POLIFARMASI PADA SKIZOFREN Godehard Oepen Universitas Alabama, Birmingham

A. Pendahuluan Dan Sejarah Kekhawatiran tentang polifarmasi telah berkembang dengan munculnya

psikofarmakologi. Resiko bahaya yang potensial kepada pasien psikiatri tampak paling jelas dalam penggunaan obat neuroleptik: risiko jangka pendek (orthostasis, poikilothermia, hiperprolaktinemia, konstipasi, hesitansi, akatisia, distonia dini, aritmia, Parkinsonisme, sindrom neuroleptik ganas) dan risiko jangka panjang [tardive dyskinesia (TD), retinopati, gangguan kognitif, hepatopati, sensitivitas cahaya / kulit dyscoloration, parkinsonisme] segera terlihat setelah penemuan manfaat dari klorpromazin pada gangguan psikotik (1). Dengan munculnya obat antipsikotik lainnya, polifarmasi terjadi didasarkan pada keinginan dokter memaksimalkan manfaat obat. Terlepas dari kenyataan bahwa mengkombinasikan obat antipsikotik dapat meningkatkan risiko efek samping, polifarmasi ternyata menjadi lebih beraturan daripada pengecualiannya.(2) Pada awalnya, beberapa peringatan tampak sesuai: seperti dibahas di bawah lebih detail, baik masalah diagnostik dan terapeutik sering tidak jelas definisinya. Gangguan psikotik dengan kelompok yang heterogen menjelaskan beberapa fitur deskriptif, tetapi tanpa diidentifikasi dengan jelas kesamaan etiologi atau patogenetik. Hal ini seperti menggambarkan sebuah ''mata merah, ''sindrom kaki bengkak (atau ''demam'') sebagai diagnosis pasien. Membandingkan perawatan untuk kondisi ini harus dilakukan dengan hati-hati. untuk alasan ini, saya terutama akan berbicara tentang skizofrenia ketika membahas polifarmasi, karena ini adalah teladan dan paling penting dari gangguan psikotik. Pengobatan, di sisi lain, juga tidak spesifik dan sangat tergantung konteks. Salah satunya, yang mudah dan paling menarik adalah untuk menyederhanakan apa yang kompleks dan untuk mengasumsikan diagnostik dan spesifisitas terapi mana, pada kenyataannya, sangat sedikit diketahui. Melakukan hal ini, kita berakhir mengobati konstruksi teori dengan konsep

terapi ideal, bukannya memperlakukan subjek nyata dalam konteks mereka dengan zat nyata dan kompleks. Terapi kimia pada gangguan psikotik harus disesuaikan dengan kebutuhan pasien dan ditambah dengan lingkungan dan intervensi psikologis untuk mencapai manfaat yang maksimal. Secara historis, pengobatan skizofrenia (demensia praecox) telah berfluktuasi secara luas sesuai dengan konsep dasar etiologi dan patogenesis, dengan modalitas pengobatan dan hasilnya sangat tergantung pada teoritis latar belakang waktu (3). Awalnya, demensia praecox'' memiliki prognosis yang sangat suram, dan Kraepelin metemukan perbaikan klinis dalam waktu tidak lebih dari 17% kasus (4). Terlepas dari kekurangan diagnostik 100 tahun yang lalu [dengan inklusi sengaja kasus dengan ensefalitis, parkinson, dan status organik lainnya (5)], sempitnya kriteria diagnostik skizofrenia mungkin terbatas pada skizofren terhadap sebagian besar pasien yang sakit parah dengan prognosis inheren buruk. Sebuah konseptualisasi yang lebih luas dari ''kelompok skizofren'' oleh Eugen Bleuler terdapat terapi baru seperti insulin dan terapi electroconvulsive (ECT) pada tahun 1930 (lihat Ref. 3) dipimpin secara bertahap untuk prognosis yang lebih optimis. (6) Setelah tahun 1945, Perancis ilmuwan mempelajari agen antihistaminic dan melihat lebih dekat pada fenotiazin, yang sudah terkenal dengan obatobatan anthelmintik dan antiseptik. Obat klinis yang digunakan pertama adalah prometazin, masih digunakan saat ini sebagai sedatif dan antihistamin. Pada tahun 1951 klorpromazin diperkenalkan ke anestesi oleh Laborit untuk membuat hibernasi buatan [hibernasi artificielle (7)]. Satu tahun kemudian Delay psikiater dan Deniker melaporkan peningkatan psikotik (manik dan skizofrenia) pasien dengan agen utama dari koktail'' lytique,''klorpromazin (8). Sampai tahun 1956, prinsip terapi pada umumnya diyakini antihistaminic nya, yang menginduksi tidur, dan menurunkan suhu, dan harapan melambung untuk hasil yang lebih baik dalam fase akut psikotik penyakit. Memang, pada 1970-an beberapa studi melaporkan perbaikan klinis hampir 50% dari pasien skizofrenia setelah 10 tahun, tetapi manurut metaanalisis internasional kami, dari 100 tahun pengobatan pada skizofrenia gejala skizofrenia yang lebih luas, daripada pengobatan sendiri (3). Pada tahun 1970, sebuah studi menyoroti perbedaan transatlantik diagnostik antara New York dan London psikiater (9) dan mulai mengembalikan untuk didefinisikan sempit kriteria neo-Kraepelinian untuk diagnosis skizofrenia. Hal ini terlihat sebagai penjelasan utama sebagai hasil mengapa memburuk lagi

dari pertengahan 1980-an ke 1990-an dengan 36,4% perbaikan-tidak berbeda dengan 35,4%. Peningkatan terlihat sebelum pengembangan obat neuroleptik dari 1895 ke 1955 (3). Karena hasil yang belum maksimal klinisi selalu mencari hasil pengobatan yang lebih baik, termasuk menggabungkan obat neuroleptik yang berbeda. Meskipun peringatan dini untuk mengurangi risiko dari efek samping neuroleptik dan menghindari polifarmasi, studi dari fenomena polifarmasi, telah menekan perbedaan antara teori-teori, konsep akademi monoterapi dan praktek klinis dari polifarmasi yang beredar. Pada tahun 1975, Schroeder dkk. mengeluh bahwa meskipun pedoman sendiri melarang polifarmasi dalam sistem Rumah Sakit Veteran, polifarmasi terus harus sering diberikan, dan''14% dari rumah sakit yang disurvei dilaporkan memiliki lebih dari 25% dari pasien mereka menerima lebih dari satu obat antipsikotik''(10). Enam tahun kemudian, Carl Salzman mencatat bahwa rata-rata pasien psikiatri menerima sampai tujuh obat yang berbeda, dan diberikan untuk indikasi yang meragukan (11). Namun, polifarmasi tidak ditinggalkan, bahkan mendapat dukungan di beberapa tempat (12). Pelatihan dan praktek psikiatri saya sendiri di Jerman dan Amerika Serikat, yang telah berjalan lebih dari 20 tahun, membuat saya berpikir tentang faktor-faktor lain dari ilmu murni'' yang bertanggung jawab untuk perbedaan dalam aturan pengobatan psikofarmakologis. Bab ini berfokus pada skizofrenia yang akan bergantung pada pengalaman pribadi saya dan literatur ilmiah untuk memberikan beberapa pencerahan pada polifarmasi.

B. Polifarmasi Dalam Pengalaman Pribadi Transatlantik

''Polifarmasi adalah buruk'' kategori pernyataan itu adalah salah satu masukan pernyataan supervisor pertama yang saya terima ketika saya memulai residensi psikiatri kedua dalam Harvard pada musim panas 1989, setelah 10 tahun praktek, penelitian, dan mengajar di akademi psikiatri di Jerman. Apa yang di Jerman dianggap seni, dianggap berbahaya di Amerika Serikat, menggabungkan neuroleptic potensi tinggi dengan neuroleptik potensi rendah-(13), sengaja''mencampurkan sebuah obat yang meliputi afinitas profil yang berbeda ke neuro transmitter receptor yang berbeda (untuk memaksimalkan manfaat dan meminimalkan efek samping). Di Jerman banyak, konsep skizofrenia yang menekankan heterogenitas dan

