METABOLISME UREUM DAN KREATININ

UREUM Ureum adalah salah satu produk dari pemecahan protein dalam tubuh yang disintesis di hati dan 95% dibuang oleh ginjal dan sisanya 5% dalam feses. Secara normal kadar ureum dalam darah adalah 7 25 mg dalam 100 mililiter darah. Kadar ureum di luar negeri sering disebut sebagai Blood Urea Nitrogen (BUN) dan jika akan dikonversi menjadi ureum maka rumus yang digunakan adalah
ureum = 2,2 X BUN (milligram per desiliter)

Secara biokimia asam amino yang terlibat dalam sintesis urea adalah asetilglutamat, aspartat, arginin, ornitin, sitrulin dan argininosuksinat. Manusia yang mengkonsumsi sekitar 300 gr karbohidrat, 100 gr lemak dan 100 gr protein setiap harinya, harus mengeksresikan sekitar 16,5 gr nitrogen per hari. Sembilan puluh lima persennya dikeluarkan melalui ginjal dan 5 % sisanya melalui feses. Lintasan utama eksresi nitrogen pada manusia adalah sebagai urea yang disintesis dalam hati, dilepaskan ke dalam darah dan dibersihkan oleh ginjal. Urea merupakan 80-90% dari nitrogen yang dieksresikan. Protein akan dipecah menjadi asam amino. Asam amino akan dipecah dan dipakai untuk energi atau disimpan terutama sebagai lemak. Pemecahan ini terjadi hampir seluruhnya di dalam hati. Dan dimulai dengan proses deaminasi (pengeluaran gugus amino dari asam amino). Amonia yang dilepaskan selama deaminasi dikeluarkan dari darah hampir seluruhnya dengan diubah menjadi ureum (dua molekul amonia dengan satu molekul karbon dioksida). Sesudah reaksi pembentukan ureum,ureum berdifusi dari sel hati ke dalam cairan tubuh dan diekskresikan oleh ginjal.

Ureum direabsorpsi secara pasif dari tubulus. Bila terjadi kekurangan air, dan konsentrasi ADH dalam darah tinggi, sebagian besar ureum direabsorpsi secara pasif dari bagian dalam medula duktus koligentes masuk ke dalam interstitium. Pada umumnya kecepatan ekskresi ureum terutama ditentukan oleh konsentrasi ureum dalam plasma dan LFG. Sewaktu ureum memasuki tubulus proksimal, terjadi reabsorpsi sejumlah kecil ureum, tetapi meskipun demikian, konsentrasi ureum cairan tubulus meningkat karena ureum idak sepermeabel air. Konsentrasi ureum semakin meningkat sejalan dengan aliran cairan tubulus ke segmen tipis ansa henle. Segmen tebal ansa henle, tubulus distal dan tubulus koligentes semuanya relatif impermeabel terhadap ureum. Saat ureum berada dalam duktus koligentes bagian dalam medula, konsentrasi ureum yang tinggi menyebabkan ureum berdifusi ke dalam intestisium medula. Sebagian ureum akan berdifusi ke dalam segmen tipis ansa henle sehingga terjadi resirkulasi ureum. Resirkulasi tersebut menyediakan suatu mekanisme tambahan untuk pembentukan medula ginjal yang hiperosmotik. Karena ureum adalah produk buangan yang banyak dan harus dibuang ginjal, mekanisme ini akan melakukan pemekatan ureum sebelum dikeluarkan yang bermanfaat untuk menjaga cairan tubuh bila suplai air hanya sedikit. Proses sintesis urea melalui beberapa reaksi yaitu : a. Sintesis karbamoil fosfat karbamoil fosfat ini terbentuk dari kondensasi ion amonium, Sintesis

karbondioksida, dan fosfat (berasal dari ATP) dengan bantuan enzim Carbamoil Phosphat Sintase (CPS). b. Sintesis sitrulin Terjadi pemindahan gugus karbamoil dari karbamoil fosfat ke ornitin membentuk Sitrulin + Pi dengan bantuan enzim L-Ornitin Transcarbamoilase. c. Sintesis argininosuksinat Aspartat dan sitrulin diikat bersamaan melalui gugus amino aspartat dengan bantuan enzim argininosuksinat sintase menghasilkan argininosuksinat. d. Pembelahan argininosuksinat menjadi arginin dan fumarat

