CLASSE 4.

REGULACI NEUROENDOCRINA DEL CICLE GENITAL.

1. CONCEPTE El cicle genital o cicle sexual s el conjunt de modificacions morfolgiques i funcionals ccliques que experimenten els rgans genitals de les femelles. El cicle menstrual s el propi de la dona i els primats i ve definit per dos fets fonamentals: un dextern: la menstruaci. un altre dintern: lovulaci. Linici de la menstruaci marca el final dun cicle genital i linici del segent. VEURE ESQUEMA DE LA REPRESENTACI DEL CICLE MENSTRUAL. Lovulaci divideix el cicle de la dona en dues fases: 1) una primera fase PREOVULATRIA (o follicular, o proliferativa, o estrognica). 2) una segona fase POSTOVULATRIA (o progestacional, o secretora). La durada ideal del cicle genital de la dona s de 28+/ 2 dies. Es considera normal una durada dentre 21 i 35 dies. La vida mitjana del cos luti est predeterminada genticament i s de 14 dies. El cos luti involuciona si no es produeix fecundaci i implantaci. Quan es produeix lovulaci? Depn de la durada de la fase follicular. Normalment al dia 14; s a dir, 14 dies abans del primer dia de la ltima menstruaci. ex. si el primer dia de la ltima menstruaci ha estat el dia 40, lovulaci shaur produt entorn del dia 25-26. VEURE ESQUEMA DIBUIXAT PEL PROFESSOR. TIPO MENSTRUAL (TM) 4 5 (durada de la menstruaci) / 30-32 (durada del cicle, dies entre regla i regla). Existeixen amb freqncia variacions fisiolgiques en la durada del cicle en una mateixa dona amb ledat i dun cicle a un altre. Els canvis cclics que experimenta lendometri sn la conseqncia de linflux hormonal ovric. 2. ACCIONS DE LES GONADOTROFINES HIPOFISIRIES SOBRE EL CICLE OVRIC Tres hormones produdes per ladenohipfisi sn interessants en relaci amb la fisiologia ovrica: FSH o hormona folliculoestimulant. LH o hormona lutenitzant. prolactina (PRL). PRL no t un paper ben definit en la fisiologia del cicle ovric. No obstant, elevacions patolgiques dels nivells de prolactinmia (> 25 ng/ml) es poden associar a anovulaci, amenorrea i/o galactorrea per disfunci de leix hipotlem-hipofisiari. FSH contribueix al desenvolupament del follicle, per NO en els seus estadis ms inicials, ja que la posada en funcionament del creixement follicular s autnoma, inherent al mateix ovari. EL QUI MANA S LOVARI; NO PAS LHIPOTLEM COM ES PENSAVA FINS FA POC. De forma regular i peridica, lovari llana onades de follicles primordials que inicien el seu desenvolupament, fins i tot durant lembars, consum danticonceptius orals, regla patolgica, etc. Aquests follicles noms prosseguiran el seu desenvolupament si coincideixen amb uns nivells adequats de FSH plasmtica, que estimuli el seu creixement i maduraci; per tant, existeix un reclutament cclic. QUI RESCATA ELS FOLLICLES? La FSH que ja comena a pujar a la de la fase ltea del cicle anterior (pic de FSH intercicle). Per tant... Inici de la folliculognesi: PROPI OVARI. Selecci: FSH. 1

