FARMACOLOGIE GENERAL

Din totdeauna, grija fa de aproapele n suferin, a generat metode i mijloace de alinare. Menionm n acest sens primele leacuri constituite din plante, rdcini sau flori, asociate sau nu cu o gestic tmduitoare. Progresele nregistrate de tiin de-a lungul secolelor, au creat produse pe cale chimic iniial avnd la baz principii active din plante - ulterior calea de sintez a amplificat infinit posibilitile de lupt cu boala. De aici i tiina care studiaz totalitatea medicamentelor Farmacologia - a luat amploare prin studiile i cunoaterea tuturor efectelor benefice sau toxice pe care acestea le pot avea asupra organismului uman, a modificrilor cauzate asupra omului i agenilor patogeni, precum i a etapelor parcurse de medicament din momentul introducerii lui n organism pn la producerea efectelor i eliminarea lui. Farmacologia este tiina care se ocup cu studiul medicamentelor sub diferite aspecte (gr. pharmakon = remediu i logos = tiin). Farmacologia are mai multe ramuri, dintre care mai importante pentru practica medical sunt: Farmacocinetica care studiaz transformrile suferite de medicamente in organism, de la administrare i pn la eliminarea lor. Farmacodinamica care studiaz aciunile i mecanismele de aciune ale medicamentelor asupra organismului normal i patologic i stabilete locul de aciune al medicamentelor. Farmacotoxicologia care studiaz efectele adverse (nedorite) ale medicamentelor, ca i intoxicaiile acute sau cronice produse de medicamente, prevenirea i tratamentul lor. Farmacologia poate fi mprit n farmacologie experimental, care urmrete stabilirea efectelor unui medicament, a mecanismelor de aciune, a toxicitii i caracteristicilor farmacocinetice la diferite animale de laborator, i farmacologie clinic, ce stabilete utilitatea terapeutic a medicamentului la om. O alt clasificare deosebete farmacologia general i farmacologia special. Farmacologia general cuprinde principiile comune care condiioneaz aciunea medicamentelor, generaliti privind mecanismele de aciune ca i principalele etape farmacocinetice. Farmacologia special studiaz diferite tipuri de medicamente clasificate n funcie de organele i sistemele asupra crora acioneaz sau n funcie de aciunea lor terapeutic.

Farmacologia este o tiin modern care face legtura ntre fiziologie, biochimie, fiziopatologie i terapeutic, avnd un caracter practic, aplicativ foarte important.

FARMACOCINETIC GENERAL

Farmacocinetica urmrete modificrile suferite de medicament n organism, sub aspectul proceselor de absorbie, transport, distribuie, metabolizare i eliminare. ABSORBIA

Prin absorbie se nelege ptrunderea medicamentului de la locul de administrare n circulaia sangvin. Absorbia este dirijat de legile generale ale transportului prin membranele biologice (liposolubilitate, grad de disociere, mrimea moleculei etc.). Factorii care influeneaz absorbia sunt dependeni de substan sau de organism. Factorii care depind de substan sunt forma farmaceutic, proprietile fizico-chimice i concentraia. Noiunea de biodisponibilitate definete fraciunea de principiu active care ajunge n circulaia general, ca i viteza cu care ajunge. Biodisponibilitatea unui medicament este variabil n funcie de forma medicamentoas (mai mare pentru pulberi i soluii dect pentru comprimate, drajeuri, granule etc.), ca i de ingredientele utilizate pentru prepararea formei medicamentoase. O biodisponibilitate sczut poate reduce eficacitatea terapeutic a unui medicament, pe cnd o biodisponibilitate crescut poate duce la apariia unor efecte toxice. Formele retard" sau "depozit" sunt intenionat fabricate pentru a ntrzia absorbia, n scopul obinerii unui efect prelungit. Factorii care influeneaz absorbia dependeni de organism sunt calea de administrare ca i unele particulariti fiziologice sau patologice. Medicamentele pot fi administrate pe ci naturale (digestiv, respiratorie, prin piele i mucoase), sau pe ci artificiale (prin injectare). n cazul administrrii intravenoase absorbia lipsete, medicamentul fiind introdus direct n circulaie.

