SUNLIGHT EXPOSURE NEOPLASMA

Kelompok Tutorial B2 Tutor: Dr. Anisah 1. Fatin Adilla Lubis 2. Meita Marseilla Siborutorop 3. Cut Aisyah Khumaira 4. Lita Resmi Anggraeni 5. Syilfa Putri Subroto 6. Shelly Naritry 7. Hany Fitriyani 8. Fajar Martadiputra 9. Fajar Abdul Latif 10.Tutuko Radite Proboprakoso N 11.Winta Asisie Salaka (091.0211.053) (091.0211.057) (091.0211.059) (091.0211.061) (091.0211.062) (091.0211.063) (091.0211.065) (091.0211.072) (091.0211.076) (091.0211.087) (081.0211.083)

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS PEMBANGUNAN NASIONAL VETERANJAKARTA

CASE NEOPLASMA
Page 1. Sun light exposure Laporan kasus di jawa tengah mempelajari mengenai petani, Narto berumur 45 tahun, dia telah terpapar sinar matahari selama bertahun tahun, dia memiliki benjolan yang keras di wajah dan tangannya sejak 1 tahun lalu. Sekarang dia datang ke rumah sakit dengan benjolan di tangannya yang telah menjadi lebih parah, benjolannya yang telah menjadi tumor, sekarang telah menjadi luka luar dengan tanda yang tidak terlalu jelas dipinggirannya. Sementara benjolan yang berada di wajah telah menjadi nodule dengan hiperkeratosis di tengah tengahnya dan menimbulkan rasa nyeri. Peneliti histopatogi memperlihatkan penemuan hiperkeratinisasi, pleomorfisme, hiperkromatik dan elastosis matahari.

Neoplasma
Definisi: secara umum berarti pertumbuhan baru. Menurut Willis, neoplasma ad massa jaringan yang abnormal, tumbuh berlebihan, tidak terkoordinasi dengan jaringan normal dan tumbuh terus meskipun rangsang yang menimbulkannya telah hilang. Jaringan abnormal ini tidak mempunyai tujuan, merugikan dan tumbuh otonom. Dasar timbulnya neoplasma adalah hilangnya responsivitas terhadap faktor pengendali pertumbuhan normal. Sel neoplasma disebut mengalami transformasi karena terus menerus membelah sehingga pertumbuhannya tidak bias terkontrol lagi. Neoplasma berbeda dengan pertumbuhan normal yang memerlukan sel tubuh untuk mempertbanyak diri (proliferasi) dalam keadaan terkendali atau seimbang, keadaan ini di sebut proliferasi nonneoplastik. Sedangkan proliferasi neoplastik adalah proliferasi yang berlangsung terus menerus walaupun rangsangannya telah hilang. Proliferasi neoplastik ini sifatnya progresif, tidak bertujuan, tidak perduli dengan jaringan di sekitarnya, bersifat parasit dan juga terus menerus membesar tanpa bergantung pada lingkungan lokalnya dan status gizi penjamu. Beberapa neoplasma membutuhkan dukungan endokrin(hormonal), tapi ketergantungan ini kadang-kadang merugikan neoplasma tersebut. Semua neoplasma bergantung pada penjamu untuk memenuhi kebutuhan gizi dan aliran darah. Proliferasi neoplastik ini, menimbulkan massa neoplasma, sehinggha menimbulkan pembengkakan atau benjolan pada tubuh, sehingga terbentuklah tumor.

Tatanama
Tumor jinak dan ganas mempunyai 2 komponen dasar, yaitu: 1. Parenkim, yang terdiri atas sel yang telah mengalami transformasi atau neoplastik 2. Stroma, yaitu penunjang neoplastik yang berasal dari pejamu dan terdiri atas jaringan ikat dan pembuluh darah

Parenkim neoplasma menentukan perilaku biologis dari tumor dan menentukan pemberian nama. Stroma menyokong pertumbuhan sel parenkim dan penting bagi pertumbuhan neoplasma.

TUMOR JINAK
Secara umum diberi nama dengan penambahan akhiran oma ke sel asal tumor tersebut. Misal:
1. Tumor jinak dari jaringan fibrosa disebut fibroma 2. Tumor tulang rawan yang jinak disebut kondroma

3. Tumor jinak dari epitel lebih rumit karena diklasifikasikan berdasarkan pola mikroskopik dan kadang pula makroskopik. Tumor jinak dari epitel: Adenoma: merupakan penamaan untuk neoplasma epitel jinak yang berpola kelenjar, dan juga neoplasma epitel jinak yang tidak berpola kelenjar, tapi berasal dari kelenjar Papiloma: Neoplasma epitel jinak yang tumbuh di permukaan jaringan dan berbentuk tonjolan seperti jari, baik secara mikroskopis maupun makroskopis. Polip: Suatu massa yang menonjol di atas permukaan mukosa dan dapat dilihat dengan mata telanjang. Misalnya pada usus. Tumor ganas kadang tampak sebagai polip Kadang juga polip digunakan untuk menunjukkan pertumbuhan nonneoplastik yang membentuk massa polipoid, misalnya dikolon. Kistadenoma: Massa kistik berongga; khas ditemukan di ovarium.

TUMOR GANAS
Pada dasarnya mengikuti tata nama tumor jinak, tetapi dengan penambahan dan pengecualian tertentu.
1. Neoplasma ganas yang berasal dari jaringan mesenkim atau turunannya disebut

sarkoma.

Kanker yang berasal dari jaringan fibrosa disebut fibrosarkoma Neoplasma ganas yang terdiri atas kondrosit disebut kondrosarkoma

2. Neoplasma ganas yang berasal dari sel epitel disebut karsinoma

Karsinoma sel skuamosa: kanker yang sel tumornya mirip dengan epitel skuamosa berlapis Adenokarsinoma: Lesi yang sel epitel neoplastiknya tumbuh dengan pola kelenjar Kolangiokarsinoma: Kanker pada duktus empedu

Epitel tubuh berasal dari 3 lapisan sel germinativum, yaitu mesoderm (epitel tubulus ginjal), ectoderm (kulit), dan Endoderm (usus).

TUMOR CAMPURAN
Tumor yang mempunyai epitel yang tersebar di seluruh stroma fibromiksoid. Contoh:

Tumor campuran yang berasal dari kelenjar liur disebut adenoma pleomorfik.

Disebut dengan pleomorfik karena terdiri dari sel kubus, gepeng, dan silinder.

Tumor campuran pada payudara perempuan disebut fibroadenoma mammae.

Fibroma mengandung campuran elemen duktus yang berproliferasi (adenoma) yang terbenam dalam jaringan ikat longgar (fibroma)

Sifat biologik tumor asal jaringan (histogenesis).

Yang penting ialah klasifikasi atas dasar sel atau jaringan. Tumor yang berasal dari jenis jaringan yang sama cenderung mempunyai sifat sama, menunjukkan gambaran makroskopik dan mikroskopik yang sama, membentuk tonjolan yang sama dan jika ganas, invasi dan metastasisnya menunjukkan gambaran yang lebih kurang sama.

I. Klasifikasi atas dasar sifat biologik tumor.

Atas dasar sifat biologiknya tumor dapat dibedakan atas tumor yang bersifat jinak (tumor jinak), tumor yang bersifat ganas (tumor ganas) dan tumor yang terletak antara jinak dan ganas yang disebut "intermediate". A. Tumor jinak atau benigna. Tumor jinak tumbuhnya lambat dan biasanya mempunyai simpai (kapsul), tidak tumbuh infiltratif, tidak merusak jaringan sekitarnya dan tidak menimbulkan anaksebar pada tempat yang jauh. Tumor jinak pada umumnya dapat disembuhkan dengan sempurna kecuali yang mensekresi hormon atau yang terletak pada tempat yang sangat penting, misalnya di sumsum tulang belakang yang dapat menimbulkan paraplegia atau pada saraf otak yang menekan jaringan otak. B. Tumor ganas atau inaligna. Tumor ganas pada umumnya tumbuh cepat, infiltratif dan merusak jaringan sekitarnya. Di samping itu dapat menyebar ke seluruh tubuh melalui aliran limfe atau aliran darah dan sering menimbulkan kematian. C. Intermediate.

Di antara 2 kelompok tumor jinak dan tumor ganas terdapat segolongan kecil tumor yang mempunyai sifat invasif lokal tetapi kernampuan metastasisnya kecil. Tumor demikian disebut tumor yang agresif lokal atau tumor ganas berderajat rendah. Sebagai contoh ialah karsinoma sel basal kulit.

Tumor jinak

tumor ganas Drajat rendah (Agresif lokal)

Tumor ganas

Sifat pertumbuhan Tumbuh infiltratif Kemampuan metastasis Pengobatan

lambat idak Tidak ada eksisi

bervariasi lokal rendah/tidak eksisi luas

cepat infiltratif tinggi eksisi luas pengangkatan KGB Regional, pengobatan sistemik (kemotrapi)

Angka kesembuhan Setelah operasi

tinggi

Cendrung residif

buruk, cenderung residif dan metastasis.

II. Klasifikasi atas dasar asal sel/jaringan (histogenesis) Tumor diklasifikasikan dan diberi nama atas dasar asal sel tumor 3 yaitu. 1. Sel totipoten 2. sel embrional pluripoten

3. sel berdiferensiasi Sel-sel ini mempunyai kemampuan yang berbeda untuk berkembang lebih lanjut ke berbagai jenis sel.

1. Neoplasrrza berasal sel totipoten Sel totipoten ialah sel yang dapat berdiferensiasi ke dalam tiap jenis sel tubuh. Sebagai contoh ialah zygot yang berkembang menjadi janin. Paling sering sel totipoten dijumpai pada gonad yaitu sel germinal. Dapat pula terjadi retroperitoneal, dimediastinum dan daerah pineal.

Tumor sel germinal : Tumor sel germinal dapat berbentuk Sebagai sel tidak berdiferensiasi, contohnya seminoma atau disgerminoma, Yang berdiferensiasi minimal, contohnya karsinoma embrional. Yang berdiferensiasi ke jenis jaringan termasuk trofoblas, misalnya choriocarcinoma dan yolk sac carcinoma. Yang berdiferensiasi somatik ialah teratoma. Dapat terjadi campuran pada satu tumor. Teratoma Sebagai tumor yang berdiferensiasi somatik mengandung unsur-unsur ketiga jenis lapisan benih: ektoderm, mesoderm dan endoderm sehingga pada tumor akan tampak berbagai jenis jaringan misalnya kulit, lemak, otot, tulang, tulang rawan, gigi, rambut, selaput lendir saluran cerna atau jaringan otak yang tidak terorganisir dengan baik. Teratoma dapat diklasifikasikan menjadi teratoma padat atau kistik. Teratoma kistik kebanyakan jinak, sedangkan teratoma padat biasanya ganas. Dapat pula dibedakan atas teratoma mater (berdiferensiasi baik) jika terdiri atas jaringan berbentuk dewasa dan teratoma imatur jika terdiri atas jaringan tipe fetal. Teratoma imatur biasanya ganas, sedangkan teratoma mater kebanyakan jinak.

