MEDICINA INTERN

COMITETUL REDACIONAL
Redactor-ef Redactor-ef Prof. Dr. Leonida Gherasim Redactor executiv Prof. Dr. Ion Bruckner Secretar Secretar de redacie redacie Conf. Dr. Dan Isacoff Redactori: Dr. Cristian Bicu Dr. Corina Homentcovschi Dr. Ciprian Jurcu Dr. Octavian Prnu

COMITETUL TIINIFIC
Prof. Dr. Monica Acalovschi Prof. Dr. Dan Andronescu Prof. Dr. Eduard Apetrei Prof. Dr. Aurel Babe Prof. Dr. Ovidiu Bjenaru Conf. Dr. tefan Blaj Prof. Dr. Miron Bogdan Prof. Dr. Horaiu Boloiu Prof. Dr. Emilian Caraca Prof. Dr. Radu Cplneanu Prof. Dr. Dan Chea Prof. Dr. Rodica Chiriac Prof. Dr. Mircea Cintez Prof. Dr. Tudorel Ciurea Prof. Dr. Mihai Coculescu Prof. Dr. Maria Covic Prof. Dr. Radu Cristodorescu Prof. Dr. Georgeta Datcu Prof. Dr. Mircea Deac Prof. Dr. Mircea Diculescu Prof. Dr. Maria Dorobanu Prof. Dr. tefan Drgulescu Prof. Dr. D. D. Dumitracu Prof. Dr. George Georgescu Prof. Dr. Lia Georgescu Prof. Dr. Dan Georgescu Conf. Dr. Dan Andrei Gheorghe Prof. Dr. Carmen Ginghin Prof. Dr. Mircea Grigorescu Prof. Dr. Nicolae Hncu Conf. Dr. Alexandru Incze Prof. Dr. Constantin IonescuTrgovite Prof. Dr. Cezar Macarie Conf. Dr. Gabriel Mircescu Prof. Dr. Delia Mut-Popescu Prof. Dr. Dan Neme Prof. Dr. Nour Olinic Prof. Dr. Dan Olteanu Prof. Dr. Oliviu Pascu Prof. Dr. Constantin Popa Prof. Dr. Laureniu M. Popescu Prof. Dr. Eugen Popescu Prof. Dr. Maria Rdoi Prof. Dr. Carol Stanciu Prof. Dr. Victor Stoica Prof. Dr. Ioan Paul Stoicescu Conf. Dr. Adrian Streinu-Cercel Conf. Dr. Maria u Conf. Dr. tefni Tnseanu Conf. Dr. Coman Tnsescu Prof. Dr. Ioan intoiu Prof. Dr. Gabriel Ungureanu Prof. Dr. Marius Vintil Conf. Dr. Ana Maria Vldreanu Prof. Dr. Mihai Voiculescu Prof. Dr. Florea Voinea Prof. Dr. Radu Voiosu Prof. Dr. Ioana Zosin

Editor: BENETT MEDICAL Publicitate: Benett Medical - office@benett.ro Tehnoredactare computerizat: Ionu Ceap

Toate drepturile asupra acestei publicaii sunt rezervate Societii Romne de Medicin Intern & Benett Medical 2005 ISSN: 1220-5818

SOCIETATEA ROMN DE MEDICIN INTERN organizeaz Al VI-lea CONGRES NAIONAL de MEDICIN INTERN n perioada 6-8 aprilie 2006, la Climneti-Cciulata
Termenul de trimitere a rezumatelor lucrrilor pentru acceptare i stabilire a modului de prezentare este 1 februarie 2006. Rezumatele trimise dup data menionat nu vor putea fi evaluate i prezentate. Autorii sunt rugai s precizeze modul preferat de prezentare al lucrrii (poster sau oral), decizia final privind acceptarea i modul de prezentare aparinnd Comitetului tiinific. Autorii vor fi informai despre decizia Comitetului tiinific pn la data de 1.03.2006. Pentru coresponden v rugm s ne comunicai adresa complet, inclusiv e-mail-ul cnd exist, a autorului principal.

Rezumatele (de maxim 250 cuvinte) vor fi trimise n dou exemplare dactilografiate (litera 12) i pe suport electronic pe adresa: Conf. Dr. Dan Isacoff Clinica Medical, Spitalul Colea Bd. I.C. Brtianu Nr. 1-3, Bucureti, sector 3, Cod potal 030171

MEDICINA INTERN
Volumul II, nr. 4, septembrie 2005

CUPRINS

I. EDITORIALE Anevrismul ventricular n actualitate Leonida Gherasim . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .5 II. REFERATE GENERALE Pancreatita cronic D. Olteanu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .9 Ischemia miocardic silenioas o problem nc actual? Adriana Ilieiu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .13 III. CONTRIBUII ORIGINALE Studiu clinic referitor la eficacitatea tratamentului medicamentos n boala hidatic Elena Popescu, Carmen Creu, Simona Rdulescu, Anca Moldovan, Livia Popescu, Horia Blan . . .21 Stresul oxidativ la bolnavii cu hipertensiune arterial esenial Alexandru Cmpeanu, Mihaela Leutean, R. Olinescu, T. Nanea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .29 Interesarea coronarian n anevrismul de ventricul stng post infarct miocardic V. Greere, I. I. Bruckner, I. intoiu, V. Goleanu, M. Iacob, Florina Pinte, Mariana Greere, Anda Bujor, S. Dumitrescu, Lavinia Grama . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .37 IV. ACTUALITI N TERAPEUTIC Poate fi evitat nefropatia prin substane de contrast iodate? Evidena tiinific n 2005. Paul Gusbeth-Tatomir, Adrian Covic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .49 Noi orientri n tratamentul dislipidemiilor i n prevenia cardiovascular. (Partea a II-a) Terapia combinat Leonida Gherasim . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .59 Beneficiul Interferonului Pegylat-2a n tratamentul hepatitei cronice cu virus B Florin Alexandru Cruntu, Violeta Molagic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .71 V. IN MEMORIAM Leonida Gherasim . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .79 Lista reclamelor din acest numr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .77