berbagai subtype, syndromal ini bukan dari karakter nosological, serta obat neuroleptik nonspesifik (yang mempengaruhi sebagian besar neurotransmitters). Di Amerika Serikat, hal itu jelas terlihat berbeda: skizofrenia, saya beritahu, sekarang adalah neo-Kraepelinian, entitas yang terdefinisi dengan baik, secara biokimia dikenal menjadi masalah karena terlalu banyak aktivitas dopaminergik D2-(14), target tunggal khusus pengobatan antipsikotik. Polifarmasi dipandang sebagai''dongeng klinik''tanpa bukti sa; kecemasan harus ditargetkan dengan menggunakan antianxietas khusus, yaitu, benzodiazepin, dan gejala ekstrapiramidal diperlukan pengobatan dengan special antikolinergik agen.(15). Di Jerman sejak tahun 1970-an dokter sering menggabungkan obat neuroleptik potensi tinggi (misalnya, haloperidol) dengan efek predominan antidopaminergiknya yang ditujukan untuk gejala positif psikotik akut (halusinasi, delusi ketakutan, gangguan pikir), dengan obatneuroleptik potensi rendah (misalnya, klorpromazin atau levomepromazine) untuk pengobatan hiperaktif, kecemasan, insomnia (efek antihistamin), dan gejala ekstrapiramidal (efek antikolinergik) (16,17). Obat antikolinergik tambahan dan benzodiazepin kemudian menjadi tidak diperlukan. Jika pendekatan ini gagal, kita dapat menggunakan clozapine (Leponex), sebagai pilihan kedua, karena obat ini memiliki resiko agranulositosis dan fakta bahwa obat ini adalah ''dirty drug (obat kotor) yang belum banyak dipahami, dan dengan beberapa afinitas reseptor yang tidak biasa (18). Saat ini, setelah lebih dari 10 tahun kemudian, tampaknya kita harus menyambut datang siklus penuh di Amerika dan sekarang resmi dianjurkan untuk menambahkan antipsikotik konvensional pada satu obat atipikal jika hasil dari antipsikotik monoterapi tidak memuaskan bagaimanapun telah ditemukan-(19). Seperti yang dikatakan Stephen Stahl (18):''Polifarmasi antipsikotik tampaknya menjadi sesuatu yang dilakukan semua orang dan tidak ada yang mengakui,'' Telah diakui dan tercatat pada keempat pasien rawat jalan (20) dan lebih dari setengah pasien skizofrenia rawat inap (21). Setelah bertahun-tahun polifarmasi dipraktekkan secara diam-diam di Amerika Serikat, baru-baru ini bahkan secara resmi pedoman seperti Texas Medication Algorhythm Project akhirnya mengakui manfaatnya dan merekomendasikan kombinasi antipsikotik jika pengobatan tunggal gagal mencapai hasil yang memuaskan (22). Juga, baru-baru ini review jurnal terpercaya secara terbuka memuji manfaat pengkombinasian haloperidol dekanoat dengan obat neuroleptik atipikal pada pasien

skizofrenia yang resisten pengobatan. (23). Seperti yang dinyatakan Herbert Meltzer dalam artikel CME terkini tentang polifarmasi (sekarang lebih tepat disebut ''kombinasi antipsikotik''):Penggunaan obat antipsikotik kombinasi untuk mengobati skizofrenia memainkan peranan baru setelah berkembangnya obat-obat atipikal. Dokter sekarang dapat menggabungkan obat atipikal dengan antipsikotik spesifik atau menggabungkan dua (atau lebih) antipsikotik atipikal. Menggabungkan obat oral dan neuroleptik depot kadang-kadang mungkin merupakan pendekatan yang berguna. Bahkan menggabungkan obat neuroleptik potensi rendah dan potensi tinggi untuk meminimalkan efek sedasi dan EPS, sambil mempertahankan efek, telah menjadi hal yang sering dilakukan. Di beberapa situasi di mana pendanaan tak tersedia untuk agen obat atipikal, menyebabkan terjadinya praktek polifarmasi di jerman sebelum obat atipikal lebih baru tersedia (24). C. Kesalahan Konseptual Pengobatan tunggal neuroleptik dan simultan sangat direkomendasikan dengan menghindari polifarmasi sejak kemunculannya di tahun 1970, tampaknya didasarkan pada kedua aspek, yakni empiris (mengamati peningkatan risiko fisik dan legal polifarmasi seperti tardive dyskinesia, untuk review dan diskusi yang baik lihat Ref. 25) dan pendapat teoritis (nosologikal bukan yang cenderung kepada mempertahankan kemurnian bahasa, patogenetik, dan konsep terapi). Namun, fakta bahwa perdebatan masih terus terjadi juga menunjukkan secara tidak langsung bahwa polifarmasi masih dipraktekkan secara luas di lapangan, yang sulit untuk dihilangkan, dalam menghadapi hasil pengobatan yang tidak memuaskan. Meskipun penting untuk bertindak sesuai dengan pepatah Hippocrates maxim''primum nocere nihil,'' yang juga penting untuk lebih menyadari efek samping yang serius dari obat neuroleptik, duplikasi efek samping ekstrapiramidal dari L-dopa (''spontaneous''psychotic / katatonik, penyakit vascular yang berkaitan dengan usia), dan kurangnya studi prospektif mengevaluasi polifarmasi. Ketakutan polifarmasi terutama karena implikasi hukumnya, mengenali perselisihan yang disebabkan oleh neuroleptik. Berkenaan dengan konsep teoritis, adalah penting untuk memperjelas beberapa mitos nonspesifik terutama didasarkan pada faktor-faktor diagnostik dan terapeutik. ''Schizophrenia'' bukanlah entitas nosological tetapi sekelompok kondisi psikotik heterogen yang menjelaskan suatu tingkat sindrome. Gangguan ini dapat diklasifikasikan dan

dikombinasikan berdasarkan karakteristik tertentu (seperti pada deskripsi tanaman Linnaeus), tetapi masih sedikit yang diketahui tentang etiologi, patogenesis, prognosis dan pengobatan yang baru-baru ini berubah dengan munculnya obat baru 'atipikal'. Selain itu, Leon Eisenberg menyatakan bahwa yang berlaku terutama dalam penyakit mental, yaitu semua konsep penyakit ini banyak terdapat konstruksi sosial. Konsep psikopatologi dalam DSM IV, mengasumsikan adanya kestabilan relatif dalam diri individu tetapi mengabaikan etiologi dan konteks dalam upaya untuk meningkatkan dari sistem diagnostik. Selain itu, kecenderungan biologis pada penyakit mental telah meningkatkan risiko pengobatan penyakit sosial, yang mengarah ke secondary''reifikasi gangguan DSM. Kecenderungan ini lebih lanjut diakibatkan oleh insentif yang kuat dari kekuatan pasar (''tidak ada penggantian tanpa diagnosis DSM'') dan dari penelitian cenderung memerlukan penggunaan diagnosis DSM, membangun penelitian dan aspek klinis dan menghambat kemajuan scientific. Hal unidimensional dalam pendekatan deskriptif individu , bahkan ketika digabungkan dengan hal yang paling elegan dari analisis faktor dan metode psikometri, tidak hanya gagal untuk mengenali sindrom yang jarang (misalnya, kondisi psikotik seperti autisme Asperger, Tourette , Couvade, dan Capgras sindrom ' ), tetapi yang lebih penting gagal untuk memperhitungkan jumlah multidimensi transaksional alam dari individu dalam sistem. Penilaian multiaksial DSM jarang dipelajari secara empiris dan masih jauh dari apa yang dibutuhkan. Penelitian berdasarkan DSM telah gagal mengatasi heterogenitas etiologi pada skizofrenia, sehingga melemahkan pemahaman dan kemajuan. Psikiater Hermann van Praag telah menunjukkan bagaimana klasifikasi gangguan kejiwaan sekarang ini sama membingungkannya seperti 30 tahun yang lalu, dengan jumlah klasifikasi dibanding dengan jumlah buku pelajaran dan batas-batas samar antara diagnosa yang berhubungan, (misalnya, psikosis schizophreniform, psikosis schizoaffective, psikosis reaktif singkat, dan gangguan khayalan). Dalam serangkaian studi tentang psikopatologis, van Praag menunjukkan bahwa konsep kesatuan skizofrenia tidak masuk akal, istilah selimut untuk serangkaian penyakit yang berbeda (penelitian Kay membedakan enam sindrom: sindrom selain dimensi positif dan negatif, dia juga menemukan semangat, depresi, paranoid, dan kognitif cluster) (33). Sindrom ini divalidasi secara empiris (berbeda dengan dasar pseudonosological) akan menjadi dasar yang lebih baik untuk sebuah pendekatan terpadu untuk link deskriptif (objektif) dan pengalaman (subjektif) dengan variabel psikopatologi neurobiologis dan kontekstual, termasuk