Procesul de absorbie este obligatoriu n cazul n care urmrim obinerea unui efect sistemic, el este ns nedorit cnd se urmrete un efect local. Calea de administrare condiioneaz timpul pn la apariia efectului, intensitatea i durata acestuia, mrimea dozei active, toxicitatea i efectele adverse ale medicamentului. n unele cazuri se pot obine efecte cu totul diferite n funcie de calea de administrare (ex. Sulfatul de magneziu, injectat i. v. are efecte deprimante asupra SNC, iar administrat oral are efect laxativ). Diferenele de absorbie n funcie de calea de administrare sunt datorate variaiilor permeabilitii membranelor celulare, vascularizaiei i suprafeei de absorbie etc. Absorbia digestiv are loc la nivelul mucoaselor bucal, gastric, intestinal i rectal. Sublingual absorbia se realizeaz rapid i se evit inactivarea la nivelul stomacului, intestinului ca i inactivarea hepatic (medicamentul ocolind la primul pasaj bariera hepatic). Ca dezavantaj, pe aceast cale nu se pot administra dect cantiti mici de medicament, sub form de comprimate sau soluii. Dup administrarea oral unele medicamente se absorb bine la nivelul stomacului, altele sunt inactivate de pH-ul acid sau pot avea aciune iritant local, manifestat prin greuri, vrsturi, spasm piloric. Trecerea din stomac n duoden se face ntr-un timp variabil, ntre 15 minute i 4 ore. Pentru a grbi acest proces medicamental trebuie administrat nainte de mas. Pentru a evita att inactivarea medicamentului n stomac ct i iritaia gastric se folosesc forme medicamentoase enterosolubile. Absorbia n intestinul subire se face rapid pentru majoritatea medicamentelor. Absorbia poate fi modificat prin diveri factori ca: prezena alimentelor, a unor preparate de fier, calciu, aluminiu sau magneziu (ex. absorbia Tetraciclinei este mult redus n prezena alimentelor lactate i a antiacidelor), absena bilei din intestin, activitatea florei bacteriene intestinale. In unele cazuri iritaia mucoasei intestinale sau Ieziuni ale acesteia pot determina absorbia unor substane care n mod normal nu se absorb, cu consecine toxice. Prin mucoasa rectal absorbia este mai lent i uneori inegal, dar prezint avantajul c evit inactivarea hepatic (se ocolete bariera hepatic la primul pasaj) i permite administrarea medicamentelor la bolnavi care nu coopereaz; (medicamentul se absoarbe prin venele hemoroidale inferioare care se vars n vena cav inferioar - i nu sunt tributare venei porte evitnd astfel inactivarea hepatic de prim pasaj).