2. Tumor sel embrional pluripoten. Sel embrional pluripoten dapat berdiferensiasi ke dalam berbagai jenis sel dan sebagai tumor akan membentuk berbagai jenis struktur alat tubuh. Sebagai contoh ialah

tumor sel embrional pluripoten yang berasal dart anak ginjal, dan disebut nefroblastoma, wring berdiferensiasi ke dalam struktur yang inenyerupai tubulus ginjal dan kadangkadang jaringan otot, tulang rawan atau tulang rudimenter. Tumor sel embrional pluripoten biasanya disebut embrioma atau blastoma, misalnya retinoblastoma, hepatoblastoma, embryonctl rhabelomyosarcomn.

3. Tumor sel yang berdiferensiasi Jenis sel dewasa yang berdiferensiasi, terdapat dalam bentuk sel alat-alat tubuh pada kehidupan postnatal. Kebanyakan tumor pada manusia terbentuk dari sel berdiferensiasi. Tatanama tumor ini merupakan gabungan berbagai faktor yaitu perbedaan antara jinak dan ganas, asal sel epitel dan mesenkim, lokasi dan gambaran deskriptif lain. 1. Tumor epitel Tumor jinak epitel disebut adenoina jika terbentuk dart epitel kelenjar, misalnya adenoma tiroid, adenoma kolon. Disebut papiloma jika berasal dart epitel permukaan dan mempunyai arsitektur papiler. Papiloma dapat timbul dari epitel skuamosa (papiloma skuamosa), epitel permukaan duktus kelenjar (papiloma intraduktural pada payudara) atau sel transisional (papiloma sel transisional). Tidak jarang sifat deskriptif digabungkan pada tatanama misalnya adenoma kolon vilosum atau adenoma kolon tubuler. Tumor ganas epitel disebut karsinoma. Kata ini berasal dari kata Yunani yang berarti kepiting. Jika berasal dari sel skuamosa disebut karsinoma sel skuamosa Disebut karsinoma sel transisional bila berasal dari sel transisional. Tumor ganas epitel yang berasal dari epitel keleniar disebut adenokarsinoma, misalnya adenokarsinoma payudara, adenokarsinoma kolon. Pada nama tersebut selain nama asal alat kadangkadang disertakan juga sifat sel tumor tersebut, misalnya adenokarsinoma sel jernih

(clear cell adenocarcinoma) ginjal, adenokarsinoma papilar timid atau adenokarsinonia verukosa laring. 2. Tumor jaringan mesenkim Tumor jinak mesenkim sering ditemukan meskipun biasanya kecil dan tidak begitu penting, dan diberi nama asal jaringan (nama Latin) dengan akhiran orna. Misalnya tumor jinak jaringan ikat (Latin fiber) disebut fibroma. Tumor jinak jaringan lemak (Latin adipose) disebut lipoma. Pada nama tumor dapat pula terkandung nama anal jaringan dan sifat morfologik tumor misalnya hemangioma kapilare dan hemangioma kavernosum. Tumor ganas jaringan mesenkim yang ditemukan kurang dari I % diberi nama asal jaringan (dalam bahasa Latin atau Yunani) dengan akhiran surcolnu. Sebagai contoh tumor ganas jaringan ikat disebut fibrosarkoma dan yang berasal dari jaringan lemak diberi nama liposarkoma. Istilah sarkoma dapat dipakai tersendiri yang berarti tumor ganas berasal dari mesenkim. Sarkoma berasal dari bahasa Yunani untuk daging (flesh). Sifat morfologik tumor juga wring disertakan misalnya liposarkoma diklasifikasikan sebagai sklerosing, miksoid, sel bulat atau pleomorfik. Kekecualian ketentuan di atas diberlakukan pada beberapa kelompok tumor yang namanya tidak sesuai dengan ketentuan di atas. l. Tumor yang mungkin kedengaran jinak tetapi sebenarnya ganas. Terdapat beberapa tumor ganas yang namanya berakhiran oma pada nama asal selnya tetapi sebenarnya tumor tersebut merupakan tumor ganas. Sebagai contoh adalah limforna (berasal dari sel limfosit), plasmasitoma (berasal dari sel plasma) glioma (berasal dari sel glia) dan astrositoma (berasal dari sel astrosit). Untuk menjelaskan sifat ganasnya maka dicantumkan kata maligna, sehingga namanya menjadi lymphoma maligna, melanoma maligna. Meskipun tidak dicantumkan sebenarnya tumor tersebut berarti ganas oleh karma tidak ada limfoma, melanoma atau glioma jinak.

2. Tumor yang golongan namanya kedengaran ganas tetapi sebenarnya jinak. Dua tumor tulang yang jarang ditemukan yaitu osteoblastoma dan kondroblastoma bergolongan nama ganas sebab berakhiran blastoma, tetapi ternyata merupakan tumor jinak, berasal dari osteoblas dan kondroblas yang terdapat pada tulang dewasa.

3 . Lekemia Lekemia adalah tumor alat pembentuk darah. Penyakit ini dianggap ganas meskipun beberapa di antaranya menunjukkan perjalanan klinik lambat. Lekemia dibedakan atas dasar gambaran klinik (akut dan kronik) dan atas dasar asal sel (limfositik, granulositik, mielositik, promielositik, monositik). Lekemia tersifat dengan adanya sel tumor pada sumsum tulang dan pada darah tepi. Jarang mcnimbulkan tumor lokal.

4. Tumor yang asal selnya tidak diketahui. Untuk tumor yang tidak diketahui asalnya pada waktu pertama kali ditemukan, maka nama orang yang pertamakali menggambarkan tumor tersebut dipakai untuk nama tumor itu.

Sebagai contoh ialah Ewin.g's sarcoma, Hodgkin's lymphoma, Brenner's tumor, Burkitt's lymphoma, Wilms' tumor, Grawitz's tumor. Bila histogenesis tumor itu telah diketahui maka namanya akan berubah misalnya Wilms' tumor sekarang menjadi nefroblastoma. Burkitt's lymphoma disebut hmphocytic lymphoma sekarang tergolong B-cell lymphoma. Grawitz's tumor disebut adenokarsinoma ginjal.

Tumor Camper (Mixed Tumor)

Neoplasma yang terdiri lebih dari 1 jenis sel disebut tumor Campur (mixed tumor). Sebagai contoh tumor campur kelenjar liur (adenoma pleomorfik kelenjar liar) yang terdiri atas epitel kelenjar, janngan tulang rawan dan matriks berdegenerasi musin. Contoh lain ialah fibroadenoma mammae terdiri atas epitel yang membatasi lumen, atau celah dan jaringan ikat renggang matriks. Pendapat sekarang ialah hanya epitel (adenoma) yang merupakan komponen neoplasma sedangkan jaringan ikat merupakan bentuk reaksi terhadap sel adenoma.

Hamartoma dan Koristoma Hamartoma ialah lesi yang menyerupai tumor. Pertumbuhannya ada koordinasi dengan jaringan individu yang bersangkutan. Tidak tumbuh otonom seperti neoplasma. H;Lmartoma selalu jinak dan biasanya terdiri atas 2 atau lebih tipe sel mater yang pada keadaan normal terdapat pada alit tubuh di m.uia terdapat lesi hamartoma. Pada pare terdiri atati campuran tulang rawan dan epitel tipe bronkial yang tidak terorganisasi. Koristoma menyenipai hamartoma tetapi berisi jaringan yang pada keadaan normal tidak ada pada tempat asalnya. Sebagai aontoh massa yang tidak teratur terdiri atas otot polos, asinus dan duktus pankreas pada dinding lambung disebut koristoma. Menyerupai pankreas ektopik.

Kista Kista ialah ruangan berisi cairan dibatasi oleh epitel. Kista belum tentu tumor / neoplasma tetapi wring menimbulkan efek lokal seperti yang ditimbulkan oleh tumor / neoplasma. Beherapa yang sering dijumpai ialah kista:

Kongenital (ialah kista bronkial dan kista duktus tiroglossus) karena defek embriologik. Neoplastik (cystadenoma, cystadenocarcinorrln nvariuni). Parasitik (kista hidatid oleh echinococcus grnirulosus). Retensi (kista epidermoid, dan kista pilar pada kulit).

Implantasi (kista epidermoid pada kulit setelah opcrasi ).

SIFAT TUMOR JINAK DAN TUMOR GANAS

Tumor jinak dan tumor ganas dapat dibedakan atas dasar diferensiasi dan anaplasia, derajat pertumbuhan, invasi lokal dan metastasis.

Diferensiasi dan anaplasia lstilah diferensiasi dipergunakan untuk set parenkim tumor. Diferensiasi yaitu derajat kemiripan sel tumor (parenkim tumor) jaringan asalnya yang terlihat pada gambaran morfologik dan fungsi sel tumor. Proliferasi neoplastik menyebabkan penyimpangan bentuk, susunan dan fungsi set tumor. Hal ini menyebabkan set tumor tidak mirip sel dewasa normal jaringan asalnya. Tumor yang berdiferensiasi baik terdiri atas sel-sel yang menyerupai sel dewasa normal jaringan asalnya. Sebagai contoh ialah karsinoma set skuamosa berdiferensiasi baik menunjukkan set tumor yang menyerupai epitel gepeng berlapis, terdapat jembatan sitoplasma antar sel dan membentuk zat tanduk. Adenokarsinoma berdiferensiasi baik menunjukkan struktur asinus atau tubulus kelenjar. Tumor berdiferensiasi buruk atau tidak berdiferensiasi menunjukkan gambaran set primitif dan tidak memiliki sifat sel dewasa normal jaringan asalnya. Semua tumor jinak urnurnnya berdiferensiasi baik; sebagai contoh tumor jinak otot polos yaitu leiomioma uteri, set tumornya menyerupai sel otot polos. Demikian pula liporna yaitu tumor jinak berasal dari jaringan lemak sel tumornya terdiri atas sel lemak matur, menyerupai sel jaringan lemak normal.

Tumor ganas berkisar dari yang berdiferensiasi baik sampai kepada yang tidak berdiferensiasi. Tumor ganas yang terdiri dari sel-sel yang tidak berdiferensiasi disebut anaplastik. Secara

harfiah anaplastik berarti tanpa bentuk atau kemunduran, yaitu kemunduran dari tingkat diferensiasi tinggi ketingkat diferensiasi rendah.