profil obat dan efeknya. Saya telah berpartisipasi dalam penelitian selama ini yang telah menunjukkan sifat dimensi dari fenomena psikotik (34), korelasi neurobiologis mereka [asimetri belahan otak yang tidak normal (35-37)] dan efek yang sesuai dengan obat neuroleptik pada psikopatologi dan neuropsikologi (38). Seringkali, deskriptif dan statistik dari diagnosis ''parsial'' DSM diambil sebagai entitas nosological, yang memang bukan mereka (39), dan kemudian sebuah teori ilmiah bersifat sementara yang disederhanakan digunakan untuk mendefinisikan pendekatan pengobatan murni (''idealnya, obat antipsikotik seharusnya hanya D2-antagonis''). Fenomena ini terutama terdapat di Amerika Serikat dalam upaya untuk membuat psikiatri lebih ''ilmiah'' dan membawanya ke dalam bidang kedokteran biologis. Ironisnya, saya terlibat dalam pengujian praklinis Raclopride, seorang perancang antipsikotik hanya dengan D2-antagonisme yang spesifik. Hal ini membangkitkan harapan, karena memang mengeblok reseptor D2 secara selektif dalam pencitraan otak dan pengujian reseptor yang terikat, tetapi tidak membawa manfaat klinis yang diharapkan (40) dan kemudian ditarik dari pasar. Ini secara teoritis ideal, tetapi ada sesuatu yang jelas-jelas salah dengan pendekatan ini. Pada kenyataannya, efek khas ''antipsikotik'' di otak bukan berarti spesifik, baik secara biokimia atau klinis. Biokimiawi, mereka berinteraksi dengan berbagai macam pemancar dan reseptor, bekerja lebih baik dari dopamin (41). Bahkan jika kita ingin fokus hanya pada transmisi sinaptik aminergic, telah lama diketahui bahwa sistem saraf benar-benar saling berhubungan (misalnya, serotonin dan noradrenalin heteroceptors dapat memodifikasi aktivitas neuron dopaminergik). Jadi, jika kita membayangkan neuron aminergic akan terhubung seperti ''ikan yang bergerak'', akan menjadi jelas bahwa dengan ''memancing salah satu ikan'' semua yang lain akan mulai bergerak juga, yaitu dengan memblokir satu jenis aminergic reseptor kita bisa mengharapkan efek pada reseptor aminergic lainnya juga. Selain sinapsis aminergic, kita sekarang tahu bahwa asam amino merupakan neurotransmitter (42), dan peptida merupakan colocalized dengan neurotransmiter monoamin klasik (43). Sinyal neuron melibatkan berbagai macam zat, beberapa dari mereka disintesis dalam sel nonneuronal, bahkan transmisi sinaptik hanyalah salah satu dari beberapa hubungan fungsional otak [yang termasuk transmisi sinyal sel glial, transmisi aksonal dan dendritik, dan difusi neurotransmisi nonsynaptic (44, 45)].

Secara klinis, efek antipsikotik tidak spesifik, dan chlorpromazine ditemukan secara kebetulan (lihat sejarah diatas) : phenothiazines sudah digunakan sebagai antihelmintik dan juga digunakan untuk menghasilkan hibernasi buatan pada anestesi untuk prosedur bedah yang lama dengan aman. Efek antipsikotik ini ditemukan secara tidak sengaja. Bahkan baru-baru ini, typical neuroleptic terus diresepkan tidak hanya sebagai antipsikotik tetapi juga sebagai antibiotik untuk mengobati malaria (46) dan infeksi mycobacterial (47), penggunaan typical neuroleptic ini tidak diketahui oleh banyak psikiater (beberapa saat ini mulai tertarik mengamati secara bersamaan aspek psikologis dan infeksi dari ulkus dan, menemukan peranan H. Pylori,menguatkan konsep schizococcus!). Pengobatan menggunakan Clozapine telah diketahui di Eropa sejak 1976, dan dipelajari secara luas meskipun secara hati-hati menjadi obat antipsikotik yang paling menarik setelah penelitian paling terbaru di Amerika Serikat (48) dan pemasaran yang baik selanjutnya, menunjukkan bahwa clozapine secara klinis lebih baik daripada antipsikotik konvensional, meskipun hanya antagonis D2 reseptor biasa dan, mempengaruhi neurotransmiter lainnya (khususnya serotonin). Hal ini menstimulasi perubahan pada paradigma biokimia dari skizoprenia (kembali pada faktor lainnya selain dopamin) (49). Dengan cara yang sama, kami terus menemukan khasiat baru dari obat antipsikotik baru : olanzapine dan risperidone tidak hanya antipsikotik atipikal yang baik, tetapi juga pengobatan yang sangat efektif untuk gangguan afektif, dan dilaporkan juga dapat digunakan untuk pasien dengan gangguan obsesif kompulsif (50). Terlepas dari kerja aminergik olanzapine, ditemukan juga pengaruh yang kuat dari neurotrasmisi GABAergik dengan meningkatkan neurosteroid otak allopregnanolone yang mungkin merupakan faktor yang penting dalam gejala antipsikotik yang timbul (51). Menilai keuntungan, dilema, dan kemerosotan yang dihadapi, baru-baru ini psikiater genetika Kenneth Kendler mengungkapkan pada suatu interview bahwa terdapat kecenderungan yang kuat pada psikiatri untuk mengharapkan beberapa pakargenomik atau model neurokimia untuk menjelaskan semuanya pada kita. Saya cukup tua untuk mengingat saat kita berpikir bahwa depresi disebabkan karena rendahnya kadar serotonin dan skizofrenia karena tingginya kadar dopamin. Kita cenderung mengarah ke solusi yang sederhana pada bagian kita, dan sedikit sifat skeptis diperlukan. Gangguan psikiatri adalah merupakan masalah

biomedik kompleks yang paling banyak kita hadapi, dan setiap orang berharap penyembuhan yang cepat untuk itu (52). D. Pentingnya Faktor Subjektif Setelah hampir 50 tahun, tidak semuanya jelas mengenai apa yang mendasari keuntungan klinis dari obat antipsikotik typical : pada suatu analisis, peneliti menemukan lamanya pengobatan antipsikotik yang telah ditetapkan sebelumnya berkaitan secara signifikan dengan jumlah pasien yang dilaporkan membaik. Dengan kata lain, jika penelitian direncanakan selama 2 jam, pasien membaik setelah 2 jam; jika direncanakan selama 24 jam, perbaikan diamati setelah 24 jam; jika direncanakan selama 3-4 minggu, hasil positif akan mulai tampak setelah 3-4 minggu. Para penulis menjelaskan hasil ini dengan mengacu pada harapan pengamat dan pasien tentang respon program (53). Hal ini menunjukkan pentingnya faktor-faktor lain selain farmakologi atau kimia : sosial, budaya, kontekstual, dan subjektif / ekspektasional. Saya akan memfokuskan pada faktor-faktor subjektif. Sebuah obsesi dengan penilaian yang objektif telah menyebabkan pengabaian dimensi subjektif dalam diagnosis dan pengobatan [suatu eksorsisme subjek dari sindrom subjektif (54)]. Karakteristik subjektif psikosis, selain dari yang paling penting untuk penderitaan individu, jelas memiliki kekuatan dalam respon objektifiabel terhadap pengobatan. Sayangnya, kebanyakan penemuan yang akhir-akhir ini dirayakan mengenai first-break psychosis (tentang pengakuan skizofrenia prodromal dan potensi untuk intervensi dini) terhambat oleh pengabaian dimensi subjektif dan ketidaktahuan literature internasional yang relevan. Penelitian German tentang psikopatologi, misalnya, beberapa waktu yang lalu menjelaskan berbagai fenomena subjektif. Simtom-simtom dasar (basic defisiensi) merupakan tanda dari defisiensi neuropsikologi yang tidak stabil, termasuk perhatian yang terganggu, hiperakusis, distorsi persepsi, atribusi makna yang salah, rasa percaya diri, dll (56,57). Fenomena koanestetik telah banyak diteliti sejak tahun 1920-an; sulit menggambarkan perubahan sensasi dalam tubuh, sering tidak menyenangkan atau menyakitkan, dan terkait dengan pembesaran ventrikel ketiga. Trema adalah istilah yang diciptakan untuk peningkatan yang mengkhawatirkan dari responsivitas afektif umum oleh Conrad, psikiater German (yang berorientasi pada psikologi Gestalt); temuan awalnya dalam serangkaian kasus klinik telah

