungkin dapat memperberat efek kardiovaskular dari inhibitor monoamine oxidase atau obat adrenergik. Doxapram tidak boleh digunakan saat membangunkan pasien dari anestesi halotan, karena halotan mensensitisasi miokardium terhadap katekolamin.

Naloxon

Mekanisme kerja Naloxon adalah antagonis kompetitif pada reseptor opioid. Afinitasnya terhadap reseptor terlihat lebih besar dibandingkan terhadap atau reseptor. Nalokson tidak mempunyai aktivitas agonis yang signifikan.

Kegunaan klinis Naloxon mengembalikan aktivitas agonis yang berhuhbungan dengan bahan opioid endogen (enkephalins, endorphins) atau eksogen. Contohnya adalah mengembaikan ketidaksadaran yang terjadi pada pasien dengan overdosis opioid yang telah menerima naloxon. Depresi pernapasan perioperatif disebabkan oleh pemberian opioid yang berlebihan dapat di-antagoniskan (1-2 menit). Beberapa tingkatan analgesia opioid dapat sering tersisa jika dosis naloxon dibatasi pada kebutuhan minimum untuk mempertahankan ventilasi yang adekuat. Naloxon intravena dosis rendah dapat mengembalikan efek samping opioid yang diberikan secara epidural tanpa perlu mengembalikan analgesia.

Efek samping Pembalikan (Reversal) yang tiba-tiba terhadap analgesia opioid dapat menghasilkan stimulasi simpatis (takikardi, iritabilitas ventrikular, hipertensi, edema pulmonal) disebabkan oleh persepsi nyeri, dan sindrom akut withdrawal pada pasien yang ketergantungan opioid atau muntah. Luasnya efek samping dari obat ini sebanding dengan jumlah opioid yang dibalikkan dan kecepatan dari reversal.

Dosis Pada pasien pasca operasi yang mengalami depresi pernapasan dari pemberian berlebih opioid, naloxson intravena (0,4 mg/mL vial dicairkan menjadi 0,04 mg/ml) dapat ditritasi secara bertingkat dari 0,5-1 g/kg setiap 3-5 menit hingga ventilasi adekuat dan kesadaran tercapai. Dosis intravena lebih dari 0,2 mg jarang diindikasikan. Durasi kerja yang singkat dari naloxon intravena (3045 menit) terjadi karena redistribusi cepat dari sistem saraf pusat. Efek yang lebih panjang hampir selalu penting untuk mencegah rekurensi depresi sistem saraf pusat dari opioid yang long-acting. Oleh karena itu, naloxon intramuskular (dosisnya dua kali kebutuhan dosis intravena) atau dengan infus terus-menerus (4-5 g/kg/jam) direkomendasikan. Depresi pernapasan pada neonatus yang berasal dari ibu yang menggunakan opioid diobati dengan 10g/kg, diulangi dalam 2 menit jika perlu. Neonatus dari ibu yang ketergantungan opioid akan memperlihatkan gejala withdrawal jika diberikan naloxon. Perawatan primer dari depresi pernapasan adalah selalu menjaga jalan napas dan ventilasi buatan

Interaksi obat Efek dari naloxon terhadap obat anestesi nonopioid seperti nitrous oxide adalah kontroversial dan mungkin insignifikan. Naloxon dapat mengantagonis efek antihipertensi clonidin. Opioid antagonis lainnya Nalmefene (Revex) dan naltrexone (ReVia) juga adalah antagonis opioid murni dengan afinitas tinggi terhadap reseptor. Keduanya secara signifikan mempunyai waktu paruh lebih lama dibandingkan naloxon. Nalmafene digunakan untuk yang dicurigai overdosis opioid dan reversal sempurna atau parsial dari depresi pernapasan yang diinduksi opioid saat perioperatif. Obat ini dapat diberikan secara intravena, intamuskular atau subkutan. Untuk mengembalikkan depresi pernapasan diinduksi opioid pasca operasi, nalmafene diberikan secara intravena 0,25g/kg dinaikkan setiap 2-5 menit hingga mencapai total 1 g/kg. Untuk yang masih dicurigai overdosis opioid dosis nalmafene yang direkomendasikan adalah 0,5mg/70kg, hingga maksimum 1,5mg/70kg. Naltrexon digunakan secara oral untuk terapi maintenance bagi pecandu opioid dan bagi peynalahgunaan ethanol. Kemudian obat ini tampaknya dapat mem-blok beberapa efek menyenangkan dari alkohol pada beberapa individu.

Flumazenil

Mekanisme kerja Flumazenil, imidazobenzodiazepine, adalah antagonis spesifik dan kompetitif benzodiazepin pada reseptor benzodiazepine.

Kegunaan klinis Flumazenil berguna untuk mengembalikan sedasi benzodiazepine dan pengobatan overdosis benzodiazpine. Walaupun obat ini menybabkan (onset < 1 menit) reverse efek hipnotik benzodiazepin, amnesia telah dibuktikan secara dipercaya kurang dapat dihindari. Depresi pernapasan mungkin masih tetap ada walaupun pasien tampak alert dan bangun. Secara spesifik, volume tidal dan ventilasi per menit kembali ke normal tetapi penurunan respon kurva karbon dioksida tetap turun.

Efek samping dan interaksi obat Pemberian cepat flumazenil dapat menyebabkan reaksi anxietas pada pasien yang sebelumnya disedasi dan gejala withdrawal pada pasien denga terapi lama benzodiazepine. Reversal flumazenil telah dihubungkan dengan peningkatan tekanan intrakrania pada pasien dengan cedera kepala dan compliance abnormal intrakranial. Flumazenil dapat menginduksi kejang jika

benzodiazepin telah diberikan sebagai antikonvulsi atau terjadi bersamaan dengan overdosis antidepresan trisiklik. Flumazenil reversal mengikuti teknik anestesi midazolam-ketamin dapat meningkatkn insidensi disforia dan halusinasi. Mual dan muntah umum terjadi pada pemberian flumazenil. Efek reversal dari flumazenil didasarkan pada afinitas kuat terhadap reseptor benzodiazepine, sebuah efek farmakodinamik (bukan farmakokinetik). Flumazenil tidak memiliki efek terhadap konsentrasi minimum alveolar pada anestesi inhalasi.

Dosis Titrasi bertahap flumazenil biasanya tercapai dengan pemberian intravena 0,2 mg/menit hingga mencapai tingkat reversal yang diharapkan. Total dosis biasanya adalah 0,6-1,0 mg. Karena clerance cepat flumazenil dalam hati, dosis yang berulang dibutuhkan setelah 1-2 jam untuk menghindari resedasi dan prematur recovery room atau pengeluaran pasien. infus terus-menerus (0,5mg/jam) mungkin dapat membantu pada kasus overdosis terhadap benzodiazepine longer acting. Gagal hati dapat memperpanjang clearence flumazenil dan benzodiazepine.