Tidak berdiferensiasi atau anaplastik yang ditentukan oleh seiumlah perubahan gambaran morfologik dan perubahan sifat, Secara khusus dipergunakan untuk tumor ganas. Pada anaplasia ini terkandung 2 jenis kelainan organisasi yaitu kelainan organisasi sitologik dan kelainan organisasi posisi.

Anaplasia sitologik menunjukkan pleomorfi yaitu beraneka ragam bentuk dan ukuran inti sel dan set tumor. Sel tumor berukuran besar dan kecil dengan bentuk yang bermacam-macam, mengandung banyak DNA sehingga tampak lebih gelap (hiperkromatik). Inti tidak sebanding dengan sel, sehingga perbandingan inti sitoplasma menunjukkan 1 : 1, yang dalam keadaan normal inti perbandingan tersebut berkisar antara 1 : 4 atau 1 : 6. Bentuk inti bervariasi. Kromatin sering kasar dan bergumpal tersebar di sepanjang membran inti. Anak inti besar menunjukkan aktifitas sintesis set.

Mitosis yang banyak ditemukan menunjukkan bahwa kegiatan pembelahan set meningkat. Namun perlu diingat bahwa adanya mitosis tidak berarti bahwa tumor tersebut ganas atau jaringan tersebut adalah tumor karena jaringan normal pun dapat memperlihatkan kegiatan pembelahan yang tinggi misalnya sumsum tulang dapat memperlihatkan banyak mitosis. Demikian pula hiperplasi dapat memperlihatkan mitosis. Yang penting pada tumor ganas ialah adanya mitosis atipik. Kadang-kadang tampak sebagai mitosis tripolar atau kuadripolar. Yang penting pula pada anaplasia ialah terdapatnya sel datia tumor yang berbentuk sel deman satu atau lebih inti besar yang terdiri atas beberapa buah inti. Sel datia tumor berbeda dari sel datia benda asing atau sel datia Langhans karena pada sel datia tumor intinya hiperkrornatik.

Anaplasia posisional (anaplasia posisi) menunjukkan adanya gannguan hubungan antara sel tumor yang satu dengan yang lain. Terlihat dari perubahan struktur dan hubungan antara sel tumor yang abnormal.

Diferensiasi fungsional set tumor menunjukkan jika diferensiasi sel tumor lebih baik maka masih tampak kemampuan fungsional sel tumor lama seperti sel normalnya. Tumor jinak dan bahkan tumor ganas kelenjar endokrin yang berdiferensiasi baik sering masih meniproduksi hormon khusus yang sama seperti kelenjar asalnya. Karsinoma sel skuamosa berdiferensiasi baik membentuk keratin, dan karsinoma sel hati berdiferensiasi baik mengeluarkan empedu.

Derajat pertumbuhan. Tumor jinak biasanya tumbuh lambat sedangkan tumor ganas cepat. Tetapi derajat kecepatan tumbuh tumor jinak tidak tetap kadang-kadang tumor jinak tumbuh lebih cepat dari pada tumor ganas. Karena bergantung kepada hormon yang mempengaruhi dan adanya penyediaan darah yang memadai.

Bahwa hormon mempengaruhi pertumbuhan tumor tampak pada leionryoma uteri yaitu tumor jinak otot polos uterus. Setelah menopause biasanya leiomioma menjadi atrofik atau berubah menjadi jaringan ikat kolagen, kadang-kadang dengan perkapuran. Agaknya leiomioma uteri dipengaruhi oleh estrogen yang beredar.

Pada dasarnya derajat pertumbuhan tumor berkaitan dengan tingkat diferensiasi sehingga kebanyakan tumor ganas tumbuh lebih cepat dari pada tumor jinak. Namun demikian terdapat variasi yang luas antara tumor ganas yang sangat cepat tumbuhnya dan segera menimbulkan kematian, sedangkan yang lain tumbuh lebih lambat dari pada tumor jinak dan tetap berlangsung untuk waktu bertahun-tahun.

Tidlak ada kecepatan kritis yang membedakan tumor ganas dari tumor jinak. Penggunaan kriteria kecepatan tumor atas dasar keterangan klinik misalnya karena perubahan ukuran tumor pada peineriksaan serial tumor. Tumor ganas derajat pertumbuhannya bergantung pada 3 hal, yaitu: 1. Derajat pembelahan sel tumor 2. Derajat kehancuran sel tumor dan 3. Sifat elemen non-neoplastik pada tumor. Pada pemeriksaan mikroskopik jumlah mitosis dan gambaran aktifitas metabolisme inti yaitu inti yang besar, kromatin kasar dan anak inti besar berkaitan dengan kecepatan tumbuh tumor. Tumor ganas yang tumbuh cepat sering memperlihatkan pusat-pusat daerah nekrosis/ iskemik. Hal iri disebabkan oleh kegagalan penyajian darah dari host kepada sel-sel tumor eksnansif yang memerlukan oksigen.

Invasi Lokal Hampir semua tumor jinak tumbuh sebagai massa sel yang kohesif dan ekspansif pada tempat asalnya dan tidak mempunyai kemampuan mengilfiltrasi, invasi atau penyebaran ke tempat yang jauh seperti pada tumor ganas. Oleh karena tumbuh dan menekan perlahan-lahan maka biasanya dibatasi jaringan ikat yang tertekan yang disebut kapsul atau simpai, yang memisahkan jaringan tumor dari jaringan sehat sekitarnya. Simpai sebagian besar timbul dari stroma jaringan sehat di luar tumor karena sel parenkim atrofi akibat tekanan ekspansi tumor. Oleh karena ada simpati maka tumor jinak berbatas tegas, mudah digerakkan dari jaringan di sekitarnya dan mudah dikeluarkan pada operasi. Tetapi tidak semua tumor jinak berkapsul, ada tumor jinak yang tidak berkapsul misalnya hemangioma. Tumor ganas tumbuh progresif, invasif dan merusak jaringan sekitarnya. Pada umumnya berbatas tidak tegas dari jaringan sekitarnya. Namun demikian ekspansi lambat dari tumor ganas dan terdorong ke daerah jaringan sehat sekitarnya. Pada pemeriksaan histologik, massa yang

tidak berkapsul menunjukkan cabang-cabang invasi seperti kaki kepiting mencengkeram jaringan sehat sekitarnya.

Oleh karena ada pertumbuhan infiltratif pada tumor ganas, maka pada eksisinya tumor diperlukan tepi sayatan yang lebar. Kebanyakan tumor ganas invasif dan dapat menembus dinding dan alas tubuh berlumen seperti usus, dinding pembuluh darah, limfe atau ruang perineural. Pertumbuhan invasif demikian menyebabkan reseksi pengeluaran tumor sangat sulit.

Pada karsinoma in situ misalnya di serviks uteri, sel tumor menunjukkan tanda ganas tetapi tidak menembus membran basal. Dengan berjalannya waktu sel tumor tersebut akan menembus membran basal.

Meskipun semua jaringan tubuh dapat diinvasi oleh tumor tetapi terdapat perbedaan dalam kepekaannya. Di antara jaringan ikat, serabut elastin lebih resisten terhadap efek destruksi sel kanker dari pada serabut kolagen. Hal ini disebabkan oleh karena rasio kolagenase relatif lebih tinggi dari pada elastase pada tumor ganas invasif. Tulang rawan paling resisten dan pada sernua jaringan untuk diinvasi meskipun tidak absolut. Beberapa faktor penyebabnya ialah 1. fisiokemikal khusus pada matriks, 2. biologik stabil dan turnover tulang rawan lambat, 3. mengeluarkan bahan penghambat seperti anti angiogenesis, atau enzim penghambat pcrtumbuhan termasuk pertumbuhan invasif sel kanker.

Pembuluh arteri lebih resisten terhadap invasi dart pada pembuluh vena dan pembuluh limfe. Ketahanan pembuluh arteri terhadap invasi sel tumor disebabkan oleh karma dinding pembuluh arteri yang tebal, di samping itu terdapat serabut elastin dan mengeluarkan protease inhibitor.

M etastasis/Penyebaran Metastasis adalah penanaman tumor yang tidak berhubungan dengan tumor primer. Tumor ganas menimbulkan metastasis sedangkan tumor jinak tidak. Invasi sel kanker memungkinkan sel kanker menembus pembuluh darah, pembuluh limfe dan rongga tubuh, kemudian terjadi penyebaran. Dengan beberapa kecualian semua tumor ganas dapat bermetastasis. Kekecualian tersebut ialah glioma (tumor ganas sel glia) dan karsinoma sel basal, keduanya sangat invasif, tetapi jarang bermetastasis.

Umumnya tumor yang lebih anaplastik, lebih cepat tumbuh dan padanya kemungkinan terjadinya metastasis lebih besar. Narnun banyak kekecualian. Tumor kecil berdiferensiasi baik, tumbuh lambat, kadang-kadang metastasisnya luas. Sebaliknya tumor tumbuh cepat, tetap terlokalisir untuk waktu bertahun-tahun.

Angka kejadian kanker pada penduduk berbeda jumlahnya pada tiap daerah yang berbeda. Penelitian epidemiologik tentang distribusi kanker menunjukkan angka kejadian kanker berkaitan dengan pajanan faktor etiologi, dan faktor risiko penyakit kanker yang berbeda untuk masing-masing daerah. Sebagai contoh angka kejadian kanker berbeda pada tiap daerah yang berbeda.
Geografi penyakit kanker Angka kejadian kanker per 100.000 pria per lokasi

Lokasi

Jumlah Nasofaring

Lidah

Esofagus

Lambung

Kolon

Hati

Paru

Prostat

Lekemia

Afrika Amerika Selatan (Kolombia) Singapura (Cina) India + Sri Lanka USA UK Jepang

200 200 250 130 260 240 190

0 0 20 1 1 1 1

2 3 2 14 3 1 3

40 5 20 13 6 3 5

12 60 45 10 15 25 60

2 4 10 4 27 15 15

28 4 32 1 4 1 2

40 20 54 13 44 73 36

25 25 4 7 23 18 5

4 5 4 3 10 10 5

Contoh 5 jenis lanker tersering pada pria dan wanita

PRIA Kulit Nasofaring kelenjar bening 4. 5. 1. USA, 1988 2. 3. 4. 5. Rektum Jaringan lunak Paru Prostat Kolorekal Saluran kemih LuekemiaLimfoma getah PERSEN 11,79 11,76 7,94 6,34 5,21 20 20 14 10 8 WANITA 1. Leher rahim 2. Payudara 3. Ovarium 4. Kulit 5. Tiroid 1. 2. 3. 4. 5. ma Payudara Kolorekal Paru Uterus LuekemiaLimfo PERSEN 28,16 18,03 7,68 6,23 4,07 20 16 11 10 7

