STRUCTURE ACTIVITY RELATIONSHIP

-- INDRI KUSUMA DEWI, M.Sc., Apt. --

PUSTAKA.

Istyastono, Martono, 2003, Indonesian Journal of Chemistry, Quantitative Structure-activity Relationship Analysis Of Curcumin And Its Derivatives As Gst Inhibitors Based On Computational Chemistry Calculation, Gadjah Mada University, Yogyakarta
http://iqmal.staff.ugm.ac.id/wp-content/semnaskimfisikiii2003-iqmal.pdf

Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas (HKSA) bagian penting rancangan obat dalam usaha mendapatkan obat baru dengan : a. aktivitas lebih besar, b. lebih selektif, c. toksisitas atau efek samping lebih rendah, d. kenyamanan yang lebih besar, e. lebih ekonomis faktor coba-coba ditekan sekecil mungkin jalur sintesis menjadi lebih pendek.

Sifat fisika kimia dapat mempengaruhi aktivitas biologis obat oleh karena dapat mempengaruhi distribusi obat dalam tubuh dan proses interaksi O-R Sifat fisika kimia tersebut adalah Ionisasi, pembentukan kelat, potensial redoks dan tegangan permukaan

IONISASI DAN AKTIVITAS BIOLOGIS

Ionisasi berhubungan dengan proses penembusan obat ke dalam membran biologis dan interaksi O-R Untuk menimbulkan aktivitas biologis, pada umumnya obat dalam bentuk tidak terionisasi, tetapi ada pula yang aktif adalah bentuk Ionnya

1.

Obat yang aktif dalam bentuk tidak terionisasi

Sebagian bentuk Obat yang bersifat asam atau basa lemah, bentuk tidak terionisasinya dapat memberikan efek biologis. Contoh : Fenobarbital ,turunan asam barbiturat yang bersifat asam lemah, bentuk tidak terionisasi dapat menembus sawar darah otak dan menimbulkan efek penekanan fungsi sistem saraf pusat dan pernafasan. Hubungan antara pKa dengan fraksi obat terionisasi dan yang tidak terionisasi dari obat yang bersifat asam dan basa lemah, dinyatakan melalui persamaan Henderson-Hasselbach :

Persen perhitungan bentuk tak terionisasi dan terionisasi fenobarbital pada berbagai macam pH ( gambar di atas )

Perubahan pH dapat berpengaruh terhadap sifat kelarutan dan koefisien partisi obat Pada obat yang bersifat asam lemah, dengan meningkatnya pH, sifat ionisasi bertambah besar, bentuk tak terionisasi bertambah kecil, sehingga jumlah obat yang menembus membran biologis semakin kecil. Akibatnya , kemungkinan obat untuk berinteraksi dengan reseptor semakin rendah dan aktivitas biologisnya semakin menurun .

Pada obat yang bersifat basa, dengan meningkatnya pH , sifat ionisasi bertambah kecil, bentuk tak terionisasinya semakin besar, sehingga jumlah obat yang menembus membaran biologis bertambah besar. Akibatnya kemungkinan obat untuk berinteraksi dengan reseptor bertambah besar dan aktivitas biologisnya semakin meningkat. Gambar dibawah menunjukkan hubungan perubahan pH dan aktivitas biologis asam dan basa lemah

2.

Obat yang aktif dalam bentuk Ion

Beberapa senyawa obat menunjukkan aktivitas biologis yang semakin meningkat bila derajat ionisasinya meningkat. Seperti diketahui dalam bentuk ion senyawa obat umumnya sulit menembus membran biologis, sehingga diduga senyawa obat dengan tipe ini memberikan efek biologis nya di luar sel.

Bell dan Roblin ( 1942 ) memberi postulat mengenai hubungan aktivitas antibakteri terhadap E. coli pada pH 7 dan nilai pKa dari turunan sulfonamida .
Crowles ( 1942 ), sulfonamida

Menembus membran sel bakteri

Dalam bentuk tidak terionisasi, dan Sesudah mencapai reseptor yang Bekerja adalah bentuk ion

