I- 1 BAB I PENDAHULUAN

Banyak hal yang dapat menyebabkan gagalnya suatu kehamilan sehingga terjadi suatu keguguran atau gagal mencapai suatu maturitas atau janin dilahirkan sementara belum dapat bertahan hidup diluar kandungan.Di Amerika dicatat kejadian keguguran berulang mengenai 500.000 wanita pertahun6 atau dari wanita hamil.28 Pada umumnya sebanyak 25% dari seluruh kehamilan pertama akan berakhir dengan keguguran.6 Jika seorang wanita mengalami keguguran untuk yang pertama kalinya maka 90 % disebabkan oleh kelainan kromoson, dan jika mengalami keguguran berulang kali maka penyebabnya 7 % kelainan kromoson, 10-15 % karena kelainan anatomi, 15 % karena kelainan hormonal (Progestoren,estrogen,diabetes atau penyakit tiroid), 6 % tak dapat dijelaskan dan sebagian besar yaitu 55- 65 % disebabkan karena kelainan pembekuan darah atau defek trombosit yang menyebabkan trombosis dan infark pembuluh darah plasenta.1,6 Dri penyebab terbesar ini yaitu masalah prokoagulan didapat kelainan oleh sindroma antifosfolifid (SAF) sebesar 67 % sticky platelet syndrome sebesar 21 %, defesiensi activator plasminogen sebesar 9 % dan penyebab yang lainnya masing-masing dibawah 7 %.1 Data ini menunjukan bahwa sindroma antifosfolipid memegang peranan yang paling besar sebagai penyebab kegegalan suatu kehamilan.6 Sumber lain mencatat bahwa 15-40 % wanita yang mengalami keguguran berulang mempunyai antibody antikardiolipin atau lupus antikoagulan.28 Perhatian pada SAF ini bermula pada penemuan antikoagulan lupus pada kirakira 10 % penderita lupus sistemik pada tahun 1952 dan segera setelah itu diketahui adanya antikoagulan lupus tidak seperti namanya malah berhubungan dengan kejadian trombosis bukannya pendarahan.19,21,33,39,40 Dari penelitian berikutnya didapatkan suatu hal yang sangat penting yaitu baghwa antibody antikardiolipin dan

I- 2 antikoagulan lupus berhubungan dengan trombosis dan tromboemboli system vena dan arteri,keguguran berulang dan trombositopenia.21,33,37 Sesuai dengan criteria Sapporo mengenaiSAF maka pengobatan yang dianggap rasional adalah melakukan terapi prevensi dan kuratif dengan pemberian antiagregasi trombosit dan antikoagulan.4 Meskipun masih controversial, warfarin tidak dianjurakn untuk digunakan pada kehamilan dengan sindroma antifosfolipid karena dapat melewati sawar plasenta dan menyebabkan kelainan pada janin. Heparin tidak melewati sawar plasenta sehingga tidak dianggap aman digunakan pada kehamilan untuk mencegah proses pembentukan tromboemboli vaskuler.4 Beberapa regimen lain seperti aspirin dosis rendah, kortikostreoid, immunoglobulin intravena atau antibiotika siprofloksasin juga pernah di copba sebagai terapi.4 Karena pemakainnya yang aman dalam kehamilan dan effektivitasnya yang tinggi untuk menghantar suatu kehamilan dengan SAF untuk melahirkan bayi yang variable maka heparin klehamilan dapat meningkatkan keberhasilannya sampai tercapainya kehamilan aterm yaitu sebesar 73 % pada pemakaian UFH dan 88 % pada pemakaian LMWH.4 Dalam maklah ini akan dibahs penanganan sindroma antifosfolipid yang menggunakan heparin dengan segala permasalahnnya.Diharapkan dengan diskusi yang timbul dari makalah ini dan dari kesimpulan yang disepakati dapatlah dibuat suatu algoritma penatalaksanaan SAF dalam kehamilan yang menggunakan heparin yang dapat diterima RSCM.

I- 3 BAB II SINDROMA ANTIFOFOLIPID DALAM BIDANG OBSTETRI

Sindroma antifosfolipid merupakan suatu defek yang esbagian besar bersifat didapat bukan bawaan yang terdiri dari 2 sindroma klinik yang berhubungan erat tapi jelas berbeda yaitu sindroma trombosis antikoagulan lupus dan sindroma trombosis antibodi antikardiolipin.21,33 Sekalipun keduanya berbeda tetapi terdapat perbedaan yang jelas dalam hal klinis, laboraturium, perbedaan biokimia terutama mengenai prevalensi, penyebab, kemungkianan mekanisme, presentasi klinis dan penanganannya.21,33 Antibodi antifosfolipid dalam sidroma ini dapat dideteksi dengan reaktivitasnya terhadap fosfolipid anion (atau kompleks protein fosfolipid) dalam pemeriksaan dengan immunoassays atau dengan inhibisinya terhadap reaksi koagulasi yang bergantung pada fosfolipid yang di kenal sebagi efek lupus antikoagulan.37 Sindroma antibodi antikardiolipin 5 kali lebih sering terjadi dibandingkan dengan sindroma antikoagulan lupus.21,33 Sindroma antikoagulan lupus sekalipun kadang-kadang berhubungan juga dengan penyakit arteri, lebih sering dihubungkan dengan trombosis vena.21,33 Antibodi antifofolipid ini mengenai pembuluh darah dari semua ukuran.37 Sindroma antifosfolipid sebenarnya bermanifestasi dalam berbagai macam gejala klinis seperti keadaan hiperkoagulasi, trombositopenia, keguguran berulang, dementia yang muncul lebih dini, stroke, perubahan optik, penyakit addison dan ruam kulit.3,32,39 Sindroma antifosfolipid terdiri dari dua golongan yaitu primwer dan sekunder.33,35 Yang primer sifatnya genetik dan tidak mempunyai dasar kelainan medis. Yang sekunder di dapati pada pasien yang mempunyai dasar kelainan medis seperti pada penderita keganasan,immunethrombocytopenia,leukimia, infeksi, seperti sifilis, tuberkulosa, dan AIDS dan pada pasien yang mengkonsumsi obat-obatan

