BAB I PENDAHULUAN

Diabetes sudah dikenal sejak berabad-abad sebelum Masehi. Di Indonesia yang paling banyak ditemukan adalah DM tipe 2. Diabetes melitus tipe 2 meliputi lebih 90% dari semua populasi diabetes, dimana faktor lingkungan sangat berperan. Di beberapa negara yang mengalami perubahan gaya hidup yang sangat berbeda dengan cara hidup sebelumnya karena memang mereka lebih makmur, kekerapan diabetes bisa mencapai 35%. Hal ini dapat dilihat dari studi Wadena bahwa secara genetik mereka yang sama-sama kulit putih, prevalensi DM di Eropa lebih rendah. Di sini jelas karena orang-orang di Wadena lebih gemuk dan hidupnya lebih santai.1 Berbagai penelitian epidemiologi menunjukkan adanya kecenderungan peningkatan angka insiden dan prevalensi DM tipe 2 di berbagai penjuru dunia. WHO memprediksi adanya peningkatan jumlah penderita diabetes yang cukup besar untuk tahun-tahun mendatang. Untuk Indonesia WHO memprediksi kenaikan jumlah pasien dari 8,4 juta pada tahun 2000 menjadi sekitar 21,3 juta pada tahun 2030. Laporan hasil penelitian di berbagai daerah di Indonesia yang dilakukan pada dekade 1980 menunjukkan sebaran prevalensi DM tipe 2 antara 0,8% di Tanah Toraja, sampai 6,1% yang didapatkan di Manado. Hasil penelitian pada era 2000 menunujkkan peningkatan prevalensi yang sangat tajam. Sebagai contoh penelitian di Jakarta (daerah urban) dari prevalensi DM 1,7% pada tahun 1982 menjadi 5,7% pada tahun 1993 dan kemudian menjadi 12,8% pada tahun 2001 di daerah sub-urban Jakarta. Intervensi Farmakologis
A. Obat Hipoglikemia Oral (OHO)

Berdasarkan cara kerjanya, OHO dibagi 3 golongan antara lain :

1. Penambah sensitivitas terhadap insulin (Insulin Sensitizing) : Thiazolidindion dan Biguanid 2. Pemicu sekresi insulin (insulin secretagogue) : Sulfonilurea dan Glinid

3. Penghambat absorpsi glukosa : penghambat glukoside alfa (acarbose)

1. Penambah Sensitivitas Terhadap Insulin ( Insulin Sensitizing ) Thiazolidindion Tiazolindindion terdiri dari 2 macam obat yakni Pioglitazon dan Rosiglitazon. Tiazolindidion berikatan pada Peroxisome Proliferator Activated Receptor Gamma (PPAR). Reseptor ini terdapat pada jaringan target kerja insulin seperti jaringan adiposa, otot skelet dan hati, sedang reseptor pada organ tersebut merupakan regulator hemeostasis lipid, diferensiasi adiposit dan kerja insulin. Golongan ini mempunyai efek menurunkan resistensi insulin dengan meningkatkan jumlah protein pengangkut glukosa, sehingga meningkatkan ambilan glukosa di perifer. Monoterapi dengan golongan ini dapat memperbaiki konsentrasi glukosa darah puasa hingga 59 88 mg/dL dan HbA1c 1,4 2,6% dibandingkan plasebo. Farmakokinetik : absorbsi dengan cepat dan konsentrasi tertinggi terjadi setelah 1 2 jam dan makanan tidak mempengaruhi farmakokinetik obat ini. Terikat dengan albumin serum. Waktu paruh pioglitazon : 3 7 jam, dan rosiglitazon : 3 4 jam. Diekresikan utama melalui feses. Efek samping : hepatotoksik, infeksi saluran nafas, sakit kepala, anemia dan edem. Kontra indikasi : pada pasien dengan gagal jantung kelas I IV karena dapat meperberat edem / resistensi cairan dan juga pada gangguan faal hati. Pada pasien yang diberikan obat golongan ini perlu dilakukan pemantauan faal hati secara berkala. Preparat tiazolindidion yang tersedia di Indonesia dan dosis:
o

Rosiglitazon : Actos, Deculin Dosis : 4 8 mg / hari dosis tunggal atau terbagi 2 kali sehari, memperbaiki konsentrasi glukosa puasa sampai 55mg/dL dan HbA1c sampai 1,5% dibandingkan dengan placebo.