Absorbia pe cale respiratorie are loc mai ales la nivelul alveolelor pulmonare i este rapid datorit suprafeei mari i circulaiei bogate. Pe aceast cale se administreaz gaze i lichide volatile (n anestezia general). Absorbia are loc i la nivelul mucoaselor nazal i traheo-bronic, ns este mai redus cantitativ. Ea prezint importan deoarece uneori poate produce efecte toxice: ex. administrarea de picturi pentru nas cu nafazolin (Rinofug) la sugari poate produce deprimare central; absorbia la nivelul mucoasei bronice determin efecte nedorite cardiace n cazul bolnavilor de astm care folosesc bronhodilatatoare simpatomimetice sub form de aerosoli. Absorbia la nivelul mucoaselor. Anumite forme farmaceutice (soluii, suspensii, pulberi, unguente) pot fi aplicate pe mucoasele conjuctival, oral, nazal, faringian, rectal, uretral, vezical, vaginal, pentru efecte locale. Rareori se urmresc efecte sistemice, de ex. Aplicarea de preparate cu hormon antidiuretic pe mucoasa nazal. Preparatele prea concentrate pot produce efecte toxice generale, absorbindu-se n proporie mare, mai ales cnd mucoasa este inflamat. Absorbia cutanat este redus n cazul unor tegumente normale, dar poate crete mult n prezena unor leziuni. Folosirea unui vehicul uleios, fricionarea local, ca i pansamentele adezive favorizeaz ptrunderea medicamentului prin piele. De regul, aplicarea pe piele urmrete obinerea unor efecte locale, dar n condiiile unei absorbii crescute pot aprea reacii adverse cu caracter toxic. n unele cazuri se urmrete absorbia substanelor active prin piele n scopul obinerii unei aciuni generale, cum este cazul Nitroglicerinei administrate sub form de unguent sau emplastre. Absorbia dup administrarea parenteral (injectabil, din care cele mai folosite ci sunt s.c. i i.m.) este avantajoas n cazuri de urgen i pentru medicamente care se absorb insuficient din tubul digestiv, ca i pentru bolnavi care nu coopereaz. Tehnica administrrii este ns mai dificil, necesit personal calificat, instrumentar i asepsie perfect i este neplcut pentru bolnav. Pe cale s.c. absorbia este lent i injectarea este dureroas deoarece esutul subcutanat are o vascularizaie redus dar o inervaie bogat. Nu se pot injecta pe aceast cale soluii iritante sau suspensii. Soluiile cu o concentraie osmotic diferit de cea a esuturilor nu se pot injecta n volum mai mare de 5 ml. Subcutanat se pot administra ns unele preparate farmaceutice solide - comprimate pentru implante - denumite i grefe sau pelete, care sunt sterile i se introduc sub piele prin incizie fcut de medic. Sunt preparate ce asigur o absorbie lent, prelungit.

Pe cale i.m. se pot injecta soluii apoase sau uleioase i suspensii cu aciune prelungit pentru c muchiul striat are o vascularizaie bogat i puine terminaii nervoase senzitive. Calea i.v. are efectul cel mai rapid i este calea exclusiv pentru unele soluii injectabile, cum ar fi preparatele cu calciu. Administrarea intravenoas trebuie s se fac lent, n cel puin 1 minut, timp necesar unui circuit complet al sngelui, deoarece realizarea brusc a unei concentraii mari de medicament la nivelul inimii i zonelor reflexogene poate declana reacii adverse grave, chiar letale. De asemenea exist riscul creterii presiunii arteriale datorit cantitilor mari de soluie, sau al declanrii unor reacii anafilactice. Alte accidente posibile sunt emboliile (nu se injecteaz i.v. suspensiile sau emulsiile), reaciile hemolitice, ca i frisonul sau febra datorate prezenei n soluie a unor substane pirogene. Administrarea sub form de perfuzie continu, pictur cu pictur; poate asigura un nivel sangvin constant i controlabil i permite administrarea unor cantiti mari de soluii. Unele medicamente au o aciune iritant care se traduce prin durere i inflamaie local sau infiltraie a esutului perivenos n cazul n care administrarea nu se face corect. Alte ci de administrare a medicamentelor sunt: intraarterial, intrarahidian i n seroase. Sunt folosite numai n situaii speciale, fiind nsoite de multe riscuri.

TRANSPORTUL

Transportul medicamentelor n snge se face sub dou forme: forma liber (dizolvat n plasm) sau forma legat (de albuminele plasmatice). Numai forma liber este activ farmacologic i capabil s treac n diferite compartimente lichidiene, s fie metabolizat i excretat. Pe msur ce forma liber se consum, se elibereaz o cantitate corespunztoare de medicament de pe proteinele plasmatice, ntre cele dou forme stabilindu-se un echilibru dinamic. Moleculele de albumin au o capacitate de transport limitat, de aceea n procesul de legare poate aprea o competiie ntre medicamente, sau ntre medicamente i diferii compui endogeni. De ex., sulfamidele administrate la nou-nscui pot deplasa bilirubina de pe transportorii proteici, determinnd creterea concentraiei formei libere, care difuzeaz n SNC producnd accidente grave. ntre Fenilbutazon i Trombostop intervine o competiie fa de albuminele plasmatice: Fenilbutazona deplaseaz moleculele de Trombostop, cruia i crete

forma liber activ, urmat de creterea efectului anticoagulant cu risc mare de hemoragii. Reducerea dozelor de Trombostop si urmrirea corect a bolnavului evit aceste accidente.