I- 4 seperti; klorpomazin, dilantin, Fansider, hidralazin, kinidin, kinin fenotiazin, kokain, prokaininamid, fenitoin, dan alfa interferon.21,33,35 Epidemiologi Pada suatu penilitian pada darah dari donor ditemukan bahwa sebanyak 8 % orang sehat tapa kelainan apapun mengandung antifosfolipid dalam titer rendah dan paling umum terjadi pada wanita muda , yang disebut bentuk primer.21,32,33 Bentuk lain terjadi bila ada kelainan lain yang mendasari, seperti sebanyak 30-50 % pasien dengan SLE mempunyai antibodi antifofolipid dan sampai 30 % pasien dengan HIV juga akan berkembang mempunyai antibodi tersebut meskipun biasanya tidak menyebabkan trombosis.32 Penelitian pada paien yang mengalami abortus spontan berulang, ditemukan antibodi antifosfolipid ini sebanyak 15 %
33

sedangkan

penelitian lain mendapatkan angka 21 %. Orreli et al menemukan bahwa 60 % pasien dengan keguguran habitualis yang tak dapat dijelaskan menderita sindroma antibodi antifosfolipid.6 Lockwood dkk (1989) mempelajari 737 wanita hamil yang normal tanpa riwayat keguguran berulang dan mendapati bahwa 0,27 % diantaranya mempunyai antikoagulan lupus dan 2,2 % mempunyai antibodi antikardiopilin IgG atau IgM yang meningkat.40 Haris dan Spinato mempelajari 1449 wanita yang dapat hamil berturut-turut dan mendapati 1,8%nya yang menpunyai antibodi antikardiolipin IgG dan 3,4 % nya untuk antikardioluipin IgM.40 Pada wanita-wanita yang mempunyai antibodi antifosfolipid, 80 % diantaranya pernah mengalami paling sedikit 1 kali keguguran.6 Jika dihubungkan dengan penyebab fertilitas saja maka sindroma antifosfolipid ini mempunyai andil sebesar 30 %.1,6 Wesch dan Branch menemukan bahwa bila ditemukan antibodi antikardiolipin IgM tanpa IgG atau antikoagulan lupus mak signifikasinya secara klinis diragukan, sebaliknya IgG merupakan penentu hasil akhir suatu kehamilan.3 Bila pada seorang wanita ditemukan antibodi antikardiolipin sebesar 40 unit GPL atau kurang maka kejadian kematian janin sebesar dibawah 20 % sedangkan bila ditemukan > 80 unti GPL maka kematian janin mendekati 40 % .3 Lebih 80 % wanita dengan riwayat

I- 5 kematian janin sebelumnya dan dengan kadar antibodi kardiolipin IgG > 80 unti GPL akan mengalami kematian janin pada kehamilan berikutnya jika tidak diterapi .3 Wanita yang mempunyai antibodi kardiolipin mempunyai kemungkinan untuk mengalami kegagalan kehamilan sebesar 50-70 % dan jika diberi terapi antikoagulan dapat meningkatkan kemungkinan keberhasilan sampai hamil aterm sampai 80 %.21 Tabel 1. Frekuensi antibodi antifosfolipd pada pasien dengan kegagalan kehamilan berulang dan pada kontrol16
Antikoagulan lupus Peneliti Petri Berbui ** Parazzini** Parke Out*** RPL (%) 4/44(9) 7/40(14) 16/220(7) 4/81(5) 5/102(50 Kontrol(%) 0.40(0) 0/141(0) 0/193(0) 4/88(5) Antikardiolipin IgG RPL(%) 5/44(11) 4/49(8) 11/99(11) 6/81(7) 8/102(8) Kontrol(%) 1/40(2) 0/141(0) 4/157(3) 0/88(0) 2/102(2) Total RPL(%) 7/44(16) 7/49(14) 10/99(10) 8/81(10) 11/102(11) Kontrol(%) 1/40(2) 0/141(0) 4/157(3) 4/88(5) -

Median(%) (7)

(0)

(8)

(2)

(11)

(2,5)

RPL= Recurrent Pregnancy Loss ** = Dengan 2 kegagalan kehamilan berturut-turut, penyebab lain di singkirkan *** = Dengan 3 kegagalan kehamilan berturut-turut pada trimester I atau paling sedikit kematian janin yang tak dapat dijelakan setelah usia gestasi >12 minggu Dasar diagnosa Pada suatu pertemuan internasional di Sapporo Jepang pada tahun 1998 telah diputuskan berdasrkan konsesus bahwa definisi sindroma antifosfolipin adalah suatu kelainan dimana ditemukannya gejalan trombosis vaskuler dan atau mordibitas obstetri yang disertai adanya antikardioluipin dan atau antikoagulan lupus.31 Hasil konsesus menyatakn sindroma antifosfolipid dianggap terjadi bila terdapat paling sedikit 1 kriteria klinik dan 1 kriteria laboraturium.31

I- 6 Komplikasi dalam bidang Obstetri Dalam bidang obstetri sindroma entifosfolipid dapat menimbulkan banyak komplikasi seperti: 1. Keguguran berulang.19 Dua penelitian pada wanita hamil dengan antibodi antifossolipid positif mendapati bahwa angka kejadian keguguran berulang lebih tingi dari angka kejadian abortus meeningkat 2,6 kali.3,35,41 2. Preeklamasia Kejadian preeklamasia menigkat 6 kali dan juga menyebabkan preeklamsi dibawah usia gestasi 20 minggu.1 Welsch melaporkan kejadian preeklamsi sebesar 48 % dan pregnancy induced hypertension (PIH) sebesar 40 %.3,29 3. Vaskulopati desidua.39 4. Kejadian Trombosis berulang.43 Infark yang menyebabkan insufisiensi plasenta menyebabkan pertumbuhan janin terhambat, fetal distress dan kematian janin dalam kandungan .3,29,41 Angka pertumbuhan janin terhambat meningkat 6 kali dibanding pasien normalatau sebesar 30 %.3,38,41 5. Kelahiran Prematur Kelahiran prematur umum terjadi pada pasien dengan sindroma antifosfolipid, mendekati 1/3 pasien yang di terapi.3 6.Ganguan hematologi seperti anemia hemolitik dan trombositopenia.40 Trombositopenia terjadi 30 % dari semua kasus sindroma antifosfolipid.19,29 7. Hipertensi pulmonun.40 8. Pad masa nifas dapat timbul demem , infiltrat pulmonun, efusi pleura dan sindroma HELLP.41,38 9. Oligohidramnion.35 Karena masalah yag paling utama dalam sindroma antifosfolipid ini adalah masalah keadaan hiperkoagulasi yang menyebabkan mudah terjadinya trombosis sesuai dengan kriteria internasional Sapporo maka pengobatan yang rasional adalah yang negatif. Dibandingkan dengan wanita dengan antikardiolipin negatif maka pada yang positif

