Bioqumica inmunolgica

1. La respuesta inmune innata (natural) y la adaptativa (adquirida)

Objetivos docentes:
Conocer el sistema inmune y sus elementos funcionales: biomolculas y clulas Cmo es capaz de actuar de manera tan especfica contra antgenos? Cmo funciona la memoria inmunolgica Cmo distingue lo "propio" de lo "extrao"? Qu ocurre cuando se pierde el control (reacciones de hipersensibilidad y reacciones autoinmunes.

Un logro histrico...

Edward Jenner

La revolucin de la inmunoterapia (vacunacin y sueroterapia)

Emil Adolf von Behring (Premio Nobel 1901) En 1890 desarroll el suero anti diftrico, antitetnico

Jaime Ferrn Suero /vacuna contra el clera 1885 (vacunacin masiva) y contra el tifus (1920)

Jonas Salk Vacuna contra poliomelitis parenteral (1955)

Albert Sabin Vacuna oral contra poliomelitis oral (1955)

La inmunidad...
Qu es...?
inmunis: protegido Una capacidad defensiva frente a agentes patgenos que se manifiesta de manera muy eficaz en organismos superiores Constituida por un complejo sistema de biomolculas y clulas capaces de neutralizar y/o destruir agentes patgenos Basa su principio de accin en distinguir aquello que no es reconocido como propio Capacidad de aprendizaje y memoria

Caractersticas generales de la respuesta inmunitaria innata y la adaptativa Caracter

Inmunidad innata (inespecfica) Caractersticas

Resistencia que no mejora por sucesivos contactos con el agente infeccioso. Acta con carcter general contra agentes patgenos Lisozima, protenas de fase aguda, complemento, etc. Polimorfonucleares, macrfagos, clulas NK

Inmunidad adaptativa (especfica)

Resistencia que mejora notablemente tras una infeccin repetida. Memoria inmunolgica. Accin muy especfica contra agentes patgenos Anticuerpos

Factores solubles

Clulas implicadas

Linfocitos Th (Th0, Th1, Th2) Linfocitos Tc

La inmunidad innata...
Qu la constituye...? Qu 1) Barreras fsicas (piel, mucosas, epitelio ciliado, moco etc.) 2) Barreras qumicas (pH de los fluidos, lpidos, poliaminas etc.) 3) Bioqumicas (enzimas, protenas de fase aguda, interferones) 4) Microambientales (flora saproftica intestinal, vaginal etc.) 5) Clulas (fagocitos: polimorfonucleares, macrfagos,) Qu caractersticas posee...? Qu caracter No especfica, de amplio espectro No aumenta con la exposicin

Defensas bioqumicas bioqu

Barreras fsicas/qumicas f sicas/qu

Lisozima (en la
mayora de las secreciones)

Moco Tapizado ciliar de la trquea Piel pH cido estmago Secreciones de las glndulas sebceas

Protenas de fase aguda Interferones Colicinas (liberadas por

grmenes saprofticos en intestino y vagina)

Espermina (semen)

Barreras fsicas (I)

PIEL
Barrera fsica y mecnica que impide la penetracin de grmenes. Estrato crneo grueso en las zonas de mayor riesgo traumtico. Su accin de barrera fsica se ve acompaada del efecto bactericida del pH cido del sudor, la secrecin sebcea, y cidos grasos.

Estructura de la piel

Barreras fsicas (II)

MUCOSAS: Epitelio ciliado bronquial
Secrecin mucosa (moco que, gracias a moco) su adherencia, atrapa bacterias, esporas y otros elementos particulados Epitelio ciliar que, con un movimiento rtmico produce un efecto de barrido y expulsin hacia la parte alta de las vas respiratorias.