EDIT ORIALE

ANEVRISMUL VENTRICULAR N ACTUALITATE

Leonida Gherasim

nevrismul ventricular post infarct este o condiie patologic relativ frecvent ntlnit la explorarea ecocardiografic i angiografic. El urmeaz la o perioad de sptmni sau luni unui infarct miocardic acut (IMA) transmural, de obicei cu localizare anterioar. n ultimii 10-15 ani, problematica anevrismului ventricular s-a deplasat din domeniul cardiologiei, spre cel al explorrilor i al cardiochirurgiei. Majoritatea publicaiilor recente, semnalnd datele clasice, pun accentul pe relaiile dintre boala coronar i anevrismul ventricular simptomatic, pe metodele imagistice de diagnostic ale anevrismului i ale funciei ventriculare i pe tehnicile chirurgicale optime de tratament ale anevrismului, ale bolii coronare concomitente sau altor tulburri cardiace conexe bolii (insuficiena mitral, aritmiile ventriculare severe etc.). n acest cadru, lucrarea Interesarea coronarian n anevrismul de ventricul stng post infarct miocardic din actualul numr al revistei, aduce informaii interesante rezultnd din explorarea coronarografic la un numr semnificativ de pacieni cu anevrism ventricular postinfarct. Incidena anevrismului ventricular depinde de incidena IMA trasmural n cohorta studiat, dar i de rigoarea urmririi i exploatrii pacienilor care au avut un infarct. Folosirea extensiv a ecocardiografiei a mrit semnificativ incidena anevrismului ventricular, precum i problemele de patologie i terapeutic pe care le ridic prezena sa. ntr-un studiu clasic de ecocardiografie anevrismul de VS, a fost ntlnit la 22% dintre pacienii cu infarct miocardic neperfuzat. Registrul CASS a consemnat prezena unui anevrism ventricular, documentat angiografic, la 7,6% dintre pacienii cu boal coronarian explorai. Prevalena post-mortem a anevrismului este semnalat la 3-15% dintre cazurile cu istoric de IM. Terapia de reperfuzie farmacologic coronar nu pare a fi sczut incidena sa, dar lipsesc datele privind incidena sa dup angioplastia primar n IMA. Localizarea anevrismului VS este de obicei anterioar sau antero-lateral pn la apex (peste 80% din cazuri), n concordan cu leziunea obstructiv a LAD. Anevrismele inferoposterioare sau postero-laterale sunt rare la explorarea clinic, dar prevalena lor pare a fi mai mare la explorarea necroptic. Acestea se nsoesc mai frecvent de insuficiena mitral ischemic prin deplasarea lateral a muchiului papilar posterior. n timp, indiferent de localizarea anevrismului, remodelarea miocardic conduce la grade variate de dilataie cardiac i disfuncie ventricular stng. Boala coronar multivascular (cel puin 90% dintre pacieni au 1 sau 2 infarcte pre-operator) i prezena anevrismului VS, realizeaz n final o combinaie de cardiomiopatie ischemic i anevrism ventricular. Tipurile de leziuni coronare n anevrismul ventricular post infarct sunt similare, n studiile pre-operatorii, aa cum arat i studiul doctorului Greere i colaboratorilor, din actualul numr al Revistei Medicina Intern. ntruct marea majoritate a anevrismelor ventriculare au localizare anterioar (94% n studiul Lundblat i colab, 77,3% n studiul Antunes i colab), o

Clinica Medical III - Cardiologie, Spitalul Universitar de Urgen Bucureti

Medicina Intern, volumul II, nr. 4

EDITORIALE leziune coronar semnificativ sau obstrucia coronar pe LAD, este prezent la peste 90% dintre pacienii cu An VS localizat anterior. Frecvent este prezent ns boala tricoronarian, ca de ex. 79% n studiul Antunes i colab sau 37% n studiul Lundblat i colab. Este semnalat de asemenea, stenoza de trunchi coronar (left main stenosis) la 10-14% dintre pacieni. Precizarea extensiei i severitii bolii coronariene este obligatorie pre-operator, avnd n vedere c n toate cazurile, n afar de cura anevrismului, este necesar revascularizarea coronar chirurgical. Detectarea anevrismului ventricular se fcea pe date clinice, electrocardiografice i radiologice, relativ specifice, dar cu o sensitivitate limitat. Pacienii cu anevrism ventricular post infarct pot fi asimptomatici, dac anevrismul este mic i nu se nsoete de disfuncie ventricular sau angin; n acest caz diagnosticul se face prin examenul ecocardiografic la o evaluare obinuit post infarct. Aproximativ 50% dintre pacienii cu anevrisme mari sau medii au simptome de insuficien cardiac izolat sau asociat cu angin, aproximativ 25% au angin pectoral izolat, cu diverse grade de severitate i 5-15% au tahiaritmii ventriculare repetitive i severe. Dei majoritatea anevrismelor au tromboze organizate, n special n sac sau la apex, manifestrile tromboembolice sistemice sunt foarte rare dup 1-2 luni de la episodul de IMA acut. Riscul tromboembolic extrem de mic, face necesar tratamentul antiocoagulant dup 3 luni de la infarctul iniial, cu excepia situaiilor n care se gsesc la ecocardiografie trombui mobili n sacul anevrismal sau tratamentul anticoagulant are o indicaie expres (FiA coexistent, CMD ischemic cu dilataie cardiac sever etc.) Elementele radiologice extrem de sugestive pentru anevrism sunt bombarea izolat (limitat), cu expansiune sistolic (diskinezie) depind marginea extern a siluetei VS, nsoit uneori de calcificarea linear la acest nivel. Aspectul electrocardiografic clasic, considerat ca expresie a unui anevrism ventricular, l reprezint supradenivelarea persistent a segmentului ST dup un IMA cu localizare anterioar, sau mult mai rar dup un IMA inferior. Dou capcane clinice i electrocardiografice pot aprea n practic n cazul persistenei supradenivelrii segmentului ST dup un IM vechi: 1) apariia n evoluie a unor simptome ischemice (angina prelungit, dispnee cardiac) care pot fi incorect diagnosticate cu IMA i tratate cu reperfuzie farmacologic sau PCI; 2) existena unei diskinezii sistolice, akinezii sau unei arii mari de necroz miocardic veche care pot realiza imagine de IM ngheat, chiar n absena anevrismului. Un studiu electrocardiografic recent a artat c n condiiile unei dureri precordiale prelungite cel 6 Medicina Intern, volumul II, nr. 4 mai bun element de difereniere ntre un IMA cu spradenivelarea segmentului ST, dup un IM vechi i persistena supradenivelrii segmentului ST, l reprezint raportul ntre amplitudinea undelor T i amplitudinea undelor QRS. Dac raportul sumei amplitudinilor undelor T fa de suma amplitudinilor undelor QRS (n V1-V4) este 0,22, atunci IMA poate fi diagnosticat cu un mare grad de siguran; dac raportul este 0,22, anevrismul ventricular este foarte probabil. Datele electrocadiografice pot fi susinute sau infirmate de dozarea troponinei T ale crei valori nu sunt diagnosticate foarte precoce (<3 ore), timp n care terapia de reperfuzie farmacologic are eficien maxim. Metodele moderne de diagnostic ale anevrismului includ, n primul rnd ecocardiografia, angioventriculografia i mai rar rezonana magnetic nuclear (RMN). Explorarea ecocardiografic reprezint cea mai disponibil metod pentru evaluarea anevrismului ventricular i a urmrilor sale asupra funciei ventriculare. Anevrismul produce o modificare important a geometriei ventriculare. Caracteristic este o bombare localizat a peretelui ventricular, care este subire, necontractil, cu expansiune sistolic, contrastnd cu restul VS care poate avea contracii viguroase. Anevrismul poate avea dimensiuni variate i este localizat, de obicei, antero-lateral sau apical. La nivelul sacului anevrismal se pot gsi trombi adereni sau mobili n anevrismul recent. Examenul Doppler arat la nivelul anevrismului un flux cu velocitate sczut. Volumul anevrismului n raport cu volumul estimat al VS, poate fi de asemenea evaluat ecocardiografic. Funcia VS cu anevrism, poate fi normal (n anevrisme mici), dar de obicei scade progresiv, FE ajungnd la valori sub 0,3. Anevrismele cu localizare inferioar sau cu dilatare cardiac progresiv, se nsoesc frecvent de insuficien mitral evident ecocardiografic. Ecocardiografia seriat dup IMA demonstreaz c anevrismul se poate constitui dup 5-7 zile (anevrism acut). Formarea precoce a anevrismului se asociaz cu o mortalitate mare n primul an. Ecocardiografia 2D are o sensitivitate de 93% i o specificitate de 94% n detectarea anevrismului de VS, comparativ cu ventriculografia. Anevrismul ventricular trebuie difereniat ecocardiografic de pseudoanevrism, care rezult dintr-o ruptur localizat a peretelui liber ventricular i care produce un hemopericard, la examenul ECO 2D, se detecteaz discontinuitatea peretelui liber ventricular i gtul scurt de comunicare cu cavitatea ventricular. Falsul anevrsim este de obicei pulsatil i poate conine trombi. Examenul Doppler arat flux sanguin bidirecional n sistol i diastol.