I- 7 melakukan terapi prevensi dan kuratif dengan pemberian antikoagulan dan antitrombotik.4 pasien dengan sindroma antifosfolipid yang mempunyai riwayat trombosis dan ingin hamil harus dievalusi dengan cermat. Pasien-pasien ini memerlukan terapi dan bukan pencegahan.19 Supaya dapat memberikan terapi yang tepat sehingga dapat mengantisipasi semua gangguan yang timbul akibat sindroma antifosfolipid maka harus dimengerti dahulu apa yang sebenarnya terjadi dalam proses trombosis ini sehingga tindakan yang dilakukan sesuai dengan kebutuhan.

I- 8 BAB III PATOGENESIS SINDROMA ANTIFOSFOLIPID DALAM KEHAMILAN

!. Imunopatogenesis SAF Hingga saat ini terdapat hipotesis yang menjelaskan secara langsung otoantibodi dalam potogenseis sindroma antifosfolipid,yaitu ; a) Antibodi pada sindroma AFL merupakan target protein plasma atau komponen menbran permukaan sel yang terpapar langsung dengan antibodi dalam sirkulasi darah b) Antigen tersebut terlibat dalam reaksi hemostatik dan trombotik pada permukaan sel endotel veskuler, trombosit dan komponen sel darah lain c) Tranfer imunoglobulin secara pasif pada binatang percobaan dapat menyebabkan terjadinya sindroma AFL d) Adanya antibodi antifosfolipid berhubungan dengan serangan pertama trombosis e) Manifestasi klinik yang terjadi pada sindroma antifosfolipid berhubungan dengan kadar antibodi antifosfolipid. Antibodi antifosfolipid dapat menimbulkan hambatan reaksi antikoagulan dan fibrinolisis, sehingga dapat menyebabkan hiperkoagulabilitas dan trombosis. Mekanisme kejadian tersebut hingga saat ini masih belum jelas, dan diduga melalui: a) Penghambatan produksi protasiklin melalui peningkatan pembentukan antifosfolipase-A2 (piero dkk,1992) b) Penghambatan jalur protein C melalui peningkatan resistansi protein-C sehingga terjadi defesiensi protein C (Coumand dkk, 1999); penghambatan ini dapat pula terjadi disebabkan oleh peningkatan atoantibodi antitrombodulin,

I- 9 Antiprotein C antitrombin( Oosting dkk, 1991) atau penghambatan degradasi faktor koagulasi Va (Oosting dkk,1993) c) Penghambatan aktivasi antitrombin III yang disebabkan oleh peningkatan aktifitas anti-HSPG dan anti 2 GPI (Bick,1997) d) Perangsangan aktifitas antikoagulan 2 GPI akan menyebabkan hambatan produksi serotonin oleh aktifasi trombosit ADP induced ( Nimf dkk,1986), menghambat aktifitas protombinase (Nimf dkk, 1987), serta menghambt pembentukan faktor X oleh sel trombosit( Shi dkk, 1993) e) Mempengaruhi membran fosfolipid sel trombosit yang menyebabkan aktivasi trombosit (Bick, 1997) f) Mempengaruhi ( Bick,1997) g) Mempengaruhi ( Bick,1997) h) Peningkatan homosestein pada kadar ACA dan CLA tinggi dapat merusak sel andothelial dan memacu proses trombosis( Petri dkk,1994) Berbeda dengan terjadinya prosese agregasi trombosit lainnya, antibodi anticardiolipin dapat secara langsung menimbulkan reaksi agregasi trombosit tanpa adanya kerusakan permukaan sel endhotel yang diduga terjadi melalui peningkatan sensitifitas sel trombosit sehingga antibodi AFL dapat melekat pada membran permukaan fosfolipid (Bick & Kaplan,1998) atau melalui peningkatan produksi tromboksan dan faktor perangsangan ( activating factor) dari sel trombosit ( Petri,1997) 2. Perubahan plasenta pada SAF Dalam klasifikasi sindroma antifosfolipid, morbidilitas obstetric disebabkan secar langsung dan tidak langsung oleh aktifitas antibodi AFL dan pembentukan trombosis pada pembuluh plasenta. Walaupun pada saat ini belum ditemukan gambaran histipatologik specifik pada embrio atau janin yang mengalami kematian akibat pengeluaran aktivator plasminogen sel endothelial aktivasi prekalikrein dalam pembentukan kalikrein