1. INDONESIA, 1988 2. 3.

Perbedaan antara tumor jinak dan tumor ganas

karateristik Diferensiasi/anaplasi a Jinak ganas

Berdiferensiasi baik, struktur munkin khas Sebagian tidak memperlihatkan jaringan asal diferensiasi disertai anaplasia ; struktur sering tidak khas

Laju pertumbuhan

Biasanya progressif&lambat,mungkin berhenti tumbuh atau menciut

Tidak terduga dan mungkin cepat atau lambat

Invasi lokal

Biasanya kohesif dan ekspansil, massa berbatas batas yang tidak menginfiltrasi jaringan normal disekitarnya

Invasif lokal, menginfiltrasi jaringan normal di sekitarnya; kadang mungkin tampak kohesif dan ekspansil tetapi dengan invasi mikroskopik

metastasis

Tidak ada

Sering ditemukan, semakin besar dan semakin kurang berdiferensiasi tumor primer,semakin besar kemungkinan metastasis

Karsinogenesis

Dasar Molekular Kanker

Kerusakan genetik nonletal merupakan hal sentral dalam karsinogenesis. Kerusakan genetic mungkin di dapat akibat pengaruh lingkungan, seperti zat kimia, radiasi, virus, atau diwariskan dalam sel germinativum. Hipotesis genetic pada kanker mengisyaratkan bahwa massa tumor terjadi akibat ekspansi klonal satu sel progenitor yang telah mengalami kerusakan genetik (yaitu tumor bersifat monoklonal). Tiga kelas gen regulatorik normal--protoonkogen yang mendorong pertumbuhan; gen penekan kanker (tumor supressor gene) yang menghambat pertumbuhan (antionkogen); dan gen yang mengatur kematian sel terprogram atau apoptosisadalah sasaran utama pada kerusakan genetik. Alel mutan protoonkogen disebut onkogen. Alel ini dianggap dominan karena menyebabkan transformasi sel walaupun pasangan normalnya ada. Kedua alel normal pada gen penekan tumor harus mengalami kerusakan sebelum transformasi yang disebut sebagai onkogen resesif. Gen yang mengatur perbaikan DNA yang rusak. Gen yang memperbaiki DNA ini memengaruhi proliferasi atau kelangsungan hidup sel secara tidak langsungdengan memengaruhi kemampuan organism memperbaiki kerusakan nonletal di gen lain, termasuk protoonkogen, gen penekan tumor, dan gen yang mengendalikan apoptosis. Kerusakan pada gen yang memperbaiki DNA dapat memudahkan terjadinya mutasi luas di genom dan transformasi neoplastik. Karsinogenesis adalah suatu proses banyak tahap, baik pada tingkat fenotip maupun genotype. Suatu neoplasma ganas memiliki beberapa sifat fenotipik. Sifat ini diperoleh secara bertahap, suatu fenomena yang disebut tumor progression. Pada tingkat molekular, progresi terjadi akibat akumulasi kelainan genetik yang pada sebagian kasus dipermudah oleh adanya gangguan pada perbaikan DNA.

Enam perubahan mendasar dalam fisiologi sel yang bersama-sama menentukan fenotipe ganas:
1. Self-sufficiency (menghasilkan sinyal sendiri) sinyal pertumbuhan

2. Insentivitas terhadap sinyal penghambat pertumbuhan 3. Menghindari apoptosis 4. Potensi replikasi tanpa batas (yaitu mengalahkan penuaan sel) 5. Angiogenesis berkelanjutan 6. Kemampuan menginvasi dan beranaksebar

Mutasi pada gen yang mengendalikan sifat sel ini ditemukan pada semua kanker. Terjadinya mutasi pada gen penyebab kanker dikondisikan oleh sigapnya perangkat perbaikan DNA yang dimiliki sel. Apabila gen yang secara normal mendeteksi dan memperbaiki kerusakan DNA ini terganggu atau lenyap, instabilitas genom yang terjadi akan cenderung memudahkan terjadinya mutasi pada gen yang mengendalikan keenam kemampuan didapat sel kanker di atas.

Menghasilkan Sendiri Sinyal Pertumbuhan

Gen yang meningkatkan pertumbuhan otonom pada sel kanker disebut onkogen. Berasal dari mutasi di protoonkogen dan ditandai dengan kemampuan mendorong pertumbuhan sel walaupun tidak terdapat sinyal pendorong pertumbuhan yang normal. Produk gen ini, yang disebut onkoprotein, mirip dengan produk normal protoonkogen, kecuali bahwa onkoprotein tidak memiliki elemen regulatorik yang penting, dan produksi gen tersebut dalam sel yang mengalami transformasi tidak bergantung pada faktor pertumbuhan atau sinyal eksternal lainnya. Pada keadaan fisiologik, proliferasi sel dapat dengan mudah dibagi menjadi langkah-langkah berikut : 1. terikatnya faktor pertumbuhan ke reseptor spesifiknya di membran sel 2. aktivasi reseptor faktor pertumbuhan secara transien dan terbatas, yang kemudian mengaktifkan beberapa protein transduksi-sinyal di lembar dalam membran plasma 3. transmisi sinyal ditransduksi melintasi sitosol menuju inti sel melalui perantara kedua 4. induksi dan aktivasi faktor regulatorik inti sel yang memicu transkripsi DNA 5. sel masuk ke dalam dan mengikuti siklus sel yang akhirnya menyebabkan sel membelah Dengan langkah ini, kita dapat mengidentifikasi berbagai strategi yang digunakan sel kanker untuk memperoleh self-suffiency dalam sinyal pertumbuhan.

Insensitivitas Terhadap Sinyal yang Menghambat Pertumbuhan

Dibagian ini, kita membahas berbagai gen penekan kanker/tumor, produknya, dan kemungkinan mekanisme hilangnya fungsi gen ini berperan menyebabkan pertumbuhan sel yang tidak terkendali. Sinyal yang menghambat pertumbuhan dapt berasal dari luar sel dan menggunakan reseptor, sinyal transducter ,dan regulator transkripsi inti sel untuk menyelesaikan efeknya. Gen penekan tumor mengkode berbagai kompenen pada jalur inhibisi pertumbuhan ini. Sinyal anti pertumbuhan dapat mencegah proliferasi sel melalui dua mekanisme komplementer. Mekanisme pertama menyebabkan sel yang sedang membelah masuk ke dalam G0 (tenang), yang selnya tersebut bertahan sampai isyarat eksternal mendorongnya masuk kembali ke siklus proliferasi. Mekanisme kedua adalah sel mungkin masuk ke tahap pascamitotik dan berdiferensiasi serta kehilangan potensi replikatifnya. Ditingkat molekular sinyal antipertumbuhan menimbulkan efek ditahap G1 S pada siklus sel, transisi ini diken dalikan oleh gen RB. Gen RB dan siklus sel

Produk gen RB adalah suatu protein pengikat-DNA yang diekspresikan pada semua sel yang diteliti; protein tersebut berada dalam bentuk terhipofosforilaasi aktif dan terhiperfosforilasi tidak aktif. Pada keadaan aktif, RB berfungsi sebagai rem untuk menghambat melajunya sel dari fase G1 ke S pada siklus sel. Apabila sel dirangsang oleh faktor pertumbuhan, protein RB di inaktifkan melalui fosforilasi, rem dilepas, dan sel melewati tahap G1S. Saat masuk fase S, sel bertekad untuk membelah tanpa memerlukan stimulasi faktor pertumbuhan tambahan. Selama fase M beriutnya, gugus fosfat dikeluarkan dari RB oleh fosfat selular sehingga kembali dihasilkan bentuk RB terdefosforilasi. Dasar molekular pengereman ini. Sel tenang (quiescent, pada G0 atau G1) mengandung RB betuk terhipofosforilasi yang inaktif. Pada status ini, RB mencegah replikasi sel dengan mengikat, dan mungkin menyebabkan sekuetrasi, famili E2F dari faktor transkripsi. Apabila sel yang tenang ini dirangsang oleh faktor pertumbuhan, konsentrasi siklin D dan E meningkat, dan aktivasi siklin D/ CDK4, siklin D /CDK6, dan siklin E/CDK2 yang terjadi menyebabkan fosforilasi RB. RB betuk terhirefosforilasi membebaskan faktor transkripsi E2F dan mengaktifkan transkripsi beberapa gen sasaran. Apabila tidak terdapat protein RB, atau apabial kemampuannnya untuk menyingkirkan faktor transkripsi terganggu akibat mutasi, rem molekular terhadap siklus sel akan lepas, dan sel berpindah secara semangat ke dalam fase S. Paradigma yang berkembang adalah bahwa hilangnya kontrol siklus sel normal merupakan hal pokok bagi transformasi keganasan dan bahwa pada sebagian besar kanker manusia paling sedikit satu dari empat regulator kunci siklus sel (CDKN2A, siklin D, CDK4, RB ) mengalami mutasi.

Jalur Transforming growth Factor- Molekul yang menyalurkan sinyal antipoliferasi ke sel. TGF-, suatu anggota dari famili faktor pertumbuhan dimerik yang mencakup, baik protein morfogenik tulang maupun aktivin. Pada sebagian sel epitel, endotel , dan hematopoieik normal, TGF- adalah inhibitor kuat bagi poliferasi. Molekul ini mengendalikan proses sel dengan berikatan dengan tiga reseptor, yang disebut tipe I, II, II. Efek antipoliferasi TGF- diperantarai terutama oleh pengendalian jalur RB. TGF- menghentikan sel di fase G1 siklus sel dengan merangsang produksi CDKI p15 dan dengan menghambat transkripsi CDK2, CDK4, serta siklin A dan E. Perubahan ini menyebabkan fosforilasi RB menurun dan siklus sel berhenti. Pada banyak kanker, efek jalur TGF- menghambat pertumbuhan terganggu oleh mutasi di jalur penghantaran sinyal TGF-. Mutasi ini dapat mengenai reseptor TGF- tipe II atau molekul SMAD yang berfungsi menyalurkan sinyal antiproliferasi dari reseptor ke inti sel. Mutasi mengenai reseptor tipe II ditemukan pada kanker kolon, lambung, dan endometrium. Inaktivasi