PEMBENTUKAN
BIOLOGIS

KELAT DAN AKTIVITAS

Kelat adalah senyawa yang dihasilkan oleh kombinasi senyawa yang mengandung gugus elektron donor dengan ion logam, membentuk suatu struktur cincin. Contoh gugus yang dapat membentuk kelat : gugus amin primer,sekunder, dan tersier, oksim, imin tersubstitusi dan lainnya. Ligan adalah senyawa yang dapat membentuk struktur cincin dengan logam karena mengandung atom yang bersifat elektron donor , seperti N, S, O. struktur cincin yang umum terdapat dan cukup stabil adalah cincin dengan jumlah 5 dan 6 Contoh ligan dalam sistem biologis :

1. Asam Amino : glisin, sistein, histamin dan As. Glutamat

2. Vitamin : riboflavin dan asam folat 3. Basa purin : hipoxantin dan guanosin 4. Asam trikarboksilat : Asam laktat dan Asam sitrat

Contoh kelat dalam sistem biologis : 1. Kelat yang mengandung Fe : a. E. forfirin : katalese, peroksidase, sitokrom b. E. non forfirin : akonitase, aldolase, feritin c. molekul transfer oksigen : Hb dan mioglobin 2. Kelat yang mengandung logam Cu : E. oksidase : asam askorbat oksidase, tirosine, polifenol oksidase, laktase dan sitokrom oksidase 3. Kelat yang mengandung logam Mg : bbrapa E. proteolitik, fosfatase dan karboksilase 4. Kelat yang mengandung lagam Mn : Oksaloasetat dekarboksilase, arginase, prolidase 5. Kelat mengandung logam Zn : Insulin, karbonik anhidrase, laktat dehidrogenase 6. Kelat yang mengandung logam Co : Vitamin B12 dan E. karboksi peptidase

Ligan mempunyai afinitas yang besar terhadap logam, sehingga dapat menurunkan kadar logam yang toksis dalam jaringan dengan membentuk kelat yang mudah larut dan kemudian diekskresikan melalui ginjal.

Penggunaan ligan dalam bidang Farmakologi:

a. Membunuh M.O. parasit, dengan cara membentuk kelat dengan logam esensiel yang diperlukan untuk pertumbuhan sel ( aksi bakterisida, fungisida, virisida ) b. Untuk menghilangkan logam yag tidak diinginkan atau membahayaka dalam organisme hidup ( antidotum ) c. Untuk studi fungsi logam dan metaloenzim pada media biologis Contoh Ligan : 1. Dimerkapol ( BAL = british anti-lewisite ) 2. ( + ) Penisilamin 3. Oksin ( 8-hidroksikuinolin ) 4. Isoniazid, tiasetazon dan etambutol 5. Tetrasiklin

Beberapa kelat yang digunakan untuk pengobatan peyakit tertentu : 1. Sisplatin

2. Kompleks tembaga

contoh : kupralen, alkuprin dan dikuprin.

POTENSIAL REDOKS DAN AKTIVITAS BIOLOGIS

Potensial Redoks adalah ukuran kuantitatif kecenderungan senyawa untuk memberi dan menerima elektron. Hubungan kadar oksidator da reduktor ditunjukkan oleh persamaan Nernst. Reaksi redoks adalah perpindahan elektron dari satu atom ke atom molekul yang lain. Pengaruh potensial redoks tidak dapat diamati secara langsung karena hanya berlaku untuk sistem keseimbangan ion tunggal yang bersifat reversibel. Pada sistem interaksi obat secara redoks, pengaruh sistem distribusi dan faktor sterik sangat kecil. Contoh : turunan Kuinon, Sb dan As, riboflavin

Penemuan Obat
Penemuan obat adalah sebuah usaha yang diarahkan pada suatu target biologis, yang telah diketahui berperan penting dalam perkembangan penyakit atau dimulai dari suatu molekul dengan aktivitas biologi yang menarik.

Lead discovery : Identifikasi suatu senyawa yang mempunyai aktivitas biologis spesifik. Lead optimization : Aktivitas dan sifat suatu senyawa diuji, kemudian molekul baru dirancang dan disintesis untuk mendapatkan aktivitas atau sifat yang diinginkan

Penemuan Obat
Pendekatan untuk lead discovery: Serendipity (luck) Screening Chemical Modification Rational

1. Serendipity / ketidaksengajaan

1928 Fleming mempelajari Staphylococcus, tapi terjadi kontaminasi di plate oleh jamur. Diamati bahwa di area yang terkontaminasi jamur mengalami lisis. Jamur memproduksi senyawa yang menghambat pertumbuhan bakteri : penicillin

2. Screening

Pengujian acak aktivitas biologi sejumlah besar senyawa menghasilkan lead. Saat ini sudah berkembang inovasi untuk sintesis banyak senyawa sekaligus (combinatorial synthesis) dan pengujian terhadap banyak target (highthroughput screening). Contoh : Prontosil berasal dari zat warna yang menunjukkan aktivitas antibakteri.