I- 10 antibodi AFL, pengamatan perubahan plasena pada kematian janin akibat antibodi SAF menunjukan adanya vaskulopati arteri spirales ( De Wolf dkk,1982), infark plasenta (Erlendsson dkk, 1993), atau kombinasi keduanya. Perubahan plasenta pada penderita sindroma AFS tersebut akan mengakibatkan isufisiensi plasenta yang akan diikuti dengan keadaan hipoksia yang akan menyebabkan kematian janin( Welsh & Branch, 1999) Dasar patogenesis perubahan pada plasenta dapat berupa: a) Secara imunohistokimia, antifosfolipid IgG akan menyebabkan berkurangnya jumlah annexin V pada permukaan apikal villi khoriales dari plasenta dengan pertumbuhan janin terhambat sehingga terjadi penurunan antikoagulan yang akan merangsang terjadinya trombosis sehingga terjadi gangguan fungsi uteroplasenter ( Rand dkk, 1997) b) Terbentuknya trombosis dapat menutup lumen pembuluh uteroplasenter sebagian atau seluruhnya; ditemukan pula peningkatan deposit fibrin atau fibrinoid pada permukaan trofoblas villi membentuk klasifikasi plasenta ( Salafia & Parke, 1997). Kejadian okulasi total/partial dan klasifikasi ini dapat menghambat aliran darh uteroplasenter gangguan fungsi nutrisi dan respirasi dengan akibat pertumbuhasn janin terhambat, gawat janin hingga kematian janin. c) Gambaran histopatologik kerusakan pembuluh plasenta dan villi dapat berupa hematoma retroplasenter, peningkatn jumlah simpul sisnsitial, nekrosis sel trofoblas, edema dan pendarah stroma villi, proliferasi trofoblas, serta hipovaskularisasi villi merupakan gambaran kelainan pad sindroma antifosfolipid dengan penyulit preeklampsia ( Brosens & Renar, 1972; Robertsondkk,1986; Dommisse & Tiltman , 1992) d) Pada plasenta dengan daerah infark disertai kematian janin intrauterin dengan antibodi gambaran hipovaskuler villi dan trombosis srta antifosfolipid ditemukan penurunan membran vaskulo-sinsitial, fibrosis pada

I- 11 pertambahan jumlah simpul sinsitial yang dihubungkan dengan proses hipoksia kronik (Out dkk,1991) e) Pad daerah avaskuler atau hipovaskuler villi plasenta dapat dijumpai penebalan stroma yang disertai dengan endovaskulitas hemoragik ( Salafia & Parke, 1991);Antibodi antifosfolipid intraplasenta menyebabkan peningkatan konsentrasi laminin dan kolagen tipe IV yang membentuk membran stroma villi ( Amigo & Khamastha,2000), meskipun tanpa disertai perubahan konsentrasi molekul pelekat sel( sell adhesion molecule/ CAM, baik platelet endhotelial CAM/PECAM, intercellular CAM-1/ICAM-1, maupun vascular CAM-1/VCAM 1) (Lecasing skk, 2000) f) Kerusakan jaringan plasenta yang luas akibat peningkatan antibodi antifosfolipid akan menyebabkan perubahan rasio tromboksan-protasklin dan memacu aktifitas siklooksigenase-2 ( cox-2) pada sel endotel ( Walsh & Wang,1995; Petri,1997 ) Sehingga menimbulkan meningkatkan proses agregasi trombosit, penampilan gejala preeklamsia dan memicu proses persalinan preterm

I- 12 BAB IV DIAGNOSIS SINDROM ANTIBODI ANTIFOSFOLIPID

Diagnosis sindrom antibodi antifosfolipid ditegakan berdasrkan gejala klinis dan laboratorium yang menunjukan adanya antifosfolipid . Gambaran klinis mencakup: a.Gambaran utama b.Gambaran lain : Trombosis, kehilangan janin berulang dan trombositopenia : stroke,dementia multi infark, penyakit katup, anemia hemolitik dan lain-lain. Vlacholyiannopoulos
9

memperlihatkan gambaran klinis terbanyak pada 30

pasien yang di telitinya berturut-turut: tromboflebitis, arteritis, trombosis arterial, livedo retikularis, hipertensi, abortus spontan dan anemia hemolitik. Sindrom antibodi antifosfolipid yang dijumapi pad penderita LES, penyakit autoimun lainnya, keganasan, infeksi, pemakian obat-obatn dikenal sebagi sindrom antibodi antifosfolipid sekunder. Bila tanpa penyakit yang mendasarinya disebut sindrom antibodi antifosfolipid Primer 4,7,9,11,13,16,17. IV.1 PEMERIKSAAN LABORATORIUM Pemeriksaan laboratorium pada APS di tunjukan untuk mendeteksi adanya antibodi antikardiolipin dan antikoagulan lupus. Prevalensi kedua antibodi ini berkisar antara 6- 73 % pada penderita APS sekunder dengan SLE tergantung test yang dipakai. Antikoagulan lupus Antikoagulan lupus pertama kali didapatkan pad pendwerita lupus arimatosus sistemik. Antibodi ini merupakn suatu iminoglobulin ( IgG atau IgM ) yang
1,6,23,24,25

I- 13 mempengaruhi beberapa langkah pembekuan tergantung fosfolipid betulnya

5,13

. Nama ini

kurang tepat , karena antikoagulan lupus tidak hanya ditemukan

padapenderita lupus erimatosus sistemik saja. Antikkoagulan lupus merupakan anggota keluarga antibodi antifosfolipid (APA ), yang mencakup juga antikardiolipin dan antibodi terhadapo fosfolifid bermuatan negatif atau netral lainnya(tabel). Usaha- usaha untuk mendapatkan standar diagnosis antikoagulan lupus telah banyak dilakukan, namun sampai saat ini belum ada satu metode pun yang mampu mendetesi seluruh antikoagulan lupus Triplett
5 5,6,13

. Oleh karenanya dianjurkan pemakaian

satu seri pemeriksaan penyaring dan konfirmasi. Mekomendasikan kriteria minimal untuk menentukan adanya yang tergantung antikoagulan lupus, sebagai berikut: 1. Memastkan adanya pemanjangan test - test pembekuan fosfolipid ( test penyaring ) 2. Buktikan bahwa kelainan disebabkan oleh inhibator, bukan oleh defesienasi ( test pencampuran ) 3. Memastikan inhibator tergantung dengan fosfolipid ( test konfirmasi ) Test penyaring Suatu asfek penting pad diagnosis antikoagulan lupus adalah mempersiapkan plasma rendah trombosit melalui; sentrifugasi, filtrasi atau dengan menambahkan klorofom. Sensitifitas beberapa test penyaring berbanding terbalik dengan jumlah trombosit dalam plasma 5,13 Prosedur penyaring yang paling banyak digunakan untuk deteksi antikoagulan lupus adalah APTT, KCT, dRVTT dan PCT ( tabel). Berbeda dengan test-test lainnya, PCT menggunakan plasma segar, dimana jumlah trombosit tidak mempengaruhi sensitifitas terhadap antikoagulan lupus . Jika test pertama mendapatkan nilai normal, kita harus memeriksa setidaknya satu test penyaring lainnya 5.

