BAB I PENDAHULUAN

Kelarutan

merupakan

salah

satu

faktor

yang

mempengaruhi

ketersediaan hayati obat. Kelarutan merupakan salah satu sifat fisikokimia yang penting untuk diperhatikan pada saat memformulasikan suatu bahan obat menjadi suatu bentuk sediaan. Kelarutan obat yang kecil akan menjadi tahapan yang membatasi absorpsi untuk obat yang sukar larut dalam air, sehingga mempengaruhi ketersediaan farmasetiknya. Banyak bahan obat yang mempunyai kelarutan dalam air yang rendah atau dinyatakan praktis tidak larut, umumnya mudah larut dalam cairan organik. Senyawa-senyawa yang tidak larut seringkali menunjukkan absorbsi yang tidak sempurna atau tidak menentu. Kenyataan tersebut mengakibatkan perlu dilakukan beberapa usaha untuk meningkatkan kecepatan pelarutan bagi obat-obat yang mempunyai sifat seperti diatas, antara lain : pembentukan kompleks, penambahan kosolven, penambahan surfaktan, manipulasi keadaan padat, dan pembentukan prodrug. Diantara berbagai cara untuk meningkatkan kelarutan obat, dispersi padat dengan menggunakan polimer larut air adalah salah satu teknik yang menjanjikan. Dispersi padat didefenisikan sebagai penyebaran/dispersi satu atau lebih bahan aktif dalam pembawa inert dalam bentuk padat yang dibuat dengan metode peleburan, pelarutan, dan metode peleburan-pelarutan.

Ibuprofen atau 2-(-4-isobutilfenil) propionat merupakan suatu obat antiinflamasi non steroid yang digunakan secara luas oleh masyarakat. Ibuprofen praktis tidak larut dalam air. Hal ini akan mempengaruhi ketersediaan farmasetiknya. Dengan kemajuan teknologi di bidang farmasi, kelarutan suatu bahan tidak lagi menjadi kendala utama. Beberapa metode dapat digunakan untuk meningkatkan kelarutan obat. Salah satunya adalah dengan metode dispersi padat.

BAB II TINJAUAN PUSTAKA II.1 Kelarutan Kelarutan didefinisikan sebagai proses dimana suatu zat padat masuk ke dalam pelarut menghasilkan suatu larutan. Dalam sistem biologik pelarutan obat dalam media aqueous merupakan suatu bagian penting sebelum kondisi absorpsi sistemik. Laju pelarutan obat-obat dengan kelarutan dalam air sangat kecil dari bentuk sediaan padat yang utuh atau terdisintegrasi dalam saluran cerna sering mengendalikan laju absorpsi sistemik obat. Tabel.1 istilah kelarutan zat dalam pelarut Istilah kelarutan Bagian pelarut yang diperlukan untuk melarutkan 1 bagian zat Sangat mudah larut Mudah larut Larut Agak sukar larut Sukar larut Sangat sukar larut Praktis tidak larut Kurang dari 1 bagian 1 sampai 10 bagian 10 sampai 30 bagian 30 sampai 100 bagian 100 sampai 1.000 bagian 1.000 sampai 10.000 bagian Lebih dari 10.000 bagian

Faktor-faktor yang mempengaruhi kelarutan suatu zat padat dalam cairan antara lain:

a. Intensitas Pengadukan Pada pengadukan yang rendah aliran bersifat pasif. Zat padat tidak bergerak dan kecepatan pelarutan bergantung pada bagaimana karakter zat padat tersebut menghambur dari dasar wadah. Zat padat dan larutannya tidak berpindah ke atas sistem sehingga mempunyai perbedaan konsentrasi. Pada pengadukan yang tinggi sistem menjadi turbulent. Gaya sentrifugal dari putaran cairan mendorong partikel ke arah luar dan atas. b. pH (keasaman atau kebasaan) Kebanyakan obat adalah elektrolit lemah. Obat-obat ini bereaksi dengan kelompok asam dan basa kuat serta dalam jarak pH tertentu berada pada bentuk ion yang biasanya larut dalam air, sehingga jelaslah bahwa kelarutan elektrolit lemah sangat dipengaruhi oleh pH larutan. c. Suhu Perubahan kelarutan suatu zat terlarut karena pengaruh suhu erat hubungannya dengan panas pelarutan dari zat tersebut. Panas pelarutan didefinisikan sebagai banyaknya panas yang dibebaskan atau diperlukan apabila satu mol zat terlarut dilarutkan dalam dalam suatu pelarut untuk menghasilkan satu larutan jenuh. Kenaikan temperatur menaikkan kelarutan zat padat yang mengabsorpsi panas