DISTRIBUIA Medicamentul, ajuns de la locul de administrare n snge, n urma absorbiei, difuzeaz i n celelalte compartimente lichidiene: interstitial i intracelular. Distribuia se conformeaz n general acelorai principii ca i absorbia, fiind guvernat de aceleai legi ale traversrii prin membranele biologice. Medicamentele se pot distribui uniform n cele trei compartimente lichidiene (de ex. alcoolul, narcoticele), sau neuniform, datorit fie unei traversri insuficiente, fie unei fixri selective n anumite organe (ex. iodul n tiroid, Tetraciclina n oase i dini). Unele aspecte importante privind distribuia medicamentelor sunt legate de anumite particulariti morfo-funcionale ale membranelor separatoare. Ficatul, rinichii i creierul reprezint situaii de excepie. Capilarele ficatului i capilarele glomerulare sunt foarte permeabile. Invers, n cazul SNC trecerea din snge n esut se face cu greutate, datorit barierei hematoencefalice format din celulele endoteliale ale capilarelor i din celule gliale, care se interpun ca nite manoane protectoare. Permeabilitatea barierei hematoencefalice crete n meningite cnd, datorit inflamaiei, pot ptrunde n LCR unele antibiotice administrate sistemic. Placenta la termen, subiat i cu pori largi, are o permeabilitate crescut, ceea ce uureaz trecerea medicamentelor de la mam la ft i ridic probleme importante legate de administrarea unor medicamente potenial toxice la gravide. Perfuzia esuturilor cu snge i mas tisular sunt ali factori importani pentru distribuie. Ficatul, rinichii, inima i creierul, organe cu circulaie foarte bogat, primesc majoritatea cantitii de medicament n primele minute de la injectarea i.v. n muchi, piele, diferite viscere, esutul adipos, concentrarea medicamentului necesit un timp variind de la cteva minute la cteva ore. n esuturi, o parte din medicament este fixat la nivelul receptorilor specifici care condiioneaz efectul (farmacoreceptorul este un complex biochimic sau un substrat avnd capacitatea de a fixa specific o substan farmacodinamic), alt parte se fixeaz reversibil de proteinele tisulare, de unde se elibereaz treptat.

Acumularea unor medicamente n anumite esuturi poate fi determinata pentru efectul specific (ex. Morfina se acumuleaz n anumite formaiuni din creier), alteori ea reprezint o simpl depozitare. Depozitarea poate fi o modalitate de scurtare a efectului, sustrgnd medicamentul de la locul de aciune, sau realizeaz o prelungire a efectului, prin persistena ndelungat a medicamentului n organism. Din aceste depozite medicamentul reintr lent n circulaie. Uneori, depozitarea poate avea consecine toxice locale. Exemple de subtane care se depoziteaz n esuturi sunt: barbituricele administrate i.v. care se depoziteaz n esutul adipos ceea ce explic efectul de foarte scurt durat, tetraciclina care se depoziteaz n oase i dini sub form de chelai calcici. METABOLIZAREA Unele medicamente nu sufer nici un fel de transformri n organism i se elimin ca atare (ex. eterul, halotanul, sulfatul de Mg, Penicilina G). Majoritatea medicamentelor ns sufer n organism o serie de biotransformri care duc la formarea de metabolii, de cele mai multe ori inactivi i uor excretabili. Metabolizarea medicamentelor are loc predominant la nivelul ficatului sub influena enzimelor microzomiale, dar i n alte esuturi: rinichi, mucoas intestinal, snge. Exist situaii cnd metabolizarea are ca urmare formarea de metabolii activi sau toxici. De ex., Hemisuccinatul de hidrocortizon nu este activ dect dup metabolizarea la nivelul ficatului, izoniazida formeaz prin metabolizare acetilhidrazin care este hepatotoxic. Metabolizarea unui medicament se face diferit n funcie de specia animal, la diferii indivizi din aceeai specie, i chiar la acelai organism n funcie de diferite stri fiziologice sau patologice. Rata de metabolizare a unui medicament, sau chiar a substanelor endogene (ex. bilirubina) poate fi mrit prin administrarea de substane inductoare enzimatice, care stimuleaz sinteza de enzime microzomiale hepatice. Datorit creterii ratei de metabolizare, aciunea unor medicamente poate fi sczut. n alte situaii rata de metabolizare hepatic poate fi redus (inhibiie enzimatic) i se produce o supradozare relativ cu consecine toxice. Exist anomalii enzimatice condiionate genetic care produc modificri n rata de metabolizare a unui medicament, de exemplu, izoniazida se metabolizeaz hepatic sub aciunea unei acetiltransferaze care prezint variaii individuale mari condiionate genetic.