I- 14 Activated partial thromboplastin time Pemeriksaan ini bertujuan untuk menguji pembekuan darah melalui jalur intrinsik dan jalur bersama, merupakan prosedur penyaring yang paling banyak di gunakan. Prinsip pemeriksaan adalah mengukur lamanya terbentuk bekuan bila ke dalam plasma ditambahkan reagen APTT pad suhu 370 C plasma penderita dan plasma kontrol melebihi 1,3 27. Kaolin Clotting time Merupakn trombosit
5, 13 18,26

. Nilai normal berkisar

antara 20-40 detik, hasil dikatakan memanjang bila didapatkan perbandingan APTT

modifikasi dari APTT. Cara ini sangat sensitif terhadap sisa

Mc Hugh menyatakan bahwa KCT merupakan cara yang paling sensitif untuk mendeteksi adanya antikoagulan lupus pada penderita dengan trombosis dan trombositopenia. Sampai saat ini hasil test belum dapat dibaca secar otomatis karena opasitasnya tidak sesuai dengan pembaca fotooptik dan anlizer koagulasi. Keterbatan lainnya adalah ketidakmampuan test ini sebagai prosedur konfirmasi. Dilute Russel viver venom time Pemeriksaan ditujukan untuk melihat kalainan pada faktor V dan faktor X. Test dilakukan dengan menambahkan sejumlah reagen pada plasma rendah trombosit. Lamanya terbentuk bekuan diukur setelah penambahan larutan ion kalsium satu menit setelahnya 26.Hasilnya dika Dari keterangan diatas dapat disimpulkan adanya antikoagulan lupus bila dijumpai: 1. Pemanjangan test-test pembekuan yang tergantung fosfolifid, seperti APTT, KCT, dAPTT, atau dRVTT. 2. Waktu pembekuan tetap memanjang meskipun dicampur dengan plasma normal.

I- 15 3. Aksentuasi efek inhibator jika fosfolipid dikurangi atau netralisasi efek inhibator jika fosfolipid ditingkatkan. ANTIBODI ANTIKARDIOLIPIN Antibodi antikardiolipin dapat dideteksi dalam srum maupun plasma, mulanya antibodi ini dianggap sama dengan dengan antikoagulan lupus. Keberhasilan pemisahan ACA dan LA pada plasma yang sama menunjukan bahwa kedua antibodi tersebut berbeda satu sengan lainnya 1,13,15. Penderita dengan antibodi antikardiolipin yang positif sering menunjukan hasil positif pada test VDRL
13

. Hasil positif dimungkinkan karena reagen VDRL

mengandung kardiolipin disamping kolestrol dan lesitin 1. Untuk memudahkan penentuan adanya antibodi antifosfolipid, dianjurkan melakukan pemeriksaaan antibodi antikardiolipin dan anti- antikoagulan lupus secara bersamaan ( gambar ). Pada pemeriksaan antibodi antikardiolipin, perlu ditentukan isotipenya ( IgG, IgM, IgA ). Alasan penentuan isotipe pada antibodi antikardiolipin adalah penemuan beberapa studi bahwa isotope IgG adalah prediktor utama terjadinya trombosis dan kehilangan kehamilan 3,13. Aktifitas antibodi antikardiolipin dinyatakan dalam satuan GPL unti/ml dan MPL unit/ml. Hasil dikatakn positif bila kadar ACA . 2 SD diatas nilai rata-rata IgG atau IgM orang sehat 12,28, positif ringan bila kadar GPL 5-15 unit dan MPL 3-6 unit, sedangkan bila kadar GPL 15-80 unit atau MPL 6-50 unit, positif kuat bila kadar GPL > 80 unit dan MPL > 50 unit 11. Keuntungan metode ini antar lain: dapat digunakannya serum yang beku, pemakaian volume serum yang kecil, kemampuan untuk menentukan titer antibodi, mampu menentukan isotupe serta hasilnya tidak dipengaruhi oleh pengobatan antikoagulan antikardiolipin
13

Perbedaan hasil mungkin disebabkan oleh pemakian sera

I- 16 Yang berbeda, perbedaan bahan serum ( segar atau beku ) perbedaan temperatur, lamnya waktu inkubasi, perbedaan isotipe atau terdapatnya bahan-bahan nonanion 5. MANIFESTASI KLINIK Trombosis Banyak penelitian yang menunjukan adanya hubungan nyata antara antibodi antifosfolipid dengan trombosis 3,6,11,12,14,23,25. Vianna dkk 30 mendapatkan spesitasnya sebesar 92 %, penelitian lain memperlihatkan resiko untukterjadinya trombosis pada individu dengan APA 2,7 sampai 11,9 kali lebih besar dibanding orang normal 16. Penelitian tentang peranan antibodi antifosfolipid pada trombosis sebagian besar masih dilakukan secara in vitro dan retrispektif, sehingga tidak mampu menjawab secara tuntas bagaimana peranan APA sesungguhnya. Trombosis yang dihubungkan dengan antibodi antifosfolipid dapat terjadi pada arteri, vena, atau keduanya. Awalnya diduga hanya melibatkan pembuluh darah besar, terutama mbuluh vena tungai bawah dan pembuluh darah otak. Namun pada kenyataanya dapat melibatkan pembuluh darh dalam segala ukuran tergantung bagian tubuh yang dipengaruhi ( tabel ). Pada kenyataannya, walaupun antibodi Antifosfolipid dapat di jumpai pad sirkulasi secar menetap dan dengan titer tingi selam bertahun-tahun, tetapi proses trombosis tidak selalu terjadi Pierangeli dan Harris
21,29 4, 7,9,14

Manifestasinya dapat berupa stroke, infark miokard atau trombosis vena dalam,

. Ini menunjukan adanya suatu faktor lain yang

4,14

mengaktifkan APA sehingga terjadi trombosis

19

memperkirakan antibodi ini akan meningkatkan

proses trombosis setelah prosesenya dimualai. Mereka memperlihatkan tikus yang diberikan rangsangan mekanik pada vena femoralis ( sehingga terbentuk bekuan) yang diikuti penyuntikan IgG dari penderita sindrom antibodi antifosfolipid, akan mempunyai: a. Ukuran trombus yang lebih besar.

