Sistem intrauterin pelepas levonogestrel menyediakan pengobatan jangka panjang yang dapat dipercaya untuk wanita dengan menorrhagia

idiopatik
Jan Endrikat George Vilos Christoph Muysers Michel Fortier Erich Solomayer Eeva Lukkari-Lax Diterima : 7 February 2011 / Disetujui: 24 March 2011 / Publikasi online: 8 April 2011 Springer-Verlag 2011 Abstrak Tujuan: Menorrhagia idiopatik/idiopathic menorrhagia (IM) merupakan keadaan klinis yang menantang. System intrauterine pelepas levonorgestrel (LNG IUS) menyediakan pengobatan efektif yang ditunjukkan oleh berbagai penelitian klinis. Pada analisis kombinasi data-data ini, peneliti mendeskripsikan perubahan waktu secara relative pada kehilangan darah menstruasi/menstrual blood loss (MBL) yang diambil dalam kurun waktu 5 tahun. Hasil dari 2 metode berbeda untuk menilai MBL di satukan. Metode: Peneliti mengumpulkan dan menganalisa 5 penelitian klinis random jenis prospektif yang meneliti efek LNG IUS pada MI pada 230 wanita. 4 penelitian menilai MBL dengan menggunakan pictorial blood loss assessment chart (PBAC) dan 2 penelitian menggunakan metoden alkaline hematin. Peneliti mengumpulkan data dari persentase perubahan dengan waktu dasar 3 dan 6 bulan, dan setiap tahun dites selama 5 tahun. Sebagai tambahan, peneliti menganalisa hasil kadar hemoglobin (Hb) dan serum ferritin (S-Fe) Hasil: Data MBL diambil pada bulan ke 3 dan 6 dari 165 dan 152 pasien, secara berurutan, dan setelah 1 tahun pada 51 pasien. Data jangka panjang pada tahun ke 3 diambil dari 28 pasien dan tahun ke 5 dari 10 pasien. Tidak semua penelitian memberikan data secara lengkap. Median(iterquartile range) MBL menurun dari nilai dasar sebesar -84,5% (-93.3; -63.6%) setelah 3 bulan, sebesar -92.9% (-97.6; -81.1%) dan sebesar -93.8% (-98.8; -81.1%) selama 6 bulan dan 1 tahun (P<0.0001, all time points). Setelah 2 dan 5 tahun, penurunan terlihat lebih dari 96%. Dan secara parallel, Hb dan S-Fe meningkat secar signifikan. Kesimpulan: LNG IUS secara cepat menginduksi penurunan jangka panjang dari MBL, dan secara parallel meningkatkan kadar Hb dan S-Fe. Kata Kunci: Levonorgestrel-releasing intrauterine system , Idiopathic menorrhagia Abbreviations/Singkatan Hb : Hemoglobin FAS : Full analysis set

IM : Idiopathic menorrhagia LNG IUS : Levonorgestrel-releasing intrauterine system MBL : Menstrual blood loss SD : Standard deviation S-Fe : Serum ferritin Pendahuluan Idiopatik menorrhagia (IM) dikarakteristikan dengan perdarahan menstruasi kronis yang banyak (>80 ml tiap siklus menstruasi) tanpa keadaan patologis yang dapat diidentifikasikan. Selain terapi bedah invasive (ablasi endometrial, histerektomi) pengobatan terkini yang tersedia untuk IM meliputi obat anti inflamasi non-steroid (asam mefenamat) dan antifibrinolitik (asam traneksamat) juga obat hormonal (danazol, kontrasepsi oral, progestin, agonis GonadotropiReleasing Hormone/GnRH. Kurang manjurnya, efek samping dan intoleransi terapi oral sering mengharuskan pasien untuk dilakukan tindakan bedah seperti ablasi endometrium atau histerektomi. Levonorgestrel-releasing intrauterine system (LNG IUS, Mirena, Bayer HealthCare, Jerman) telah memberikan pilihan pengobatan baru yang efektif. LNG IUS merupakan alat kontrasepsi yang sangat efektif. Sejak dikeluarkan di Finlandia pada tahun 1990, alat tersebut sudah tersebar lebih dari 100 negara dan dipakai oleh lebih dari 9 juta wanita di seluruh dunia. Alat tersebut mengeluarkan 20 g levonogestrel(LNG) ke kavum uteri setiap hari sehinggan menekan endometrium. Efek ini menyebabkan penurunan (80-95%) dari MBL dan meningkatkan kadar Hb. Sebagai tambahan, pemberian LNG secara lokal menimbulkan efek sistemik ringan sehingga meningkatkan tolerabilitas jika dibandingkan dengan pemberian secara oral. Setelah dimasukkan, LNG IUS efektif untuk 5 tahun sehingga dapat reversibel untuk terapi jangka panjang tanpa masalah penyesuaian. Sampai sekarang, efek klinis LNG IUS pada MBL telah dibandingkan dengan histerektomi, reseksi endometrium, flurbiprofen, atau asam traneksamat, asam mefenamat, kontrasepsi oral kombinasi dan norethisterone. Pada penelitian ini, focus ditujukan pada jangka waktu perubahan penurunan MBL dan perubahan pada Hb dan S-Fe setelah dimasukkannya LNG IUS selam 5 tahun.