(proses endotermik) apabila dilarutkan. Pengaruh ini sesuai dengan asas Le Chatelier, yang mengatakan bahwa sistem cenderung menyesuaikan diri sendiri dengan cara yang sedemikian rupa sehingga akan melawan suatu tantangan misalnya kenaikan

temperatur. Sebaliknya jika proses pelarutan eksoterm yaitu jika panas dilepaskan, temperatur larutan dan wadah terasa hangat bila disentuh. Kelarutan dalam hal ini akan turun dengan naiknya temperatur. Zat padat umumnya termasuk dalam kelompok senyawa yang menyerap panas apabila dilarutkan. d. Komposisi cairan pelarut Seringkali zat pelarut lebih larut dalam campuran pelarut daripada dalam satu pelarut saja. Gejala ini dikenal dengan melarut bersama (kosolvensi) dan kombinasi pelarut

menaikkan kelarutan dari zat terlarut disebut kosolven. e. Ukuran partikel Ukuran dan bentuk partikel juga berpengaruh terhadap ukuran partikel. Semakin kecil ukuran partikel semakin besar kelarutan suatu bahan obat. f. Pengaruh surfaktan Obat yang bersifat asam lemah dan basa lemah yang sukar larut, dapat dilarutkan dengan bantuan kerja dari zat aktif permukaan dengan menurunkan tegangan permukaan antara zat terlarut dengan

mediumnya. Jika digunakan surfaktan dalam formulasi obat, maka kecepatan pelarutan obat tergantung jumlah dan jenis surfaktan yang digunakan. Pada umumnya dengan adanya penambahan surfaktan dalam suatu formula akan menambah kecepatan pelarutan bahan obatnya. g. Pembentukan kompleks Gaya antar molekuler yang terlibat dalam pembentukan kompleks adalah gaya van der waals dari dispersi, dipolar dan tipe dipolar diinduksi. Ikatan hidrogen memberikan gaya yang bermakna dalam beberapa kompleks molekuler dan kovalen koordinat penting dalam beberapa kompleks logam. Salah satu faktor yang penting dalam pembentukan kompleks molekular adalah persyaratan ruang. Jika pendekatan dan asosiasi yang dekat dari molekul donor dan molekul akseptor dihalangi oleh faktor ruang, kompleks akan atau mungkin berbentuk ikatan hidrogen dan berpengaruh lain harus

dipertimbangkan. h. Tekanan Pada umumnya perubahan volume larutan yang dikarenakan

perubahan tekanan kecil, sehingga diperlukan tekanan yang sangat besar untuk dapat mengubah kelarutan suatu zat.

II.2 Dispersi Padat Pada awal tahun 1961, Sekiguchi, et.al., mengembangkan konsep dispersi padat untuk meningkatkan absorbsi dari obat yang sangat sukar larut dalam air dengan bahan pembawa yang mudah larut dalam air seperti dispersi padat. Golberg, et.al., juga menjelaskan bahwa fraksi tertentu dari obat dapat terdispersi secara molekular pada matriks dengan membentuk larutan padat, yang pada penemuan berikutnya menunjukkan bahwa obat yang terjerap pada matriks sebagai bahan amorf. Chiou dan Riegelman mendefinisikan dispersi padat sebagai dispersi dari satu atau lebih bahan aktif dalam eksipien inert atau matriks dimana bahan aktif akan menjadi kristalin, terlarut, atau amorf. Dispersi padat dapat diartikan juga produk padat yang terdiri paling sedikit dua komponen yang berbeda, umumnya matriks hidrofilik dan obat yang hidrofobik. Cara ini dapat mengubah obat menjadi bentuk amorf yang dapat meningkatkan kecepatan disolusi. Dispersi padat adalah terdispersinya satu atau lebih bahan aktif dalam pembawa atau matriks inert pada keadaan padat yang dibuat dengan metode pelarutan, peleburan atau pelarutan-peleburan. Dispersi obat dalam pelarut padat dengan pencampuran mekanik tradisional tidak termasuk dalam dispersi padat. Untuk menghasilkan pelepasan obat