I- 17 b. Trombus menetap lebih lama dibandingkan tikus yang disuntik dengan IgG orang sehat dan yang disuntik dengan larutan garam fisiologis. Gambaran neurologis sangat beragm, mulai dari iskemia serebral, ifark luas, demensia multiinfark sampai gejala yang nyata 14. Hugh
24

memperlihatkan hubungan yang nyata antara kelainan serebrovaskuler

dengan antibodi antifosfolipid . Pada 98 penderita lupus erimatosus sistemik yang ditelitinya, didapatkan 4 penderita dengan kelainan serebrovaskuler yang terjadi pada penderita muda dengan peningkatan isotipe IgG antibodi antikardiolipin. Seringnya kelainan sersebrovaskuler pada usia muda, diperlihatkan jua oleh Bre17. Paa telaah kepustakaannya, ia mendapatkan prevalensi antibodi antifosfolipid sebesar 18-46 % pad penderita stroke berusia muda dibandingkan 10-18 % pada penderita stroke berusia lebih tua. Penderita lupus erimatosus sistemik dengan APA mempunyai resiko terjadinya stroke 2,33 sampai 10,66 kali dibanding kontrol normal16. Bila sudah sudah stroke, penderita muda dengan antibodi antifosfolipid akan mempunyai resiko untuk kambuh 8 kali lebih besar dibanding yang tidak mempunyai antibodi ini 7. Adanya antibodi ini merupakan salah satu faktor terjadinya stroke selain darh tinggi, diabetes militus dan emboliyang berasal dari jantung. Kita perlu mempertimbangkan antibodi antifosfolipid sebagai penyebab stroke, bila usia penderita dibawah 40 tahun, etiologi yang tidak jelas, serta pasien stroke dengan satu atau lebih gejala sindrom antibodi antifosfolipid lainnya. Asherson 31 mendapatkan 7 kasus (8%) penyubatan pada pad pembuluh darah retina ataukoroid pada pasien sindrom antibodi antifosfolipid dengan peningkatan ACA. 4 penderita mempunyai kelaianan serebrovaskuler, ini memperlihatkan adanya hubungan antara sumbatan pembuluh darh mata dan kelainan SSP. Hubungan antibodi antifosfolipid dengan penderita infark miokard berusia muda telah diungkapkan oleh beberapa peneliti. Antibodi antifosfolipid lebih sering didapatkan pada pasienpost infark dibanding kontrol, tetapi peranan prognostik mereka tetap belum jelas.Hamsten dkk menunjukan adanya korelasi antara antibodi

I- 18 antikardiolipin dan serangan infark berulang ( di kutip dari 14,16 ). Hasil ini bertolak belakng dengan yang didapatkan oleh Sletnes 32 yang meneliti 597 pasien post infark dan 158 kelompok kontrol, ia tak mendapatkan perbedaab angka kematian, infark berulang serta stroke yang bermakna pada dua kelompok. Abortus berulang Prevalensi antibodi antifosfolipid pada wanita hamil dengan riwayat hidup abortus berulang/kematian janin intar uterin yang secara klinis tidak menunjukan adanya gambaran lupus erimatosus sistemik bervariasi antara 8 sampai 50 % untuk antibodi Antikardiolipin dan 3 sampai 48 % untuk antikoagulan lupus
6,26-28

. Pada

wanita hamil tanpa riwayat abortus spontan, prevalensinya lebih rendah, 1 sampai 10 % untuk antibodi antikardiolipin dan 0,27 sampai 17, 9 % untuk antikoagulan lupus13,16,26. Perbedaan ini dimungkinkan karena perbedaan teknik pemeriksaan , perbedaan karakteristik kasus dan perbedaan dalam penentuan nilai abnormal yang berkisar antar 2 sampai 5 SD diatas rata-rata normal. Out8 memperlihatkan antibodi antifosfolipid lebih sering didapatkan pada wanita hamil dengan riwayat kematian janin intra uterin, trombosis, trombositopenia atau gejala penyakit mirip lupus. Isotipe antibodi antikardiolipin yang paling berperan adalah IgG. Branch33emperlihatkan abortus spontan pada wanita hamil tanpantibodi antifosfolipid umumnya terjadi pada masa pre-embrionik atau embrionik, kelainan ini dihubungkan dengan kelainan kromoson dan faktor non- imunologik. Sebaliknya kehilngan kehamilan yang berkaitan erat dengan adanya antibodi antifosfolipid, umumnya terjadi pada trimester kedua dan awal trimester ketiga (masa fetal). Lynch dkk 26 meneliti 451 nulipara usia muda tanpa riwayat: trombosis,LES, abortus spontan lebih dua kali. Ia memperlihatkan kadar antibodi antifosfolipid berfluktuasi selama kehamilan dan mempunyai hubungan yang sangat kuat dengan kehilangan janin, tetapi tidak meningkatkan komplikasi kehamilan pada ibu. Ia juga memperlihatkan bayi-bayi dari ibu dengan APA mempunyai berat badan yang lebih besar dibanding bayi dari ibi-ibu tanpa APA dan menyimpulkan bahwa antibodi