SMAD4, salah satu dari 10 protein yang berperan dalam penyaluran sinyal TGF-, akibat mutasi sering ditemukan pada kanker pankreas. Pada 100% kanker pankreas dan 83% kanker kolon, paling tidak satu jalur TGF- mengalami mutasi. Jalur Polopsis Coli Adenomatosa- Catenin Gen APC, yang sering hilang pada kanker kolon, menimbulkan efek anti proliferasi melalui cara yang tidak lazim. Ini merupakan suatu protein sitoplasma yang fungis utamanya adalah mengatur kadar intrasel - katenin, suatu protein yang memiliki banyak fungsi. Di satu pihak katenin berikatan dengan bagian sitoplasma dari E-kaderin, suatu protein permukaan yang mempertahankan perlekatan antarsel; dipihak lain, -katenin dapat mengalami perpindahan ke inti sel dan mengaktifkan proliferasi sel. Di bagian ini, fokusnya adalah pada fungsi yang terakhir. -katenin adalah suatu komponen penting dari apa yang disebut sebagai jalur sinyal WNT. WNT adalah suatu faktor larut yang dapat memicu proliferasi sel. WNT melakukan nya dengan berikatan dengan reseptornya dan menyalurkan sinyal yang mencegah penguraian katenin, -katenin kemudian dapat masuk kedalam inti sel dan bekerja sebagai aktivator transkripsi bersama molekul lain, yang disebut TcF. Pada sel yang tenang, yang tidak terpajan WNT, -katenin di sitoplasma terurai oleh kompleks destruksi, yaitu APC-nya merupakan salah satu bagian integralnya. Pada sel dalam keadaan istirahat, APC mencegah sinyal -katenin dengan mendorong penguraian zat tersebut. Dengan hilangnya APC (pada sel ganas), penguraian -katenin terhambat dan respons terhadap sinyal WNT terus diaktifkan. Hal ini menyebabkan terjadinya transkripsi gen yang mendorong pertumbuhan, seperti siklin D1 dan MYC. APC berprilaku seperti suatu gen penekan tumor. Orang yang lahir dengan satu alel mutan membentuk ratusan samapi ribuan polip adenimatosa di koln pada masa remaja atau usia 20-an tahun. Satu atau lebih polip hampir selalu berubah menjadi ganas. Seperti gen penekan tumor lainnya, kedua salinan gen APC haus lenyap sebelum tumor dapat terbentuk. Mutasi APC ditemukan pada 70% hingga 80% kanker kolon sporadik. Kanker kolon yang memiliki gen APC normal memperlihatkan mutasi pengaktifan pada -katenin sehingga kanker tersebut refrakter terhadap efek merusak APC. Gen TP53 Pengawal Genom Gen penekan tumor TP53 (dahulu p53) adalah salah satu gen yang paling sering mengalami mutasi pada kanker manusia. Gen ini memiliki banyak fungsi dan tidak dapat diklasifikasikan dengan mudah ke dalam kelompok fungsional tertentu yang serupa dengan gen lain yang dijelaskan dibagian ini. TP53 dapat menimbulkan efek antiproliferasi, tetapi yang tidak kalah penting, gen ini juga mengendaliakan apoptosis. Secara mendasar , TP53 daapat dipandang sebagai suatu monitor sentral untuk stres, mengarahkan sel untuk memberikan tanggapan yang sesuai,abaik berupa penghentian siklus sel maupun apoptosis. Berbagai stres dapat memicu jalur respons Tp53, termasuk anoksia, ekspresi onkogen yang tidak sesuai (misal, MYC), dan

kerusakan pada integeritas DNA. Dengan mengendalikan respons kerusakan DNA, TP53 berperan penting dalam mempertahankan integeritas genom. TP53 normal di dalam sel yang tidak mengalami stres memiliki waktu paruh yang pendek (20 menit). Waktu paru yang pendek ini disebabkan oleh ikatan dengan MDM2, suatu protein yang mencari TP53 untuk menghancurkannya. TP53 mengalami modifikasi pascatranskripsi yang membebaskannya dari MDM2 dan meningkatkan waktu paruhnya. Selama proses pembebasan dari MDM2, TP53 juga menjadi aktif sebagai suatu faktor transkripsi. Penghentian siklus sel yang diperantarai oleh TP53 dapat dianggap sebagai respon primodial terhadap kerusakan DNA. Hal ini terjadi di akhir fase G1 dan disebabkan terutama oleh transkripsi CDKI dependen-TP53 CDKN1A (p21). Gen CDKN1A menghambat kompleks siklin/ CDK dan mencegah fosforilasi RB yang penting agar sel dapat masuk ke fase G1. Penghentian ini disambut baik karena memberi nafas bagi sel untuk memperbaiki kerusakan DNA. TP53 juga membantu proses dengan menginduksi protein tertentu, seperti GADD45 (penghentian pertumbuhan dan kerusakan DNA), yang membantu perbaikan DNA. Apabila kerusakan DNA dapat diperbaiki, TP53 meningkatkan transkripsi MDM2, yang kemudian menekan TP53, sehingga hambatan terhadap siklus sel dapat dihilangkan. Apabila selama jeda kerusakan DNA tidak dapat diperbaiki. TP53 normal mengarahkan sel ke liang kubur dengan memicu apoptosis. Protein ini melakukannya dengan memicu gen pencetus apoptosis seperti BAX. Salah satu sensor kerusakan DNA semacam ini mungkin adalah protein ATM yang mengalami mutasi pada ataksiatelangiektasia. Secara singkat, TP53 mendeteksi kerusakan DNA melalui mekanisme yang tidak diketahui dan membantu perbaikan DNA dengan menyebabkan penghentian G1dan memicu gen yang memperbaiki DNA. Sel yang mengalami kerusakan DNA dan tidak dapat diperbaiki diarahkan oleh TP53 untuk mengalami apoptosis. Berdasarkan aktivitas ini, TP53 layak disebut pengawal genom. Apabila terjadi kehilangan TP53 secara jomozigot, kerusakan DNA tidak dapat diperbaiki dan mutasi akan terfiksasi di sel yang membelah sehingga sel akan masuk jalan satu arah menuju transformasi keganasaan. Seperti protein RB, TP53 normal juga dapat dibuat nonfungsional oleh beberapa virus DNA tertentu. Protein yang dikode oleh HPV onkogenik, virus hepatitis B (HPV), dan mungkin virus Epstien-Barr (EBV) dapat meningkatkan protein TP53 normal dan menghilangkan fungsi protektifnya. Oleh karena itu, virus DNA dapat menumbangkan dua dari gen penekan tumor yang peling terkenal, RB dan TP53.

Menghindar dari Apoptosis

Akumulasi sel neopalstik dapat terjadi tidak saja karena aktivasi onkogen yang mendorong pertumbuhan tumor dan inaktivasi gen penekan tumor yang menekan pertumbuhan, tetapi juga

karena mutasi di gen yang mengendalikan apoptosis. Telah berhasil diidentifikasikan suatu famili besar gen yang mengendalikan apoptosis. Sel kanker mengacaukan apoptosis di banyak tempat. Dimulai dari permukaan, penurunan kadar CD95 pada karsinoma hepatoselular menyebabkan sel tumor kurang rentan terhadap apoptosis oleh FasL. Kadar CD95 diatur oleh TP53, dan hilangnya TP53 mungkin berperan menyebabkan turunnya CD95. Beberapa tumor memperlihatkan peningkatan kadar FLIP, suatu protein yang dapat mengikat kompleks pemicu-kematian dan mencegah pengaktifan kaspase 8. Dari semua gen, mungkin yang sudah dipastikan adalah peran BCL2 dalam melindungi sel tumor dari apoptosis.

Kemampuan Replikasi Tanpa Batas

Sebagian besar sel manusia normal memiliki kapasitas menggandakan diri 60 sampai 70 kali. Setelah itu, sel kehilangan kemampuan membelah diri dan masuk masa pensiun nonreplikatif. Fenomena ini terjadi karena pemendekkan progresif telomer di ujung-ujung kromosom. Pada setiap kali pembelahan, telomer memendek, dan setelah titik tertentu, hilangnya telomer menyebabkan kelainan masif kromosom dan kematian. Menuanya fibroblas manusia dalam biakan dapat dihindari secara parsial dengan melumpuhkan gen RB dan TP53. Namun, sel ini akhirnya juga mengalami krisis, yang ditandai dengan kematian sel masif. Dapat diperkirakan bahwa agar tumor tumbuh tanpa batas, seperti yang biasanya terjadi, hilangnya hal-hal yang membatasi pertumbuhan belumlah memadai. Sel tumor juga harus menciptakan cara untuk menghindar dari proses penuaan, hal ini diperoleh dengan mengaktifkan enzim telomerase, yang dapat mempertahankan panjang telomer. Telomerase aktif pada sel bakal normal, tetapi ditemukan pada sebagian besar sel somatik. Sebaliknya, di hampir semua jenis kanker ukuran telomer dapat dipertahankan.

Terjadinya Angiogenesis Berkelanjutan

Angiogenesis dibutuhkan tidak saja untuk berkelanjutan pertumbuhan tumor, tetapi juga untuk metastasis. Tanpa akses ke pembuluh darah, sel tumor tidak dapat bermetastasis. Angiogenesis merupakan aspek biologik yang sangat penting pada keganasan. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa tumor mengandung faktor yang mampu mempengaruhi seluruh rangakaian kejadian yang berperan dalam pembentukkan kapiler baru. Faktor angiogenik terkait tumor mungkin dihasilkan oleh sel tumor atau mungkin dari sel radang yang menyebuk tumor. Dua faktor angiogenik yang paling penting adalah vascular endothelial growth factor dan basic fibroblast growth factor.

Pada awal pertumbuhannya, sebagian besar tumor manusia tidak memicu angiogenesis. Tumor tetap kecil atau in situ selama bertahun-tahun sampai terjadi angiogenic switch yang mengakhiri stadium quiescene vaskular. Dasar molekular angiogenic switch ini masih belum jelas, tetapi mungkin melibatkan peningkatan produksi faktor angiogenik atau hilangnya inhibitor angiogenesis. Gen TP53 wild type tampaknya menghambat angiogenesis dengan menginduksi sintesis molekul antiangiogenik trombospondin-1. Hipoksia di tumor yang sedang tumbuh memudahkan terjadinya angiogenesis melalui pembebasan HIF-1 yang mengendalikan transkripsi VEGF. Transkripsi VEGF juga berada di bawah kendali onkogen RAS, dan aktivasi RAS akan meningkatkan produksi VEGF. Protease juga berperan dalam mengendalikan keseimbangan antara faktor angiogenik dan antiangiogenesis. Banyak protease yang dapat membebaskan basic fibroblast growth factor yang tersimpan di dalam matriks ekstrasel; sebaliknya pemecahan plasmin akan menghasilkan angiostatin, suatu inhibitor angiogenesis yang poten. Karena peran penting angiogenesis dalam pertumbuhan tumor, banyak perhatian yang dicurahkan pada terapi antiangiogenesis.

