ANTIINFLAMATRIOS NO-ESTEROIDAIS (AINES)

Resposta perifrica e central dor e inflamao: LESO TISSULAR PERIFRICA: Liberao de neuromediadores (citocinas, bradicininas, serotonina, prostaglandinas, leucotrienos e radicais livres); Estes promovem e facilitam a transmisso dolorosa; Hiperalgesia; Alteraes inflamatrias: edema, calor e vermelhido (rubor); Liberao de neurotransmissores excitatrios (aspartato, glutamato e substncia P). NVEL CENTRAL: Os neurotransmissores acima citados so liberados no corno dorsal da medula espinhal; Ativam receptores NMDA (N-Metil-D-Aspartato); Provocam a atuao de 2 mensageiros [Fosfolipase C, AMP cclico, fosfatidilinositol (IP-3)]; Promovem a abertura dos canais de clcio aumentando o influxo destes ons para o interior das membranas celulares; O aumento do clcio estimula a produo de outros mediadores qumicos (xido ntrico e metablitos do cido aracdnico); Alm da formao de ONCOGENES (cfos, fos B, C jun, jun B e D); Estes alteram a transmisso do potencial de ao, sensibilizao medular e fenmeno wind up (aumento da durao da resposta de certos neurnios);

 Quanto maior a intensidade do estmulo agressivo, maior a quantidade de receptores acionados. A transmisso dolorosa ascende atravs da medula espinhal e faz conexes com: Formao reticular, hipotlamo, tlamo, ncleos da base, sistema lmbico, crtex motor e somestsico; Transporte de substncia P para as fibras nociceptivas perifricas, promovendo: Ativao de fibras adrenrgicas, espasmos musculares reflexos, alteraes imunes e neuroendcrinas, que provocam aumento da permeabilidade vascular, a atrao de clulas fagocitrias e aumento da sensibilidade das fibras nociceptivas ao dos neuromediadores.

CICLOOXIGENASES (COX)
So enzimas essenciais para a sntese de prostaglandinas a partir do cido aracdnico (AA) liberado pelas fosfolipases A2 da membrana celular.

Classificao das CICLOOXIGENASES:

COX-1 Classificao Essencial nos processos fisiolgicos
Relaxamento vascular (PGE1, PGI), e contrao, aumento da permeabilidade capilar (PGF, TXA) Contrao (PGF2, LTC, LTD, TXA) ou relaxamento (PGE) Mantm o fluxo sanguneo renal em pacientes com ICC, insuficincia renal ou cirrose. Regula metabolismo de sdio e potssio. Induo da agregao plaquetria (TXA2) ou inibio (PGI). Induz a contrao uterina (PGE, PGF2).

COX-2 Induzida por processo inflamatrio e Interleucinas (IL1, IL2 e TNF-)

Vasos Sanguneos

Brnquios Rins (PGE1, PGI)

Aumentam na privao do sal. Aumentam a formao de PGI2 e PGE2, que estimulam a secreo de renina. No detectvel. Possui expresso no epitlio uterino em diferentes perodos da gestao inicial e importante na implantao do embrio e na angiognese necessria para o estabelecimento da placenta. Presente apenas no crtex, hipocampo, hipotlamo e medula espinhal. Aumenta COX-2 no endotlio dos vasos cranianos e micrglia. Aumenta a imunorreatividade para RNAm da COX-2. Induz apoptose.

Plaquetas Gestao/Parto

SNC

Febre

Hiperalgesia

Modulao do sistema neurovegetativo e do processo sensorial (PGE2, PGD2, PGH2). H produo de PGE2 que ativa o centro termorregulatrio hipotalmico. Potencializa a ao dos mediadores da dor e sensibiliza os nociceptores.

Ncleo Fonte: Silva, P. Farmacologia. (2004)

1) FARMACOCINTICA: Todos os AINES (exceto Paracetamol) so cidos fracos facilmente absorvidos no estmago e intestino. A velocidade de absoro est aumentada com o uso de comprimidos de rpida dissoluo ou efervescentes; Ligam-se extensivamente s protenas plasmticas (95 99%); So metabolizados pelo fgado e excretados pelos rins. 2) MECANISMO DE AO: Inibio da sntese de prostaglandinas (PG):
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 Inibe a COX-1 ou COX-2 ou ambas, impedindo a formao de PG. Tambm antagonizam os receptores das PG. Inibem a liberao de histamina dos mastcitos. Inibem a migrao de leuccitos PMN (polimorfonucleares) e moncitos, reduzindo a quimiotaxia. Reduo da permeabilidade capilar, diminuindo o edema e vermelhido. Inibem a liberao da PGE1 na rea pr-ptica do hipotlamo anterior, inibindo o mecanismo da FEBRE. 3) USOS TERAPUTICOS:
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Inflamao: so as drogas de 1 linha para inibir o processo inflamatrio em doenas reumticas e no-reumticas, incluindo artrite reumatide, osteoartrite, artrite psoraca, espondilite anquilosante. Esses frmacos no revertem a progresso da doena reumtica, mas retardam a destruio das cartilagens e ossos e aumentam a mobilidade das articulaes. Analgesia: a melhor opo para o tratamento da dor leve a moderada. Ao antipirtica: os AINES diminuem a temperatura corporal elevada pela ao nos centros hipotalmicos. Outros: a Aspirina (AAS) pode ser utilizada profilaticamente para reduzir a formao de trombos, profilaxia do infarto e de doenas coronarianas. CLASSIFICAO DOS AINES:

1. DERIVADOS DO CIDO SALICLICO: - cido saliclico e salicilato de metila (Gelol): uso externo em casos de dores articulares e musculares;

- cido acetil saliclico (AAS) [Aspirina], salicilato de sdio (Salicetol) e Diflunisal (DOR-BID): V.O. - FARMACOCINTICA: - A forma no-ionizada absorvida passivamente por difuso pelo TGI; - Mais de 50% ligam-se s albuminas plasmticas; - Sofrem ampla distribuio; - So metabolizados pelas enzimas hepticas; - Excretados pelos rins atravs da filtrao glomerular, secreo tubular e reabsoro tubular; - So sensveis ao pH da urina. REAES ADVERSAS: - EFEITOS GASTROINTESTINAIS: - Desconforto gstrico, nuseas, vmitos, por serem altamente irritantes para a mucosa gstrica; - Aumento da secreo cida gstrica; - Hemorragias gstricas; - lceras, gastrite medicamentosa; - Fator: inibio das PGE2 e PGI2 inibem a secreo cida gstrica e promovem a secreo de muco citoprotetor. - ALTERAES NO TEMPO DE COAGULAO: - Aumenta o tempo de coagulao por inibir a agregao plaquetria. - HIPERSENSIBILIDADE: - Urticrias; - Choque anafiltico. - ALTERAES DO EQUILBRIO CIDO-BASE: - Hiperventilao pulmonar: maior consumo de O2 e maior produo de CO2: alcalose respiratria e aumento do pH sanguneo;

- Intoxicaes graves: depresso do centro respiratrio com diminuio ventilatria pulmonar, aumento de ons H+ no sangue, reduo do pH sanguneo e acidose respiratria; - INTOXICAO AGUDA: - Nuseas, vmitos; - Hiperventilao pulmonar alteraes do equilbrio cidobase; - Depresso do centro respiratrio, falncia respiratria e choque circulatrio; - Medidas: lavagem gstrica, administrao EV de bicarbonato, administrao de vitamina K e transfuso de sangue (em casos de choque). - INTOXICAO CRNICA: - Distrbios gastrointestinais; - lceras ppticas; - Alterao do tempo de coagulao; - Reaes de hipersensibilidade. 2. DERIVADOS DA PIRAZOLONA: - Fenilbutazona (butazolidina)[BUTAZONA], dipirona (NOVALGINA), oxifenilbutazona (TANDERIL) e feprazona (Zepelan). - So rapidamente absorvidas pelo TGI, metabolizadas pelo fgado e lentamente excretadas pelos rins; - Mecanismo de ao: inibem a sntese e liberao de PGs; - REAES ADVERSAS: - Reteno de sdio, cloro e gua a nvel renal; - Aumento do volume plasmtico; - Reduo do volume urinrio; - Alterao da dinmica cardaca; - Intoxicao aguda: - Nuseas, vmitos, estimulao do SNC e edema; - Intoxicao crnica: - Sintomas da intoxicao aguda;
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- Trombocitopenia, agranulocitose (bloqueio medular); - Ictercia, febre e leses orais. 3. DERIVADOS DO PARA-AMINOFENOL: - Paracetamol (TYLENOL) e fenacetina (acetofenetidina); - Analgsicos e antipirticos; - So bem absorvidos pelo TGI, metabolizados pelo fgado e excretados pelos rins; - Metabolizao: conjugao com cido glicurnico (60%), sulfato (35%) e cistena (3%). - MECANISMO DE AO: so fracos inibidores das PGs perifricas, porm potentes inibidores das PGs do SNC; -

