Enfermedades del Aparato Digestivo

Volumen 2 - Nmero 2 ABRIL - JUNIO 1999

EL CITOCROMO P450 Y SU ROL EN LA HEPATOTOXICIDAD INDUCIDA POR LAS DROGAS.

Dr. Hugo Chilo Nuez. Mdico Gastroenterlogo. Clnica Vitarte.

La mayora de agentes farmacolgicos lleva a cabo la biotransformacin o detoxificacin en el hgado. Aunque el metabolismo de las drogas generalmente resulta en productos inactivos, la detoxificacin usando el sistema del citocromo P450 puede dar lugar a metabolitos activos y potencialmente txicos. Algunas drogas potencialmente hepatotxicas que son metabolizadas por el sistema del citocromo P450:
Acetaminofn Amiodarona Amitriptilina Carbamacepina Clorpromazina Ciclofosfamida Dapsona Diazepan Isoniazida Acido valprico Lovastatin Perhexilina Perfenacina Fenacetina Fenobarbital Diclofenaco Dietilestilbestrol Eritromicina Etanol Etinilestradiol Etopsido Halotano Imipramina Fenitona Piroxican Tamoxifeno Tolbutamida Trimetadiona

Las Familias de las Enzimas del Citocromo P450 Las familias de estas enzimas son designadas por las letras CYP, seguidas por un nmero del 1 al 10. Las subfamilias se distinguen por una letra pequea que sigue al nmero, y a veces por un nmero adicional. Hay 27 familias de genes responsables de las enzimas del citocromo P450. Las enzimas del citocromo P450 tienen dos componentes proteicos mayores: una hemoprotena que contiene hierro, y la otra es una flavoproteica, sta ltima es responsable de la transferencia de electrones del NADPH al complejo substrato del citocromo P450. El sitio de ligazn de las drogas sobre la molcula del citocromo P450, est localizado prximo al hierro del hem. La subfamilia del CYP3a es responsable del metabolismo de una gran variedad de agentes farmacolgicos. Entre los substratos tenemos: la amiodarona, la carbamazepina, la cisaprida, la ciclosporina, la eritromicina, la lidocana, la warfarina, la cocana, el cortisol, la dapsona, la dexametasona, el diltiazen, la imipramina, el lobastatin, la nifedipina, la progesterona, el tacrolimus, el tamoxifeno, la testosterona, el cido valprico, el verapamilo y la vincristina. Adems la CYP3a es la isoforma que est frecuentemente sujeta a la inhibicin e induccin de las drogas, y as se involucra con muchas interacciones droga-droga. Mecanismos de toxicidad de las drogas relacionados al sistema del citocromo P450. Hay 3 mecanismos principales por los cuales la toxicidad de la droga puede desarrollar, como resultado del involucramiento del citocromo P450. El primer mecanismo produce la acumulacin de cantidades excesivas de droga no metabolizada, la cual es causada por la disminucin de la actividad del CYP,que ge34

La mayora de sustancias metabolizadas por el hgado son lipoflicas o insolubles en el agua. El metabolismo enzimtico de la detoxificacin, convierte las drogas y otros xenobiticos (sustancias extraas relacionadas a la vida) en metabolitos solubles, los cuales son fcilmente excretados por el rin. Clasificacin de los procesos de detoxificacin de las drogas Reacciones de Fase I. Involucran al sistema del citocromo P450, e incluyen la oxidacin, la hidrlisis la reduccin de las drogas. Se lleva a cabo en el retculo endoplsmico. Reacciones de Fase II. Intervienen las reacciones de conjugacin con el cido glucurnico, la sulfatacin, la acetilacin, la conjugacin con el glutatin los grupos metilos. Se lleva a cabo en el citoplasma de los hepatocitos, y generalmente resulta en la produccin de sustancias no txicas y fcilmente excretables.