Epitelio bronquial (cilios)

Barreras fsicas/qumicas (III)

TRACTO DIGESTIVO
Moco gstrico y pH cido del estmago. Enzimas proteolticos pancreticas. Accin bactericida de las sales biliares sobre determinados patgenos
Mucosa gstrica (criptas)

Barreras Bioqumicas (I)

LISOZIMA (MURAMIDASA)

Presente en mltiples secreciones (lgrima, saliva) y en grnulos citoplasmticos del neutrfilo y monocito/macrfago.

Destruye el proteoglicano de la pared bacteriana. Acta a nivel de la unin N-acetilglucosamina-Acido N-acetilmurmico.

Barreras Bioqumicas (II)

PROTEINAS DE FASE AGUDA
Son protenas plasmticas. Su sntesis heptica est estimulada por IL-1 e IL-6, durante la respuesta inflamatoria de diversos orgenes. Se incluyen: protena C reactiva (PCR) y amiloide srico A (SAA); a1antitripsina, haptoglobina, fibringeno; varios componentes del sistema del complemento, ceruloplasmina. Funciones varias: a) unin a bacterias activando el complemento y favoreciendo la fagocitosis; b) opsonizacin; c) modulacin de la funcin del neutrfilo y monocito; d) actividad antiproteasa; e) inhibe la accin del PAF (factor activador de plaquetas).

Barreras Bioqumicas (III)

COMPLEMENTO Conjunto de protenas plasmticas de activacin secuencial, con diferentes funciones biolgicas: a) opsonizacin de microorganismos (C3b). b) quimiotaxia (C3a, C5a), c) incremento de permeabilidad vascular (C3a, C5a) d) lisis de membrana celular (lo lleva a cabo el complejo C5b-9 activado).

Barreras Bioqumicas (IV)

INTERFERONES (IFN) 3 tipos fundamentales: a) IFN (leucocitos), b) IFN (fibroblastos, c) IFN (linfocito T y NK). Funciones: a) Inhibicin directa de la replicacin viral; b) accin antiviral indirecta por activacin del macrfago y clula NK. c) Accin antineoplsica. d) Efecto inmunorregulador.

Barreras microambientales: bacterias comensales

Flora saprofita que compite con patgenos a travs de la secrecin de modificacin del pH y leberqacin de pptidos con actividad antibitica (colicinas): Bacilo de DODERLEIN: vagina Flora bacteriana intestinal (bifidus) Flora orofarngea saproftica.

Bacilo de Doderlein (citologa vaginal)

Clulas implicadas en la defensa inmune del organismo y su origen

Plaquetas Tc/Ts Eosinfilo Megacariocito

Neutrfilo

Clula primordial hematopoytica

TH

Basfilo

Progenitor mieloide comn

Progenitor linfoide comn

Clulas B

Mastocito Clula plasmtica Monocito Macrfago

Clulas presentadoras de antgenos

NK

Clulas implicadas en la respuesta inmune Adaptativa

Innata

Clulas implicadas en la respuesta innata Clulas de estirpe mieloide

A) Granulocitos

Clulas de estirpe linfoide

Eosinfilo

Neutrfilo

Basfilo

B) Monocitos/ Macrofagos

Clulas NK

Monocito

Macrfago

C) Mastocitos (clulas cebadas)

Clulas del sistema inmune innato:

Tejidos
Macrfago Macr Clula cebada
Fagocitosis, presentacin Ag presentaci

Proteccin de mucosas Protecci

Sangre

Neutrfilo (PMN) Neutr Eosinfilo Eosin Basfilo Bas Monocitos NK

Fagocitosis bacterias Fagocitosis Anti-parsitos Anti- par Proteccin de mucosas Protecci Fagocitosis, precursores macrfagos Fagocitosis, macr Destruccin tumores Destrucci

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Microscopa ptica y ultraestructural de los Granulocitos