Pioglitazon : Avandia

Juga mempunyai efek menurunkan glukosa darah bila digunakan sebagai monoterapi atau sebagai terapi kombinasi dengan dosis 45mg dosis tunggal.

Biguanid - Metformin (Gludepatic, Glucophage, Glumin)

Metformin menurunkan kadar glukosa darah dengan memperbaiki kepekaan hati dan jaringan perifer terhadap insulin tanpa mempengaruhi sekresi insulin. Metformin meningkatkan pemakaian glukosa oleh usus sehingga menurunkan glukosa darah dan juga diduga menghambat absorpsi glukosa di usus sesudah makan. Konsentrasi tertinggi terdapat dalam usus dan hati, tidak dimetabolisme, tetapi secara cepat dikeluarkan melalui ginjal. Karena cepatnya proses tersebut metformin diberikan 2 3 kali sehari.

Mencapai kadar tertinggi dalam darah setelah 2 jam, dan waktu paruh 2 5 jam. Penelitian klinik memberikan hasil monoterapi yang bermakna dalam menurunkan kadar glukosa darah puasa 60 70mg/dL dan HbA1c 1-2% dibandingkan placebo. Hipoglikemia dan penambahan berat badan, yang terdapat pada pemakaian sulfonilurea, tidak menjadi masalah pada metformin. Selain dapat mengurangi resistensi insulin metformin juga dapat mencegah penambahan berat badan dan memperbaiki profil lipid sehingga metformin digunakan sebagai terapi awal untuk penderita diabetes dengan dislipidemia.

Efek samping berupa gangguan gastrointestinal seperti mual tidak jarang terjadi sehingga untuk mengurangi hal tersebut maka pemberian metformin dimulai dengan dosis kecil dan bersama dengan makanan.

Kontra indikasi : pasien dengan gangguan fungsi ginjal (kreatinin serium >1,6), gangguan fungsi hati, cenderung hipoksemia (misalnya penyakit cerebrovaskuler, sepsis, syok, gagal jantung, serta harus hati hati penggunaannya pada lansia).

Dosis : 250-3000mg/hari (2 3 kali perhari)

Golongan ini terdiri dari Metformin, buformin, dan fenformin. Mekanisme kerjanya berbeda dengan sulfonilurea , obatobat tesebut kerjanya tidak melalui perangsangan insulin tetapi langsung terhadap organ sasaran. Pemberian biguanid pada orang non-diabetik tidak menurunkan kadar glukosa darah; tetapi sediaan biguanid ternyata menunjukan efek potensiasi

dengan insulin. Pemberian biguanid tidak menimbulkan perubahan ILA (insulin Like Activity) di plasma, dan secara morfologis sel pulau langerhans juga tidak mengalami perubahan. Pada penelitian in vitro ternyata biguanid merangsang glikolisis anaerob, dan anaerobiosis tersebut mungkin sekali berakibat lebih banyaknya glukosa memasuki sel otot. Biguanid tidak merangsang atau pun menghambat perubahan glukosa menjadi lemak. Pada penderita diabetes yang gemuk, ternyata pemberian biguanid menurunkan berat badan dengan mekanisme yang belum jelas. Penyerapan biguanid oleh usus baik sekali dan obat ini dapat digunakan bersamaan dengan insulin dan sulfonilurea. Sebagian besar penderita diabetes yang gagal diobati dengan sulfonilurea dapat ditolong dengan biguanid.

2. Pemicu Sekresi Insulin (Insulin Secretagogue) o Sulfonilurea Golongan sulfonilurea terdiri dari 2 generasi : generasi pertama terdiri dari tolbutamid, asetoheksamid, tolazamid dan klorpropamid; generasi kedua terdiri dari glipizid, gliburid dan glimepirid. Generasi kedua ini 200 kali lebih kuat dari pada generasi pertama. Untuk menghindari hipoglikemia berkepanjangan pada berbagai keadaan seperti pada orang tua, gangguan faal ginjal dan hati, kurang nutrisi serta penyakit kardiovaskular, tidak dianjurkan pengguan sulfoniurea kerja panjang seperti klopropamid. Dosis permulaan sulfonilurea tergantung dari beratnya hiperglikemia. Bila konsentrasi glukosa puasa < 200mg/dL, sebaiknya dimulai dengan pemberian dosis kecil dan titrasi secara bertahap setelah 1 2 minggu sehingga tercapai glukosa darah puasa 90 130 mg/dL . Bila glukosa darah puasa > 200mg/dL dapat diberikan dosis awal yang lebih tinggi. Obat sebaiknya diminum setengah jam sebelum makan karena diserap dengan lebih baik. Untuk obat yang diberikan satu kali perhari, sebaiknya diberikan pada waktu makan pagi atau pada makan makanan porsi besar. 7

Obat ini merupakan pilihan utama bagi pasien berat badan normal dan kurang, namun masih boleh diberikan kepada pasien dengan dengan berat badan lebih.