ANEVRISMUL VENTRICULAR N ACTUALITATE Ventriculografia cu substan de contrast, efectuat odat cu coronarografia, este metoda de explorare superioar ecocardiografiei n evaluarea anevrismului ventricular i a funciei miocardice reziduale. Rezonana magnetic nuclear (RMN) este de asemenea o tehnic neinvaziv excelent pentru rezecabilitate. Amblele metode de evaluare sunt mai laborioase, dar pot aduce elemente complementare pentru decizia de tratament chirurgical sau medical. Indicaiile chirurgicale pentru anevrismul ventricular post infarct sunt n extensie, dar operaia nu este recomandat n cazurile asimptomatice din cauza riscului chirurgical (ntre 6,6% i 8,7% n statisticile recente). Exist ns, n prezent, controverse dac anevrismectomia trebuie realizat profilactic, pentru a preveni afectarea ireversibil a VS. Majoritatea cardiochirurgilor opereaz anevrismele ventriculare simptomatice. Disfuncia ventricular sever i insuficiena cardiac congestiv, nsoite sau nu de angina pectoral, constituie 2/3 din indicaiile chirurgicale; aritmia ventricular repetitiv, singur sau n combinaie cu alte simptome reprezint restul indicaiilor. Istoricul de aritmii ventriculare reduce supravieuirea post-operatorie, astfel c anevrismectomia este completat adesea cu crioablaie sau rezecia cicatricei endocardiace, unde se gsete zona marginal aritmogen. FE a VS redus, nu reprezint per se, o contraindicaie a operaiei, pentru c FE global exprim att partea contractil a VS (cu sau fr miocard viabil), ct i partea necontractil (anevrismal). n statistica Bolooki, FE a fost de 28,8 0,9 i indexul cardiac de 2,5 0,05 (l/min/mp), iar n statistica Lundblod i colab, 77% dintre pacieni aveau ICC clasele III i IV NYHA. Scderea sever a FE, ca i severitatea ICC sunt factori independeni pentru deces prematur sau pe termen lung, dar acetia nu sunt factori resctrictivi majori pentru intervenia chirurgical. Metodele chirurgicale de tratament al anevrismului VS i propun s restabileasc volumul i forma VS, prin eliminarea anevrismului. Reconstrucia formei elipsoidale a cavitilor ofer cea mai favorabil geometrie pentru performana VS i supravieuirea pacientului. Tipurile de intervenie chirurgicale au evoluat n timp de la anevrismectomie cu sutur liniar (Cooley n 1958) pn la plastie cu patch endoventricular (Dor 1989). Ultimul tip de intervenie pare s amelioreze mai mult funcia VS dect metoda cu sutura liniar, dar ambele metode amelioreaz semnificativ statusul funcional. Exist o controvers ntre cardiochirurgi referitoare la metoda optim de rezolvare operatorie a anevrismului de VS. n general ns, alegera metodei depinde de factori ca localizarea, mrimea i extensia anevrismului i cicatricii post IM. n majoritatea cazurilor, intervenia chirurgical pe anevrism este completat atunci cnd este tehnic posibil cu by-pass-uri aorto-coronare, att pe LAD, ct i pe alte coronare cu stenoze critice. n statistica Bolooki i colab, media grafturilor realizate a fost de 2,96 0,11. By-pass-ul aorto-coronar n interveniile operatorii pentru anevrism de VS are dou raiuni: 1) reduce sau previne angina pectoral; 2) graftul cu artera mamar intern pe LAD, chiar dac aceasta este ocluzat i peretele ventricular este diskinetic, poate revasculariza parial septul interventricular viabil i controla aritmiile ventriculare cu origine n zona tranziional. La o parte dintre bolnavii cu anevrism VS sunt necesare i alte tipuri complementare de intervenii: reconstrucia valvei mitrale pentru insuficiena mitral moderat-sever (mai ales n anevrismele posterioare), mapping ventricular i crioablaie eventual combinate cu rezecia cicatricii endocardice (pentru tahiaritmiile ventriculare maligne) sau implantarea de defibrilator intern (CDI). Rezultatele interveniei chirurgicale pentru anevrismul VS sunt bune i depind de selecia pacienilor pentru operaie. Severitatea disfunciei VS i a clasei ICC i chirurgia suplimentar a valvei mitrale, influeneaz major evoluia pe termen scurt i lung. Mortalitatea la 30 de zile variaz ntre 6,6% (grupul RESTORE) i 16 % (statistica Bolooki), dar au fost raportate i cifre mai mici. Factorii de risc asociai cu mortalitatea precoce includ vrsta, ICC clasele III i IV, ocul cardiogen, boala coronar trivascular, istoricul de aritmii ventriculare i intervenia chirurgical efectuat n urgen. Supravieuirea la 5 ani variaz ntre 73% i 90%, n raport i cu populaia selectat. Angina pectoral i simptomele de insuficien cardiac sunt mult reduse post-operator sau sunt controlate printr-o medicaie mai puin agresiv, Post-operator, pacienii care au anevrism de VS trebuie s urmeze tratament medical intensiv pentru boala coronar: beta-blocante, ACE-I, aspirin, statine i eventual tratament anticoagulant oral (pentru cteva luni). n sintez, anevrismul ventricular post-infarct este complicaie relativ frecvent, uor de diagnosticat i de urmrit clinic i prin ecocardiografie. Anevrismele medii-mici sunt mult timp asimptomatice i trebuie tratate medical cel puin o perioad de timp; cele medii-mari simptomatice pot fi operate cu un risc chirugical acceptabil i o supravieuire bun pe termen lung. Boala coronar concomitent necesit de asemenea, tratament combinat, medical i chirugical. Medicina Intern, volumul II, nr. 4 7