NEUTROFILO BASOFILO EOSINOFILO

POLIMORFONUCLEARES/ GRANULOCITOS Produccin en mdula sea. 80 x 106/min. Vida media corta (2-3 das) 60-80% total de leucocitos sanguneos. Capaces de adherirse al endotelio vascular y atravesarlo. Las formas maduras tienen ncleo multilobulado y diversos grnulos citoplasmticos. Se clasifican segn tincin histolgica de los grnulos (colorantes neutros, bsicos, eosina): Neutrfilos, basfilos y eosinfilos De accin amplia (no especfica). Juegan un papel importante en la inflamacin aguda y, junto anticuerpos y complemento, en la proteccin contra las infecciones. Primera clula que llega al lugar de la infeccin. Guiados por sus receptores detectan cambios sutiles de concentracin de molculas microbianas alcanzan y se acumulan en el lugar de la infeccin (quimiotaxis), fagocitan a los microorganismos y los destruyen por mecanismos oxidativo y enzimticos.

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Polimorfonuclear Neutrfilo

Basfilo

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Eosinfilo

MONOCITO / MACROFAGO
Presentes en sangre y tejidos. Funciones esenciales en la defensa del husped. Constituyen el sistema mononuclear fagoctico (SMF): conjunto de clulas derivadas de un mismo precursor medular, cuya principal funcin es su capacidad fagoctica (fagocitos profesionales).
MONOCITO SANGUINEO Clula grande. 10-18 Contiene numerosos grnulos lisosomales Ncleo excntrico, en herradura. Membrana celular con pseudpodos. Vida media: 8-71 h. en plasma. El 75% de los monocitos sanguneos estn adheridos al endotelio, pero al abandonar la circulacin se convierten en macrfagos tisulares residentes. En su membrana existen molculas de adhesin e interaccin con el endotelio vascular para su migracin : LFA-1 (cd11A), Mac-1 (CD11b) y p150 95 CD11c. MACROFAGO TISULAR 10-80 . 1 o ms ncleos ovales o indentados, excntricos. Nucleolos prominentes. Citoplasma abundante con numerosos lisosomas, vacuolas mitocondrias. Vida media larga (meses a aos). En la inflamacin crnica (granulomas) pueden transformarse, por la accin de linfoquinas, en epiteloides o clulas gigantes multinucleadas. Son abundantes en : - pulmn - > macrfago alveolar - hgado - > clula Kupffer - serosas - > m. pleurales y peritoneales - bazo, g. linftico - hueso - > osteoclasto - S. nervioso - > microglia - Sinovial - > sinoviocitos A y C - Rin : Clula mesangial

Monocito

Macrfago Macr

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Macrfagos tisulares
Macrfagos alveolares Macrfagos esplnicos Monocitos sanguneos Macrfagos recirculantes y residentes en los ganglios linfticos Precursores en la mdula sea

Clulas microgliales cerebrales

Clulas de Kupffer hepticas Fagocitos mesangiales renales

Clulas A sinoviales

MACROFAGOS ACTIVADOS

FUNCIONES DEL MACROFAGO

2) FUNCION SISTEMA INMUNITARIO INNATO: FAGOCITOSIS INFLAMACION / FIEBRE I1-1 = pirgeno: sntesis leucotrienos, PGs, Complemento y factores coagulacin ACTIVIDAD TUMORICIDIA : citotoxicidad directa (mediada por IFN o anticuerpo dependiente sobre la clula tumoral, a travs de la accin de proteasas, radicales de oxgeno y TNF. 3) FUNCION SISTEMA INMUNITARIO ADAPTATIVO:

1) REPARACION TISULAR Eliminacin selectiva clulas envejecidas o muertas. Exoenzimas: elastasa, colagenasa, hialuronidasa. Factores de angio y fibrognesis.

PROCESAMIENTO ANTGENOS Procesamiento del antgeno, presentacin y activacin de la respuesta inmune especfica. PRODUCCION DE MEDIADORES BIOLOGICOS F. Biolgicos : I1-1, TNF, IFN, CSF, Comp. Complemento. Inhibidores enzimticos y de citoquinas. Fibronectina. Proteoglicanos.