dikonfirmasi secara empiris akhir-akhir ini sebagai bagian dari tahap subjektif pertama yang paling sering dari skizofrenia (59). Istilah dari Kurt Schneider, wahnstimmung (tahap sub atau pre delusional) merupakan tahapan afektif general dari kecurigaan sebelum pembentukan berbagai keyakinan delusional. Tahap subjektif ini tidak dapat dinilai dengan wawancara standar: tahap tersebut tidak jelas, sangat menyedihkan, dan aneh tetapi sulit untuk diungkapkan secara verbal, tidak mudah diamati, dan hanya dapat diakses dengan perhatian tak terbatas pada subjektif. Sebuah klasifikasi yang lebih baik dari psikosis (dan penyakit mental pada umumnya) akan mempertimbangkan faktor-faktor subjektif seperti juga upaya untuk mengatasi defisit dalam organisme (mekanisme pertahanan) dalam konteks perkembangan dan evolusi; maka kita mungkin menemukan entitas nosological yang valid dan etiologietiologi yang kemudian akan memungkinkan intervensi pengobatan bertingkat yang sesuai. Sayangnya kita masih jauh dari itu. Dengan memperhatikan lebih baik terhadap karakteristik subjektif individu [misalnya peningkatan dalam penilaian perburukan seni psikopatologi baru-baru ini termasuk penilaian karakteristik komunikasi nonverbal (63)], seseorang dapat mencoba untuk mengatasi gejalagejala sasaran dari profil individual dengan menggabungkan secara rasional obat-obat dalam bidang ini. Hal ini harus dipahami bahwa ini harus dilengkapi dengan intervensi psikososial yang terbukti meningkatkan risiko kambuh secara spesifik (64) dan psikoterapi yang secara umum terbukti signifikan meningkatkan manfaat pengobatan (65). Juga, respon subjektif terhadap pengobatan telah dilaporkan menjadi prediktif yang penting dari hasil yang bervariasi pada farmakoterapi(66). Dengan lagi perhatian ditingkatkan pada pengalaman pasien skizofrenia, kita dapat memperkenalkan kembali subyek ke dalam sindrom subjektif, dilihat melalui cara ini, polifarmasi bisa merupakan upaya untuk benarbenar merawat pasien dan kebutuhan pasien, daripada konsep untuk menghilangkan penyakit, kita memproyeksikan padanya. Dalam pengertian ini, Rifkin merekomendasikan bahwa kita harus pastikan untuk menggunakan pengobatan kita sekarang secara optimal, yang berarti mengerahkan usaha ekstra untuk mengatasi gejala (subjektif) yang terus berlangsung, bahkan jika itu berarti mencoba berbagai jenis obat yang berbeda dan bahkan mengkombinasikan obatobatan(67).
E. Definisi Polifarmasi

Kecenderungan merekomendasikan

belakangan

ini

mengarah kondisi

pada tertentu

menerima mungkin

atau

bahkan

polifarmasi

dengan

kedengarannya

membingungkan dan perlu penjelasan. Pertama, kita perlu membedakan antara polifarmasi yang tidak rasional [kadang-kadang dilihat sebagai hasil dari kemalasan intelektual atau pertimbangan ekonomi, dan sering dituduh sebagai penyebab meningkatnya kematian dan komplikasi (68)], dan polifarmasi yang rasional (berdasarkan pada teori kedua sifat pada kondisi pengobatan dan sifat pada pengobatan yang direncanakan, seperti yang disebutkan diatas). Oleh karena itu kita harus menegaskan dengan jelas dan mengidentifikasi tipe yang mana yang disebut polifarmasi itu-sesuatu yang tidak dikenal dengan jelas dalam berbagai macam diskusi tentang polifarmasi.
F. Polifarmasi Tidak Rasional

Polifarmasi yang tidak rasional dapat dilihat dalam bagian sebagai hasil dari kemalasan intelektual, professional yang tidak kompeten, atau hanya kebiasaan menulis resep pribadi. Ini adalah variasi yang berhubungan dengan dokter, dan cukup tidak diharapkan. Bagaimanapun, disana juga ada penyebab yang lain, yaitu faktor yang berhubungan dengan pasien perlu dipertimbangkan: kadang-kadang pasien meminta untuk menerima dua neuroleptik atau tetap pada dua atau lebih resep neuroleptik sebelumnya karena merasa untuk kepentingan subjektif. Hal ini tidak dapat disimpulkan penolakan sebagai hanya mencari obat atau takut berubah: saya sendiri telah mengahadapi pasien individu di Jerman begitu pula di Amerika serikat yang semakin memburuk ketika saya mencoba mempermudah pengobatan dan menghentikan obat neuroleptik tambahan dan tampak kemudian memperbaiki lagi perilaku, persepsi, dan pada umumnya ketika menempatkan kembali kombinasi regimen yang selektif pada antipsikosis. Dengan kata lain, sebuah penelitian yang mencari efek pada pengurangan penggunaan polifarmasi pada terapi tunggal dengan neuroleptik menemukan bahwa kurang dari setengah pasien psikosis toleransi terhadap perubahan ini; sedangkan sisanya lanjut menggunakan kombinasi terapi antipsikosis, begitu juga tidak meningkatkan dosis maupun mengganti obat yang berbeda pada terapi(69). Penelitian ini bukan sekedar dongeng klinik, tapi berdasarkan data kasus nyata, penelitian klinis dan percobaan yang layak, yang dapat membantu untuk lebih memahami faktor patogen yang relevan.

Sebuah analogi mungkin dapat membantu: sama seperti polifarmasi, frekuensi penggunaan antikolinergic, kopi dan nikotin pada pasien schizofren kebanyakan terlihat sebagai kebiasaan yang mengganggu dan menyusahkan [merokok, terlepas dari risiko terhadap kanker dan penyakit kardiovaskuler, secara signifikan lebih rendah dari neuroleptik menginduksi enzim hati (CYP450-1A2) (70) dimana juga melibatkan risiko TD (71)]. Bagaimanapun, penelitian sebelumnya telah mengkonfirmasi observasi dalam abnormalitas reseptor nikotin pada schizofren (72) dan secepatnya akan memimpin terapi untuk kesadaran dan ingatan pada pasien schizofren dan kelainan neuropsikiatri lainnya (73). Sayangnya, kita hanya memulai untuk mempelajari polifarmasi sebagai fenomena dan mengetahui sebagian kecil tentang keterlibatan dan potensinya. Penelitian prospectif menambahkan neuroleptik ke neuroleptik tidak mencukupi (74) dan data yang digunakan pada penelitian ini adalah retrospektif alami. Variasi ketiga dari polifarmasi yang tidak rasional adalah berdaarkan faktor budaya. Pertama, kita perlu untuk memberitahukan bahwa kita memiliki perbedaan sub-budaya pada budaya kita sendiri: Akademi psikiatri sedikit berbeda dari psikiatri pada praktik pribadi dan juga berbeda dari praktik psikiatri di rumah sakit. Muijen dan Silverstone melaporkan bahwa rumah sakit Inggris dengan unit asosiasi akademi psikopolifarmasi memiliki prevalensi terendah dalam polifarmasi, dimana rumah sakit tanpa afiliasi menunjukka persentase lebih tinggi pada polifarmakologi, berkisar 45% hingga 94% (dengan dua atau lebih antipsikotik sebagai tipe yang tersering) (75). Gambaran serupa juga dilaporkan di Amerika Serikat, dengan tingkatpolifarmasi yang lebih tinggi berada di rumah sakit (76). Pelayanan komunitas diluar pasien kelihatannya juga memiliki tingkat polifarmasi yang lebih tinggi dibanding pusat akademis, berkurang dari tahun 1970 hingga 1983 dengan ketersediaan depot injeksi, tapi kemudian meningkat lagi (77)

G. Perbandingan Silang-Budaya Perbedaan serupa dari penulisan resep diperlihatkan diantara negara yang berbeda. Misalnya, polifarmasi dipraktekan secara luas di Libya dan Malta, tetapi pasien di Malta (lebih mirip pasien Eropa dibandingkan Libya) menerima dosis lebih tinggi pada neuroleptik dan kombinasi dengan depot neuroleptik, sedangkan pasien Libya (dengan seluruh gejala positif)