REFERATE GENERALE

PANCREATITA CRONIC

D. Olteanu

REZUMAT
Articolul face o trecere n revist a metodelor moderne de diagnostic n pancreatita cronic, n condiiile n care diagnosticul clinic este imprecis. Sunt analizate, sub aspectul specificitii i sensitivitii explorrilor imagistice (Radiografia abdominal simpl, tomografia computerizat abdominal inclusiv spiral, RMN abdominal, explorrile biologice (de ex., tripsinogenul seric, activitatea elastazei fecale, dozarea lipidelor n scaun, testul la secretin), colangiopancreatografia retrograd endoscopic, colangiopancreatografia cu RMN, ecoendoscopia. Pentru diagnosticul precoce al pancreatitei cronice, testul la secretin, sau de preferat RMN cu endoscopie (+ biopsie pancreatic cu ac fin) ofer, n prezent, mijloacele de diagnostic cele mai sigure. Cuvinte cheie: pancreatit cronic, ecografie abdominal, secretin, steatoree, diabet

Clinica Medical I - Spitalul Universitar de Urgen - Bucureti

Medicina Intern, volumul II, nr. 4

REFERATE GENERALE Radiografia abdominal simpl permite, n 3040% din cazuri evidenierea calcificrilor pancreatice, ceea ce permite susinerea diagnosticului de pancretit cronic chiar n lipsa altor date de laborator sau manifestrilor clinice. Patognomonic este calcificarea pancreatic difuz, dar au valoare i calcificrile pancreatice focale. O calcificare focal poate apare ns i n afara pancreatitei cronice (posttraumatic etc.) Este necesar s se efectueze nu numai radiografia posteroanterioar, ci i una din profil spre a depista calcificrile suprapuse peste opacitatea vertebral. Ecografia abdominal are sensibilitate 60-70%, specificitate 80-90% i este superioar radiografiei simple n diagnosticul pancreatitei cronice. n pancreatitele cronice uoare ecografia evideniaz contur neregulat al pancreasului, dilatarea uoar a ductului pancreatic, reducerea ecogenitii glandei sau prezena de focare ecogene; glanda poate fi omogen sau heterogen ecografic. n pancreatita cronic mai sever, ecografia evideniaz calcificrile i dilatarea important a ductului pancreatic principal. Uneori pancreasul apare mic i retractat, atrofic. Evidenierea unui pseudochist reprezint de asemenea, un argument pentru pancreatita cronic. Evidenierea unei mase tumorale indic biopsia ecoendoscopic sau percutan pentru precizarea diagnosticului. O ecografie pozitiv permite afirmarea diagnosticului de pancreatita cronic, fr a mai fi necesare alte probe pentru confirmare. Tomografia computerizat (TC) abdominal are o sensibilitate mai mare dect ecografia (75-90%) i o specificitate similar (85%). Este superioar radiografiei i ecografiei n depistarea calcificrilor i pseudochistelor. Se pot depista calcificri minore care nu au fost evideniate ecografic. TC depisteaz dilatrile ductale n 100% din cazuri. Cele mai frecvente elemente diagnostice gsite la TC sunt dilatarea ductal, calcificrile i pseudochistele. TC evideniaz de asemenea mriri ale pancreasului sau atrofia glandei, masele pancreatice, heterogenitatea glandei. TC spiral evideniaz mai bine dect TC dilatarea ductal. Ductul pancreatic normal msoar 3 mm diametru la nivelul capului pancreatic i se subiaz spre coad. Rezonana magnetic (RMN) are aceeai sensibilitate ca TC, dar are avantajul de a evita radiaia ionizant. Dei, prin examenele imagistice curente se obin elemente diagnostice n 70-90% din cazuri, un examen imagistic negativ nu permite excluderea diagnosticului de pancreatit cronic. n acest caz se procedeaz la alte trepte ale procesului diagnostic. A doua etap a diagnosticului evalueaz prin metode radioimunologice tripsinogenul seric, care, la valori de 20 ng/ml (normal 28-58 ng/ml) indic o insuficien pancreatic exocrin avansat n care steatoreea este prezent. De asemenea, n aceast etap se apreciaz activitatea elastazei fecale (sensibilitate 90% n pancreatita cronic avansat i 50-60% n cea

INTRODUCERE
Pancreatita cronic (P. cr.) debuteaz de obicei n jurul vrstei de 45 ani, este de trei ori mai frecvent ntlnit la brbai i parcurge n evoluia sa un stadiu precoce i un stadiu tardiv1,8. n stadiul precoce exist atacuri de pancreatit acut i lipsesc insuficiena pancreatic exocrin, calcificrile pancreatice i dereglrile glicemiei i n stadiul tardiv se constituie insuficiena pancreatic exocrin cu steatoree i slbire, apar calcificrile pancreatice i diabetul. Pancreatita cronic se prezint sub o form cu durere care reprezint 70-90% din cazuri i o form fr durere ntlnit n 10-30% din cazuri2,8,9. Forma dureroas la rndul ei poate evolua cu durere intermitent (cca. 50% din cazuri) sau persistent (cel puin 35%) din cazuri. Forma cu durere intermitent constituie pancreatita cronic recidivant; aceasta evolueaz cu pusee dureroase n cadrul atacurilor de inflamaie pancreatic acut care survine pe un pancreas afectat de o pancreatit cronic. Un atac acut poate s dureze ore sau zile, uneori sptmni, manifestndu-se ca o pancreatit acut. ntre atacuri, bolnavii pot fi total asimptomatici. Forma cu durere persistent se prezint cu perioade dureroase care dureaz luni sau ani. Forma cu durere intermitent poate trece n forma cu durere persistent, de obicei, n timp de mai muli ani; uneori, aceast evoluie este mai rapid, n numai 12 luni. Aproximativ 60% din formele dureroase evolueaz n 6-12 ani spre forma fr durere a pancreatitei cronice. Distrucia extensiv a glandei determin atenuarea durerii. Maldigestia cu pierdere n greutate i diabet se constituie n 10-20 de ani de evoluie dup distrucia a peste 90% din masa pancreasului. Mortalitatea n pancreatita cronic este de 50% n 25 de ani. n 10 ani de evoluie mor 20% din pacienii cu pancretit cronic nealcoolic; evoluia pancreatitelor cronice alcoolice este sever: n 10 ani mor 36% dintre pacienii care au sistat alcoolul i 50% dintre cei la care aportul de alcool continu. Cauzele de moarte se datoresc direct pancreatitei n numai 15-20% cazuri. 70-80% din pancretitele cronice mor datorit coafectrilor, etilismului (ciroza), neoplasmului, tuberculozei, hipoglicemiei.