Mekanisme kerja Mekanisme kerja sulfonilurea adalah dengan merangsang sel beta pankreas untuk melepaskan insulin yang tersimpan.

Farmakokinetik Absorpsi derivate sulfonilurea melalui usus baik, sehingga dapat diberikan peroral. Setelah absorpsi, obat ini tersebar keseluruh cairan ekstrasel. Dalam plasma sebgaian terikat dengan protein plasma terutama albumin (70-90%). Mula kerja dan farmakokinetik setiap derivat sulfonilurea berbeda-beda.

Tolbutamid ( Rastinon ) Mula kerja cepat dan kadar maksimal dicapai dalam 35 jam dan masa kerja 6-12 jam. Absorbsi tidak dipengaruhi oleh makanan. Dalam darah terikat protein plasma. Didalam hati diubah menjadi karbositolbutamid dan diekskresi melalui ginjal. Dosisnya 0,5 1,5 g dibagi dalam beberapa dosis. Isi tablet 500 mg.

Asetoheksamid Dalam tubuh cepat sekali mengalami biotransformasi

 Masa paruh plasma hanya - 2 jam dan masa kerja 12 24 jam. Dalam tubuh diubah menjadi 1-hidroksiheksamid yang ternyata lebih kuat efek hipoglikemianya daripada asetoheksamid itu sendiri. Selain itu juga memperlihatkan masa paruh yang lebih panjang, kira-kira 4-5 jam, sehingga efeknya lebih lama daripada tolbutamid. Mempunyai efek urikosurik sehingga dapat diberikan pada pasien DM dengan penyakit Gout. 10 % metabolit diekskresi di empedu dan dikeluarkan bersama tinja. Dosisnya : 0,25 1,25 g, dosis tunggal atau dibagi dalam beberapa dosis.

Tolazamid Diserap lebih lambat didalam usus daripada sediaan lain, efek terhadap kadar glukosa darah belum nyata untuk beberapa jam setelah obat diberikan. Masa paruh 7 jam dan masa kerja 10 14 jam. Tolazamid memiliki sifat khusus yaitu menurunkan resistensi insulin jaringan hati dan diluar hati serta pemberian jangka panjang dapat memperbaiki resistensi insulin.
Dosis : 100 250 mg dosis tunggal atau dalam beberapa dosis. Isi tablet 100 mg dan 250 mg.

Klorpropamid (Diabinese, Tesmel) Cepat diserap oleh usus, 70 80% dimetabolisme dalam hati dan metabolitnya cepat diekresi melalui ginjal. Mempunyai sifat resistensi natrium sehingga hati hati pemberiannya untuk pasien DM dengan hipertensi pada pemberian jangka panjang. Masa paruh 36 jam (efek masih terlihat beberapa hari setelah pengobatan dihentikan) dan lama kerja : 24-36jam. Efek hipoglikemik maksimal dosis tunggal terjadi kira-kira 10 jam setelah obat itu diberikan. Efek maksimal pemberian berulang, baru tercapai setelah 1-2 minggu. Sedangkan ekskresinya baru lengkap setelah beberapa minggu.

 Dosis : 100-500 mg, dosis tunggal.

Glipizid 7 (Glucotrol XL, Minidiab) Mirip sulfonilurea lainnya dengan kekuatan 100x lebih kuat dari pada tolbutamid, tetapi efek hipoglikemiknya maksimal mirip dengan sulfonilurea lain. Lama kerja 10 16 jam. Dosis tunggal pagi hari : terjadi peninggian kadar insulin selama 3x makan, tetapi insulin puasa tidak meningkat. Diabsorpsi lengkap sesudah pemberian secara oral dan dengan cepat dimetabolisme dalam hati menjadi tidak aktif. Metabolit dan kira kira 10% obat yang utuh dieksresikan melalui ginjal. Sifat khusus : menekan produksi glukosa oleh hati. Dosis : 5 20 mg / hari.