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Clulas NK

Linfocito grande granular, con grnulos azurfilos caractersticos; 16-20 m., no fagocticas, no adherente., sin Iq de superficie. Diferente del linfocito T citotxico. Estirpe celular no conocida (monocito?, linfocito?). Grupo Celular heterogneo Mecanismo de reconocimiento antignico desconocido. No restriccin HLA para el reconocimiento de antgenos en clulas diana; Citotoxicidad espontnea, sin previa sensibilizacin; Citotoxicidad directa por citoquinas y citotoxinas. Activacin y proliferacin por IFN e IL-2; estimuladas por II-2, con actividad citotxica tumoral primada.
NK LGL NK Interaccin NK-clula tumoral

RECEPTORES -CD 57 -CD 16 -CD 11a -CD 11b -CD 11c -CD 18 -CD 2

EPITODE FUNCIONAL HNK 1 FcR (IgG) LFA-1 C3bi R p 150 cadena de CD 11a,b,c Receptor rosetas E

- Antgenos-Receptores relacionados con la interaccin NK-clula diana: - CD11a,b y c: conjugacin e interaccin NK-clula diana. - CD16 citotoxicidad ac-dependiente (ADCC). - CD2 activacin NK, expresin de receptores para IL-2, (IL-2 R) capacitacin citotxica.

Funciones: - Inmunovigilancia y citotoxicidad frente a clulas tumorales.

- Citotoxicidad frente a clulas infectadas y transformadas por virus. - Inmunorregulacin por secrecin de linfoquinas: IFN, II-2, II-1, II-4, CSF-1. - Regulacin de hematopoyesis. - Resistencia natural a injertos alognicos. - Actividad antimicrobiana (virus influenza, CMV, Herpes virus, parsitos y hongos.

Actividad de las clulas NK

ACTIVIDAD NK ANTITUMORAL (innata)
IFNy IL-2

ACTIVIDAD NK ANTIVIRAL (mediada por anticuerpos)

VIRUS

Clula infectada por virus

NK Progenitor

Citotoxicidad NK Tc TH

Interfern Lneas tumorales Aislados tumorales (in vivo: carcinoma renal y melanoma)

Las clulas NK son actores tanto en el sistema inmunitario innato como en el adaptativo c

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Las clulas NK, son capaces de atacar y destruir clulas tumorales

El sistema inmunitario adquirido (adaptativo)

Consta de: Molculas con papel protector / defensivo
Anticuerpos, producidos por clulas plasmticas, derivadas de Linfocitos B Anticuerpos

Clulas con capacidad reguladora

Linfocitos T cooperadores (T-helper)

Clulas con capacidad efectora

Linfocitos T citotxicos citot Clulas que adquieren su especificidad a travs de anticuerpos (NK, macrfagos) trav

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Tipos de Linfocitos
Precursor Linfoide comn com

Clulas T

Clulas B

T Th
Linfocitos T cooperadores (helper) Activan linfocitos B y macrfagos

B Tc
Linfocitos T citotxicos Destruyen clulas infectadas por virus

PC
Clulas Plasmticas Productoras de anticuerpos

(TH0, TH1, TH2)

Clulas implicadas en la respuesta inmune adquirida: Linfocitos T y B

Linfocitos: TH (TH0, TH1, TH2) TC T reg Linfocitos: B

Su accin est dirigida exclusivamente acci est contra un determinado antgeno ant (respuesta celular) Productores de Igs (respuesta humoral) Ig

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Ultraestructura de los linfocitos: Tanto los linfocitos T como los B poseen una superficie poblada por microvilli y un ncleo que ocupa la mayor parte de la clula n c

Los linfocitos T y B no se distinguen en una extensin de sangre extensi

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Los linfocitos B, a diferencia de los T son portadores de inmunoglobulinas en la membrana, y gracias a ello pueden distinguirse distinguirse