DIAGNOSTIC
Diagnosticul pancreatitei cronice parcurge mai multe etape (Figura 1). n prezena unor manifestri clinice sugestive (durere, steatoree, scdere n greutate, diabet, pancreatit n antecedente), prima etap de precizare a diagnosticului este explorarea imagistic. Prin metodele imagistice se obin elemente diagnostice n 70-90% cazuri. 10 Medicina Intern, volumul II, nr. 4

PANCREATITA CRONIC mai puin avansat) ale crei valori sub 100 micrograme/mg fecale indic tot o insuficien pancreatic exocrin sever. Evaluarea elastazei se prefer evalurii chimotripsinei fecale, deoarece metodele de cuantificare sunt mai simple, iar elastaza are o stabilitate superioar n cursul trecerii prin fecale. Oricare din cele dou teste (tripsinogenul sau elastaza) dac este pozitiv, permite diagnosticul de pancreatit cronic. Urmtoarea etap diagnostic presupune evaluarea grsimilor din fecale, proba terapeutic cu enzime pancreatice oral i testul la secretin. n cazurile n care lipsesc unele semne clinice sugestive pentru pancreatit (durerea) i bolnavul se prezint cu steatoree i slbire (forme nedureroase de pancreatit cronic) se poate practica testul la D-xiloz care difereniaz malabsorbia propriu-zis de maldigestia din pancreatita cronic. Grsimile se dozeaz n scaunul colectat n 72 ore la un aport de 100 g lipide/24h, caz n care se elimin la omul normal 7 g lipide/24h. n pancreatita cronic, pierderea de lipide n scaun este adesea >10 g/24h i n forme severe 30-40 g/24h. Dac steatoreea este de origine pancreatic, ea se va reduce dup administrarea oral de enzime pancreatice; dac ea este o manifestare a malabsorbiei propriu-zise, enzimele pancreatice nu au nici un efect. Testul la secretin (sensibilitate 74-95%, specificitate 80-90%) sau secretin plus colecistokinin (ori ceruleina analog al colecistokininei) este testul secretor cel mai popular.1-3,5-8,11 Testul la secretin cere pregtire tehnic, este dificil de efectuat, presupune tubajul duodenal i este disponibil n puine centre. De aceea, unii specialiti efectueaz mai nti ecoendoscopia i CPRE i abia n caz de rezultat negativ, recurg la testul secretor. Un test pozitiv la secretin susine insuficiena pancreatic exocrin. Testul secretor este insensibil n etape precoce ale pancreatitei cronice, dar testul la secretin devine pozitiv cnd >60% din pancreasul exocrin este distrus.
Durere, steatoree, diabet Radiografie abdominal simpl Ecografie abdominal TC abdominal Tripsinogen seric Elastaz fecal Lipide n fecale D-xiloza? Test la secretin Prob terapeutic Ecoendoscopia Colangiopancreatografia RMN CPRE Biopsie pancreatic cu ac fin Cancer pancreatic Cauze extrapancreatice ale durerii Pancreatit cronic

Valori normale ale testului secretor nu permit excluderea unei pancreatite cronice. Testul poate fi pozitiv nainte de apariia steatoreei. Administrarea de secretin i.v. 1U/kg corp crete secreia de ap i bicarbonat. Bicarbonatul se apreciaz n sucul duodenal normal >75mEq/L; pancreatita cronic se afirm la <50 mEq/L. Administrarea secretinei mpreun cu colecistokinina stimuleaz i secreia pancreatic de enzime (amilaza, chimotripsina, tripsina) care sunt cuantificate n sucul duodenal. n pancreatita cronic secreia acestor enzime este redus. Ceruleina determin creterea nivelului seric al polipeptidului pancreatic; aceast cretere este sub normal n pancreatita cronic. Multi specialiti sunt de prere c adugarea colecistokininei la secretin nu aduce avantaje diagnostice. Proba terapeutic se efectueaz administrnd timp de 30 de zile enzime pancreatice oral 8 comprimate convenionale la mesele principale i seara la culcare sau 3 comprimate enterosolubile la mese i seara) i se urmrete evoluia durerii abdominale; dac durerea dispare sau se amelioreaz va fi considerat durere de origine pancreatic, chiar dac explorarea imagistic este normal. Proba terapeutic este indicat n lipsa posibilitii unui test la secretin. Unii specialiti o practic i n cazul n care CPRE este neconcludent . Colangiopancreatografia retrograd endoscopic (CPRE)3,5-8,11,12 este metoda invaziv cea mai sensibil pentru evidenierea stenozei i dilatrii ductale, dopurilor calcare n ductul pancreatic; uneori imaginile realizeaz aspectul unei succesiuni de stenoze i dilatri cu aspect moniliform. S-a ncercat gradarea leziunilor (sistemul Cambridge): aspect normal, aspect echivoc i aspect de leziuni uoare n care ductul principal este normal, dar exist dilataii i neregulariti la cel puin 3 ramuri

Figura 1: Diagnosticul pancreatitei cronice

Medicina Intern, volumul II, nr. 4

11

REFERATE GENERALE ductale colaterale; leziuni de grad moderat n care, n afar de leziunile ramurilor colaterale i ductul principal este anormal (dilataie, tortuozitate, stenoz) i leziunile de grad avansat n care leziunile ducturilor colaterale se pstreaz, ductul principal este anormal i n plus exist cel puin una din leziunile: caviti >10 mm, defecte de umplere intraductale sau calculi, obstrucie ductal, dilataie ductal sever sau neregulariti. Neregulariti i stenoze ductale apar ns i la vrstnici, ca i n cancerul de pancreas. Stenoza ductal dominant sugereaz cancerul, iar ectazia cu multiple stenoze sugereaz pancreatita. n cancerul pancreatic anomalia ductal este limitat la o anumit zon ct vreme n pancreatita cronic modificrile ductale sunt generalizate3. Totui, diferenierea ntre pancreatit i cancer nu este totdeauna posibil. n plus, CPRE poate fi normal ntr-o pancreatit cronic cert. Cu toate aceste surse de eroare CPRE rmne cea mai precis metod (sensibilitate 90% i specificitate 100%) pentru diagnosticul anomaliilor ductale i constituie standardul de aur fa de care se evalueaz celelalte metode de diagnostic n pancreatita cronic. Dezavantajele metodei sunt: metod invaziv cu risc pentru pancreatita acut; metod costisitoare i laborioas. De aceea, metoda ar trebui pstrat ca ultim resurs diagnostic. Colangiopancreatografia cu rezonan magnetic (CPRMN) are avantajul de a fi o metod neinvaziv, fr risc, care permite studiul cilor biliare i a ductului pancreatic i la bolnavii cu risc (vrstnici de ex). Dei, nu vizualizeaz direct calculii, CPRMN a nlocuit deja n unele servicii, CPRE. Probabil c, CPRMN, alturi de ecoendoscopie va nlocui CPRE n toate centrele de ngrijire specializate. Ecoendoscopia2-5,7,10,11 evideniaz anomalii (chiar minore) ale parenchimului, ductului i leziunilor vecine pancreasului, i permite biopsia pancreasului. Metoda apreciaz ecogenitatea glandei, calcificrile, lobulrile, benzile de fibroz i este foarte util n pancreatitele cronice n care exist suspiciunea unei mase tumorale. Bibliografie
1 Dominiquez-Munoz JE Diagnosis of early stages of chronic pancreatitis. Function tests. Falk Symposium 143,(A), Gastroenterology week 2004 oct 14-15 :48. 2 Forsmark Chris R.: Chronic Pancreatitis and Pancreatic insufficiency in Current Diagnosis and Treatment in Gastroenterology Friedman S.L et al ed 2nd ed. 2003; 496 Lange Medical Books/ Mc Graw-Hill 3 Avunduk Chronic Pancreatitis in Manual of gastroenterology 3d ed Lippincot Williams and Wilkins 2002; 311 4 Bhutani M Endoscopic ultrasound in pancreatic diseases: indication, limitation 5