Desain penelitian Peneliti mengumpulkan dan menganalisa 5 penelitian Random Controlled Trial(RCT) prospektif dari 5 negara. Semua di sponsori oleh Bayer HealthCare (Pusat: Bayer HealthCare, Mullerstr. 178, 13353 Berlin, Jerman). 2 penelitian dilakukan di Kanada, 1 di Norwegia, 1 di Inggris, dan 1 di Amerika Serikat, Kanada, dan Brazil. Semua meneliti efek LNG IUS pada IM namun menggunakan grup referensi yang berbeda. Total 230 wanita secara acak dikelompokkan pada grup LNG IUS dan dianalisa. 4 peneliti menilai MBL dengan menggunakan pictorial blood loss assessment chart (PBAC), yang pertama kali dikeluarkan oleh Higham et al pada tahun 1990. Cara pemeriksaan tersebut merupakan system penilaian secara grafik yang valid. Pada penelitian lain digunakan metode hematin alakalin, yang merupakan metode yang mengukur MBL secara kuantitatif yang dapat dipercaya dan objektif. Pada analisis ini dikombinasi data dari 2 metode berbeda untuk menilai MBL menjadi 1 parameter umum, persentase dari nilai dasar/percentage change from baseline. Lalu, peneliti mendeskripsikan perubahan waktu dari perubahan relative MBL terhadap nilai dasar selam 5 tahun. Pada 5 penelitian, digunakan wanita sehat umur 18 tahun keatas dengan IM. Criteria inklusi utama adalah nilai dasar MBL yang didefinisikan pada >100 dengan skor PBAC atau >80 mL tiap periode menstruasi yang dinilai dengan metode alkalin hematin ( skor PBAC >100 setara dengan kehilangan darah >80 mL yang di definisikan sebagai IM). Criteria ekslusi dari semua penelitian adalah perdarahan genital yang tidak terklasifikasikan secara diagnostic, status peri atau post menopause, fibroid submukosa, fibroid subserosa atau intramural dengan volume total >5 cm3, endomtriosis dan keganasan. Selanjutnya, standar kontraindikasi pemakaian LNG IUS seperti kehamilan atau curiga hamil, anomaly uterus congenital atau didapat jika menganggu kavum uteri, penyakit inflamasi pelvis akut atau riwayat penyakit tersebut kecuali terdapat kehamilan intrauterine berulang, endometriosis postpartum atau abortus dengan infeksi dalam kurun waktu 3 bulan dan neoplasia servik atau uteri baik kecurigaan atau telah diketahui, atau hasil Pap smear abnormal. Sebagai tambahan peneliti menganalisa hasil Hb (n=225) dan serum S-Fe (n=212) selama 3 tahun(tabel 1). Laboratorium lokal digunakan untuk menganalisa dan mengambil sampel darah.