yang lebih cepat dari matriks, umumnya bahan obat merupakan komponen yang lebih kecil dibandingkan pembawanya dalam sistem dispersi padat. Metode pembuatan dispersi padat a. Metode Peleburan Dispersi padat yang dibuat dengan metode peleburan dilakukan dengan memanaskan langsung campuran obat dan pembawa hingga melebur. Kemudian leburan ini didinginkan dengan cepat hingga memadat. Selanjutnya massa padat dihaluskan dan diayak.

Keuntungan metode ini adalah sederhana dan ekonomis. Kerugiannya yaitu tidak dapat digunakan untuk bahan yang tidak tahan terhadap pemanasan. b. Metode Pelarutan Dispersi padat yang dibuat dengan metode pelarutan dilakukan dengan melarutkan campuran fisika dua komponen padat di dalam pelarut yang sama kemudian diikuti dengan penguapan pelarut. Keuntungan metode ini adalah dapat mencegah peruraian bahan obat atau bahan pembawa karena penguapan pelarut dilakukan pada suhu rendah. Sedangkan kerugiannya adalah kurang ekonomis, sulitnya menguapkan pelarut secara sempurna, kemungkinan adanya

pengaruh pelarut terhadap kestabilan zat aktif dan sukarnya memperoleh bentuk Kristal semula. c. Metode Peleburan pelarutan Suatu senyawa cair dapat disatukan kedalam polietilenglikol 6000 tanpa kehilangan sifat padatannya yang berarti, oleh sebab itu dispersi padat dapat dibuat dengan cara ini yaitu mula-mula melarutkan bahan obat dalam pelarut yang cocok kemudian larutan tersebut dimasukkan kedalam leburan PEG pada suhu di bawah 60 0C tanpa diikuti penguapan pelarut. Keuntungan metode ini yaitu merupakan

gabungan keuntungan dari metode peleburan dan pelarutan, tetapi metode ini terbatas penggunaannya yaitu hanya dapat digunakan untuk obat yang mempunyai dosis terapeutik rendah, misalnya di bawah 50 mg. kerugian metode ini adalah pelarut yang dipilih dan bahan obat yang dilarutkan tidak bercampur dengan leburan PEG, dan bentuk polimorfisa zat aktif yang diendapkan dalam dispersi padat dapat dipengaruhi oleh pelarut yang digunakan.

BAB III FORMULASI SEDIAAN DIPSERSI PADAT IBUPROFEN

III.1 PREFORMULASI 1. Ibuprofen a. Sinonim :

2-(4-isobutil phenyl) propionic acid b. RM/BM :

C13H18O2/206,3 c. Rumus bangun :

d. Titik didih 70-780C e. Pemerian

Serbuk kristal putih f. Kelarutan Praktis tidak : larut dalam air, sangat mudah larut dalam

aseton, diklormetan, dan dalam metilalkohol.

10

2. PVP-K90 a. Sinonim :

Kollidon, poly [1-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)ethylene} b. RM/BM :

(C6H9NO)n/2500-3000000 c. Rumus bangun :

d. Pemerian

Serbuk putih atau putih kekuningan; berbau lemah atau tidak berbau, higroskopis. e. Kelarutan :

Mudah larut dalam air, dalam etanol (95%) P dan dalam kloroform P, kelarutan tergantung dari bobot molekul rata-rata; praktis tidak larut dalam eter P.

III.2 Pembuatan Dispersi Padat Pembuatan dispersi padat ibuprofen-PVP K90 dilakukan dengan metode pelarutan. Ibuprofen dan PVP K90 dicampur dengan