La nou-nscut exist o insuficien hepatic tranzitorie care impune evitarea administrrii unor medicamente (ex. Cloramfenicol) care, datorit metabolizrii insuficiente, pot produce acumularea unor metabolii toxici. Insuficiena hepatic, vrsta naintat reprezint de asemeni contraindicaii pentru medicamentele care se epureaz predominant prin metabolizare hepatic.

ELIMINAREA

Eliminarea este procesul principal prin care nceteaz aciunea medicamentelor. Un medicament se poate elimina pe mai multe ci, dar exist o cale electiv pentru fiecare. Eliminarea renal este cea mai important cale de eliminare a substanelor hidrosolubile i se realizeaz prin filtrare glomerular i/sau secreie tubular. Ea depinde de solubilitatea substanei, concentraia sangvin, pH-ul urinei, fluxul urinar i de starea funcional a rinichilor. Procesele metabolice suferite de medicamente au rolul de a mri solubilitatea i respectiv eliminarea renal. Prin competiie ntre diferite medicamente, la nivelul proceselor de eliminare renal, se poate produce o scdere a ratei de eliminare (ex. Probenecidul scade eliminarea Penicilinei). Medicamentele care se elimin sub form activ prin rinichi sunt utile n tratamentul infeciilor urinare (ex. Ampicilina, Acidul nalidixic). Ele reprezint un risc mare de acumulare n prezena insuficienei renale, ceea ce impune reducerea dozelor n funcie de gradul insuficienei renale, respectiv de valoarea indicelui de creatinin. Eliminarea digestiv se face prin secreiile salivar, gastric, intestinal, i mai ales prin bil. Prezena n bil a unor medicamente sub form activ are importan pentru unele antibiotice (Ampicilin, Tetraciclin administrate n infecii biliare). Parte din medicamentele care ajung n intestin prin bil se resorb i intr n circuitul enterohepatic, meninndu-se astfel n organism timp ndelungat. Eliminarea pe cale respiratorie este electiv pentru substanele gazoase i volatile. Unele substane se pot elimina i prin secreiile bronice (ex. iodurile). Eliminarea cutanat este redus i se face prin celulele epiteliale, prin fanere i mai ales prin secreia glandelor sudoripare. Ea poate cpta n anumite cazuri importan terapeutic (ex. Griseofulvina - activ n tratamentul micozelor cutanate - se depoziteaz i se elimin o dat cu celulele cornoase din fanere) sau medico-legal (arsenul, mercurul sunt detectabile n pr timp ndelungat dup moartea produs prin intoxicaie cu aceti compui).

Eliminarea medicamentelor prin laptele matern este important pentru consecinele toxice pe care le poate avea asupra sugarului (ex. Morfin, Cloramfenicol, purgative antrachinonice).