Proses pembelahan ini dikatalisis oleh argininosuksinase. e. Pembelahan arginin menjadi ornitin dan urea Reaksi ini menyempurnakan siklus urea untuk membentuk kembali ornitin, substrat untuk reaksi kedua. Ureum sebagai petanda LFG Kadar BUN normal pada seorang anak dengan gizi dan hidrasi yang baik dianggap mencerminkan LFG yang normal. Dibandingkan dengan kreatinin serum, BUN agak kurang akurat dalam menilai LFG, oleh karena beberapa faktor ekstra renal yang mempengaruhi kadarnya dalam serum. Meskipun bebas filtrasi dalam glomerulus, urea mengalami reabsorpsi yang bermakna dalam tubulus renal. Sejumlah urea yang telah difiltrasi di reabsorpsi dalam tubulus proksimal, loop of henle dan dalam duktus koligentes medulla. Reabsorbsi urea di sepanjang tubulus proksimal dan loop of Henle terjadi secara pasif dan reabsorbsi dalam duktus koligentes sangat bergantung pada vasopressin. Dalam keadaan antidiuresis atau apabila aliran kemih berkurang maka absorbsi urea pada nefron distal meningkat. Adanya proses reabsorbsi urea dalam tubulus ginjal menurunkan kegunaan BUN sebagai indikator LFG . Selain itu nilai ureum baru meningkat pada keadaan gagal ginjal jika kerusakan yang terjadi di ginjal lebih dari 60% sehingga penilaian gangguan ginjal tidak dapat dideteksi lebih dini. Kadar ureum dapat meningkat pada keadaan : Diet tinggi protein Perdarahan gastrointestinal bagian atas Peninggian Dehidrasi katabolisme protein misalnya akibat luka bakar, infeksi, penggunaan steroid, dan fase awal dari keadaan starvasi

Sedangkan kadar ureum yang menurun dapat ditemui pada keadaan: Insufisiensi asupan protein dari diet pada malnutrisi

 Penyakit hati Fase lanjut dari keadaan starvasi Konsumsi alkohol yang berlebih

Pemberian cairan intravena yang berlebih

Nilai normal ureum dan Blood Urea Nitrogen sesuai dengan tabel berikut: Urea Nitrogen (BUN) Neonatus Bayi / anak mg/dl 3 - 12 5 - 18 mol urea/L 1,1 4,3 1,8 6,4

Anak besar 7 20 2,5 7,2 Ureum Serum anak 15 40 Tabel Nilai normal Ureum dan BUN Protein akan dipecah menjadi asam amino. Asam amino akan dipecah dan dipakai untuk energi atau disimpan terutama sebagai lemak. Pemecahan ini terjadi hampir seluruhnya di dalam hati. Dan dimulai dengan proses deaminasi (pengeluaran gugus amino dari asam amino). Amonia yang dilepaskan selama deaminasi dikeluarkan dari darah hampir seluruhnya dengan diubah menjadi ureum (dua molekul amonia dengan satu molekul karbon dioksida). Sesudah reaksi pembentukan ureum,ureum berdifusi dari sel hati ke dalam cairan tubuh dan diekskresikan oleh ginjal. Ureum direabsorpsi secara pasif dari tubulus. Bila terjadi kekurangan air, dan konsentrasi ADH dalam darah tinggi, sebagian besar ureum direabsorpsi secara pasif dari bagian dalam medula duktus koligentes masuk ke dalam interstitium. Pada umumnya kecepatan ekskresi ureum terutama ditentukan oleh konsentrasi ureum dalam plasma dan LFG. Laju filtrasi glomerulus (LFG) mengukur fungsi filtrasi ginjal. Cara yang paling sering dipakai dalam klinik adalah dengan prinsip klirens. Klirens berarti volume plasma yang dibersihkan dari suatu zat dalam jangka waktu tertentu. Rumus klirens adalah:

Klirens =

Ux x V Px

U x = konsentrasi zat x dalam urin (mg/dl) P x = konsentrasi zat x dalam plasma V x = volume urin per menit (ml/mnt)

Pada LFG yang akan diukur filtrasi glomerulus, sedangkan yang ditampung adalah urin yang keluar dari uretra, maka zat yang dipakai harus memenuhi persyaratan tertentu yaitu: 1. Difiltrasi bebas oleh glomerulus 2. Tidak boleh direabsorpsi 3. Tidak boleh disekresi di tubulus 4. Tidak terikat protein plasma Klirens ureum juga pada dasarnya hampir mirip dengan klirens kreatinin, walaupun keduanya difiltrasi dan direabsorpsi dan bervariasi dengan keadaan hidrasi dan diet. Klirens urea, bagaimanapun juga, lebih sedikit dibandingkan dengan laju filtrasi glomerulus. Jika asupan protein dan metabolismenya konstan, kadar dalam plasma akan meningkat seiring penurunan laju filtrasi glomerulus. Jadi tidak ada adaptasi tubulus yang mampu memodifikasi kadar ureum karena ureum diekskresi terutama oleh filtrasi glomerulus. Penggunaan klirens ureum sebagai pengganti LFG harus berhati-hati, karena ureum mengalami reabsorpsi di tubulus, sehingga kadar ureum urin lebih kecil daripada ureum urin yang difiltrasi glomerulus. Dengan demikian hasil klirens ureum hanya + 70% daripada LFG yang sebenarnya. Pada keadaan penurunan fungsi ginjal yang berat, karena klirens kreatinin memberi angka yang melebihi LFG karena disekresi ditubulus dan klirens ureum yang lebih kecil dari LFG karena di reabsorpsi maka untuk mendapatkan angka yang mendekati LFG hasil klirens ureum dan kreatinin dijumlahkan dan dibagi dua.

LFG = Klirens ureum + Klirens kreatinin 2

Kesukaran dalam penampungan urin pada neonatus dan bayi kecil menyebabkan para peneliti mencari formula perhitungan LFG dengan kadar kreatinin serum daja. Dari beberapa penelitian didapat rumus hubungan antara LFG, P kreatinin dan tinggi / panjang badan anak sebagai rumus Schwartz :

LFG = konstanta x tinggi badan(cm) Kreatinin serum Angka konstanta berbeda pada berbagai usia -

Pada neonates sampai umur 1 tahun : k=0,45 Pada anak sampai umur 13 tahun Pada anak umur 13 21 laki-laki Perempuan : k=0,55 : k=0,7 : k=0,57

KREATININ Sumber utama kreatinin dalam plasma adalah metabolime normal keratin fosfat dalam otot. Sebagian besar kreatin (94%) ditemukan dalam jaringan otot. Pada laki-laki kecepatan metabolisme 20-25 mg/kgBB/hari sementara pada perempuan 15-20 mg/kgBB/hari. Pada keadaan stabil, eksresi kreatinin urin sebanding dengan kecepatan produksinya.

Otot tidak tidak memiliki kemampuan membuat kreatin, kreatin diambil dari darah melawan gradien konsentrasi melalui kreatin transporter yang tergantung Na dan Cl. Kebutuhan kreatin didapat dari absospsi usus dari makanan atau de novo biosintesis kreatin. Biosintesis kreatin terjadi terutama pada ginjal dimana hati merupakan organ yang menyelesaikan metilasi asam guanidinoasetik (GAA) menjadi kreatin. Kreatin dan fosfokreatin otot diubah secara nonenzimatik menjadi kreatinin yang nantinya akan berdifusi keluar sel dan diekskresikan oleh ginjal.