Elementele cu valoare diagnostic sunt dou: anomalii ductale (dilatarea ductului principal, margini ductale hiperecogenice, neregularitate ductal, ramuri colaterale dilatate, calculi); anomalii ale parenchimului (focare hiperecogene, benzi hiperecogenice, neregulariti lobulare ale conturului pancreasului); evidenierea chistelor. Ecoendoscopia poate ntmpina dificulti n diferenierea unui pancreas atrofic, fibros fa de un cancer sclerotic. Metoda este nc n evaluare, dar se accept c este cel puin la fel de sensibil ca CPRE n detecia pancreatitei cronice moderat severe i c are o sensibilitate superioar fa de CT i CPRMN. n plus este lipsit de riscul pancreatitei acute. Tot mai multe servicii prefer n cadrul etapelor de diagnostic n pancreatita cronic, s efectueze nti ecoendoscopia i CPRMN, ambele neinvazive, i abia n ultimul rnd s apeleze la metoda invaziv CPRE. Pentru diagnosticul stadiului precoce al pancreatitei cronice, testul la secretin CKK a fost n ultimele decade singura metod folosit1,2. Astzi, combinaia RMN cu ecoendoscopia permit detectarea mai devreme a inflamaiei pancreatice1. Probabil, se va impune asocierea testului la secretin cu aprecierea umplerii duodenale prin RMN n cursul ecoendoscopiei.1,4,5,7,10. n cazuri neclare, se poate recurge la biopsia pancreatic cu ac fin, percutan sau prin ecoendoscop. Rareori se mai recurge la laparotomie. Biopsia pancreatic cu ac fin prin ecoendoscop permite decelarea histopatologiei sugestive pentru o pancreatita cronic, n cazuri cu imagistic i CPRE normale, cu morfologie normal a ductului pancreatic1,2. nainte de biopsie, n caz de CPRE normal, se poate tenta i n aceast etap, o prob terapeutic cu enzime pancreatice oral, mai ales dac un test la secretin nu este disponibil. Dac dup aceste etape se exclude orice afeciune pancreatic, cauza durerii se claseaz ca fiind extrapancreatic.
intestinal and Liver Disease 7th ed 2002: 943 W B Saunders Lowenfels A B Prognosis of chronic pancreatitis An International Multicenter Study. Am J Gastroenerol 1994 ;89;1467 Sahai AV, Zimmerman M, Aabakken L et al.: Prospective assessment of the ability of endoscopic ultrasound to diagnose exclude, or establish the severity of chronic pancreatitis found by ERCP Gastrointest Endosc 1998;48:18 Ramona ML, Barkin JS: Chronic Pancreatitis in: GI/Liner Secrets 2nd ed Mc Nally PR (ed),Hanley and Belfus 2001:277 Bloom S (ed) Practical G astroenterology M Dunitz 2002

and the future. Gastroenterol Clin North Am 1999; 28: 747 Catalano M. F., Lahoti S., Geenen J. R. et al: Prospective evaluation of endoscopic ultrasonography, endoscopic retrograde pancreatgraphy and secretin test in the diagnosis of chronic pancreatitis. Gastrointest Endosc 1998;48:11. Steer M. L., Waxman I., Freedman S.: Chronic pancreatitis N Engl J Med 1995; 332:1482 Lankisch PG, Seidensticker F,Otto Jetal; Secretinepancreozymin test and endoscopic retrogradecholangiopancreatography ;Both are necessary for diagnosing or excluding chronic pancreatitis. Pancreas 1996; 12:149 Forsmark C. K. Chronic Pancreatitis in: Schleisinger and FordtranS Gastro-

10

11

12

12

Medicina Intern, volumul II, nr. 4

REFERATE GENERALE

ISCHEMIA MIOCARDIC SILENIOAS O PROBLEM NC ACTUAL ?

Adriana Ilieiu REZUMAT
Ischemia silenioas (IS) sau ischemia miocardic asimptomatic este ischemia miocardic tranzitorie care apare n absena simptomelor de angin pectoral sau echivalene de angin i n care ischemia este dovedit obiectiv. IS s-a conturat ca un sindrom clinic n contextul bolii cardiace ischemice (CI), fiind cea mai comun manifestare a bolii coronariene. Descris iniial n anii 70, prin dezvoltarea tehnicii de monitorizare ambulatorie electrocardiografic (AECG), IS a fost n centrul ateniei cercetrilor timp de trei decade. Iniial s-au clarificat aspecte legate de fiziopatologia i de prevalena sa, apoi n decada 80 s-a urmrit prognosticul IS. Decada 90 a fost a tratamentului, cu consecine asupra prognosticului. IS este astzi mai puin n actualitate, fiind elucidate majoritatea aspectelor sale. Controversele sunt mai ales legate de utilitatea i de tipul de teste screening ale IS n populaia asimptomatic. Cuvinte cheie: ischemie miocardic, electrocardiogram, ateroscleroz, revascularizare
Clinica de Medicin Intern, Spitalul Clinic Caritas, Acad. N. Cajal U.M.F. Carol Davila, Bucureti