VEURE ESQUEMA DEL DESENVOLUPAMENT FOLLICULAR: < 5 mm 10 mm > 20 mm. LFSH per si sola s capa destimular el desenvolupament follicular, si b LH a nivells baixos s necessria per a la biosntesi estrognica (teoria de les dues cllules - dues gonadotrofines) i per a la maduraci de lovcit. En arribar a la fase de maduresa, el follicle secreta gran quantitat destrgens (pic preovulatori destradiol) que desencadenaran el pic dLH (i en menor grau dFSH), que al seu torn donar lloc a lovulaci: a les 24-36 hores del pic destradiol. a les 10-12 hores del pic dLH. El pic destradiol ha de ser 200 pg/mL + mantingut un mnim de 50 hores. El pic destradiol repercuteix a la hipfisi pic de LH. El pic de LH s el responsable de la ruptura follicular; amb LH sola podem desencadenar lovulaci en la dona. Tamb tenim un pic de FSH, per menor. Desprs de lovulaci, lestructura dominant a lovari s el cos luti: sobt per lutenitzaci de les cllules de la granulosa i de la teca que queden a lovari desprs de lovulaci. La seva vida mitjana est predeterminada perqu duri 14 2 dies, sense que es coneguin exactament els mecanismes que la regulen, per que depn en part de lexistncia duns nivells adequats (encara que baixos) de LH. LH SOLA NO S SUFICIENT PEL MANTENIMENT DEL COS LUTI. La regulaci de la secreci de gonadotrofines depn al seu torn de tres elements 1) Sistema nervis central (hipotlem). 2) Esteroides ovrics: estrgens i progesterona (mecanismes de retroacci). 3) Reguladors ovrics no esteroides (pptids dorigen follicular amb capacitat dinterferir en la secreci hipofisiria de gonadotrofines o de modular els seus efectes a nivell ovric). 3. SISTEMA NERVIS CENTRAL - HIPOTLEM Lhipotlem contribueix a la regulaci del cicle genital grcies a la producci de lhormona alliberadora de gonadotrofines (GnRH) i al factor inhibidor de la secreci de prolactina (PIF). GnRH s un decapptid que es produeix en un centre funcional de lhipotlem anomenat centre tnic. Sota lestmul peridic (cada 60-90 minuts depenent de la fase del cicle) del centre cclic, sallibera GnRH, que t aix un patr de secreci de tipus pulsatiu. La seva vida mitjana s < 1 minut. Ladministraci de GnRH de forma continua o dun dels seus anlegs sinttics ms potents - agonistes capaos desgotar la disponibilitat de R hipofisiaris [primer estimula, bloqueig posterior] - antagonistes capaos de bloquejar competitivament el R [bloqueig dentrada] permet lobtenci duna hipofisectomia mdica reversible amb cessament temporal de la funci ovrica. Els anlegs tenen una acci ms perllongada, ja que sn ms resistents a lacci de les endopeptidases. Aplicacions: castraci mdica reversible (ex. tractament duna endometriosi) o fecundaci in vitro (bloquegem leix i donem nosaltres FSH). Si donem de forma pulstil GnRH puja LH. Si donem de forma continua GnRH baixa LH. PIF no est completament identificat per saccepta que es correspon amb la dopamina. Qualsevol frmac o procs que disminueixi la seva secreci originar un trastorn del cicle (atenci als psicofrmacs: sedans, ansioltics, etc.). TRH es creu que pot tenir algun paper, per no queda clar. VEURE ESQUEMA.

Ats que entre lhipotlem i el crtex cerebral hi ha importants connexions nervioses, es comprn que qualsevol influncia externa (emocions, etc.) o acci farmacolgica sobre lescora cerebral, pugui ser causa duna disfunci ovulatria per la seva repercussi a nivell de leix hipotlem-hipofisiari. 4. HORMONES ESTEROIDES - MECANISMES DE RETROACCI Els nivells perifrics desteroides ovrics influeixen sobre la secreci de gonadotrofines hipofisiries. Nivells molt baixos o baixos Estimulen lalliberament hipofisiari de gonadotrofines (especialment destradiol FSH). Nivells mitjans alts Sn inhibidors. destradiol Increments marcats i sobtats Alliberament de pics de gonadotrofines. (pics) destradiol Progesterona Sempre exerceix un feedback NEGATIU sobre leix hipotlemhipofisiari. RECORDEM: en el cicle de la dona se sap que sn necessaris nivells destradiol superiors a 200 pg/ml i que shan de mantenir durant ms de 50 hores perqu es produeixi el pic de LH / FSH desencadenant de lovulaci. 5. REGULADORS OVRICS NO ESTEROIDES Les cllules de la granulosa secreten una srie de substncies de tipus peptdic capaces dactuar: - a nivell hipofisiari, estimulant o inhibint la secreci de gonadotrofines. - a nivell del mateix ovari, on de forma autocrina o paracrina, modularien la resposta ovrica a les gonadotrofines i podrien participar com a elements clau en diferents esdeveniments intrafolliculars, com per exemple la maduraci de lovcit o la selecci del follicle dominant. Les inhibines tenen la capacitat dinhibir la secreci de FSH, tant en la dona com en lhome (on s produda pel testicle). En la dona els follicles petits produeixen inhibina B, mentre que els follicles madurs i el cos luti produeixen inhibina A. Lactivina estimula la secreci de gonadotrofines hipofisiries. Linhibidor de la maduraci del ovcit (OMI) evita que es produeixi la maduraci prematura de lvul a linterior del follicle. El pic ovulatori de LH contraresta la seva acci. RESUM DEL CICLE I LA SEVA REGULACI Al final de cada cicle, es produeix la involuci del cos luti [el dia 21-22 es produeix la involuci del cos luti i vindr la regla], la qual cosa implica una caiguda important dels nivells destrgens, progesterona i inhibines (inhibina A). Aix t un efecte retroactiu positiu sobre els centres hipotlem-hipofisiaris, de manera que es produeix lincrement caracterstic dels nivells de FSH en la primera meitat de la fase follicular. [Recorda que quan ve la regla, els nivells de FSH ja estan pujant (pic de FSH intercicle)]. Aquest augment de la secreci dFSH rescatar el munt de follicles que lovari ha posat autnomament en marxa i, impedir que evolucionin cap a latrsia. Un daquests follicles serigir dominant, a travs dun procs progressiu de creixement i maduraci: intervenen mecanismes encara no ben coneguts, per que impliquen possiblement els receptors per a FSH, aix com la secreci de reguladors no esteroides de tipus peptdic per les cllules de la granulosa. Lincrement progressiu de la secreci destradiol (nivell mig alt), tamb dinhibina B, per aquest follicle en creixement fa que es produeixi una retroacci negativa sobre la hipfisi disminuci dels nivells circulants dFSH en la segona meitat de la fase follicular. El follicle dominant prossegueix el seu creixement, malgrat aquesta disminuci de les FSH plasmtiques, grcies a la seva major concentraci de receptors i a fenmens de regulaci intrafollicular encara no ben establerts.