Gambar Metabolisme biokimia kreatinin Keterangan: 1. Reaksi pertama adalah proses transamidanasi dari arginin menjadi glisin untuk membentuk guanidoasetat (glikosiamina). Proses ini terjadi di dalam ginjal. 2. Reaksi kedua adalah metilasi glikosiamin oleh metionin aktif dalam hati menjadi fosfokreatin (kreatin fosfat). 3. Reaksi terakhir adalah reaksi non enzimatik di dalam otot untuk merubah fosfokreatin menjadi kreatin.

Umumnya kecepatan sintesis kreatinin tetap konstan dan kadar dalam serum mencerminkan kecepatan eliminasi ginjal. Transfer asam amino arginin dan glisin untuk menghasilkan L-ornitin dan asam guanidinoasetik (GAA) merupakan tahap pertama biosintesis kreatin. Selanjutnya produk dari kedua asam amino ini akan dikatalisa oleh enzim metiltransferase dan kemudian dimetilasi menjadi keratin. Kreatinin yang terjadi dari proses ini selanjutnya akan mengalami reaksi non enzimatik untuk menghilangkan gugus forfornya dan menjadi kreatinin. Beberapa jalur degradasi yang perlu diketahui: 1) Sekitar 68% kreatinin yang dimetabolisme mungkin diubah kembali menjadi kreatin. Kreatinin dieksresikan ke dalam usus dimana akan diubah oleh kreatinase bakteri menjadi kreatin yang nantinya akan kembali diserap ke dalam darah (siklus enterik). 2) Degradasi bakteri kreatinin dalam usus tidak hanya menjadi kreatin tetapi diproses lebih lanjut menjadi 1-metilhidantoin, kreatin, sarcosine, metilamin dan glikolat. 3) Dua jalur degradasi oksidatif kreatinin dengan pembentukan metilguanidin dan metilurea. Penelitian in vivo dan in vitro menunjukkan kreatinin diubah menjadi metilguanidin dengan kreatol, kreatone A dan kreatone B.

Gambar Metabolisme kreatinin

Sifat kreatinin yang khas ini menjadikannya penanda untuk mengukur klirens ginjal. Beberapa keadaan yang dapat mempengaruhi kadar kreatinin Kadar kreatinin dapat meningkat pada keadaan:

Penurunan kliren kreatinin dan penurunan laju filtrasi pada gagal ginjal Pelepasan kreatinin dari otot dalam jumlah yang banyak misalnya karena

crush injury atau rhabdomiolisis

Asupan makanan daging matang (well cooked) dalam jumlah banyak juga akan meningkatkan kadar kreatinin serum karena terjadi penambahan kreatinin eksogen. Setiap 1 gram daging yang dimakan akan menghasilkan 3,5 5 mg kreatin. Proses memasak merubah sekitar 65% kreatin menjadi kreatinin yang akan diabsorbsi dari saluran cerna.

Pengaruh obat-obatan misalnya beberapa jenis antibiotik (trimethoprim), probenesid dan H-2 blocker.

Sedangkan kadar kreatinin menurun dapat ditemukan pada keadaan:

Pada orang yang massa ototnya berkurang misalnya karena malnutrisi Penyakit otot lanjut. Dalam keadaan stabil penurunan LFG

sebesar 50% akan melipatduakan kadar kreatinin. Korelasi antara kreatinin serum dan LFG tidaklah linear. Misal kenaikan (doubling) kreatinin serum dari 1,0 mg/dL menjadi 2,0 mg/dL mencerminkan penurunan LFG sebesar 50%, sementara kenaikan kreatinin serum dalam jumlah yang sama (misal 1,0 mg/dL) dari 5,0 mg/dL menjadi 6,0 mg/dL hanya menurunkan LFG sebesar 5 %.