Gliburid / Glibenklamide (Daonil, Euglucon) Cara kerjanya sama dengan sulfonilurea lainnya Lama kerja 12 24 jam. Obat ini 200 kali lebih kuat dari pada tolbutamid, tetapi efek hipoglikemia maksimalnya mirip sulfonilurea lainnya. Dimetabolisme di hati, hanya 25% metabolit diekresikan melalui urin dan sisanya diekresi melalui empedu dan tinja. Efektif dalam pemberian dosis tunggal.
Dosis : 2,5 15 mg /hari.

Gliklazid ( Diamicron MR, Diamicron) Lama kerja 10 20jam. Efek hipoglikemik sedang, sehingga jarang menimbulkan hipoglikemia.

 Efek antiagregasi trombosit yang poten, sehingga tepat bila digunakan pada DM tipe 2 dengan penyulit angiopati diabetik. Dapat diberikan pada pasien dengan gangguan faal hati dan ginjal ringan.
Dosis : 80- 240 mg / hari.

Glikuidon (Glunenorm) Efek hipoglikemik sedang, sehingga jarang menimbulkan hipoglikemia. Hampir seluruhnya diekskresi melalui empedu dan usus, sehingga dapat diberikan pada pasien dengan kelainan faal hati dan ginjal yang lebih berat.
Dosis : 30 120 mg/hari7

Glimepirid (Amaryl, Gluvas, Amadiab, Metrix) Lama kerja 24 jam Dosis : 0,5 6 mg / hari

Efek samping sulfonilurea : Umumnya efek samping tidak lebih dari 5%, sedang reaksi alergi jarang sekali terjadi. Frekuensi efek samping paling rendah yakni tolbutamid. Gambaran gejala pada dasarnya serupa untuk semua derivat sulfonilurea hanya frekuensinya yang berlainan. berupa : Gejala saluran cerna : mual, diare, sakit perut, hipersekresi asam lambung yang kadang terasa seperti pirosis substernal didaerah jantung. Gejala susunan saraf pusat : vertigo, bingung, ataksia. Gejala hematologik : leukopenia dan agranulositosis. Gejala hipotiroidisme Ikterus obstruktif pada beberapa penderita. Ikterus biasanya bersifat sementara dan lebih sering timbul pada pemakaian klorpropamid (0,4%). Gejala gejalanya

 Efek disulfiram dapat ditemukan jika diminum bersama alkohol. Gejalanya berupa kemerahan, nyeri kepala, takikardia, mual dan muntah. Hipoglikemia, biasanya terjadi pada penderita yang menggunakan dosis tidak tepat, tidak makan cukup, atau dengan gangguan fungsi hati atau ginjal. Kecenderungan hipoglikemia pada lansia disebabkan mekanisme kompensasi berkurang dan asupan makanan yang berkurang. Penurunan kecepatan ekskresi klorpropamid dapat meningkatkan hipoglikemia. Retensi cairan dan hiponatremi berat dapat disebabkan oleh penggunaan klorpropamid pada orang tua (SIADH yang diinduksi obat).

Peringatan / perhatian : Kontraindikasi : IDDM / DM tipe 1, kehamilan dan laktasi Obat obat yang harus dipakai sangat berhatihati pada penderita dengan gangguan fungsi ginjal dan hati, insufisiensi endokrin (adrenal, hipofisis), keadaan gizi buruk, pada pasien alkoholisme akut serta penderita yang mendapat diuretik.

Interaksi obat : Obat obat yang meningkatkan efek hipoglikemia : insulin, alkohol, fenformin, sulfonamid, salisilat dosis besar, fenilbutazon, oksifenilbutazon, probenezid, dikumarol, kloramfenikol, penghambat MAO, guanetidin, anabolik steroid, fenflumarin dan klorfibrat, metildopa, warfarin, kloramfenikol. Propanolol dan penghambat adenoreseptor beta (klonidin) menyamarkan tanda dan gejala hipoglikemia. Diuretik tiazid, klortalidon, furosemid, asam etakrinat, dan fenitoindapat berefek anatagonis sulfonilurea. Sulfonilurea terutama kloropropamid dapat menurunkan toleransi alkohol sehingga timbul efek mirip disulfiram.

o Glinid

Glinid merupakan obat generasi baru yang cara kerjanya sama dengan sulfonilurea dengan meningkatkan sekresi insulin fase pertama. Golongan ini terdiri dari dua macam obat yaitu :
a. Repaglinid (NovoNorm )