Linfocitos B

Utilizacin de anticuerpos anti-IgM, Utilizaci anti- IgM, marcados con fluorescencia

Integracin del sistema inmunitario innato y el adaptativo

La inmunidad innata constituye la primera barrera de defensa frente a la infeccin por agentes patgenos (principalmente bacterias). Su inespecifidad es una ventaja por cuanto su accin y eficacia abarca por igual a un gran nmero de agentes patgenos. Cuando sta no es capaz de detener el proceso infeccioso, se instaura la enfermedad, al tiempo que la inmunidad especfica adaptativa comienza a desarrollarse. Con la ayuda de la inmunidad especfica termina por controlarse la infeccin y la enfermedad remite. El sistema inmunitario adaptativo adquiere memoria inmunolgica, lo que significa que ante una ulterior reinfeccin, reacciona muy rpidamente contra el agente infeccioso, bloqueando su accin y/o destruyndolo, lo que se traduce en una ausencia de enfermedad

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Organos y tejidos del sistema inmune

1. rganos linfoides primarios

Timo (maduracin de linfocitos T) Mdula sea (maduracin de linfocitos B)

2. rganos linfoides secundarios

Ganglios linfticos Bazo

3. Sistema retculoendotelial

Los ganglios linfticos son unas estructuras nodulares que forman parte del sistema linftico, formando agrupaciones en forma de racimos localizados en las axilas, ingles, cuello, mediastino y abdomen. Actan como filtros, al poseer una estructura interna de tejido conectivo fino, en forma de red en donde se ubican los linfocitos, que recogen antgenos procedentes de bacterias y virus. A ellos acuden tambin clulas portadoras de antgenos (macrfagos y dendrticas) de los tejidos vecinales que presentan los antgenos a los linfocitos all situados. El bazo y las amgdalas son, en el fondo, grandes ganglios linfticos. En el curso de las infecciones, aparece en los ganglios linfticos una hinchazn caracterstica, fruto de la actividad proliferativa de los linfocitos all situados. Los ganglios linfticos tambin puede aumentar de tamao cuando contienen metstasis de clulas cancerosas, llamndose entonces adenopatas metastsicas.

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El bazo es una glndula que forma parte del sistema reticulo-endotelial, de color rojo vinoso, con forma de un gran grano de caf. Se encuentra situado en el cuadrante superior izquierdo y posterior del abdomen (regin supramesocolica del abdomen) y cubierto por la caja torcica (9. a 11. costillas).

Es la mayor acumulacin de tejido linfoide del cuerpo humano. Es lugar de una activa destruccin de eritrocitos senescentes, y al tiempo rgano linfoide ya que posee linfocitos B y T y macrfagos. Aun desarrollando funciones importantes, no es un rgano vital. Tras una esplenectoma, las funciones del bazo son re asumidas por otros rganos (hgado, mdula sea).

Sistema retculoendotelial ret Sistema ms funcional que anatmico Integrado por clulas que se encuentran en todo el organismo tales como por macrfagos mviles, macrfagos tisulares fijos y algunas clulas especializadas de la mdula sea, bazo, hgado (Kupffer), clulas reticulares del pulmn y ganglios linfticos. Casi todas estas clulas se originan a partir de progenitores monocticos. Su misin principal consiste en destruir, por fagocitosis, partculas extraas, microorganismos, toxinas, etc. Tiene una gran importancia en la lucha contra las infecciones y en la eliminacin de cuerpos extraos.

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Visualizacin del sistema retculoendotelial en la rata Visualizaci ret

Administrando por va parenteral a una rata partculas de pequeo tamao (por ejemplo finas partculas de carbn en suspensin), se observa al cabo de unos minutos que stas se acumulan en ciertos tejidos (hgado, bazo, intestino, pulmones), en donde son captadas y fagocitadas por macrofagos residentes

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