Vantagens: No afetam o equilbrio cido-base; No afetam o tempo de coagulao; No provocam irritaes nem hemorragias gstricas; REAES TXICAS: Necrose heptica; Nuseas, vmitos, dores abdominais; Insuficincia heptica; BIOATIVAO: a produo de intermedirios metablicos altamente reativos para as clulas hepticas. Isto s ocorre em altas doses de Paracetamol. Ou seja, uma vez que estes metablitos txicos no so mais conjugados devido depleo do sulfato e do cido glicurnico, eles reagem com compostos nucleoflicos presentes nas macromolculas (protenas, lipdeos, glicoprotenas, etc.). ANTDOTO: administrao de compostos contendo grupos SULFIDRILA, como N-acetilcistena, cistena, cisteamina e metionina. A N-acetilcistena (Fluimucil) a preferida para o tratamento das intoxicaes: 140mg/Kg, diludos em solues

a 5%, seguida de 70mg/Kg a cada 4 horas, num total de 18 DOSES, por via oral. - Suspenso imediata da droga. 4. DERIVADO DO CIDO FENILACTICO: Diclofenaco de sdio (Voltaren, Biofenac, Dorgen) e de potssio (Cataflan). Rapidamente absorvido por via oral e parenteral. O pico da concentrao plasmtica alcanado dentro de 2 horas; Aps absoro, liga-se a 99,7% das protenas plasmticas. Possui excelente atividade antiinflamatria, analgsica e antitrmica. Tem sido recomendado at para analgesia ps-operatria em infuso IV contnua. Interaes: aumenta as concentraes plasmticas do ltio, digoxina e metotrexato (MTX), quando administrado concomitantemente. Em altas doses, inibe a agregao plaquetria. Tem que haver precauo na administrao com outros antiagregantes plaquetrios. Contra-indicao: portadores de lceras, gastrites ou pessoas alrgicas ao frmaco. No administr-lo a crianas, hepatopatas, gestantes e lactantes. Reaes adversas: sangramento, ulcerao ou perfurao da parede intestinal. Hepatotoxicidade: pode evoluir para hepatite txica com ou sem ictercia. Indurao no local da aplicao da injeo IM, abscesso e necrose local. Deve administrar somente no GLTEO. Insnia, irritabilidade, convulses, viso borrada, diplopia.

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5. DERIVADOS DO CIDO INDOLACTICO: - Indometacina (Indocid) e sulindaco (Clinoril); - Ao antiinflamatria de intensidade equivalente da aspirina, ao antitrmica e analgsica comparvel; - Potente inibidor da sntese das PGs; - Reaes adversas: cefalia, nuseas, vmitos, anorexia, dores abdominais, vertigens, leucopenia, hipersensibilidade; - Sulindaco: pr-droga baixa incidncia de toxicidade TGI. 6. DERIVADOS DO CIDO PROPINICO: - Naproxeno (Naprosyn), ibuprofeno (Motrin), cetoprofeno (Profenid), fenoprofeno (Algipron);
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Bem absorvidos pelo TGI; Acopla-se s protenas plasmticas (90%); extensamente metabolizado pelo fgado; excretado pelos rins; Potente inibidor das PGs; Reaes adversas: irritao do TGI e leses pr-ulcerosas.

7. DERIVADOS DO CIDO FENILANTRANLICO: - cido mefenmico (Ponstan) e cido flufenmico (Mobilisin); - cido mefenmico: antiinflamatrio, analgsico e antipirtico; - cido flufenmico: apenas antiinflamatrio; - So absorvidos lentamente pelo TGI; - Possuem efeitos txicos (no devem ser utilizados por tempo prolongado); - Cefalias, tonturas, perturbaes gastrointestinais, agranulocitoses e reaes de hipersensibilidade. 8. DERIVADOS DOS CIDOS ENLICOS: - Piroxicam (Feldene), tenoxicam (Tilatil); - Piroxicam: meia-vida longa, o que permite administrao em dose nica diria; - completamente absorvido pelo TGI, liga-se extensamente s protenas plasmticas (99%) e excretado pela urina; - Tem atividade analgsica, antiinflamatria e antitrmica; - Sua atividade antiinflamatria superior da Indometacina, Naproxeno e Fenilbutazona; - Sua atividade analgsica superior do Ibuprofeno, Naproxeno, Fenilbutazona e Fenoprofeno; - Ambos so indicados para inflamao reumtica e noreumtica;

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- Provocam discrasias sanguneas tais como prpura, anemia, trombocitopenia e leucopenia; - Provocam leses gstricas, nuseas, vmitos, diarria, gastrite; - Aumentam o tempo de coagulao. - CONTRA-INDICAES: - Portadores de lceras e outros problemas do TGI; - Portadores de alteraes da coagulao somente quando indispensvel e sob rigorosa superviso mdica; - No foi estabelecido o risco do uso em crianas, gestantes e lactantes.

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