tidak menerima depot neuroleptik dan dengan dosis yang lebih rendah (78). Di Spanyol, dua kali lebih banyak pasien menerima paling tidak dua neuroleptik (73%) dibanding Estonia dan Swedia (46%); menariknya, pasien Spanyol dengan penerimaam kombinasi neuroleptik yang lebih tinggi (perlukah?) lebih sedikit obat antikolinergic (42%) dibanding pasien Estonia (75%) yang lebih tinggi penggunaan neuroleptik monoterapi (79), mendukung pengalaman Jerman. Polifarmasi telah ditemukan di Nigeria (80), Inggris (81), Denmark (82), Jerman (83), Amerika Serikat (84) dan Israel (85). Di Switzerland dan Amerika Serikat, pasien psikiatri di dua negara ini menunjukkan bahwa Amerika memberikan resep dengan dosis yang jauh lebih tinggi dibandingkan negara Swis, dengan persetujuan yang rendah tentang pilihan obat diantara keduanya (persetujuan diantara orang Amerika itu sendiri tidak berdasarkan kesepakatan). Ada perbedaan alasan tentang praktik polifarmasi di negara-negara Asia: di India, psikiater terkadang berada di bawah tekanan untuk menjual psikiatri sebagai legitimasi obat di sistem pengobatan India, dan ditekan untuk memuaskan harapan klien (87). Di Jepang, penelitian menunjukkan bahwa terdapat perbedaan biologis antara orang Jepang dan orang barat mungkin dapat menerangkan efek sedasi dari induksi chlorprozamine pada pasien schizofren, sebaik lebih banyak kombinasi dan dosis rendah obat neuroleptik, litium dan antidepresan trisiklik (88). Di Hongkong, Lam mencatat terdapat faktor yang kompleks terhitung dari resep yang tidak biasa dimana lebih dari 10 pengobatan berbeda setelah konsultasi pasien rawat jalan yang pertama (89). Di barat, penyakit yang jelas, ada dan merespon untuk agen biokemikal yang tepat. Pengobatan tradisional China memiliki kekurangan pada etiologi ontologi dari psikiatri barat. Sebagai gantinya, penyakit dipercayai merupakan ketidakseimbangan fungsi yin dan yang, stagnasi dari qi (energi) dan darah dan ketidakseimbangan organ dalam. Praktisi pengobatan China melihat pengobatan bergantung pada keseimbangan tersebut dikombinasikan dengan alam, dimana mungkin juga saling mengimbangi efek samping lainnya. Tipe peresepan China melibatkan 12-15 tipe obat herbal yang berbeda. Psikiater China seringkali meresepkan antipsikosis dengan obat herbal. Mengenai konteks yang kuat tentang polifarmasi alami, debat dikotomi tentang benar dan salah memberi kesan kurang berhasil dibanding memberi perhatian terhadap kondisi dimana polifarmasi benar-benar lebih menolong dibandingkan monoterapi (90). Hal ini menonjolkan bagaimana resistensi terhadap polifarmasi telah muncul walaupun telah ada larangan untuk itu, tapi signifikansi ini ditolak ketika pengobatan yang lebih baik telah ada. Penggunaan clozapine

di Amerika Serikat memiliki efek paling impresif pada polifarmasi, berkurang hingga 31% terhadap halangan budaya dan sub-budaya (91) dan menstimulasi pemikiran ulang dari konsep diagnosis dan pengobatan schizofren, dimana menyamakan jalan untuk perbedaan, lebih rasional pada polifarmasi. H. Polifarmasi Rasional Polifarmasi rasional mungkin masih terdengar seperti oksimoron untuk banyak orang. Tapi jika seseorang melihat lebih dekat mengenai alasan monoterapi, akan jelas mengapa polifarasi menjadi pilihan terakhir yang rasional dibanding monoterapi. Terapi yang rasional dapat dibagi menjadi 2 jenis: jenis I didefinisikan dengan perbedaan kelas dan perbedaan perbedaan prinsip terapi obat untuk merawat satu kesatuan nosologikal yang sudah jelas (seperti L-dopa (dopaminergik) dan biperiden (antikolinergik) untuk penyakit parkinson); jenis II meliputi perawatan satu kondisi dengan dua atau lebih obat dari kelas yang sama (prinsip pembagian terapi yang sama, seperti dua substansi dopaminergik, L-dopa dan bromokriptin untuk parkinsonisme). Masalah telah terlihat pada keduanya, tetapi polifarmasi jenis I kurang diperdebatkan secara kritis dibanding jenis II: sederhananya, kombinasi obat antipsikotik tipikal dengan antikolinergik (untuk mencegah efek samping ekstrapiramidal), beta bloker (untuk perawatan akathisia) atau benzodiazapin (untuk merangsang tidur dan mengurangi ansietas atau mengurangi gejala katatonik) telah secara umum direkomendasikan secara efektif dan menguntungkan. Jenis kedua dari polifarmasi rasional dengan psikosis-menggabungkan obat neuroleptik yang berbeda untuk mengoptimalkan hasil terapi pada pasien skizofren-tidak ada data dari studi kontrol dan secara umum dicap tidak berdasar dan berpotensi berbahaya. Meskipun begitu, di atas- dibicarakan perubahan konseptual sebaik dokumentasi studi yang dipraktikan secara terus menerus bahwa polifasmasi memicu ketertertarikan baru akhir-akhir ini dan apresiasi dari polifarmasi jenis ini.
I.

Aturan Untuk Kebiasaan Polifarmasi yang Rasional Pertama, ini harus dijelaskan bahwa usaha harus selalu dibuat untuk mendefinisikan

berbagai kebiasaan simtomatis atau pengalaman di skizofrenia atau kelainan psikotik lain lalu merawat gejala target dengan obat antipsikotik tunggal (tepat dalam durasi dan dosis). Pilihan dapat dipandu dengan profil ikatan reseptor-kebanyakan pada neuroleptik tipikal. Afinitas

reseptor telah dilihat dapat memprediksi efek samping. Tetapi dengan prediksi yang sama dengan efek terapetik. Efek antipsikotip atipikal yang baru lebih bervariasi dari berbagai jenis reseptor dan sistem sinyal neuronal pada otak, saat waktu yang sama dengan menunjukkan risiko rendah secara signifikan pada banyak efek dari antipsikotip tipikal konvensional. Berbeda dengan neuroleptik tipikal, jenis atipikal juga menunjukkan perbaikan gejala negatif yang lebih baik dan ciri-ciri kognitif psikosis. Sederhananya, agonis serotonin parsial (5Htia) dibagi dengan clozapin, quetiapin, dan ziprosadon menunjukkan hubunganya dengan keuntungan efek pada kognitif, ansietas, dan depresi, seperti rendahnya insiden pada EPS. Meskipun demikian, ada keadaan ketika percobaan trial yang adekuat dengan obat atipikal tunggal tidak menunjukkan ketepatanya, atau dimana atipikal tidak bisa digunakan. Kondisi ini kemudian disebut dengan adaptasi kreatif dari obat yang diketahui dan profil reseptor pada gejala individu pasien. situasi lain dari polifarmasi termasuk pemberian silang, penyatuan depot dengan obat antipsikotik oral, penyatuan klozapin dengan obat atipikal lain, penyatuan obat atipikal yang berbeda dengan clozapin, penambahan neuroleptik tipikal ke atipikal dan penambahan antipsikotik atipikal ke tipikal.
J.

Polifarmasi Jenis I: Kombinasi Berbagai Kelas Obat yang Berbeda Wolkowitz mendefinisikan polifarmasi sebagai menambah neuroleptik dengan

penambahan medikasi seperti litium, karbamazepin, reserpin, benzodiazepin, ECT, antidepresan, propanolol, klonidin, asam valproat, dan L-dopa. Tujuanya adalah 1. Untuk mengijinkan penggunaan neuroleptik dosis rendah, dengan demikian mengurangi atau kuatnya efek samping neuroleptik 2. Mempercepat respon terapetik 3. Memperluas target jangkauan dari gejala skizofren 4. Target neuroleptik non respon.memberikan sifat heterogen alami pada skizofren dan prinsip efektik dari agen psikofarmakologi, terlihat rasional untuk merancang rencana terapi spesifik dengan memandang pada profil gejala pasien, dan faktor psikobiologi dan budaya. Pada kasus nonrespon, faktor komplikasi seperti gagalnya pemenuhan, dosis inadekuat, atau level plasma (karbamazepin sebagai level neuroleptik terendah dengan 50%), penggunaan bersama alkohol atau stimulan (amfetamin, kokain, LSD), dan efek samping yang menyesatkan (akathisia atau akinesia didapat sebagai manifestasi psikosis) telah dialamatkan secara hati-hati atau dipindahkan.

1. Benzodiazepin benzodiazepin ditambahkan pada neuroleptik sering digunakan untuk fasilitasi tidur, mengurangi ansietas dan tegangan yang aggresif, dan pengurangan intensitas dari gejala psikotik. Tabel 1. Terapi Tambahan pada Skizofrenia Benzodiazepines Carbamazepine d-Cycloserine Polyunsaturated fatty acids ECT Valproic acid Antidepressants Propranolol Lithium Clonidine l-Dopa Wolkowitz mereview 14 studi double-blind, yang menemukan 7 keuntungan dan 4 menunjukkan hasil yang beragam atau hanya fana (99). Subkelompok tertentu dapat berespon atau memerlukan benzodiazepin (101-104). Secara umum gejala sasaran untuk benzodiazepin pada skizofrenia termasuk di antaranya agitasi psikotik akut, intensitas tinggi gejala psikotik (ketakutan delusional, halusinasi, gejala negatif), eksitasi psikomotor (katatonik atau kegelisahan atau stupor yang diinduksi obat), kecemasan, gejala panik, atau tanda-tanda awal dari kekambuhan. Stupor katatonik dapat diatasi sementara dengan lorazepam, tetapi secara umum obat neuroleptik harus dipakai bersamaana untuk keuntungan janga panjang.