Kemampuan Melakukan Invasi dan Metastasis pada Karsinogenesis Invasi matriks ekstrasel
Jaringan manusia tersusun menjadi serangkaian dan kompartemen yang dipisahkan satu sama lain oleh dua jenis matriks ekstrasel yaitu membran basal dan jaringan ikat interstisium. Komponen matriks ekstraseluler ini terdiri atas kolagen, glikoprotein dan proteoglikan. Dalam bermetastasis, sel tumor ganas harus berinteraksi dengan matriks ekstraseluler dalam beberapa tahap. Invasi matriks ekstraseluler pada tumor ganas terdiri dari empat langkah : 1. Terlepasnya sel tumor satu sama lain 2. Melekatnya sel tumor ke komponen matriks 3. Penguraian matriks ekstraseluler 4. Migrasi sel tumor

Langkah pertama dalam proses metastatik adalah meregangnya sel tumor (melepasnya sel tumor satu sama lain). E-kaderin bekerja sebagai lem antarsel , dan bagian E-kaderin yang berada di sitoplasma berkaitan dengan -katenin. Molekul E-kaderrin yang berdekatan mempertahankan agar sel tetp menyatu. E-kaderin menyalurkan sinyal antipertumbuhan melalui -katenin. -katenin bebas dapat mengaktifkan transkripsi gen yang mendorong

pertumbuhan. Fungsi E-kaderin lenyap di hampir semua kanker sel epitel , baik akibat mutasi inaktivasi gen E-kaderin maupun oleh aktivasi -katenin. Langkah kedua, melekatnya sel tumor ke berbagai protein matriks ekstraseluler, seperti laminin dan fibronektin yang penting untuk invasi dan metastasis. Sel karsinoma memiliki lebih banyak reseptor dari pada sel normal untuk protein matriks ekstraseluler dan reseptor ini tersebar di seluruh membran sel. Perubahan pola ekspresi integrin juga mendorong invasi. Pada banyak sel karsinoma, perlekatan ke stroma di permudah oleh hilangnya integrin yang berikatan dengan matriks ekstraseluler normal dan digantikannya integrin tersebut oleh integrin yang berikatan dengan matriks ekstraseluler yang telah diuraikan oleh protease. Langkah ketiga dalam invasi adalah degradasi lokal membran basal dan jaringan ikat interstisium. Sel tumor itu sendiri mengeluarkan enzim proteolitik atau menginduksi sel pejamu untuk mengeluarkan protease. Beberapa enzim penghancur matriks yang di sebut metaloproteinase, termasuk gelatinase kolagenase, dan stromelisin, ikut berperan. Kolagenase tipe IV adalah suatu gelatinase yang memecah kolagen tipe IV epitel dan membran basal vaskular. Pada tumor ganas memperlihatkan ekspresi berlebihn dari enzim kolagenase tipe IV ini. Sementara itu kadar inhibitor metaloproteinase berkurang sehingga keseimbangan bergeser ke arah penghancuran jaringan. Langkah terakhir adalah pergerakan atau mendorong sel tumor ganas berjalan menembus membran basal yang telah rusak dan matriks yang telah mengalami lisis. Migrasi tampaknya diperantarai oleh berbagai sitokin yang berasal dari sel tumor. Selain itu produk penguraian komponen matriks (misal kolagen dan laminin) dan sebagian faktor pertumbuhan (misal insulin-like growth factor I dan II) memiliki aktivitas kemotaktik untuk sel tumor. Sel stroma juga menghasilkan efektor parakrin untuk motilitas sel, seperti hepatocyte growth factor/scatter factor (HGF/SCF), yang berikatan dengan reseptor di sel tumor.

Penyebaran vaskular dan sasaran sel tumor

Saat berada di dalam sirkulasi, sel tumor rentan terhadap destruksi oleh sel imun pejamu. Di dalam aliran darah, sebagian sel tumor membentuk embolus dengan membentuk gumpalan dan melekat ke leukosit, terutama trombosit; sel tumor yang menggumpal tersebut akan sedikit banyak memperoleh perlindungan dari serangan sel efektor antitumor pejamu. Namun, sebagian besar sel tumor masuk dalam sirkulasi sendiri-sendiri. Ekstravasi sel tumor bebas atau embolus sel memerlukan perlekatan ke endotel vaskular yang diikuti oleh pergerakan melalui membran basal dengan mekanisme yang serupa dengan yang berperan dalam invasi.

Instabilitas Genom Hal yang Memungkinkan Keganasan

Bagaimana kanker dapat muncul? Walaupun manusia hidup dalam agen lingkungan yang (misal zat kimia, radiasi, sinar matahari), perjumpaan ini jarang berakhir dengan timbulnya kanker. Keadaan ini terjadi karena kemampuan sel normal memperbaiki kerusakan DNA. Tampaknya kecenderungan untuk mengalami mutasi terjadi akibat kelainan pada kemampuan memperbaiki DNA. Orang yang lahir dengan mutasi herediter perbaikan DNA sangat beresiko mengalami kanker.

Progresi Heterogenitas Tumor

Progresi tumor adalah tumor menjadi lebih agresif dan semakin ganas. Penelitian klinis dan eksperimental yang teliti mengungkapkan bahwa peningkatan keganasan (contoh : pertumbuhan semakin cepat, invasif, dan kemampuan bermetastasis) sering diperoleh secara akumulatif. Hal ini berkaitan dengan kemunculan secara berurutan sebagai subpopulasi sel yang berbeda dalam beberapa aspek fenotipe, misal : daya invasi, kecepatan pertumbuhan, kemampuan metastasis, kariotipe, respon terhadap hormon dan kerentanan terhadap obat antineoplastik yaitu obat yang menghambat perkembangan neoplasma, memeriksa pematangan dan proliferasi sel-sel ganas. Walaupun sebagian besar tumor memiliki asal monoklonal(berasal dari sel tunggal), pada saat bermanifestasi, secara klinis sel konstituennya sangatlah heterogen. Ditingkat molekular, progresi dan heterogenitas tumor kemungkinan besar terjadi akibat mutasi multipel yang terakumulasi secara independen pada sel yang berbeda-beda sehingga sehingga terbentuk subklona dengan sifat berbeda. Beberapa mutasi mungkin bersifat letal, yang lain mungkin memacu pertumbuhan sel karena memengaruhi protoonkogen atau gen penekan tumor lain. Subklona yang dihasilkan tersebut mengalami tekanan imun dan non imun.

Perubahan Kariotipe Pada Tumor

Kerusakan genetik yang mengaktifkan onkogen atau menginaktifkan gen penekan tumor mungkin samar (contoh : mutasi titik) atau cukup besar sehingga dapat dideteksi dengan kariotipe. Contoh aktivasi melalui mutasi titik pada onkogen RAS. Pada neoplasma tertentu, kelainan kariotipe bersifat tidak acak dan sering ditemukan. Contohnya pada sebagian besar leukimia dan limfoma semakin banyak ditemukan pada tumor non hematopoietik. Jenis kelainan struktur non acak yang umum ditemukan pada sel tumor: 1. Translokasi Seimbang Sangat sering ditemukan terutama pada neoplasma darah. 2. Delesi Kelainan struktural kedua tersering pada sel tumor. Dibandingkan dengan translokasi, delesi lebih sering ditemukan pada tumor padat nonhematopoietik 3. Amplifikasi Gen Terdapat dua manifestasi kariotipik amplifikasi gen : regio yang terwarnai homogen di kromosom tunggal dan double minutes. Yang tampak seagai potongan kecil berpasangan kromatin.

Etiologi Kanker
AGEN KARSINOGENIK 3 Golongan agen karsinogenik: A. Karsinogen kimiawi B. Karsinogenesis radiasi C. Onkogenesis virus dan mikroba

A.

Karsinogen Kimiawi

Memiliki struktur sangat beragam dan mencakup zat alami dan zat buatan. Zat yang bekerja secara langsung tidak membutuhkan transformasi kimiawi untuk menyebabkan kariokinesis, disebut dengan ultimate carcinogen. Zat yang bekerja secara tidak langsung akan aktif setelah perubahan metabolic, disebut prokarsinogen. Ultimate carcinogen merupakan elektrofil (memiliki ato yang kekurangan elektron) yang sangat reaktif dan bereaksi dengan atom kaya electron di RNA, protein sel, dan terutama DNA. Karsinogenisitas sebagian bahan kimiadiperkuat oleh promoter. Beberapa karsinogen kimiawi dapat bekerjasama dengan pengaruh karsinogenik lain untuk meimbulkan neoplasma (missal: virus atau radiasi).

Karsinogen kimiawi utama: 1. -

Karsinogen bekerja langsung Zat pengalkil (basa) Obat antikanker (siklofosfamid, klorambusil, nitrosourea, dan lain-lain) Zat pengasil (asam) 1-asetil-imidazol dimetilkarbamil klorida

2. -

Prokarsinogen yang memerlukan aktivasi metabolic Hidrokarbon aromatic polisiklik dan heterosiklik Benz[a]ntrasena Benzo[a]pirena Dibenz[a,h]antrasena 3-metilkolantrena 7,12-Dimetilbenz[a]anrasena Amina aromatic, amida, zat warna azo 2-Naftilamin ( naftilamin) 2-Asetilaminofluorena Dimetilaminoazobenzena (butter yelow) Tumbuhan alami dan produk mikroba Aflatoksin B1 Griseofulvin Buah pinang Lain-lain Nitrosamin dan amida Vinil klorida, nikel, kromium Insektisida, fungisida Bifenil poliklorin (PCB) Arsen Asbes

1.

Agen yang Bekerja Langsung

Tidak memerlukan konversi metabolic untuk menjadi karsinogenik. Zat berupa karsinogen lemah, tapi penting karena sebagian adalah obat kemoterapi kanker (misal: zat pengalkil) yang berhasil menyembuhkan , mengontrol, atau menunda kambuhnya kenker tipe tertentu (misal: leukemia, limfoma, penyakit Hodgkin, dan karsinoma ovarium), tapi biasanya menyebabkan kanker bentuk kedua, biasanya leukemia. Penyakit Hodgkin adalah bentuk limfoma maligna

yang ditandai dengan tak ada nyeri, pembesaran kelenjar getah bening yang menghebat, limpa, dan semua jaringan limfoid.

2. Agen yang Bekerja Tidak Langsung Memerlukan perubahan metabolic sebelum menjadi aktif. Beberapa yang paling potensial dalam hidrokarbon polisiklik terdapat Benza[a]ntrasena menimbulkan kanker apabila: Dioleskan ke kulit: kanker kulit Disuntikkan secara subkutis

dalam bahan bakar fosil: -

Zat polisiklik juga terbentuk dalam pembakaran bahan organic: Benzo[a]pirena dan karsinogen lain terbentuk pada pembakaran suhu tinggi

tembakau dalam rokok, menyebabkan kanker paru pada perokok.