Medicina Intern, volumul II, nr. 4

13

REFERATE GENERALE i informaii prognostice. TECG induce ischemie miocardic prin creterea consumului de oxigen n condiiile unei obstrucii coronare fixe. La persoane cu ECG de repaus normal, o subdenivelare de segment ST orizontal sau descendent de cel puin 1 mm semnific un test de efort pozitiv, care sugereaz ischemie miocardic. n interpretarea testului de efort, trebuie luat n consideraie probabilitatea pretest de prezen a bolii coronariene la populaia studiat. Testul de efort ECG are o specificitate de aproximativ 80 % i o sensibilitate de numai aproximativ 50% la pacienii care au durere toracic pretest7,8. Tehnicile imagistice ofer alternative de diagnostic atunci cnd ECG de repaus este modificat (BRS, sindroamele de preexcitaie, ritm de pace-maker, subdenivelare ST >1 mm n repaus). Ele au o sensibilitate i specificitate mai mari dect TECG, dar costuri crescute. Scintigrafia miocardic sau ecocardiografia utilizeaz stresul fizic sau farmacologic, la pacienii incapabili de efort fizic. Scintigrafia miocardic de stres deceleaz defecte de perfuzie segmentare, localizeaz teritoriul obstruciei coronare i are o sensibilitate mai mare. Ecocardiografia de stres, cu Dobutamin, Dipiridamol sau Adenozin, detecteaz modificri de cinetic segmentar miocardic secundare ischemiei reversibile i are o specificitate crescut. Tomografia de emisie cu pozitroni (PET), care cuantific perfuzia i viabilitatea miocardic, este o metod de excepie n diagnosticul IS, datorit costului ridicat i este utilizat mai ales n cercetare. Monitorizare ambulatorie electrocardiografic (AECG) este metoda care a atras atenia asupra existenei IS, a prevalenei sale (80% din episoadele ischemice sunt asimptomatice) i a clarificat n parte mecanismele sale fiziopatologice. IS este definit la AECG ca o subdenivelare de segment ST de >1 mm cu o durat de cel puin un minut. Dei s-a corelat n unele studii cu IS detectat prin scintigrafa de perfuzie miocardic, AECG ca metod de diagnostic a IS are o sensibilitate i o specificitate sczute9,10. n ultimii ani inducerea ischemiei prin stres mental a suscitat interes i a fost studiat prin diferite metode: AECG, ecocardiografie, scintigrafie de perfuzie sau PET. Stresul mental a indus IS la pacienii cunoscui cu CI, care aveau i TECG pozitiv. IS la testul de stres mental nu s-a corelat cu severitatea bolii coronariene. La pacienii cu CI, prevalena sa a fost variabil n funcie de metoda utilizat, de la 30% la AECG la peste 75 % la scintigrafie miocardic de perfuzie sau PET. Populaia asimptomatic a avut o prevalen mai redus a ischemiei de stres mental, de 17 % prin AECG i de 21 % prin ventriculografie cu radionuclizi. Aceasta nu pare s influeneze negativ prognosticul, n mod independent de factorii de risc11. IS va fi analizat separat la populaia cu CI cunoscut i la populaia asimptomatic fr boal coronar.

CLASIFICAREA IS
Peter Cohn a sistematizat IS, clasificnd-o n dou tipuri. Tipul I de IS se ntlnete la persoane care sunt complet asimptomatice i nu sunt cunoscute cu CI. IS de tip II este IS prezent la bolnavii cunoscui cu boala ischemic cardiac, n diversele sale forme clinice: postinfarct miocardic, n sindroamele coronariene acute (SCA), n angina pectoral stabil sau la pacieni cu revascularizaie coronarian. ncrctura ischemic total reflect totalitatea episoadelor ischemice, simptomatice sau nu, care pot fi prezente la acelai bolnav. Acest concept al lui Cohn vizeaz ca obiectiv de tratament ischemia miocardic i nu doar simptomele sale1.

FIZIOPATOLOGIE
Ipotezele ischemiei miocardice fr durere sunt multiple i incomplet elucidate. Diferite mecanisme pot interaciona la acelai pacient: defect generalizat n percepia stimulilor dureroi, un prag mai nalt pentru durere, un exces de endorfine, neuropatia diabetic etc. n timpul angioplastiei percutane s-a demonstrat succesiunea evenimentelor n ischemia provocat. Cascada ischemic ncepe cu scderea perfuziei sanghine, urmat de disfuncia contractil miocardic, apoi apar modificrile ECG i n final durerea2. Dac extinderea IS, apreciat prin modificrile hemodinamice i de contracie segmentar miocardic, nu difer n raport cu ischemia simptomatic, durata episoadelor n IS poate fi mai scurt n raport cu cea simptomatic3,5. Din punct de vedere fiziopatologic, AECG a clarificat aspectele fiziopatologice ale IS. Mecanismul de producere al IS este creterea cererii de oxigen, i mai puin reducerea fluxului sanguin, deoarece frecvena cardiac crete de cele mai multe ori nainte de IS, dei mai puin dect la testul de efort ECG. Episoadele de ischemie au un ritm circadian, asemntor cu infarctul miocardic, moartea subit cardiac sau accidentul vascular cerebral6. Ischemia silenioas, la ambele sexe, este mai frecvent la trezirea din somn, datorit dezechilibrului sistemului autonom cu reducerea activitii parasimpatice i creterea tonusului simpatic, creterea agregabilitii plachetare, scderea activitii fibrinolitic a plasmei.

METODELE

DE DIAGNOSTIC ALE

IS

Testele de stres, fizic sau farmacologic, deceleaz ischemia miocardic provocat prin creterea necesarului de oxigen, n contextul unor obstrucii coronare. Testul de efort ECG (TECG) este cel mai utilizat test de diagnostic al ischemiei miocardice, care aduce 14 Medicina Intern, volumul II, nr. 4

ISCHEMIA MIOCARDIC SILENIOAS O PROBLEM NC ACTUAL? Prognosticul pacienilor cu angin stabil evaluai prin TECG este mai precis stabilit. Dac testul de efort ECG este pozitiv i apare precoce n cursul efortului, prognosticul este mai sever, indiferent de prezena simptomelor. Prezena ischemiei la scintigrafia miocardic de efort confer pacienilor cu IS un prognostic similar sau chiar mai sever n raport cu pacienii care au ischemie nsoit de angin pectoral1,22,23. Evaluarea IS nainte de chirurgia noncardiac stratific riscul pacienilor. Evaluarea se face nu numai prin testele de efort ECG, ecocardiografice sau scintigrafice, ci i prin AECG. IS influeneaz prognosticul pacienilor cu cardiopatie ischemic prin mai multe mecanisme. Multiplele episoade ischemice pot induce micronecroze miocardice, apoptoz i fibroz miocardic. IS este un posibil substrat al aritmiilor ventriculare, potenial maligne. Nu n ultimul rnd, IS poate reprezenta o manifestare a activrii plcii aterosclerotice (erodate, fisurate, trombozate).

PREVALEA IS
La AECG, 40-50% din pacienii cu angin pectoral stabil au modificri ischemice, dintre care 80% sunt asimptomatice. La TECG, peste 50% dintre pacieni cu test de efort pozitiv sunt asimptomatici. IS este prezent la 25-30% dintre pacienii tratai cu medicamente antiischemice, la care simptomele sunt controlate, iar angina rezidual este minim12,13. n sindroamele coronariene acute, IS este detectat la AECG la 2/3 din pacieni i persist la 30-40% dintre acetia, n pofida tratamentului medical agresiv14. La pacienii asimptomatici cu infarct miocardic recent, IS a fost prezent la AECG la 10-30% dintre acetia15. La pacienii revascularizai, ocluzia graftului, restenoza n stent sau pe coronara dilatat, sunt frecvent asimptomatice. Evaluarea acestor complicaii se face prin metode imagistice cu stres, fie ecocardiografice, fie prin scintigrafia de perfuzie, deoarece testul de efort ECG are o sensibilitate i specificitate sczute8. La pacienii revascularizai asimptomatici, se recomand ca evaluarea s se fac la cei cu factori de risc, de exemplu diabetul zaharat. Se poate conchide c IS este cea mai comun manifestare a bolii coronariene.