11

perbandingan (1:0.125), (1:0,25), dan (1:0.5). Ibuprofen dan PVP K90 masing-masing dilarutkan dalam metanol secukupnya dalam beker glass hingga larut. Keduanya dicampur dalam cawan penguap, aduk dengan bantuan stirrer. Campuran ditambahkan laktosa sebagai pengering dengan jumlah dua kali ibuprofen. Kemudian pelarut diuapkan dengan bantuan aliran udara kering. Setelah kering, dispersi padat diayak dengan ayakan mesh 60 dan disimpan dalam eksikator. 1. Evaluasi Dispersi Padat a. Uji Karakterisasi Karakterisasi dispersi padat IbuprofenPVP K90 dilakukan dengan pemeriksaan Difraktometer Sinar-X dan Spektroskopi Inframerah (FT-IR) kemudian hasilnya dibandingkan dengan campuran fisik dan substansi murni yaitu ibuprofen, PVP K90, dan laktosa. b. Uji Disolusi Uji disolusi dilakukan dengan cara meletakkan sejumlah sampel (setara 50 mg Ibuprofen) ke dalam keranjang mesh 125 yang dihubungkan dengan sebuah motor dengan kecepatan 100 rpm. Keranjang dicelupkan ke dalam labu berbentuk semiferik yang berisi air suling 900 mL dengan suhu 37C0,5C. Cairan sampel diambil dengan interval waktu 5, 10, 15, 30, dan 45 menit dengan filter holder yang dilengkapi kertas saring millipore 0,45 m.

12

Absorbansi sampel diamati dengan spektrofotometer UV-Vis pada panjang gelombang 220,97 nm kemudian dihitung kadarnya dengan persamaan kurva baku ibuprofen.

III.3 Formulasi Tablet Dispersi Padat Ibuprofen Tiap 300 mg tablet mengandung: Ibuprofen Amilum Avicel pH 102 Magnesium stearat Laktosa 200 mg 5% 10% 1% ad 100%

1. Master Formula No 1. 2. 3. 4. 5. Kode IP-001 LK-002 AV-003 MS-004 AL-005 Bahan Ibuprofen Laktosa Avicel pH 102 Mg stearat Amilum Fungsi Bahan aktif Pengisi Pengikat Pelincir Pelicin Per tablet (gram) 0.2 g 0,052 g 0,003 g 0,0003 g 0,015 g Per batch (1000 tablet) 200 g 52 g 3g 0,3 g 15 g

13

Perhitungan Bahan: Fase dalam (92%) : 92/100 x 300 mg = 276 mg Dispersi padat Ibuprofen Avicel pH 102 Laktosa : PVP K-90 = 200 mg : 10/100 x 300 mg = 30 mg : 276 mg (200+30) mg = 46 mg

Fase luar (8%) : 8/100 x 300 mg = 24 mg Magnesium stearat Amilum Laktosa : 1/100 x 300 mg = 3 mg : 5/100 x 300 mg = 15 mg : 24 mg (3+15) mg = 6 mg

Bobot total pengisi (fase dalam + fase luar) = 46 mg + 6 mg = 52 mg

Pembuatan tablet dispersi padat 1. Pembuatan tablet a. Dispersi padat Ibuprofen : PVP-K90 sebanyak 200 mg

ditambahkan pengikat (avicel pH 102) sebanyak 30 mg yang telah dilarutkan dalam air/berbentuk seperti pasta kemudian pengisi (laktosa) sebanyak 46 mg, campur hingga terbentuk massa granul basah. Pembuatan granul ini dapat menggunakan mesin pembuat granul.

14

b. Granul basah

ini dikeringkan

dengan menggunakan

oven.

Tujuannya agar air yang bercampur dengan bahan pengikat menguap dan menghasilkan granul kering yang dapat diayak. c. Granul kering ini diayak dengan menggunakan mesin pengayak : ayakan mesh 20 (untuk menghasilkan diameter tablet 3/16 inci). Dilakukan uji disolusi dan evaluasi granul. d. Hasil ayakan ini kemudian ditambahkan Fase Luar yaitu pelincir = (Mg stearat) sebanyak 3 mg, pelicin (amilum) sebanyak 15 mg, dan sedikit pengisi (Avicel PH 102) sebanyak 6 mg lalu dicetak dengan menggunakan mesin pencetak tablet. Dilakukan uji disolusi. e. Dilakukan evaluasi tablet (produk akhir).