CH polisiklik juga dihasilkan dari lemak hewan saat pemanggangan daging, juga pada ikan dan daging yang diasap.

Produk aktif utama pada CH adalah epoksida yang membentuk adisi

kovalen dengan berbagai molekul di sel, terutama DNA, juga RNA dan protein. Epoksida adalah senyawa organic yang mengandung sebuah grup reaktif yang terjadi akibat adanya penyatuan satu atom oksigen dengan atom lain, biasanya karbon.

Zat warna azo

Zat warna azo biasa dugunakan untuk pewarna makanan. Misalnya butter-yellow (agar margarin lebih menarik) dan scarlet-red (untuk buah ceri maraschino)

 Amina dari makanan + nitrit dari pengawet = penyebab kanker

B. Bukti-bukti: kulit

Karsinogenesis Kimiawi

Banyak pelopor dalam pengembangan sinar rontgen menderita kanker Penambang unsure radioaktif mengalami peningkatan 10x lipat insiden

kanker paru

Radiasi menyebabkan: Pemutusan DNA Translokasi kromosom Mutasi titik pada kromosom

C. 1.

Onkogenesis Virus dan Mikroba Virus Onkogenik RNA

Merupakan satu-satunya retrovirus manusia penyebab kanker: virus leukemia sel T manusia tipe 1, menyebabkan leukemia/limfoma sel T yang endemik di beberapa tempat di Jepang dan lembah Karibia. Infeksi manusia terjadi akibat penularan sel T yang terinfeksi melalui hubungan seks, produk darah, atau ASI.

2.

Virus Onkogenik DNA Virus Papiloma Manusia (HPV)

Menyebabkan: - Papiloma skuamosa jinak (kutil) - Karsinoma sel skuamosa di serviks

- Kanker anus, perianus, vulva, dan penis nasofaring. Virus Hepatitis B (HBV) Virus Epstein Barr (EBV) Di antaranya menyebabkan limfoma Burkitt, limfoma SSP pada pasien AIDS, karsinoma

Penyebab karsinoma hepatoselular

3.

Helicobacter pylori

Penyebab karsinoma lambung dan limfoma lambung

IMUNOLOGI TUMOR
Dari berbagai pengamatan pada hewan dan manusia, telah disimpulkan bahwa sistem imun mempunyai peran dalam pengendalian pertumbuhan tumor. Fenomena yang memberi petunjuk tersebut antara lain adalah : 1) adanya regresi spontan tumor tertentu, misalnya melanoma dan neorublastoma; 2) adanya tumor dengan pertumbuhan indolen dalam periode lama, namun suatu saat berubah menjadi cepat dan bermetastasis; 3) adanya sebukan sel mononuklear di sekitar jaringan tumor; 4) uji kulit reaksi hipersensitifitas tipe lambat positif terhadapa ekstrak antigen tumor autolog pada penderita kanker; dan 5) resiko menderita kanker yang lebih tinggi pada penderita dalam keadaan imunodefisiensi. Antigen sel tumor Adanya respon imun terhadap sel tumor sesuai dengan pengenalan sel yang mengalami perubahan neoplastik oleh sistem imun. Karena sel yang menjadi tumor adalah sel dari unsur self maka sifat antigenitas sel tumor menjadi suatu hal yang menarik untuk dipelajari. Dari berbagai pecobaan pada hewan dan manusia akhirnya diyakini bahwa sel tumor mempunyai unsur yang bersifat antigenik dan imunogenik. Sejalan dengan teori karsinogenesis, sel tumor adalah pada dasarnya unsur self yang telah berubah sifatnya baik secara fenotip maupun secara genotip. Perubahan yang mendasar adalah perubahan genotip dimana terjadi mutasi gen sebagai akibat pemajanan faktor luar seperti fisika, kimia ataupun virus. Perubahan genotip ini menyebabkan sel tumor berbeda secara fenotip dari sel normal, termasuk ekspresi antigenya. Penampilan antigen baru inilah yang membedakan sel normal dari sel tumor, sehingga dapat menjadi sasaran sel imun, karena dianggap sebagai benda asing.

Mekanisme yang diduga menyebabkan penampilan yang berbeda dari sel tumor antara lain: 1) biosintesis antigen baru; 2) perubahan struktur molekul normal; 3) pemaparan molekul baru yang secara normal terselubung; 4) assembly atau perangkaian abnormal antigen multimerik; dan 5) penyimpangan ekspresi antigen fetal atau antigen diferensiasi. Dikenal beberap jenis antigen tumor antara lain:
1. Antigen khas tumor (Tumor specific antigen) atau antigen tumor yang unik (unique

tumor antigen), yaitu antigen yang hanya terdapat pada sel tumor dan tidak ditemukan pada sel normal. Tiga penjelasan bagaimana timbulnya antigen yang bersifat unik/spesifik ini, dicoba diterangkan melalui 3 mekanisme. a. Selama proses transformasi ganas terjadi mutasi gen baik onkogen, gen supresor tumor maupun gen lain yang menyandi protein-prroyein normal. Sebagai akibatnya, terbentuk protein baru yang dihasilkan oleh gen mutan, dan pada saat membentuk kompleks dengan molekul MHC kelas I dan ditampilkan dipermukaan sel, akan dikenal oleh sistem imun sebagai protein asing. b. Mutasi gen dapat mengubah suatu peptida sedemikian rupa, sehingga bentuk semula yang tidak pernah ditampilkan oleh MHC ke permukaan sel menjadi dimungkinkan karena dapat membentuk kompleks dengan MHC. c. Mutasi gen dapat menjadikan suatu gen yang semula tidak aktif menyandi protein, menjadi aktif sehingga protein yang dibentuk bersifat antigenik/imunogenik.
2. Antigen yang berkaitan dengan sel tumor (Tumor associated antigen), yaitu antigen

yang ditemukan juga pada sel normal, namun pada tahap diferensiasi atau maturasi yang berbeda, atau pada sel normal dari jenis yang berbeda. Sebagai contoh adalah antigen onkofetal alfa feto protein (AFP) dan carcinomembrionic antigen (CEA). AFP dibentuk oleh sel hati fetal dan menghilang pada sel hati dewasa. Pada saat karsinoma sel hati, AFP akan dibentuk kembali dan juga dapat ditemukan pada tumor ovarium atau testis. CEA juga dibentuk pada fase embrional usus, menghilang pada saat dewasa namun akan muncul kembali pada saat usus berubah menjadi kanker. Respon imun terhadap sel tumor Respon sel T Respon sel T merupakan yang terpenting karena selain sebagai efektor juga sebagai pemacu sel B dan unsur lainnya. Sel T penolong akan bereaksi pada pemajanan antigen tumor yang berikatan dengan MHC kelas II. Karena pada umumnya sel tumor menampilkan molekul MHC kelas I , maka sel T akan bergantung pada sel-sel penyaji yang menampilkan molekul MHC kelas II. Setelah sensitisasi, T penolong akan menghasilkan berbagai limfokin yang selanjutnya akan memacu efektor lain seperti makrofag, dan sel killer lainnya untuk

menginfiltrasi dan melisiskan tumor. T penolong juga menghasilkan limfotoksin Tumor Necrosis Factor (TNF) yang dapat melisiskan sel tumor. Sel tumor sitotoksik akan teraktifasi oleh antigen yang berikatan dengan MHC kelas I, dan sel T ini dapat langsung menjalankan fungsi lisisnya. Respon sel B Limfokin sel T penolong akan membantu diferensiasi san ploriferasi sel B sehinggga sel B siap mensintesis antibodi spesifik terhadapa antigen tumor. Antigen ini akan memusnahkan sel tumor melalui mekanisme ADCC atau melalui fiksasi komplemen. Antibodi spesifik ini telah dibuktikan keberadaannya pada manusia dimana serum penderita tumor mengandung antibodi spesifik terhadap tumor tersebut. Di sisi lain, sel B mempunyai molekul Ig permukaan yang spesifik terhadap tumor dapat mengikat antigen tumor dan kemudian menyajikan kepada sel T penolong. Hal ini merupakan salah satu cara sensitisasi atau aktivasi sel T penolong. Makrofag Makrofag bekerja sebagai APC serta sel pemusnah sel tumor. Sebagai sel pemusnah, makrofag bergantung pada T penolong yang mengeluarkan macrophage activating factor (MAF). Makrofag sendiri mampu menghasilkan zat-zat yang bersifat tumorisidal antara lain TNF, interferon dan enzim hidrolitik. Natural killer (NK) Sel NK ini mampu melisiskan sel tumor tanpa memerlukan sensitisasi terlebih dahulu. Belum jelas mengapa sel ini dapat membedakan antara sel normal dan sel tumor. Dari perkembangan terakhir diketahui bahwa sel NK terutama akan melisiskan sel tumor dengan ekspresi antigen MHC kelas I yang sedikit. Aktifitas sel NK dapat ditingkankan oleh IL2 dan interferon; sel NK juga dapat turut berperan dalam proses ADCC. Mekanisme yang menyebabkan sel tumor terhindar dari respon imun Walaupun pejamu dilengkapi dengan sistem imun yang berfungsi mengendalikan pertumbuhan sel tumor, namun pada kenyataannya sistem imun ini tidak efektif. Hal ini antara lain disebabkan adanya seleksi imunologik terhadap populasi sel tumor, dimana sel tumor bersifat imunogenik, yaitu yang mengandung banyak neoantigen akan dimusnahkan oleh sistem imun, sehingga tersisa sel tumor yang tidak imunogenik yang akan terus tumbuh tanpa diganggu oleh sisitem imun. Selama pertumbuhan, sel tumor juga dapat dengan cepat mengalami perubahan antigen secara kontinu sejalan dengan mutasi genetik yang terjadi. Sel tumor juga dapat berubah sifat dari non imunogenik pada status imunologik kuat menjadi imunogenik pada status imunologik lemah.

