La teoria reticolare vs la teoria neuronale 1906

Premio Nobel per la medicina

vs

Golgi

Ramon y Cajal

Trasmissione Sinaptica

Sinapsi elettriche (rare): Organismi marini: pesci a sangue freddo, cefalopodi, molluschi UOMO!!! Sinapsi chimiche (diffuse): Eucarioti superiori

Recettori-Canale

Recettori-G protein

SINAPSI ELETTRICHE vs CHIMICHE

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LA SINAPSI ELETTRICA: LE CONNESSINE Cellula A

20 nm
emi-connessone

Cellula B

Loop extracell. (interazione omofilica)

Loop citoplasmatici (regolatori)

Sinapsi elettriche Caratteristiche: Velocit Assenza di latenza Possibilit di essere modulate Direzionalit preferenziale (Rettificazione) Trasmissione di ioni o piccole molecole Bidirezionalit

A COSA E DOVE SERVONO? Minimizzare il tempo di risposta comportamenti di fuga Sincronizzare eventi cellulari rilascio di ormoni Coordinazione di gruppi cellulari sviluppo del sistema nervoso Trasmissione di nutrienti osteociti Mutazioni e malattie Cx-26 sordit Cx-32 Charcot-Marie-Tooth Cx40-43 disturbi cardiaci Cx50 cataratta

Recettori Canale
Anatomia della sinapsi neuromuscolare:

Neurone Vescicola sinaptica

Spazio sinaptico

Fibra muscolare

Sinapsi Chimica

Il potenziale dazione si sposta lungo lassone fino a raggiungere il terminale sinaptico

Sinapsi Chimica

Il potenziale dazione si sposta lungo lassone fino a raggiungere il terminale sinaptico londa di depolarizzazione apre i voltage-activated Ca2+ channels

Sinapsi Chimica

Il potenziale dazione si sposta lungo lassone fino a raggiungere il terminale sinaptico Londa di depolarizzazione apre i voltage-activated Ca2+ channels Lingresso di Ca2+ causa la fusione delle vescicole sinaptiche con la membrana presinaptica

Sinapsi Chimica

Il potenziale dazione si sposta lungo lassone fino a raggiungere il terminale sinaptico

Londa di depolarizzazione apre i voltage-activated Ca2+ channels Lingresso di Ca2+ causa la fusione delle vescicole sinaptiche con la membrana presinaptica

Il neurotrasmettitore diffonde attraverso il vallo sinaptico per legarsi al recettore presente sulla membrana post-sinaptica

Il Rilascio delle Vescicole 2+-dipendente un evento Ca

La membrana pre-sinaptica:

Canali voltaggio-dipendenti

Vescicole sinaptiche (pits)

Sinapsi Chimica
Alcune sinaspi sono situate sui dendriti, altre sul pirenoforo, altre sul cono assonale.

Sinapsi Chimica

Recettori Canale
Sono rappresentati da proteine di membrana che, attraversandola, determinano la formazione di pori permeabili a specifici ioni in maniera ligando-dipendente Mediano risposte sinaptiche rapide (0.1-2 msec)

Possono essere di tipo: Inibitorio: Es. GABAergiche con conduzione di ioni Cl-

Eccitatorio: Es. Colinergiche (nicotiniche) con conduzione di ioni Na+, Ca2+ e K+

Neurotrasmettitori eccitatori e inibitori

Se un trasmettitore determina la depolarizzazione del neurone post-sinaptico definito eccitatorio

NEUROTRASMETTITORI ECCITATORI E INIBITORI

Se un trasmettitore determina la depolarizzazione del neurone post-sinaptico definito eccitatorio

Se un trasmettitore determina la iperpolarizzazione del neurone post-sinaptico definito inibitorio

NEUROTRASMETTITORI ECCITATORI Se un trasmettitore E INIBITORI

determina la depolarizzazione del neurone post-sinaptico definito eccitatorio

Se un trasmettitore determina la iperpolarizzazione del neurone post-sinaptico definito inibitorio Tale caratteristica determinata essenzialmente dal recettore con cui va ad interagire!

NEUROTRASMETTITORI ECCITATORI E INIBITORI

Laceticolina eccitatoria perch il suo recettore un ligand-gated Na+ channel

NEUROTRASMETTITORI ECCITATORI E INIBITORI

Laceticolina eccitatoria perch il suo recettore un ligand-gated Na+ channel Il GABA inibitorio perch il suo recettore un ligand-gated Cl- channel

Classificazione Recettoriale: domini e subunit

Recettori Colinergici

Recettori Nicotinici (ionotropici): Gangliari autonomici Placca Neuromuscolare Del SNC (aree del sonno, apprendimento) Nervi splancnici che circondano le cellule secretorie della midollare del surrene

Recettori Muscarinici (metabotropici): Periferici Sist. Parasimp. vasodilatazione generalizzata, nonostante buona parte dei vasi non sia innervata dal sistema parasimpatico. Secrezione da parte delle ghiandole sudoripare innervate da fibre colinergiche del sistema nervoso simpatico

Sottotipi recettoriali nicotinici

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Siti di interazione Ligando-Recettore

Struttura del recettore nicotinico

Immagine 3D del canale di membrana

La struttura del Recettore Nicotinico

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Modulazione della Neurotrasmissione