I- 19 antikardiolipin isotipe IgG merupakan prediktor terbaik untuk kehilangan janin dibanding antibodi antifosfolipid lainnya. Perbedaan prevalensi dan titer antibodi antifosfolipid yang bermakna antara kelompok abortus spontan dengan kelompok kontrol, menunjukan hubungan nyata antara antibodi ini dengan abortus berulang dan hasil kehamilan. Gambaran klinis ginekologis abortus berulang dengan ACA positif dan negatif tidak berbeda, sehingga sukar dibedakan apakah abortus itu karena APA atau bukan. Ini berabri pemeriksaan APA perlu dilakukan pada semua abortus berulang yang tidak diketahui penyebabnya tanpa mempertimbangkan gambaran klinis ginekologisnya27. Sebaliknya pada wanita sehat pemeriksaan ini tidak dianjurkan karena sebagian besar penderita dengan APA mempunyai kehailan yag normal16,26. Trombositopenia Prevalensi trombositopenia pada pasien dengan APA diperkirakan 30-50% untuk yang moderate (50-100x109 / 1) dan 5-10% untuk yang berat(<50x 109 /1). 3 kali lebih besar dibanding penderita tanpa APA 6. Manifestasi klinis dan respon pengobatannya seupa dengan kronik autoimun trombositopenia (ATP), hanya saja trombositopenia pada APA dapat dijumpai bersama dengan trombosis pembuluh darah besar, suatu hal yang jarng didapatkan pada ATP. Jones dkk
34

menunjukan perbandingan terbalik antar jumlah trombosit

dengan filter antibodi antikardiolipin, terutam isotipe IgG. Trombositopenia biasanya ringan,tak progresif dan tak memerlukan intervensi tertentu. Kadang-kadang pasien dengan antibodi antifosfolipid dapat mempunyai anemia hemolitik, sindrom Evan ataupun neutropenia.

I- 20 BAB V PENATALAKSANAAN SINDROMA ANTIFOSFOLIPID DALAM KEHAMILAN

Mengingat begitu banyaknya komplikasai yang dapat ditimbulkan oleh sindroma antifosfolipid sebelum, selama kehamilan bahkan sesudah melahirkan baik masalah morbiditas bahkan mortalitas maka pasien dengan sindroma antifosfolipid ini perlu untuk mendapat penanganan khusus. Pasien dengan masalah infertilitas pasti sangat mengharapkan kehamilan yang sudah terjadi kali ini dapat berlangsung sampai dilahirkannya bayi yang sehat. Idealnya seorang wanita dengan sindroma antifosfolipid harus mendapat bimbingan dan pemeriksaan sebelum kehamilannya.2,3 Riwayat obstetri harus didata secara jelas. Pemeriksaan antibodi antifosfolipid dianggap perlu diperiksa jika sudah terjadi keguguran berulang 2 atau 3 kali berturut-turut pada trimester pertama kehamilan atau terjadi kematian janin dalam kandungan pada trimester ke II atau keIII, karena keguguran spontan pada trimester pertama kehamilan dianggap umum pada populasi normal.35 Dokter harus dapat menjelaskan kemungkinan apa saja yang dapat terjadi pada ibu dan janin seperti resiko terjadinya trombosis atau stroke, keguguran preeklamsia, pertumbuhan janin terhambat dan kelahiran prematur.35 Di saat ini juga dokter akan menjelaskan rencana pengobatan terhadap ibu.3 Sehubungan bahwa kehamilan dengan sindroma antifosfolipid merupakan kehamilan resiko tinggi maka perlu juga pengawasan dari berbagai
2

disiplin

ilmu

seperti

perinatologi/neonatologi, obstetri, rematologi dan internis.

Beberapa hal yang perlu diperhatikan untukl penatalaksanaan penderita sindrome antibod antifosfolipid selama dan sesudah kehamilan adalah sebagai berikut:

I- 21 Pemeriksaan laboratorium Pad kehamilan awal, semua pasien harus diperiksa untuk menemukan jika ada kelainan seperti anemia, trombositopenia dan penyakit lainnya yang menyertai seperti urinalisa, kreatinin serum, klirens kratinin urine 24 jam dan kadar prorein total.3 Jika diagnosa sindroma antifosfolipid sudah ditegakan maka tidak diperlukan lagi pemeriksaan serial kadar antibodi antifosfolipid karena tidak bermakna.3,36 Pada pasien yang mendapat terapi heparin perlu dimonitor efek antitrombotik yang diharapkan yaitu mempertahankan PTT 1,2-1,5 kali nilai standar.3 Kunjungan antenatal dan pemeriksaan kesejahteraan janin Pada trimester pertama dan kedua pasien harus memeriksakan kehamilannya (ANC) stiap dua minggu dan kemudian tiap minggu pad trimester ke tiga.3 Tujuan kunjungan antenatal yang lebih sering ini adalah untuk sgera menemukan tanda pertumbuhan janin terhambat yaitu bila didapati tinggi fandus uteri lebih kecil dari yang diharapkan. Pemeriksaan ultrasonografi dianjurkan dilakukan setiap 4-6 minggu mulai dari usia kehamilan 18-20 minggu.3 Jika penderita tidak mempunyai komplikasi lain maka pemeriksaan ultrasonografi boleh dimulai pada usia genesti 30-32 minggu.3 Teknik ultrasonografi yang maju menggunakan velosimetri Doppler yang dapat melihat ratio sistolik diastolik arus umbillikalis (SDAU). Jika didapati SDAU meninggi berarti sudah terjadi resesitansi vaskuler plasenta, terlebih jika didapati arus diatolikrendaha atau tidak ada bahkan berbalik maka kemungkinan terjadinya kematian janin intra uteri menjadi sangat tinggi dan sebelum ini terjadi mak kehamilan etrsebut indikasi kuat untuk diterminasi.2,37 Pasien juga dipesan untuk segera melapor jika terjadi gejala trombosis,tromboeboli, Transient ischemic attack atau amaurosis fugax. Karena itu pasien perlu diajarkan gejala setaiap keadaan tersebut.3

I- 22 Pengobatan medikamentosa Menurut Michelle petri pada pasien hamil dengan antibodi antikardiolipin dan antikoagulan lupus yang tidak mempunyai riwayat kegagalan kehamilan , tidak memerlukan terapi
35

. Jika kadar antibodi antifosfolipidnya tinggi dapat diberikan

aspirin dosis rendah setiap hari .16,25 Pada umumnya terapi yang diberikan adalah pada saat prekonsepsi terapi sudah diberikan yaitu aspirin dosis rendah tetap sebesar 81 mg/hari.25 Terapi aspirin ini dimulai segera setelah terjadinya keguguran berulang, trombosis atau jika pasien mengharapkan untuk hamil berikutnya.25,27 Segera setelah terjadinya konsepsi atau jiak denyut jantung sudah terdeteksi dengan USG
27

mulai diberikan heparin pocine 2,6.