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neralmente se debe a la inhibicin del CYP por las drogas. Para que se manifieste la toxicidad se requiere: a) La droga madre debe tener un ndice teraputico bajo (el nivel de la droga que produce el efecto deseado, est cerca del nivel que produce el efecto adverso). b) La droga madre de por s o intrnsicamente tiene potencial txico. c) La actividad del P450 debe ser significativamente ms baja que lo normal. d) La droga madre no es metabolizada a productos inactivos, por otros miembros de la familia P450. e) La droga madre no es metabolizada por otros sistemas enzimticos. El segundo mecanismo para el desarrollo de toxicidad involucra a los metabolitos con radicales libres electroflicos, que resultan de la puesta en actividad del citocromo P450. Estos metabolitos son qumicamente reactivos y txicos a las membranas de las clulas y otros componentes celulares. El tercer mecanismo implica la produccin de autoanticuerpos. Produccin de metabolitos eletroflicos por el citocromo P450 Los metabolitos electroflicos del citocromo P450 incluyen las quinonas y los epxidos. Estos compuestos electroflicos se combinan con grupos sulfhidrilos (SH) a nivel del citosol protenas de membrana, con el glutatin, y las enzimas que contienen grupos sulfhidrilos. El acetaminofen da origen a productos metablicos electroflicos. Otro blanco importante de los metabolitos electroflicos es el ADN, lo cual puede producir carcinognesis. La carcinognesis heptica del tamoxifeno y las aflatoxinas sera explicada por dicho mecanismo de dao del ADN. Produccin de metabolitos con radicales libres por el citocromo P450 La formacin de radicales libres es ms prominente cuando hay carencia de oxgeno. El tetracloruro de carbono se metaboliza por el citocromo P450, el cual transfiere un electrn al compuesto madre, producindose radicales libres altamente reactivos. Mecanismos protectores contra los metabolitos txicos El cuerpo contiene varias sustancias que son capaces de proteger contra los metabolitos
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txicos, producidos por el citocromo P450. El protector principal es el glutatin, el cual se combina con sustancias electroflicas. Otras sustancias protectoras incluyen al tocoferol (vitamina E), y el cido ascrbico. Otros caminos de proteccin contra los metabolitos txicos del P450 incluyen: a) La inhibicin de la actividad del P450 por medio de las drogas, tal es el caso de la cimetidina. b) La induccin de las enzimas de la fase II, stas ltimas actan rpidamente. c) Metabolitos generados por el P450 y que actan como inhibidores del P450. La eritromicina es un ejemplo del ltimo mecanismo, por cuanto es capaz de inactivar a la CYP3a, la cual metaboliza la eritromicina. As la eritromicina prolonga su propia duracin de accin, y la de otras drogas que utilizan la CYP3a. Metabolitos que actan como haptenos para iniciar la produccin de autoanticuerpos, y una respuesta inmune. Ha sido establecido que las drogas pueden causar hepatotoxicidad, debido a que sus metabolitos actan como sustancias antignicas, al unirse covalentemente a las protenas tisulares. Tales metabolitos son producidos casi exclusivamente por el sistema del citocromo P450. As pueden actuar el halotano, la hidralacina, y el etanol. Los anticuerpos resultantes pueden reaccionar contra los antgenos de las membranas, causando dao de las membranas y muerte celular. Factores que Influencian la Actividad de las Enzimas del Citocromo P450 del Hgado. 1.- Los factores genticos. 2.- La edad. 3.- La nutricin, la dieta, y los factores ambientales. 4.- La enfermedad heptica. 5.- Los inhibidores y los inductores del citocromo P450. Los Factores Genticos Algunos pacientes tienen una actividad heredada baja del P450, lo cual resulta en niveles altos de droga no metabolizada. As se han demostrado niveles sanguneos incrementados de antidepresivos, debrisoqun, antiarrtmicos, y neurolpticos.

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Se ha propuesto que la gran variacin de la respuesta a las drogas xenobiticos en las personas, es debida a las variaciones genticas de las enzimas del citocromo P450. Ya se mencion a la subfamilia CYP3a, ahora mencionaremos otras subfamilias del P450 y sus substratos respectivos: CYP1a2: Se encarga de metabolizar la amitriptilina, la cafena, el haloperidol, la teofilina, y el tacrine. CYP2b6: Metaboliza la ciclofosfamida. CYP2c: Metaboliza la carbamazepina, la ciclofosfamida, el diazepan, el ibuprofeno, el naproxeno, el omeprazol, la fenitona, el propanolol, y la tolbutamida. CYP2d6: Metaboliza la amitriptilina, la clorpromazina, la codena, el dextrometorfano, el encinide, el haloperidol, la nortriptilina, el propanolol, el timolol, y el verapamilo. CYP2e: Metaboliza el acetaminofen, el etanol, y el halotano. La Edad En la vejez se ha demostrado un riesgo particular de toxicidad por las drogas, en parte debido al metabolismo disminuido de las drogas. Se sabe que con el incremento de la edad hay una disminucin en la actividad del P450. La reduccin en la tasa del metabolismo de las drogas, puede ocurrir debido al flujo sanguneo disminuido al hgado. As las drogas tales como el verapamilo, la nifedipina, la lidocana y el propanolol tienen el potencial de reducir las tasas de los metabolitos del P450. Las enzimas de la fase II no se alteran significativamente con el envejecimiento. La Nutricin, la Dieta, y los Factores Ambientales. stos son factores importantes que determinan los niveles de sustancias protectoras que posee cada persona. En la inanicin en el alcoholismo crnico los niveles del glutatin, el tocoferol y la vitamina C pueden estar reducidos, lo cual resulta en un grado disminuido de proteccin, contra las drogas o xenobiticos que utilizan dichas sustancias para ser inactivadas. Las dietas con alto contenido proteico activan a las enzimas del citocromo P450. Cuan36