Quan arriba a la fase de maduresa (follicle De Graaf), el follicle secreta gran quantitat destradiol (pic preovulatori), la qual cosa actua en forma de retroacci positiva sobre la hipfisi que allibera el pic dLH i FSH desencadenant de lovulaci. Desprs de lextrusi de lovcit, per lacci del pic daquestes gonadotrofines (essencialment lLH que contraresta a ms lacci de lOMI), el romanent del follicle es transforma en el cos luti per lacci lutenitzant de lLH. El principal producte de secreci del cos luti s la progesterona, hormona amb efecte retroactiu negatiu sobre la hipfisi, la qual cosa juntament amb: - nivells mitjans-alts destradiol. - inhibina A que secreta tamb lestructura lutenica. implica una acci de retroalimentaci negativa sobre leix hipotlem-hipofisiari, que explica lexistncia duns nivells circulants dFSH i LH encara ms baixos en fase lutenica que en fase follicular. Amb tot, ja hem dit que malgrat lautonomia i capacitat dautoregulaci de la vida mitjana que t el cos luti, aquests nivells mnims dLH sn necessaris donada lacci luteotrfica daquesta gonadotrofina. En involucionar el cos luti, es produeix el cessament de la producci esteroide i dinhibina A desapareix lefecte retroactiu negatiu sobre la hipfisi seleven de nou els nivells dFSH rescataran una nova onada de follicles llanats al creixement per lovari; sinicia un nou cicle. Aquesta elevaci intercicle de lFSH (en realitat ja sinicia al final de la fase ltia del cicle anterior, quan comena a declinar la funci del cos luti) s fonamental per a una folliculognesi adequada. Quan aquest estmul de lFSH no s ladequat, fracassar el procs de maduraci follicular i/o lovulaci o, encara que aquesta es produeixi, el cos luti pot ser deficient en el seu funcionalisme. Per tant, lovari s lelement fonamental capa de regular el cicle genital de la dona grcies a les variacions de la seva producci esteroide i no esteroide que modula lalliberament hipofisiari de gonadotrofines. RESUM DE CONCEPTES ESSENCIALS El cicle genital suposa lalliberament peridic dun ovcit madur que es desenvolupa a partir del conjunt de follicles primordials existents a lovari. Les gonadotrofines hipofisiries tenen un paper essencial per a completar el desenvolupament i la maduraci follicular/ovocitria en cada cicle, per linici i la posada en marxa del creixement follicular sn autnoms i es produeix sense participaci de les gonadotrofines. Lovari (essencialment les cllules de la granulosa folliculars) produeix una srie de substncies tant de tipus esteroide com peptdic, a travs de les quals influeix de manera essencial tant sobre la secreci de gonadotrofines hipofisiries com sobre els processos de maduraci i selecci del follicle dominant i de regulaci de la vida mitjana del cos luti. Per tant, es pot considerar el mateix ovari com el veritable element regulador del cicle genital.