Nama Peneliti Reid (2005) Rauramo (2004) Endrikat (2009) Kari (2005) Muenzen (2010)

Negara Inggris Norwegia Kanada Kanada AS, Kanada, Brazil

Lama Penelitian 5 tahun 3 tahun 1 tahun 6 bulan 6 bulan

Populasi awal sampel (%) 25 (10.9) 30 (13.0) 20 (8.7) 75 (32.6) 80 (34.8) 230 (100)

Tabel 1. Penelitian yang termasuk dalam analisis Metode Statistik Semua pasien yang diacak dan diberikan terapi termasuk dalam populasi full-analysis set (FAS) dan digunakan untuk semua analisa. Perubahan persentasi pada MBL dievaluasi dari tiap pasien dengan memperhatikan definisi spesifik nilai dasar. Kombinasi perubahan persentase dari semua penelitian dijabarkan dengan statistic deskriptif. Kesamaan dari skore PBAC dan metode hematin alkalin dengan penggunaan perubahan persentase meyakinkan pembandingan kedua metode tersebut. Alasan lain untuk homogenitas metode tersebut adalah kesamaan dalam penuruna persentase MBL yang cukup menonjol, dimana mencapai penurunan median hamper 90% setelah 3 bulan saja dan secara konsisten lebih dari 90% untuk periode setelah 3 bulan tersebut. Perubahan yang luar biasa tesebut menunjang penggunaan 2 kombinasi metode yang berbeda tersebut. Perubahan persentase dari nilai dasar pada MBL dan perubahan pada variable laboratorium untuk nilai Hb dan S-Fe dibandingkan dengan tes Wilcoxon (2 sisi) exploratory ad-hoc 1 sample. Pendekatan non-parametrik didasarkan dengan penelitian individual dan akibat dari keraguan dari distribusi perilaku. Hasil Peneliti memasukan data dari 230 wanita dari 5 penelitian (table 1). Data MBL tersedia setelah 3 bulan dan 6 bulan dari 165 dan 152 pasien. 2 penelitian hanya berlansung 6 bulan, penelitian lain dengan jangka waktu 1 tahun tersedia dari 51 pasien dari 3 penelitian. Data jangka panjang

selama 2 tahun dan 5 tahun didapatkan dari 31 dan 10 pasie, secara berurutan. Drop-out rate berkisar pada nilai 17% untuk semua penelitian. Tidak semua penelitian memberikan data untuk tiap titik waktu. Jumlah wanita untu tiap parameter dan titik waktunya ditunjukkan pada tabel 2. Sampel awal MBL 230 Hb S-Fe 225 212 3 bulan 165 183 184 6 bulan 152 207 205 1 tahun 51 54 54 2 tahun 31 3 tahun 28 32 32 4 tahun 9 5 tahun 10

Tabel 2. Jumlah sampel wanita yang diobati tiap parameter dan titik waktu Pada nilai dasar rerata umur pasien di umur 40,5 ( 4.91 SD) tahun dan rerata berat badan pada 74.1 kg (14.03 kg SD)(data tidak ditunjukkan) MBL menurun secara tajam selama 3 bulan pertama. Median (Q1;Q3) penurunan setelah 3 bulan adalah -84.5%(-93.3;-63.6) dan setelah 6 bulan adalah -92.9% (-97.6;-81.1) (P\0.0001 untuk kedua titik waktu). Efek signifikan dari penurunan MBL tetap stabil sampai akhir periode 5 tahun peggunaan LNG IUS (Gambar 1).

Gambar 1. Median % penurunan MBL (rentang interkuartil) dari nilai dasar sampai pengobatan 5 tahun (FAS)

Median konsentrasi Hb meningkat dari nilai dasar (126g/L) menjadi 132 g/L setelah 3 bulan dan menjadi 136 g/L setelah 1 tahun (P<0.005)(gambar 2). Nilai konstan plateu 135 g/L (atau lebih tinggi) tetap terjaga selam 3 tahun.