do la malnutricin calrica-proteica Kwashiorkor est presente, la inhibicin de la enzimas del P450 ocurre. Los pesticidas y los bifenoles policlorinados pueden alterar la expresin de las enzimas del citocromo P450. El jugo de uva produce inhibicin del P450, y los vegetales crucferos producen la induccin del P450. La exposicin al tabaco al alcohol produce la induccin del P450. La Enfermedad Heptica Cuando una subfamilia de las enzimas P450 est reducida, metabolitos diferentes podran ser producidos por otras enzimas P450, y estos metabolitos pueden ser txicos. An en la enfermedad heptica severa, la actividad de las enzimas de la fase II no suele variar, aunque rara vez se eleva. En la enfermedad heptica severa, el metabolismo del P450 frente a las benzodiazepinas y meperidina est reducido grandemente, mientras que la actividad de las enzimas de la fase II no se afecta. En general los pacientes con enfermedad heptica crnica son propensos a las reaccciones adversas a las drogas xenobiticos. La reduccin de la dosis y el monitoreo cercano es importante en estos pacientes. Los Inhibidores y los Inductores del Citocromo P450. Muchas drogas (la cimetidina y la eritromicina) alimentos (el jugo de uva) se conocen que inhiben a las enzimas P450. Esas sustancias tienen el potencial de incrementar el efecto de una droga que es inactivada por el P450. El alcohol, el tabaco, los vegetales crucferos, y los barbitricos son inductores del P450. La hepatotoxicidad secundaria a la ingesta del alcohol puede ser causada en parte por el efecto inductor del P450, lo cual acelera el metabolismo y la produccin excesiva de radicales libres de acetaldehido. Cada una de las drogas que induce el P450 es potencialmente capaz de incrementar su propia toxicidad, y la toxicidad de otra droga que se use concomitantemente. As la induccin del P450 en pacientes que son acetiladores lentos de la isoniacida, los cuales tienen el metabolismo de la fase II disminuido y

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propensin a la saturacin de las enzimas de la fase II, son proclives a la inhabilidad para desactivar los metabolitos txicos producidos por la induccin del P450. La clorpromazina se metaboliza en el hgado y forma 175 metabolitos. Los metabolitos reactivos, formados por oxidacin del compuesto madre, son responsables de la toxicidad. Si las reacciones de la fase II disminuyen y se combinan con la induccin de la CYP2d6, se puede generar potenciacin de la toxicidad de la clorpromazina, la cual se caracteriza por la colestasis, que es causada por la alteracin de la membrana hepatobiliar y la excrecin disminuida de los cidos biliares. Normalmente ms del 90% del acetaminofen se glucuroniza y sulfata (detoxifica), a travs de las enzimas de la fase II. Slo una proporcin pequea de la droga madre se convierte en el metabolito activo N-acetil-p-benzoquinoneimina (NAPQI), debido a la activacin de las familias CYP1,CYP2 y CYP3. Entonces el NAPQI es detoxificado al combinarse con glutatin, formndose un conjugado tio-ter inactivo. Pero, si se produce una sobrecarga o ingesta exagerada de acetaminofen, podra generarse una saturacin de la capacidad de glucu-

ronizacin, sulfatacin y del uso del glutatin, lo cual ocasionara la acumulacin del metabolito txico NAPQI. La muerte por sobresosis de acetaminofen puede ser prevenida si la N-acetilcistena es administrada dentro de las 10 horas de ingerida la droga. El cido valprico es un anticonvulsivante que ha producido ms de 100 muertes, debido a la hepatotoxicidad. La hepatotoxina probable es el metabolito 4-ene-del cido valprico, el cual es inducido por el fenobarbital. El tacrine que fue probado en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, demostr que posea metabolitos activos citotxicos, y que el nivel de la CYP1a2 activada en el hgado de los pacientes, se correlacionaba con el grado de hepatotoxicidad inducida por la droga. BIBLIOGRAFA.
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