2. Evaluasi Tablet a. Keseragaman Ukuran Kecuali dinyatakan lain, diameter tablet tidak lebih dari 3 kali dan tidak kurang dari 1 1/3 tebal tablet b. Kekerasan dan Kerenyahan Alat penguji menggunakan Roche friabilator. Pada alat ini ditempatkan tablet (6 gram) yang sebelumnya dibebasdebukan dan ditimbang bobotnya (Wo) kemudian tablet diputar pada kecepatan 25 rpm sebanyak 100 putaran. Kemudian tablet

15

dibersihkan dan ditimbang kembali (Wt). Kehilangan (susut) berat dari tablet harus lebih kecil dari pada 0,8%. c. Keseragaman Bobot Timbang 20 tablet, hitung bobot rata-rata tiap tablet. Jika ditimbang satu persatu, tidak boleh lebih dari 2 tablet yang masing-masing bobotnya menyimpang dari bobot rata-ratanya lebih besar dari harga yang ditetapkan kolom A, dan tidak satu tablet pun yang bobotnya menyimpang dari bobot rata-ratanya lebih dari harga yang ditetapkan kolom B. Penyimpangan bobot rataBobot rata-rata rata dalam % A 25 mg atau kurang 26 mg sampai dengan 150 mg 151 mg sampai dengan 300 mg Lebih dari 300 mg 15 % 10% 7,5 % 5% B 30 % 20% 15 % 10%

d. Waktu Hancur Alat yang digunakan adalah disintegration tester. Alat ini terdapat 6 tabung gelas sepanjang 3 inchi yang terbuka bagian atasnya, sedangkan bagian bawah keranjang terdapat saringan ukuran 10

16

mesh. Untuk menguji waktu hancur, tiap tabung diisi 1 tablet kemudian keranjang diletakkan di dalam beaker glass berisi 1 liter air pada suhu 37oC 2oC. Keranjang tersebut kemudian bergerak turun naik dengan frekwensi 30 kali per menit. Tablet dinyatakan hancur jika tidak ada bagian tablet yang tertinggal di atas kasa. Kecuali dinyatakan lain, waktu yang diperlukan untuk

menghancurkan ke 6 tablet tidak lebih dari 15 menit. e. Kecepatan Kelarutan Tablet diletakkan dalam keranjang saringan kawat kecil yang diikatkan pada bagian bawah suatu tongkat yang dihubungkan pada sebuah motor yang kecepatannya 100 rpm. Keranjang dicelupkan ke dalam medium disolusi, suhu labu dipertahankan 37oC 0,5oC, kemudian cairan sampel diambil pada selang waktu tertentu untuk menentukan jumlah bahan obat yang terlarut.

17

BAB IV PENUTUP IV.1 Kesimpulan

1. Ibuprofen sebagai obat antiinflamasi nonsteroid yang memiliki kelarutan dalam air yang sangat rendah dapat ditingkatkan kelarutannya dengan metode dispersi padat. 2. Teknik dispersi padat ibuprofen dilakukan dengan metode pelarutan menggunakan matriks PVP-K90.

18

DAFTAR PUSTAKA

Abdou, H. 1989. Dissolution, bioavailability, and bioequivalence. Mack Publishing company. Minarni, E.K., 2008. Karakterisasi Dispersi Padat Ibuprofen dengan Urea dengan Metode Spray Drying. Skripsi. http://mfi.farmasi.andalas.ac.id/1423/1/2308047375.pdf. diakses pada tanggal 01 Desember 2012. Margaret. 2008. Upaya Peningkatan Kelarutan Ibuprofen dengan Penambahan PEG 6000. Skripsi. http://etd.eprints.ums.ac.id/1538/1/K100040264.pdf. Diakses pada tanggal 01 Desember 2012 Alatas. F. Dkk. 2006. Pengaruh Konsentrasi PEG 4000 terhadap Laju Disolusi Ketoprofen dalam Sistem Dispersi Padat Ketoprofen PEG 4000. Majalah Farmasi Indonesia 17 (2). http://mfi.farmasi.ugm.ac.id/files/news/1._17-2-2007-FIKRI.pdf. Diakses pada tanggal 01 Desember 2012 Rowe.R.C. 2006. Handbook of Pharmaceutical excipients. Pharmaceutical Press. London. Sweetman. S.C. 2009. Martindale. The Complete Pharmaceutical Press. London. Drug Reference.

Dirjen POM. 1979. Farmakope Indonesia Edisi Ketiga. Menkes RI. Jakarta

19

20