2. Carbamazepine

Carbamazepine paling membantu untuk keadaan psikomotor yang meningkat, impulsivitas, agresivitas verbal dan motor, atau tanda dan gejala yang menyertai lobus temporal (kejang parsial, kelainan EEG, deja vu, halusinasi penciuman, makropsia dan mikropsia, hypergraphia). Efek obat membutuhkan 4-6 minggu untuk muncul, dan kadar dalam darah serta tes fungsi hati perlu dipantau secara rutin (105-107). Penting untuk diingat bahwa karbamazepin dapat mengurangi kadar neuroleptik aktif dalam darah,

sehingga sering membutuhkan peningkatan dosis neuroleptik. Oxcarbazepine, metabolit karbamazepin baru, tersedia di Amerika Serikat, menghasilkan interaksi obat yang lebih sedikit dan tidak memerlukan pengujian kadar darah di laboratorium.

3. D-Cycloserine D-Cycloserine merupakan agonis parsial dengan sekitar 60% aktivitas di lokasi glisin dari reseptor N-metil-D-aspartat (NMDA). Hal ini diduga memfasilitasi studi pada hewan dan telah dilaporkan untuk mengurangi gejala-gejala negatif dan gangguan kognitif pada pasien skizofrenia. Pada dosis 50 mg / hari, tetapi tidak pada 25 atau 250 mg, dcycloserine menghasilkan penurunan 21% yang signifikan dalam gejala-gejala negatif (SANS) dan perbaikan yang signifikan dalam waktu reaksi yang diukur dengan Paradigma Item Recognition Sternberg (tes yang memerlukan aktivitas korteks prefrontal) (108). Menariknya, hal ini dapat terjadi hanya bila menambahkan d-cycloserine ke neuroleptik konvensional, bukan ketika menambahkannya ke clozapine (109110), mungkin karena afinitas reseptor atipikal clozapine tidak cocok dengan efek meningkatkan selektif d-cycloserines pada reseptor blocker D1 dan D2 (111).

4. Asam Lemak Tak Jenuh Ganda Berdasarkan bukti perubahan struktur membran saraf dan metabolisme di skizofrenia, asam lemak esensial (minyak ikan) telah digunakan dalam pengobatan skizofrenia (112). Ketika asam lemak tak jenuh ganda yang ditambahkan ke neuroleptik, eicosapentaenoic acid (EPA) (dari minyak ikan tetapi tidak dari minyak primrose) lebih efektif dibandingkan plasebo, untuk skala kemunduran mental. Bahkan pemberian tunggal EPA tertunda, kebutuhan untuk neuroleptik selama 12 minggu pada sepertiga dari pasien rawat inap untuk kambuh (113,114).

5. ECT Pertama diterapkan untuk mengobati pasien skizofrenia oleh Cerletti dan Bini di tahun 1930, telah menjadi jelas bahwa ECT kurang efektif daripada neuroleptik untuk segala bentuk skizofrenia. Namun, katatonik akut atau psikotik-afektif merespon dengan baik, sedangkan pasien sakit kronis merespon lebih buruk (115). Penggunaannya sebagai augmentasi lini pertama telah dianjurkan pada pasien akut, dan biasanya pengobatan lain dibutuhkan dibanding pada depresi (116117). Gejala responsif khususnya terhadap fitur katatonik (agitasi psikomotor atau stupor, meringis, laku), delusi, halusinasi, permusuhan, depresi, dan fitur bunuh diri. Terlepas dari efek ECT langsung, juga dapat meningkatkan kadar neuroleptik dalam darah (118).

6. Asam Valproik Keberadaan Asam valproik sebagai pelengkap kurang membantu dibanding karbamazepin. Sebuah tinjauan menemukan hanya tiga dari delapan studi dengan hasil positif yang jelas, empat menunjukkan diabaikan atau bahkan efek negatif, dan satu hasil studi campuran (119). Dalam studi double-blind terakhir, studi acak, 249 pasien dengan skizofrenia mengalami psikosis eksaserbasi akut secara acak menerima baik risperidone atau monoterapi olanzapine (n 125?) atau untuk menerima divalproex ditambahkan ke baik risperidone atau olanzapine (n 124?). Secara statistik kelompok penerima kombinasi divalproex / antipsikotik secara signifikan lebih terbukti dalam skor gejala psikotik (skala PANSS) dan memiliki tingkat drop-out yang lebih rendah dari pengobatan.Tidak ada bukti secara signifikn mengenai efek samping yang jauh lebih buruk dalam kelompok kombinasi, bahkan mengenai berat badan. Penelitian menarik ini menunjukkan bahwa polifarmasi mood stabilizer mungkin tepat pada pasien dengan skizofrenia (selain gangguan bipolar) dan tidak muncul untuk memaksakan beban efek samping utama. Studi iniadalah studi polifarmasi terkontrol terbesar dalam skizofrenia memanfaatkan mood stabilizer dalam beberapa tahun terakhir.

7. Antidepresan Gejala depresi dapat menjadi bagian dari sekitar 60% pasien,

terutama pada fase prodromal dan setelah remisi dari gejala psikotik akut. Mereka perlu ditangani baik pengobatan psychopharmacological dan juga psikososial dan tidak dikacaukan dengan gejala negatif: dalam sindrom negatif skizofrenia, mempengaruhi depresi, dan frontal dorsolateral defisit tanpa motivasi, persevarasi, kesulitan mental, konsentrasi yang rendah, dan tidak ada refleks spontan, cenderung merespon pada pengobatan neuroleptik, terutama dengan clozapine dan neuroleptik atipical. Jika gejala depresi sudah teridentifikasi, keuntungan klinis dari antidepresan (yang bisa menyebabkan eksaserbasi dan halusinasi), dilaporkan melampaui cirri khas depresi yang mencangkup gejala negatif overlaping psikotik, seperti tidak ada refleks spontan dan menurunanya rasa ingin dan energi. Sebagai arahan, penambahan pengobatan menggunakan antidepresan kebih disukai digunakan dalam perawatan skizofrenia tanpa gejala akut yang positif, dan setelah remisi psikosis (post psikosis depresi), setelah pemberian neuroleptic yang adekuat dan antiparkinson medikasi. Semua antidepresi telah sukses diujicoba, termasuk trisiklik, SRIs, monoamino oxidase inhibitor (MOIs) dan lithium. Sangat penting untuk memonitor interaksi dan plasma level, plasma level dari antidepresan atau neuroleptik dapat meningkat 50-70% (121,122). Sertralin dan citalopram kemungkinan menjadi yang terendah pada liver enzim P450 atau interaksi dari obat-obat. 8. Propanolol Harapan yang positif meningkat dari percobaan dengan propanolol sebelumnya dalam dosis sampai 4000 mg/hari yang tidak dapat dipantau dalam kasus beikutnya. Keuntungan yang dinilai kemungkinan berkat peningkatan adrenergic dari neuroleptik yang menginduksi akathisia, (124.125). Bagaimanapun, pasien dengan gangguan otak neurogikal, impulsive, dan tingkah agresif, sering menunjukan reaksi pada penambahan treatment dengan beta-blocker. Peningkatan plasma level neuroleptik sering terjadi dan dibutuhkan perhatian khusus.

9. Lithium Litium punya dua fungsi, yang pertama bisa meningkatkan keuntungan pada pengobatan skizofren terdahulu yang tidak berespon, yang kedua bisa menyebabkan kerusakan otak ketika ditambahkan pada pengobatan neuroleptik (130). Walaupun neuro toksik jarang ditemukan, efek yang reversible seperti delirium dan kebingunan sering dijumpai. Efek penambahan pada litium, biasanya hipotiroidisme, poliuri, tremor, diare, dan reaksi pada kulit (jerawat).faktor yang diperkirakan terjadi pada respon penambahan litium , pada perawatan skizofrenia termasuk factor emosi missal hadirnya gejala emosi yang paling dominan, sejarah diri dan keluarga dalam kurangnya kasihsayang, gangguan skizoafective, manic gembira, mengesalkan, kebencian, dan tidak ada koordinasi yang baik (131). Wolkowitz menyimpulkan dalam kasusnya bahwa penambahan litium pada skizofrenia kurang bisa diramalkan dan harus dipertimbangkan studi empiris yang terbaik (132). 10. Clonidin Sama dengan efek bloking pada adrenergic, pada proses bloking pada adrenergic dengan clonidin, reseptor 2 adrenergic agonist yang menurunkan pengeluaran ephineprine, telah diujicobakan untuk meningkatan respon yang kurang memuaskan pada skizofrenia. Hasil dari studi kasus campuran, dua studi kasus yang melaporkan hasil positif dan empat kasus lainnya melaporkan tidak ada hasil positif atau bahkan gejala agresif yang meningkat. Tanpa hasil yang jelas dan efek samping yang besar antara hipotensi dan sedasi yang dapat kambuh menjadi hipertensi dan meningkatnya gejala psikotik, maka penambahan clonidin tidak disarankan. Jika sama sekali. Tapi jika ingin meningkatkan norepinefrin (seperti yanh telah dilakukan pada clozapin atipical) untuk meningkatkan proses frontal kognitif diketahui justru merusak dalam pengobatan skizofrenia, sesungguhnya, dosis kecil, dalam studi buta dengan 2 telah menunjukan harapan pada manfaat klinis.