Gambar 5. Korelasi kreatinin dengan LFG

Kreatinin serum normal Kadar kreatinin serum mengalami perubahan sejalan dengan usia dan penambahan massa otot anak. Mula-mula kadar kreatinin rendah pada saat lahir dan kemudian mengalami peningkatan. Kadar kreatinin serum normal untuk anak laki-laki dan perempuan terlihat pada tabel berikut ini:

Gambar Mean Serum kreatinin pada anak menurut umur

Tabel Kadar kreatinin normal pada anak berbagai usia

Kreatinin sebagai petanda Laju Filtrasi Glomerulus Kreatinin serum dapat menggambarkan estimasi LFG. Walaupun kreatinin serum dipercaya cukup akurat untuk menentukan laju filtrasi ginjal tetapi kreatinin mempunyai kelemahan yaitu kreatinin disekresi oleh tubulus ginjal walaupun sangat sedikit dan dapat diabaikan, hanya saja bila pada keadaan kerusakan ginjal jumlah sekresi di tubulus bertambah sehingga perlu diperhatikan pada perhitungan klirens kreatinin. Kelemahan lainnya adalah bahwa kreatinin baru meningkat apabila LFG telah menurun dibawah 60-70% dari normal, sehingga tidak dapat dipakai untuk mendeteksi dini kerusakan ginjal . Gambaran kreatinin yang lebih tepat dapat dengan memakai salah satu dari beberapa formula dan normogram. Sebagian besar formula tersebut didasari pada korelasi antara LFG (mL/min/1,73m2) dengan kadar kreatinin serum yang dapat diperoleh dari rumus Schwartz sebagai berikut LFG = k X L PCR Keterangan : L= k = tinggi badan dalam cm konstanta proporsional, yang dihubungkan dengan ekskresi Bayi aterm 1 tahun 1 tahun 13 tahun 13 tahun 21 tahun (remaja) : k = 0,45 : k = 0,55 : k = 0,70 (laki-laki) k = 0,57 (perempuan) Pkr = kreatinin plasma Schwartz at all dalam penelitiannya menemukan bahwa nilai k bergantung pada usia yang berhubungan dengan perubahan masa otot yang terjadi selama masa kanakkanak. Dari rumus tersebut dibuatlah normogram untuk memudahkan pemakaian di klinik. kreatinin per unit ukuran tubuh

Gambar Normogram untuk menghitung klirens kreatinin pada anak

Prosedur pelaksanaan uji klirens kreatinin Metode klirens kreatinin untuk penentuan LFG membutuhkan pengumpulan kemih yang akurat. Meskipun pengumpulan kemih 24 jam dipakai sebagai metode standar dalam pengukuran klirens kreatinin, pengumpulan kemih jangka pendek (1-2 jam) juga dapat dilakukan. Prosedur pelaksanaannya adalah sebagai berikut. Anak diminta untuk miksi dan mengosongkan buli pada pukul 7 pagi. Kemih tersebut dibuang, dan saat itu dicatat sebagai waktu mulainya pengumpulan kemih. Semua kemih yang dikeluarkan dalam 24 jam berikutnya ditampung dan disimpan dalam kulkas atau termos dingin. Pada akhir dari 24 jam pengumpulan (pukul 7 pagi keesokan harinya), anak diminta kencing dan mengosongkan bulinya dan kemih ditampung. Volume kemih tampung dicatat dengan seksama lalu kirim ke laboratorium untuk

estimasi kadar kreatinin. Darah untuk estimasi kreatinin sebaiknya diambil pada midpoint dari pengumpulan kemih (lebih kurang 12 jam); apabila pengambilan darah tersebut tidak memungkinkan, darah dapat diambil pada akhir dari pengumpulan kemih. Klirens kreatinin dihitung dengan memakai rumus: LFG = U x V P Untuk menyeragamkan satuan pengukuran LFG, hasilnya diinterpolasikan terhadap luas permukaan tubuh (mL/Min/1,73m2) sehingga didapatkan rumus sebagai berikut: Ccr (mL/Min/1,73m2) = Ccr Ucr V Pcr SA = klirens kreatinin = kadar kreatinin = volume kemih yang dikumpulkan dalam 24 jam = kreatinin plasma = luas permukaan tubuh Jumlah menit dimana kemih ditampung (24 jam x 60 menit = 1440 menit) Ucr (mg/dL) x V (mL) x 1,73 Pcr (mg/dL) x 1440 x SA (m2)

1440 = jumlah waktu dalam menit dimana kemih ditampung