Gambar 2. Median konsentrasi Hb (g/L) (rentang interkuartil) pada nilai dasar sampai tahun ke 3 (FAS) Pasien wanita menggunakan suplementasi besi memiliki kadar konsentrasi S-Fe lebih rendah dari nilai dasar selama 1 tahun pertama. Setelah 1 tahun, kadar S-Fe lebih tinggi juga untuk wanita tanpa suplementasi (51.8 vs. 31.6 g/L)(data tidak ditunjukkan)

Gambar 3. Median konsentrasi S-Fe (g/L) (rentang interkuartil) pada nilai dasar sampai tahun ke 3 (FAS)

Diskusi Peneliti melakukan analisa dari kombinasi data 5 penelitian dengan menyelidiki efek dari LNG IUS pada IM dengan menyatukan skor PBAS dan metode hematin alkalin menjadi 1 parameter. Total 230 wanita dilakukan penelitian. Peneliti menemukan penurunan MBL dari nilai dasar secara tajan dengan 84.5% setelah 3 bulan dan 92.9% setelah 6 bulan. Selama 3 tahun efek ini secara statistic signifikan pada tingkat p<0.0001. Walaupun hanya 9 dan 10 wanita yang ada setelah 4 dan 5 tahun, kisaran penurun telah didapat(gambar 1). Penemuan ini sesuai dengan Xiao et al. yang menemukan penuruna secara signifikan setelah 6 bulan sekitar 78.7% dan setalah 3 tahun menurun sebesar 85.0% (p<0.0001). Pada penelitian selama 5 tahun oleh Hurskainen et al., 75% wanita dilaporkan terjadi amenorrhea, 19% perdarahan ireguler dan 6% perdarahan regular dengan jumlah sedikit. Penemuan ini juga ditunjang oleh Kriplani et al. setalah follow-up pasien selama 4 tahun. Penemuan peneliti sesuai dengan berbagai publikasi yang meneliti efek teraupetik LNG IUS terhadap MBL. Barrington et al. meneliti 50 wanita yang gagal dalam terapi medis untuk menorrhagia yang sedang menunggu histerektomi atau reseksi endometrium transervical. 41 wanita yang ada pada daftar tunggu membatalkan operasi mereka setelah memakai LNG IUS akibat penurunan pada MBL dan akhirnya terjadi amenorrhea. Semua data memberikan bukti kuat dari benefit dan kegunaan jangka panjang LNG IUS. Hurskainen et al. juga membandingkan biaya wanita yang memilih menggunakan LNG IUS versus histerektomi dimana penggunaan LNG IUS jauh lebih murah. Jika dibandingkan secara kualitas, terdapat perbaikan serupa setelah terapi LNG IUS atau ablasi endometrium yang dilaporkan Kaunitz et al. pada 2 tahun penggunaan. Parallel terhadap penurunan MBL, peneliti juga menemukan peningkatan median Hb dan S-Fe yang serupa dengan laporan dari Xiao et al. Kadar Hb normal penting untuk wanita baik dilihat dari kesehatan umum maupun reproduksi. Batasan analisi penelitian ini adalah jumlah pasien setelah 4 dan 5 tahun yang sedikit dan fakta penyebab IM tidak diteliti lebih jauh. Meskipun criteria ekslusi terdefinisi secar jelas, peneliti

tidak menggali penyebab IM, baik akibat dari gangguan gormonal atau akibat dari fibroid kecil, kurang dari 5 cm3 dalam volumenya. MBL berlebih merupakan masalah kesehatan umum. Keadaan tersebut menyebabkan banyak wanita datang ke dokter umum dan kondisi ini merupakan alasan yang umum untuk rujukan ke dokter spesialis. LNG IUS memberikanterapi yang efektif, reversible, dan cost-efektif dengan 2 kelebihan: pertama, administrasi local LNG memberikan efek hormonal sistemik yang ringan sehingga meningkatkan tolerabilitas jika dibandingkan dengan pemberian hormon steroid seks secara oral. Kedua, LNG IUS dapat dimasukkan untuk periode sampai 5 tahun, diaman memberikan kontraspesi jangka panjang yang efektif. Wanita dengan IM, dengan tidak melihat umur dapat diterapi sampai umur menopause pada pasien yang tidak dilakukan operasi. Akhirnya, pada wanita yang ingin hamil, LNG IUS dapat di angkat secara mudah dan fertilitas dapat kembali secara cepat Kesimpulan LNG IUS secara cepat menginduksi penurunan MBL jangka panjang secara klinis dan statistic, dan secara bersamaan dapat meningkatkan kadar Hb dan S-Fe. Konstitusi ini ditunjang bukti kuat dimana LNG IUS memperikan terapi lini pertama yang menjajikan sebagai tatalaksana IM.