FARMACODINAMIE

Totalitatea modificrilor produse de un medicament asupra organismului se numesc aciuni sau efecte. Aciunile medicamentelor se pot clasifica dup mai multe criterii: - ca intensitate i utilitate terapeutic deosebim aciuni principale (aciunea dorit terapeutic) i secundare (care pot fi utile sau nedorite); - dup locul de aciune deosebim aciuni locale (la locul administrrii medicamentului) i generale sau la distan, care apar dup absorbia medicamentului i transportul n ntreg organismul; - dup durat, aciune a poate fi reversibil sau ireversibil; - dup mecanismul de aciune ntlnim aciuni directe (prin fixare pe receptori specifici) sau indirecte (prin modificarea unor mecanisme fiziologice endogene); - dup tipul de aciune deosebim aciune terapeutic i aciune toxic; - dup modul de aciune, cele terapeutice pot fi etiologice (se adreseaz cauzei bolii - ex. antibioticele), patogenice (se adreseaz mecanismului de producere a bolii - ex. cardiotonice, antihipertensive), simptomatice (analgeticele) sau de substituie (hormoni, enzime, vitamine). Mecanisme de actiune Efectele medicamentelor implic o interaciune de ordin fizic, fizico-chimic sau chimic cu materia vie. Aciunea medicamentelor se poate exercita la nivel molecular, la nivel celular, sau la nivelul organismului ntreg. Majoritatea medicamentelor acioneaz specific la nivelul unor macromolecule receptoare (denumite farmacoreceptori), formnd complexe care comand anumite aciuni biologice. Cei mai muli receptori sunt proteine sau acizi nucleici: ei pot avea funcii enzimatice, pot interveni n mecanismele transportoare prin membrane sau reprezint componente structurale importante pentru biologia celular. Fixarea medicamentului pe receptori poate determina acionarea acestora urmat de efecte de tip stimulator sau inhibitor (ex. Adrenalina stimuleaz inima i produce vasodilataie

coronarian), sau poate determina blocarea receptorilor (ex. beta-blocantele mpiedic efectele stimulrii simpato-catecolaminergice). Anumite substane acioneaz nespecific prin mecanisme fizice sau fizico-chirnice. Astfel, antiacidele gastrice corecteaz hiperaciditatea sucului gastric, manitolul i purgativele saline acioneaz ca molecule osmotic active, dezinfectantele dezorganizeaz structura celular sau mpiedic funcia unor enzime eseniale pentru viaa celulelor. Aciunea medicamentului la nivel celular se poate exercita la nivelul membranei celulare sau n interiorul celulelor. Multe medicamente acioneaz prin modificarea permeabilitii membranei celulare fa de anumii ioni (blocantele de calciu), altele acioneaz la nivelul unor organite intracelulare (unele antibiotice acioneaz la nivelul ribozomilor celulelor bacteriene, blocnd sinteza proteic). Medicamentele i pot exercita aciunea asupra diferitelor aparate i sisteme. Multe medicamente acioneaz prin influenarea componentei vegetative a SN sau asupra organelor efectoare (muchi netezi sau striai, glande). Exist numeroi factori care condiioneaz efectul medicamentului. Aceti factori in att de medicament ct i de particularitile individuale, de specie sau de mediu. Structura chimic este determinat pentru aciunea unui medicament, mici modificri ale structurii putnd anula sau inversa efectul. Doza, calea de administrare, momentul i ritmul administrrii, vrsta i masa corporal, rata de metabolizare i eliminare sunt factori importani care condiioneaz efectul unui medicament. Sexul (ex. n cazul substanelor hormonale), strile fiziologice (perioada de dezvoltare, pubertatea, sarcina, alptarea, menopauza) sau patologice (insuficiena hepatic sau renal) pot s modifice efectul farmacologic. Condiiile mediului nconjurtor, presiunea atmosferic, altitudinea, umiditatea etc. pot influena efectul unor medicamente (ex. atropina administrat n timpul curei helio-marine poate produce hipertermie). n unele situaii efectul medicamentului poate fi influenat de starea psihic a bolnavului. Astfel, ncrederea pe care o are n medic, n tratamentul prescris poate contribui la obinerea unor rezultate favorabile (efect placebo).