25,27,35,36

(UFH) subkutan dengan dosisi rendah tetap sebesar 5000 unit setiap 12 jam sampai mendapat nilai PTT 1,2-1,5 nilai standar atau INR diatas Semua pengobatan dihentikan kalau terjadi keguguran atau kehamilan mencapai usia 34 minggu.27 Pernah dilaporkan efek antikoagulan yang persisten pada saat persalinan yang berakhr sampai 28 jam.35 Pada pemberian heparin jangka panjang (> 1 bulan), pasien diberikan suplementasi 1500-2000 gram kalsium karbonat untuk mengurangi efek osteoporotik, vitamin D ( dalam vitamin prenatal), olahrag ringan 1 jam perhari seperti berjalan, jogging atau aerobic ringan.25,35 Masa nifas dan setelahnya Setelah melahirkan, pemberian antikoagulan oral dianjurkan dimulai lagi 1-2 minggu post partum
13

sementara suatu penelitian lain menganggap pemberian

heparin perlu diberikan terus sampai 1 bulan post partum saja.13 Heparin aman diberikan pada ibu menyusui karena tidak disekresikan pada ASI sementara warfarin juga tidak menginduksi efek antikoagulan pada bayi yang menyusui.30 Untuk kontrasepsi tidak dianjurkan menggunakan pil.35 Pasien juga diajarkan gaya hidup sehat dengan mempertahankan berat badan ideal, kadar kolestrol rendah, aktivitas fisik, tekanan darah terkontrol dan tidak merokok.35

I- 23 Menurut penelitian Roseve dan Brewer, pasien yang diterapi warfarin menberikan hasil yang lebih baik dari terapi aspirin atau tidak diterapi dan trombosisi tidak akan berulang jika Interbational Normalized Ratio (INR) mempertahankan diatas 2,6.35 Derksen dkk melakukan studi retrospektif dan mendapatkan data bahwa pasien yang mendapat terapi antikoagulan 8 yahun memiliki kemungkinan 100% untuk rekuren sementara jika terapi dihentikan maka 50% akan terjadi lagi pada 2 tahun dan 78 % akan terjadi lagi pada 8 tahun.
35

Dari studi retrospektif oleh

khamastha dkk dari group Hughes dicatat dari 147 pasien SAF, sebanyak 69%nya mengalami trombosis ulang baik arteri maupun vena dan waktu rata-rata terjadinya adalah 12 bulan.35 Jika diterapi warfarin secara intensif (INR>3) dengan atau tanpa aspirin dosis rendah untuk prevensi adalah lebih efektif dibandingkan dengan warfarin dosis rendah.35 Suatu penelitian mengganggap pemebrian heparin perlu tetap sampai 1 bulan postpartum.13 Dallas/ Fort Worth Metroflex recurrent miscarriage syndrome
1,6

diberikan

Mengaujukan suatu protokol untuk

yang berhubungan dengan efek trombosit atau

protein darah. Dari 149 pasien yang mengikuti protokol ini 98 % berhasil mencapai persalinan aterm normal. Protokol tersebut adalah sebagi berikut: Pengobatan selama kehamilan Aspirin: 81 mg perhari, dimulai pada saat kelainan dimulai Porcine heparin: 5000 unit subkutan setaip 12 jam segera setelah kehamilan ( diberikan bersama aspirin setelah kehamilan aterm) Kalsium : 500 mg per oral per hari Vitamin Prenatal Tablet besi : 1 tablet per hari Asam folat : 1 mg per oral per hari

I- 24 Pemeriksaan laboratorium Pemeriksaan drah lengkap/ jumlah trombosit dan kadar heparin setiap minggu untuk 4 minggu berturut-turut dilanjtkan 1 kali perbulan sampai kehamilan aterm Pemeriksaan ultrasonografo teratur sampai aterm Catatan gerak janin setiap hari setalah kelahiran 28 minggu Pemeriksaan biofisik janin dan pemerikasaan arus darah umbikus dengan Doppler saat kehamilan 32,34,36, dan 38 minggu Terminasi kehamilan sesuai indikasi obstetri dan plasenta dikirim untuk pemeriksaan patologi

I- 25 BAB VI PROGNOSIS

Pada kehamilan dengan riwayat abortus berulang yang ditatalaksanai dengan pemberian aspirin dosis rendah dan heparin, perlu pemerikasaan darah khusus untuk melihat implikasi pengobatan terhadap keadan fisiologi darah. Disdamping untuk pemeriksaan USG rutin untuk memantau perkembangan janin. Pada masa terapi perlu diwaspadai terjadinya preeklampsi, persalianan preterm, intra uterin growth retardation. Pada kehamilan aterm, seksio besar banyak dipilih untuk mengakhiri kehamilannya. Hal ini dapat dilihat pada tabel 5.9 Bagaimana permasalah wanita dengan riwayat abortus berulang yang disebabkan antiphospholipid antibodi yang akan dilakukan fertilisasi in vitro? Kowalik dkk dari penelitiannya menyimpulkan bahwa anticardiopilin antibodi dan antiphospholipid antibodi ternyata hanya sedikit berpengaruh pada luaran kehamilan wanita yang menjalani fertilisasi in vitro. Pada penelitian lain Hornstein dkk menyimpulkan bahwa antiphospholipid antibodi tidak merupakan suatu jaminan pada wanita yang akan menjalani fertilisasi antiphospholipid.20,21

I- 26