Derivate asam benzoate. Efek antihipoglikemik ringan sampai sedang Diabsorbsi dengan cepat setelah pemberian oral. Mekanisme kerja dengan cara mengaktifkan ATP- Sensitive- K-Channel sehingga meningkatkan produksi insulin. Diekresikan melalui hati. Efek samping hipoglikemia lebih sedikit dibanding sulfonilurea, efek samping lain berupa keluhan gastrointestinal. Dosis : 1,5 6 mg/hari

b. Nateglinide ( Starlix)

Derivate fenilalanin Cara kerja hampir sama dengan repaglinid. Diabsorbsi cepat setelah pemberian oral Efek samping yang terjadi keluhan infeksi saluran pernapasan. Dosis : 360mg/hari

3. Penghambat Alfa Glukosidase ( Acarbose )

Preparat yang tersedia di Indonesia : Glucobay 50 / Glucobay 100

Mekanisme kerja : obat ini bekerja kompetif menghambat kerja enzim alfa glukosidase (pada dinding eritrosit yang terletak pada didinding proksimal usus halus), secara klinis akan menghambat pembentukan monosakarida intraluminal, menghambat peningkatan glukosa postprandial dan mempengaruhi respons insulin plasma. Sehingga dapat menurunkan kadar glukosa dan menurunkan hiperglikemia postprandial. Obat ini bekerja di lumen usus dan tidak berpengaruh terhadap kadar insulin.

 Acarbose hampir tidak diabsorpsi dan bekerja lokal pada saluran cerna. Metabolisme di dalam pencernaan, terutama oleh flora mikrobiologis, hidrolisis intestinal, dan aktifitas enzim pencernaan. Waktu eleminasi plasma kirakira 2 jam, dan sebagaian besar dieksresikan melalui feses. Diberikan 15 menit sebelum atau sesudah makan akan mengurangi dampak pengobatan glukosa postprandial. Monoterapi dengan acarbose dapat menurunkan kadar glukosa darah postprandial sebesar 40-60 mg/dL dan HbA1c 0,5 -1%. Efek samping : akibat maldigesti karbohidrat berupa gejala gastrointestinal seperti meteorismus, flatulence ( efek tersering pada hampir 50% penggunaan obat ini), diare. Dosis : 100 300mg perhari (dibagi dalam 3 dosis perhari)

Terapi kombinasi Sulfonilurea (glibenklamid) dan Biguanid (metformin) : Glucovance Terkadang diperlukan terapi kombinasi antara obat golongan sulfonilurea dengan biguanid. Sulfonilurea mengawali dengan merangsang sekresi pankreas yang memberikan kesempatan pada biguanid untuk bekerja efektif. Kedua duanya mempunyai efek sensitivitas reseptor ; jadi pemakaian keduanya dapat bekerja secara sinergis. Kombinasi ini dapat menurunkan kadar glukosa darah lebih banyak dari pada terapi masing masing, baik dengan dosis maksimal keduanya atau dengan dosis rendah. Pemakaian kombinasi ini telah dianjurkan sejak awal pengelolaan diabetes, berdasarkan hasil penelitian UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) dan hanya 50% pasien DM tipe 2 yang kemudian dapat dikendalikan dengan pengobatan tunggal metformin atau sulfonilurea sampai dosis tunggal. Cara pemberian obat hipoglikemia oral : OHO dimulai dengan dosis kecil dan ditingkatkan secara bertahap sesuai dengan respon kadar glukosa darah, dapat diberikan sampai dosis hampir maksimal. Sulfonilurea generasi I dan II : 15 30 menit sebelum makan. Glimepirid : sebelum / sesaat sebelum makan.

 Repaglinid, netaglinid : sebelum / sesaat sebelum makan. Metformin : sebelum / pada saat/ sesudah makan karbohidrat Acarbose : bersamaan dengan suapan pertama makan. Tiazolidindion : tidak terpengaruh jadwal makan.

Hal hal yang harus diperhatikan dalam memilih OHO : 1. Dosis harus selalu dimulai dengan dosis rendah kemudian dinaikan secara bertahap.
2. Harus diketahui betul bagaimana cara kerja, lama kerja dan efek samping obat obatan

tersebut. Misalnya klorpropamid jangan diberikan 3 x 1, karena lama kerjanya 24 jam. 3. Bila diberikan bersama obat lain, pikirkan kemungkinan adanya interaksi obat. 4. Pada kegagalan sekunder terhadap OHO, usahakanlah menggunakan OHO golongan lain, bila gagal beralih kepada isulin. 5. Usahakan harga obat terjangkau oleh penderita.