11. L-Dopa, Famotidin, dan gejala negatif l-Dopa dikenal untuk sesekali menghasilkan gejala-gejala psikotik pada pasien parkinson, seperti manik- eksitasi dan hipermotilitas, pemikiran delusi, paranoia, dan halusinasi-semua gejala positif skizofrenia. Namun, bila diberikan kepada pasien skizofrenia dengan gejala dominan negatif diyakini sebagai akibat dari defisit hypofrontality dan dopaminergik, sekitar 10-30% pasien dilaporkan untuk meningkatkan motivasi, kepentingan sosial, dan kewaspadaan (135). Demikian pula, famotidin telah dilaporkan untuk memperbaiki gejala negatif terutamaDemikian pula, famotidin telah dilaporkan untuk memperbaiki gejala negatif terutama skizofrenia. Fitur paranoid dan tidak adanya penyalahgunaan zat yang positif prediktor respons yang menguntungkan untuk famotidin 20 mg bid (136). Ditandai peningkatan motivasi, partisipasi pada kegiatan tertentu, interaksi sosial dan interaksi lisan maupun fisik yang diamati setelah 2 minggu pengobatan dengan antagonis reseptor H2selektif. Hal ini menimbulkan lagi titik yang berbeda Faktor biokimia yang terlibat dalam kelompok schizophrenia dan menyarankan peran reseptor histaminic setidaknya dalam jenis sindrom negatif dari skizofrenia. H2-reseptor pusat stimulasi menyebabkan penurunan aktivitas spontan dan eksplorasi perilaku pada hewan (137), menunjukkan suatu aktivitas yang berlebihan yang mungkin timbul dari reseptor dalam gejala skizofrenia negatif. Memblokir reseptor ini dengan famotidin karena itu mungkin meningkatkan aspontaneous, sehingga tidak disukai pasien skizofrenia. Studi lebih lanjut diperlukan untuk menilai hipotesis ini.

K. Polifarmasi Tipe Ii: Menggabungkan Obat-Obat Antipsikotik yang Berbeda

Tipe polifarmasi ini dapat dilihat dalam analogi pengobatan di bidang-bidang lain kedokteran, di mana salah satu upaya untuk memaksimalkan manfaat dan meminimalkan efek samping adalah dengan mengombinasikan terapi bersama obat lain pada kelas yang sama. Dalam pengobatan penyakit parkinson, L-dopa dan agonis dopamin yang langsung diberikan bersama-sama sering menimbulkan perbaikan klinis, walaupun tanpa meningkatkan dosis. Hal ini dapat mengurangi efek samping, seperti fenomena dosis akhir dan diskinesia.

Dalam pengobatan penyakit epilepsi, politerapi sering membantu meningkatkan dan mempertahankan manfaat, serta mengurangi efek samping obat, meskipun hal ini harus diterapkan secara bijaksana. Pengobatan onkologi mungkin merupakan bidang kedokteran yang memiliki sejarah terpanjang dalam menerapkan konsep terapi ini, yaitu dengan menggunakan polifarmasi untuk mencapai keuntungan maksimum dan kerusakan minimum. Dalam pengobatan gangguan afektif, polifarmasi telah menjadi salah satu cara pilihan dalam mengatasi pengobatan resisten dan munculnya toleransi obat. Demikian pula, dalam pengobatan skizofrenia dan gangguan psikotik apabila monoterapi antipsikotik gagal memberikan kesembuhan, maka sebuah kombinasi yang tepat dari beberapa neuroleptik yang berbeda justru dapat menimbulkan manfaat terapi. Sebagaimana Stephen Stahl mengatakan, Kombinasi yang cerdas dari mekanisme farmakologis dapat meningkatkan kemanjuran obat-obatan antipsikotik dan mengubah perjalanan penyakit skizofrenia. Tujuan baru terapi antipsikotik atipikal adalah menggabungkan beberapa nektar farmakologi dari banyak aksi reseptor neurotransmiter sehingga dapat berperan menjadi pemicu kesadaran skizofrenia dan menahan proses perjalanan penyakit. Sayangnya, kurangnya studi terkontrol yang mengevaluasi efektifitas dari kombinasi beberapa neuroleptik yang berbeda dan pengabaian oleh peneliti terkemuka dalam mengembangkan rasionalisasi farmakologis untuk menggabungkan agak sulit. Gambaran terakhir yang sangat baik diberikan oleh Meltzer. Algoritma pengobatan yang resmi kecuali untuk Proyek Algoritma Obat Texas sejauh ini belum mempertimbangkan untuk mengombinasikan obat-obat neuroleptik, sebagian karena adanya kepercayaan yang luas terhadap kesetaraan analog neuroleptik dengan reseptor D2 yang memblokade aktivitas dan menghindari risiko yang tidak perlu dari TD. Walaupun penghambat pengambilan serotonin selektif (selective serotonin reuptake inhibitor) sama, selektivitas farmakologis dari obat-obatan tersebut cenderung lebih bersifat relatif daripada absolut, di samping itu munculnya efek sekunder yang berbeda dari obat-obat ini. Demikian pula, penelitian telah menunjukkan bahwa obat-obat antipsikotik yang berbeda menyebabkan perubahan perilaku yang nyata sebagaimana perubahan biosintesis protein sinaptik dan pengkodean mRNA. Selain itu, neuroleptik memicu perubahan ultrastruktur dan proporsi dari subpopulasi sinaptik pada nukleus kaudatus (caudatus nucleus) obat-obat antipsikotik dari kelas yang sama atau berbeda menyebabkan penyusunan rekomendasi umum

menunjukkan perbedaan yang nyata dari obat antipsikotik, dengan signifikansi klinis yang tidak baik dipahami. Saat ini kita mulai menerima relevansi lain dari perubahan aktivitas reseptor D2 untuk efektifitas antipsikotik (modulasi serotonergik, efek glutamatergik) dan mungkin belajar menggabungkan tampilan dimensi (bukan kategori) inti sindrom psikopatologis dalam gangguan psikotik yang terkait dengan perubahan aktivitas reseptor, yang mungkin yang paling menguntungkan dan cocok dengan profil reseptor neuroleptik yang berbeda. Gambar 1 membandingkan antipsikotik tipikal dan atipikal yang berbeda, Gambar 2 menunjukkan profil reseptor atipikal antipsikotik. Pendekatan fungsional van Praag mencoba mengkorelasikan disfungsi biologis dengan psikologis pada skala dimensional (lebih cenderung mencoba untuk mengobati sesuatu yang tidak jelas dalam pendekatan kategorikal). Diperoleh hasil bahwa metabolisme perubahan serotonin, dopamin dan noradrenalin bukan merupakan gangguan yang spesifik, tetapi terkait dengan dimensi psikopatologis, seperti: anhedonia, agresi atau kecemasan, hipoaktivitas atau inersia, dll. Manfaat baru diakui menggabungkan

Gambar. 1 Profil farmakologi dari neuroleptik yang berbeda dalam hubungannya dengan potensi antidopaminergik. Kolom mewakili potensi relatif dari antinoradrenergik, antiserotonergik, antihistaminergik dan antikolinergik dari empat obat neuroleptik terkenal dibandingkan dengan potensi antidopaminergik masing-masing obat tersebut, ditetapkan sebagai 1. Hubungan dihitung atas dasar nilai ED50 (mg/kg i.p.) dari eksperimen pada tikus, yaitu: apomorphin stereotypies (DA), toksisitas noradrenalin (NA), sindrom 5-HTP (5-HTP), dan toksisitas fisostigmin (Ach). Efek antihistaminik in vivo (Hi) diukur pada marmut (toksisitas histamin).

Gambar 2. Perbandingan profil ikatan reseptor (Dari ref.153)

Obat-obat neuroleptik dalam pengobatan pasien skizofrenia yang resiten (155) memberikan jaminan penelitian lebih lanjut- baik di kedua studi kontrol maupun penelitian dasar- untuk mengembangkan sebuah dasar pemikiran yang jelas dan perbaikan yang lebih baik dalam upaya membantu pasien psikotik.