3. Chemical Modification
Metode tradisional. Suatu senyawa analog dari senyawa aktif yang sudah diketahui, disintesis dengan modifikasi minor, menghasilkan peningkatan aktivitas biologi.

Keuntungan dan keterbatasan : Mendapatkan senyawa yang sangat mirip dengan senyawa asal.

4. Rational Drug Design; Ex. - Cimetidine (Tagamet) Dimulai dari target biologis yang sudah valid, dan berakhir dengan obat yang secara optimal berinteraksi dengan target dan memicu aktivitas biologis yang diinginkan. Masalah: histamin memicu sekresi asam lambung. Diinginkan suatu antagonis histamin untuk mencegah sekresi asam lambung.

Analog Histamin disintesis dengan variasi struktur (modifikasi kimiawi) dan diuji. N-guanyl-histamine menunjukkan aktivitas antagonis = LEAD compound.

a. Modifikasi kimiawi dilakukan terhadap lead = LEAD OPTIMIZATION:

b. Lebih poten dan aktif oral, namun thiourea ditemukan toksik di uji klinik.

c. Penggantian gugus menghasilkan produk yang efektif dan ditoleransi baik

d. Dimodifikasi lagi oleh Zantac menghasilkan senyawa yang lebih aman

4. Rational Drug Design Memastikan hubungan struktural antara aktivitas biologis dan struktur kul.

Dasar interaksi obat-target adalah molecular recognition: tarik-menarik spesifik antara gugus kimia dalam target biologis (biasanya protein besar) dengan obat (biasanya molekul kecil).

Suatu molekul yang dapat berinteraksi secara optimal dengan target biologis dapat dirancang untuk menghambat atau memicu aktivitas biologis spesifik.

4. Rational Drug Design -

Dimulai dengan merancang senyawa yang memenuhi persyaratan spesifik. Senyawa kemudian disintesis dan diuji. Selanjutnya molekul dirancang kembali, disintesis & diuji .....

Dari mana persyaratan spesifik diperoleh? Dua sumber:. 1. Struktur 3Dimensi target biologis (receptor-based drug design) 2. Struktur molekul kecil yang sudah terbukti aktif (pharmacophorebased drug design)

Rational Drug Design - Pharmacophore-based Drug Design Pengujian sifat/fitur molekul2 (ligan) kecil inaktif dan fitur molekul2 kecil yang aktif. Menyusun hipotesis tentang gugus fungsi apa pada ligan yang dibutuhkan untuk aktivitas biologis, dan gugus fungsi apa yang menekan aktivitas biologis. Menyusun ligan baru dengan gugus fungsi/kimiawi yang diperlukan dengan profil 3D/lokasi yang sama dengan ligan aktif. (Mimic the active groups)

Keuntungan: Tidak perlu mengetahui struktur target biologis

Rational Drug Design - Typical Pharmacophore-based Project

Struktur satu seri senyawa dengan aktivitas biologi tertentu sudah diketahui. Kemudian dirancang struktur senyawa baru dengan aktivitas biologis yang lebih tinggi.

Struktur umum dan khas dari semua senyawa aktif dikumpulkan sebagai gugus pharmacophophore. Sebuah molekul dirancang untuk menyerupai / mimic pharmacophore.

Rational Drug Design - Receptor-based Drug Design Diuji struktur 3D dari target biologis (biasanya berupa struktur kristal sinar-ray); kalau bisa target yang sudah membentuk kompleks dengan molekul kecil (ligan) aktif. Dicari gugus kimia spesifik yang berperan dalam interaksi antara protein target dan obat. Merancang kandidat obat baru yang mempunyai pola interaksi yang sama terhadap target biologis.

Keuntungan : Visualisasi memungkinkan rancangan langsung molekul

Rational Drug Design - Typical Receptor-based Project

Struktur protein yang berhubungan dengan kanker dalam kompleks dengan ligan inhibitor non selektif telah diketahui. Ini merupakan langkah awal untuk merancang inhibitor yang lebih selektif.

Suatu molekul dapat dirancang mempunyai interaksi yang lebih optimal terhadap protein target dibanding inhibitor asli.