Antigen tumor juga dapat dilepaskan dari sel kedalam sirkulasi, kemudian terpajan pada limfosit T atau B dalam sirkulasi. Antigen tersebut akan terikat pada reseptor antigen dipermukaan sel T atau imunoglobulin dipermukaan sel B. Keadaan ini menyebabkan fungsi tumorisidal sel T dan B hanya akan terjadi pada molekul antigen ini saja. Blocking sisi aktif sel T maupun sel B oleh molekul antigen ini, akan menghambat fungsi serupa sel T dan sel B terhadap sel tumor sehingga sel tumor terhindar dari pengendalian sistem imun dan dapat tumbuh terus. Sel tumor juga mampu menghassilkan zat-zat yang bersifat mengaktifkan sel T supresor sehingga respon imun dapat ditekan; zat-zat terssebut antara lain transforming growth factor beta (TGF-). Disamping itu, berbagai metoda pengobatan tumor seperti kemoterapi dan radiasi juga bersifat imunosupresif. Imunoterapi Pengetahuan mengenai mekanisme respon imun terhadap tumor, kemudian mengilhami dan dimanfaatkan para ahli sebagai upaya untuk mengobati tumor. Manipulasi berbagai aspek, baik dari sisi sel tumor maupun dari efektor sistem imun, telah dicoba sejak lama. Cara yang pernah ditempuh antara lain adalah imunisasi, terpi seluler adoptif, terapi sitokinin adoptif, dan terapi antibodi. Imunisasi baik dengan sel tumor maupun dengan antigen tumor pada pejamu yang bertumor sejauh ini kurang memuaskan. Beberapa modifikasi telah ditempuh; antara lain dengan menyuntikan DNA yang menyandi MHC asing ke dalam sel tumor vaksin, dengan tujuan menjadikan vaksin ini bersifat lebih imunogenik; atau menyuntikan gen penyandi IL2 yang diharapkan akan meningkatkan intensitas efektor sistem imun. Hingga saat ini hasilnya cukup memuaskan pada hewan, namun pada manusia perlu diteliti lebih lanjut. Pada terapi seluler adoptif, dilakukan pengeraman in vitro sel limfosit darah tepi penderita dengan IL-2, yang kemudian menghasilkan limfokine activated killer (LAK) yang efektif membunuh sel tumor secara in vitro. Suspensi sel ini kemudian disuntikan kembali kepada si penderita bersama IL-2. Namun ternyata hasilnya juga kurang memuaskan pada tumor stadium lanjut. Modifikassi cara ini juga dilakukan dengan mengambil limfosit dan jaringan tumor, kemudian selain dibiak dengan IL-2 juga ditransfeksi dengan grn TNF alfa, sitokinin yang poten membunuh tumor, kemudian suspensi ini disuntikkan kembali kepada penderita. Pada terapi sitokinin adoptif, kepada penderita diberikan berbagai jenis sitokin seperti TNF alfa, IFN alfa dan gamma serta IL2. IFN alfa tampaknya dapat diharapkan, karena selain mengaktifkan NK juga meningkatkan ekspresi molekul MHC sel tumor dan juga bersifat sitostatik.

Pada saat tumor menjadi masif dan solid, antibodi ternyata tidak efektif karena tidak mampu menembus massa tumor. Maka terapi antibodi telah dicoba untuk membuat magic bullet yaitu dengan mengkonjungasikan sitostatik atau radioisotop pada antibodi monoklonal. Pada tumor yang masif, konjungasi dengan radioisotop akan lebih efektif karena jangkauan emisinya cukup jauh. Namun perlu diwaspadai jika antibodi tersebut spesifitasnya adalah terhadap tumor associated antigen; karena yang menjadi sasarannya adalah juga sel normal.

Gambaran klinis neoplasma

Efek Tumor pada Penjamu

Efek pd aktivitas fungsional spt sintesis hormon & pendarahan/infeksi sekunder apabila ada ulserasi dan Menyebabkan kakeksia & sindrom paraneoplastik

Tipe
Adenoma kecil

Tempat
hipofisis

Efek
menekan & menghancurkan kelenjar disekitarnya & menibumlkan hipopituitarisme

Leiomioma (0,5 cm) Karsinoma kecil

dinding arteri renalis

iskemia ginjal & hipertensi berat

duktus koledokus memicu obstruksi saluran empedu

Karsinoma & Adenoma (dari sel )

Pulau Langerhans

hiperinsulinisme

Karsinoma & Adenoma

Korteks adrenal Menghasilkan kortikosteroid yg mempengaruhi pasien (misal, aldosteron,memicu retensi natrium,hipertensi,& hipokalemia)

Kakeksia kanker
Adalah sindrom penyusutan progresif lemak & massa tubuh nonlemak disertai melemahnya tbuh secara mencolok,anoreksia,& anemia. Disebabkan olehpenurunan asupan kalori dalm tbuh akibat anoreksia

Sindrom paraneoplastik
Adalah kumpulan gejala pd pasien penderita kanker yg tdk dpt dijelaskan oleh penyebaran lokal/jauh Sindrom ini perlu dikenali, dengan alasan:
1. Sindrom mungkin mencerminkan manifestasi dini suatu neoplasma samar 2. Sindrom ini dpt menimbulkan masalah yg signifikan & dpt mematikan 3. Sindrom mungkin mirip peny. Metastasis & mengacaukan pengobatan

Sindrom

Definisi

Manifestasi

hypercalcemia Kelebihan kalsium darah

Kelelahan,kelemahan otot,depresi,anoreksia,nausea,konstipasi

Cushing

Kmplan gjala yg disebabkan o/ hyperadrenokorticisme akbat neoplasma korteks adrenal atau asupan glukokortikoid yg berlebih

DM,hipertensi,impotensi pd pria,kelemahan & pengecilan otot

Penentuan derajat dan stadium kanker

STADIUM LOKAL: Pertumbuhan masih terbatas pada organ semula tempat tumbuh

KARSINOMA IN SITU: Pertumbuhan masih terbatas pada intra epitelial, intraduktural, intra lobuler.(Hanya pada tumor ganas epitelial) INFILTRASI LOKAL INVASIF: Tumor padat telah tumbuh melewati jringan epitel, duktus, atau lobulus, tetapi masih dalam organ tersebut atau telah menginfiltrasi jaringan sekitarnya STADIUM METASTASE REGIONAL: Tumor padat telah metastase ke jaringan limfe yang berdekatan STADIUM METASTASE JAUH : Tumor telah menjalar ke organ yang letaknya jauh dari tumor primer

Sistim TMN
KATEGORI T = Tumor primer T0 = Tidak ada bukti ada tumor primer Tx = tumor primer sulit dinilai, atau tumor primer terbukti dari penemuan sel tumor ganas pada sekret bronkopulmoner tetapi tidak tampak secara radiologis atau bronkoskopis.

 Tis = Tumor in situ T1 = Tumor dengan diameter maksimal 2 cm T2 = Tumor dengan diameter 2-5 cm T3 = Tumor dengan diameter > 5 cm T4 = Tumor invasi keluar organ

KATEGORI N = Nodul, metastase ke kelenjar regional

N0 = Nodul regional negatif N1 =Nodul regional positif, mobil (belum ada perlekatan) N2 =Nodul positif, sudah ada perlekatan N3 =Nodus bilateral

Kategori m = Metastase organ jauh

Mx = metastasis jauh belum dapat dinilai M0 = Tidak ada metastase organ jauh M1 = Ada metastase organ jauh

Sistem AJC (American Joint Committee) Pada metode AJC, kanker dibagi menjadi stadium 0 IV, menggabungkan ukuran lesi primer dan adanya penyebaran kelenjar dan metastasis jauh.

Pemeriksaan Lab

Pemeriksaan mokroskopik terhadap sampel jaringan merupakan sarana evaluasi definitif bagi massa payudara. Jaringan dapat diperoleh melalui : (1) Aspirasi jarum halusmenghasilkan sampel untuk pemeriksaan sitologik. Metode ini efektif dan sangat akurat untuk mengenali keberadaan karsinoma. (2) Biopsi jarum inti mengambil jaringan inti untuk pemeriksaan histologik. (3) Biopsi insisional ( mengambil sebagian massa untuk pemeriksaan histologik) dan eksisional (mengambil seluruh massa). Pemeriksaan histologik lebih akurat dibandingkan dengan pemeriksaan sitologik karena metode sitologik mendasarkan diagnosisnya pada pemeriksaan hanya terhadap sel, sementara pemeriksaan histologik memungkinkan penilaian sel sekaligus arsitektur sel dalam irisan jaringan.

Gambaran makroskopik Jinak Permukaan licin dengan kapsul fibrotik, menekan jaringan sekitar Ganas Permukaan tidak beraturan tanpa kasul, destruksi jaringan sekitar.

Kecil hingga besar, terkadang sangat besar.

Kecil hingga besar.

Tumbuh lambat.

Tumbuh cepat

Jarang fatal (kecuali di dalam sistem saraf pusat) walau tidak diterapi.

Biasanya fatal jika tidak diterapi.

Gambaran mikroskopik

Ganas Pertumbuhan dengan penekanan jaringan sekitar

Jinak Pertumbuhan dengan invasi jaringan sekitar.

Berdiferensiasi sangat baik, menyerupai jaringan asal normal.

Berdiferensiasi baik atau buruk. Tidak menyerupai jaringan asal normal.

Sel menyerupai sel normal, seragam.

Kelainan sitologik, berupa nukleus membesar, hiperkromatik, tidak beraturan dengan nukleolus besar, pleomorfisme.

Sedikit mitosis dan normal.

Mitosis meningkat, gambaran mitosis abnormal dan aneh.

Pembuluh darah terbentuk baik.

Pembuluh darah bertambah dan terbentuk buruk, beberapa tanpa lapisan endotel.

Nekrosis tidak biasa terjadi, perubahan degeneratif lain mungkin ada.

Nekrosis dan perdarahan sering terjadi.

Tidak terjadi metastasis.

Metastasis ke tempat jauh.

Pemeriksaan radiodiagnostik / imaging

A. Diharuskan (recommended) USG Thorax dan Abdomen. B. Optional (atas indikasi) - Bone scanning atau dan bone survey (bilaman sitologi atau klinis sangat mencurigai pada lesi > 5 cm. - CT scan. C. Pemeriksaan Fine Needle Aspiration Biopsy Sitologi Sediaan lesi ganas secara khas memperlihatkan sel pleomorfik yang sangat besar dengan nukleoli yang prominen dan sel-sel ganas individual dengan sitoplasma intak juga sering didapatkan. Lesi jinak akan memperlihatkan nukleus yang ramping, kecil, tanpa nukleoli yang prominen.4 D. Pemeriksaan Histopatologi (Gold Standard Diagnostic) a. Core biopsy. b. Biopsi eksisional untuk tumor ukuran < 3 cm c. Biopsi insisional untuk tumor : -operable ukuran > 3 cm sebelum operasi defenitif. - inoperable. d. Spesimen mastektomi disertai pemeriksaan KGB. e. Pemeriksaan imunohistokimia : ER, PR, c-erbB-2 (HER-2 ne cathepsin-D, p53 (situasional

E. Laboratorium Pemeriksaan lab rutin dan kimia darah sesuai dengan perkiraan metastasis.

DAFTAR PUSTAKA

1. 2.

Cotran, Ramzi S, et all. 2007. Buku Ajar Patologi Edisi 7. Jakarta: EGC Kanoko, Mpu. 2006. Buku Ajar Patologi I (Umum). Jakarta Sagung Seto