L. Kombinasi Neuroleptik Tipikal Kombinasi neuroleptik tipikal seringkali terlihat ketika dilakukan penurunan dosis silang dari obat neuroleptik satu dengan lainnya, yang seringkali terjadi overlapping (tumpang tindih). Akan tetapi, hal ini tidak diperlukan, karena pemakaian obat neuroleptik menunjukkan efek residual yang masih bisa dipertimbangkan setelah pemutusan pemakaian obat. Satu obat dapat mulai digunakan segera setelah pemutusan obat sebelumnya, tanpa takut untuk terjadi

kekambuhan pada sebagian besar pasien. Sebuah pengecualian terutama pada perubahan dari agen antikolinergik dosis tinggi ke dosis rendah, seperti dari chlorpromazine ke haloperidol, karena gejala ulang kolinergik (diare, hipersalivasi) dapat berubah menjadi komplikasi. Seringkali, depot neuroleptik dapat dilengkapi dengan neuroleptik oral dalam kondisi tidak stabil atau sulit untuk menaikkan dosis pasien (156). Penambahan neuroleptik potensi rendah seperti chlorpromazine atau thioridazine dapat membantu dalam menjamin tidur yang lebih baik, mencegah EPS, dan menggunakan efek antidepresan ringan (157), dapat mencegah penambahan efek samping yang dimiliki oleh antikolinergik dan sedatif (delirium, memori yang berkurang, kecanduan, dan adiksi) sekaligus secara sinergis meningkatkan manfaat antipsikotik. Akan tetapi, sekarang ini kita lebih menyukai untuk menggunakan antipsikotik atipikal baru, yang dapat mencapai sasaran yang sama dengan risiko atau efek samping yang lebih kecil (kecuali seseorang menganggap harga obat sebagai efek samping). Loxapine dapat terlihat sebagai pengecualian, karena obat tersebut menawarkan beberapa keutamaan dengan clozapine dan memiliki beberapa ciri atipikal, yang dapat menambah manfaat ketika dikombinasikan dengan neuroleptik tipikal (158). Akan tetapi, tidak ada penelitian kontrol lebih lanjut terhadap kombinasi ini.

M. Kombinasi Obat Neuroleptik Atipikal Dengan Tipikal Terpisah dari dominasi (superioritas) umum obat atipikal dalam memperbaiki gejala negative dan gangguan kognitif pada skizofrenia, pasien juga masih menunjukkan gangguan yang signifikan pada beberapa area psikopatologi. Pelatihan untuk menggunakan neuroleptik tipikal dengan menambah risperidone dan olanzapine lebih berat dibandingkan dengan clozapine dan quetiapine, berdasarkan survey resep dokter (159). Hal ini juga terkait dengan harga neuroleptik atipikal yang mahal. Menurut Meltzer, 4% clozapin mengobati pasien, 12% olanzapin-mengobati pasien, dan 20% risperidon-mengobati pasien juga menerima sebuah neuroleptik tipikal- jumlah Meltzer menganggap yang tidak diperhitungkan secara nyata (160). Penambahan thioridazin ke risperidone dilaporkan dapat menurunkan kecemasan dan agitasi, hal ini tidak responsif bila hanya menggunakan risperidon saja (161). Jika pasien menunjukkan sebuah sindrom eksitasi (mania) pada fase awal pengobatan dengan risperidon (162) atau

olanzapin (163), penambahan sebuah neuroleptik tipikal dapat membantu mengurangi agitasi dan menurunkan gejalaseperti-mania. Di lain pihak-penambahan sebuah obat atipikal ke sebuah neuroleptik tipikal dalam pengobatan pasien skizofrenia resiten-juga sudah dianjurkan. Dalam sebuah studi, kecemasan dan halusinasi dilaporkan mengalami perbaikan setelah penambahan risperidon dosis rendah ke neuroleptik tipikal (164). Strategi ini dilaporkan berguna khususnya dalam penanganan pasien dengan diagnosis penyalahgunaan obat ganda. Selain itu, neuroleptik tipikal dosis rendah yang dikombinasi dengan antipsikotik atipikal timbul untuk mengubah nonresponden menjadi responden: Dua pertiga dari 31 pengobatan pasien dengan gangguan skizoafektif mengalami perbaikan ketika neuroleptik tipikal dosis kecil (haloperidol, triuperazin, upohenazin) dikombinasikan dengan atipikal (risperidone, olanzapine, quetiapine) (165). Secara nyata, tidak ada peningkatan efek samping yang serius yang ditemukan, kontraditif dengan dugaan umum dari bahaya polifarmasi. Akan tetapi, jika kombinasi pimozide dengan olanzapin [kombinasi sukses lainnya (166)}], clozapin (167) atau atipikal lainnya, pada ECG akan didapatkan risiko kemungkinan pemanjangan QT dan aritmia. Pemberitahuan akan bahaya ini juga diperluas dengan penggunaan thioridazin dan ziprasidon. Pada pasien perawatan lama dengan gejala psikotik persisten yang menggunakan antipsikotik atipikal, lebih dari setengah dilaporkan menerima satu atau lebih dari dua neuroleptik. Seringkali, kombinasi Clozapine dengan Risperidon atau Haloperidol, menyediakan tambahan antagonis D2- reseptor dan keuntungan antipsikotik. Di Eropa, dosis rendah dari Clozapine (50-150 mg/hari) jarang digunakan dan sering dikombinasikan dengan sebuah neuroleptik tipikal untuk meningkatkan respon disamping menjaga efek sedasi Clozapine, berat badan, dan rendahnya hipersalivasi. Sebaliknya, di Amerika Serikat, Meltzer menyarankan pengobatan setidaknya selama 6 bulan dengan dosis sampai 900 mg / hari dari Clozapine sebelum memutuskan untuk menambah neuroleptik atau beralih ke agen yang lain. Augmentasi terbaik yang pernah tercatat dari Clozapine adalah dengan Sulpiride, sebuah agen atipikal D2-blocking tidak tersedia di Amerika Serikat. Pengobatan pasien schizofren yang resisten setelah pemberian Clozapine lebih dari 12 minggu menerima baik Sulpiride 600 mg/ hari atau plasebo di sebuah desain double-blind. Hasil augmentasi Sulpiride menghasilkan peningkatan yang signifikan dari gejala yang positif dan negatif, tanpa adanya tambahan efek samping yang dicatat. Kombinasi dari Clozapine dengan Risperidone, Tyson et

al, melaporkan sebuah peningkatan kadar Clozapine pada darah, mungkin memberikan manfaat tambahan, meskipun hal ini tidak terbantahkan. Penelitian lain mengkonfirmasi manfaat penambahan Risperidone untuk Clozapine menunjukkan perbaikan gejala yang sebelumnya resisten terhadap Clozapine, namun tidak ada bukti untuk interaksi farmakokinetik seperti perubahan kadar zat tersebut pada darah. Kegagalan terapi kombinasi ini sudah dipublikasikan juga. Apa yang mungkin membuat keberhasilan atau kegagalan kombinasi ini tidak jelas dan memerlukan penelitian lebih lanjut. Olanzapine telah berhasil dengan sukses mengubah yang tidak merespon Clozapine menjadi merespon. Kombinasi ini sangat menarik, baik Clozapine dan Olanzapine, dilaporkan dapat meningkatkan belajar verbal, memori, dan kelancaran, sementara Risperidone lebih cenderung meningkatkan memori kerja. Seperti menjanjikan efek berbeda pada disfungsi kognitif, perlu studi lebih lanjut untuk menggunakan kombinasi obat neuroleptik yang lebih selektif dan dibedakan dalam pengobatan diidentifikasi kelainan psikopatologis dari pasien skizofrenia. N. Kesimpulan Monoterapi skizofrenia dan gangguan psikotik lainnya dengan atipikal neuroleptik selama minimal 6 minggu pada dosis yang tepat adalah pilihan lini pertama dalam pengobatan. Jika seorang pasien dengan skizofrenia tidak dapat memperoleh atipikal, tipikal neuroleptik saja atau kombinasi adalah pilihan yang baik, dan perlu perhatian yang selektif untuk sindrom psikopatologis dan profil reseptor kemungkinan dapat meningkatkan respon yang menguntungkan. Jika pasien tidak merespon obat atipikal, augmentasi dengan tipikal atau atipikal lain adalah pilihan yang menjanjikan. Dengan memperhatikan status subjektif pasien dan meresponnya, akan membantu memaksimalkan manfaat dan meminimalkan efek samping, di samping modalitas pengobatan lain, seperti intervensi psikososial, psiko-pendidikan, dan psikoterapi suportif.