Ligando Recettore

Modulazioni intrinseche al Recettore-Canale

La conduzione del segnale risente di:

a)Stato di depolarizzazione cellulare (assenza di risposta in cellule depolarizzate nelle sinapsi eccitatorie, iperpolarizzate in quelle inibitorie)

b)Tempo di stimolazione: inibizione della funzione per stimoli protratti nel tempo, desensitizzazione. In questo stato il recettore 1000 volte pi affine per il ligando (caratteristica intrinseca, ma modulabile tramite fosforilazioni)

c)Espressione del recettore in membrana. Il numero di molecole esposte sul versante extracellulare pu essere variato in relazione allo stato funzionale della cellula (fenomeni dipendenti dal Ca++ e dallazione di protein cinasi citosoliche)

Fosforilazione e funzione recettoriale

Aperture Spontanee E probabilit dellevento apertura

PKA

PKA

Fosforilazione e funzione recettoriale

Desensitizzazione Rapida (es. nella LTP)

PKC

PKC

Fosforilazione e funzione recettoriale

Internalizzazione recettoriale

Tirosin cinasi

Tirosin cinasi

come vengo ad essere integrate le informazioni proveninenti da piu di un singolo neurone presinaptico?

sommazione dei potenziali post-sinaptici

Lapertura di un ligand-gated channel produce un potenziale post-sinaptico eccitatorio (EPSP) o inibitorio (IPSP)

SOMMAZIONE DEI POTENZIALI POSTSINAPTICI

Lapertura di un ligand-gated channel produce un potenziale post-sinaptico eccitatorio (EPSP) o inibitorio (IPSP) Due potenziali post-sinaptici si sommano se si verificano allunisono in punti diversi o nello stesso punto ma in rapida successione

SOMMAZIONE DEI POTENZIALI POSTSINAPTICI

Lapertura di un ligand-gated channel produce un potenziale post-sinaptico eccitatorio (EPSP) o inibitorio (IPSP) Due potenziali post-sinaptici si sommano se si verificano allunisono in punti diversi o nello stesso punto ma in rapida successione: - Sommazione spaziale - Sommazione temporale

CONDUZIONE ASSONALE
Poich il voltaggio si propaga lungo i dendriti ed il pirenoforo, nei potenziali post-membrana (PSPs) subliminali la forza del potenziale decade con la distanza dalla sinapsi attiva

CONDUZIONE ASSONALE
Poich il voltaggio si propaga lungo i dendriti ed il pirenoforo, nei potenziali post-membrana (PSPs) subliminali la forza del potenziale decade con la distanza dalla sinapsi attiva Tanto pi vicina la sinapsi al cono assonale, tanto pi forte sar linfluenza sul firing postsinaptico

La maniera in cui i neuroni sommano EPSP e IPSP, determinando (o prevenendo) un potenziale dazione, espressione della integrazione dei segnali di trasmissione

LTP ed LTD
la stimolazione neuronale integrata provoca fenomeni elettrofisiologici di Long Term Potentiation (LTP) e di Long Term Depression (LTD).

Tali fenomeni sono fondamentali nellinduzione della plasticit sinaptica, nel rimodellamento delle connessioni neuronali e quindi nei processi di apprendimento e memoria

LTP ed LTD
LTP il termine utilizzato per descrivere un potenziamento notevole e duraturo della trasmissione sinaptica (aumentata ampiezza dei potenziali post-sinaptici) che si attua a livello di varie sinapsi del S.N.C. dopo una breve (condizionante) e intensa (burst) stimolazione presinaptica (circa 100 Hz per 1 sec.)

LTD viene invece indotta da una sequenza pi lunga di stimoli a frequenze pi basse

Questi fenomeni sono stati studiati nellippocampo e si visto che il fenomeno apprendimento, nel senso sinaptico, avviene se la forza sinaptica aumentata in seguito ad attivit simultanea nei neuroni sia pre- sia post-sinaptici

LTP ed LTD
Tali eventi cellulari potrebbero essere i principali meccanismi alla base della riorganizzazione neuronale che avviene dopo esposizioni ripetute agli stimoli (memoria) La LTP e la LTD sono soggette ad una regolazione assai complessa: -attivazione dei recettori dopaminergici -reclutamento aminoacidi eccitatori -reclutamento sistema inibitorio del GABA

Recettori per Aminoacidi Ecitatori (Asp, Glut):

Recettori Canale di II classe, possono essere formati sia da omo-tetrameri che da etero-tetrameri (dimeri di dimeri)

Recettori AMPA: Subunit GluR2 e 2+ permeabilit al Ca

Subunit GluR2

Q= Glutamine > si Ca2+ R=Arginine > no Ca2+

P(ost-synaptic densities) D(rosophila Disc largetumor suppressor) Z(zonula occludens-1 protein)

Recettori per Aminoacidi Eccitatori

Proteine delle densit sinaptiche e adattatori

LTP

Meccanismi del potenziamento a lungo termine (LPT). A) Con attivit sinaptica infrequente, il glutammato attiva principalmente i recettori AMPA e i canali del recettore NMDA sono bloccati da Mg2+. B) Dopo una serie di stimoli condizionati, viene rilasciata una quantit sufficiente di glutammato per attivare i recettori metabotropici, e i recettori NMDA, i cui canali vengono sbloccati dalla depolarizzazione prolungata.

Patologie correlate a fenomeni di eccito-tossicit:

Ischemie ed emorragie cerebrali Punch/Drunk Syndrome Alzheimer (?) Parkinson (?) Intossicazioni alimentari (forma di SLA negli abitanti dellIsola di Guam, farina di semi Cycas circinalis) SLA idiopatiche (?)