TRATAMENTUL IS
Medicamentele antianginoase abolesc IS la 50% dintre pacieni i scad numrul de episoade la restul. Numeroase studii randomizate, cu un numr mic de pacieni, au artat eficacitatea -blocantelor i a blocantelor canalelor de calciu (Amlodipina n CAPE, Atenolol n ASIST) n raport cu placebo. Eficacitatea a fost apreciat prin EACG i/sau TECG la care a crescut pragul anginos la efort. -blocantele n doze maximale suprim IS la 40-50% dintre pacieni i sunt mai eficace dect blocantele canalelor de calciu sau nitraii retard. n studiul ACIP, Atenololul a fost mai eficace dect Diltiazemul n abolirea ischemiei (47% vs 32%), iar n TIBBS, Bisoprololul a suprimat IS mai eficient fa de Nifedipin LP (41% vs 15%). -blocantele au avantajul c reduc i vrful de ischemie matinal. Asocierea -blocantelor cu blocantele de calciu sau cu nitrai retard suprim IS la 60-70% din pacieni27. n studiul ACIP (Asymptomatic Cardiac Ischemia Pilot Study) s-a analizat eficacitatea revascularizaiei miocardice n raport cu tratamentul medicamentos n abolirea IS. Studiul a cuprins 618 pacieni cu angin pectoral stabil, cu IS demonstrat la AECG i la TECG i cu boal aterosclerotic coronar dovedit (cel puin o stenoz coronarian semnificativ coronarografic). La cele trei subgrupe de pacieni, revascularizai, tratai medicamentos pentru controlul anginei i tratai medicamentos pentru controlul ischemiei, s-a evaluat eficacitatea tratamentului prin AECG la trei luni. Rezultatele au artat superioritatea revascularizrii: suprimarea ischemiei la 55% dintre cei revascularizai, fa de 39% la cei tratai antianginos i de 41% la cei tratai antiischemic. Revascularizaia prin pontaj a fost superioar angioplastiei (asigurnd o revascularizaie mai complet)28. Medicina Intern, volumul II, nr. 4 15

PROGNOSTICUL IS
n sindroamele coronariene acute, prezena IS la monitorizarea ECG n CCU se asociaz cu creterea morbiditii i mortalitii16-21. n faza de convalescen a infarctului miocardic, prezena ischemiei miocardice asimptomatice are un prognostic similar ischemiei cu angin. Postinfarct miocardic, prezena ischemiei la TECG, simptomatice sau nu, crete mortalitatea la un an la 27% fa de numai 2,1% la cei fr ischemie. Postinfarct miocardic, prezena ischemiei severe, la prag mic de efort sau apariia defectelor mari de perfuzie, reversibile, la scintigrafia miocardic de stres, cresc nivelul de risc i implic o abordare terapeutic agresiv. Dei evaluarea IS la AECG n faza de convalescen a infarctului miocardic este un predictor important pentru mortalitatea la un an, utilitatea monitorizrii IS prin AECG este controversat. Testele de efort, ECG sau imagistice sunt de prim alegere, iar AECG este util numai cnd acestea nu pot fi efectuate din varii motive1,24,26. Semnificaia IS n angina de efort stabil este mai puin clar dect n sindroamele coronariene acute. Datele prognostice obinute prin evaluarea IS la AECG sunt contradictorii. Dac n unele studii prezena IS, mai ales la pacieni tratai corect antiischemic, crete riscul de moarte subit, alti autori contest acest lucru. Sunt necesare noi studii pentru clarificarea acestor rezultate discordante15,22,23,26,30.

REFERATE GENERALE O problem nerezolvat este dac reducerea IS prin tratament la pacienii cu angin pectoral stabil i IS amelioreaz prognosticul lor pe termen lung. Rezultatele din studiul TIBET nu au demonstrat o legtur ntre suprimarea IS (sub Atenolol, Nifedipin sau asocierea lor) i evenimentele cardiace la doi ani. Studiul ASIST a fost primul studiu n care un -blocant (Atenololul) reduce IS i reduce riscul de deces, moarte subit sau infarct miocardic i angin instabil la un an. Rezultatele la doi ani ale studiului ACIP arat c pacienii revascularizai, care au avut o suprimare mai eficient a IS dect celelalte dou grupe de tratament medicamentos, au avut un prognostic mai bun, semnificativ, pentru mortalitate (1,1% vs 6,6% i 4,4%) i combinaia de mortalitate cu infarct miocardic (23,1% vs 41,8% i 38,5%). Tratamentul medical de suprimare a ischemiei totale a fost superior, dei nesemnificativ statistic, n raport cu tratamentul strict antianginos. Rezultatele studiului ACIP nu sunt ns concludente i trebuie privite cu rezerv. Datorit numrului redus de pacieni, studiul nu a avut puterea statistic de a evalua mortalitatea. Pe de alt parte medicaia antiischemic nu a fost maximal. n studiul DANAMI, 1000 de pacieni postinfact miocardic cu ischemie prezent la TECG, (53% cu IS) au fost tratai fie prin revascularizaie, fie prin tratament medicamentos. La 2,4 ani nu a fost o diferen semnificativ de mortalitate, dar pacienii revascularizai au avut mai puine reinfarctri i spitalizri pentru angina instabil. Ca i n cazul studiului ACIP, pacienii tratai medicamentos nu au primit terapie antiischemic maximal29. n aceste studii privind prognosticul IS n raport cu tratamentul, nu a fost inclus n strategia terapeutic reducerea factorilor de risc cardiovasculari: nu s-au administrat constant hipolipemiante sau inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei. Studiile cu statine au redus mortalitatea postinfarct miocardic cu 24% (Pravastatina n studiul CARE), iar mortalitatea i evenimentele cardiace majore n CI dovedit cu 3035% (Simvastatin n 4S). Studiile cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei n CI stabil, (HOPE cu Ramipril i EUROPA cu Perindopril), au dovedit scderea evenimentelor cardiovasculare majore i a deceselor. Aceste strategii terapeutice ar putea amna procedura de revascularizaie miocardic la pacieni cu CI stabil. n concluzie, studiile legate de tratamentul n IS au limite i sunt neconcludente. Reducerea ischemiei silenioase per se nu amelioreaz prognosticul pacienilor cu angin pectoral de efort stabil, n mod independent de tratamentul altor factori de risc. Detectarea anatomopatologic a bolii la persoane decedate de cauze noncardiace i care nu erau diagnosticate cu CI a artat o prevalen medie a bolii aterosclerotice coronare de 4,5%. O alt modalitate de detectare a bolii ischemice este screening-ul persoanelor asimptomatice prin diferite metode, cu confirmarea coronarografic a bolii la cei cu teste pozitive. Metodele folosite sunt AECG, TECG, metodele imagistice de stres (scintigrama de perfuzie, ecografia de stres) sau tomografia computerizat ultrarapid (ultrafast electron beam CT). Uneori este util combinarea acestor metode pentru a depi limitele de diagnostic determinate de sensibilitatea i specificitatea fiecrei metode n parte. TEGC a fost utilizat n diagnosticul CI n populaia general asimptomatic, iar n numeroase studii testul pozitiv a avut confirmare coronarografic. IS a fost prezent la TECG la 2,5% (cu stenoze >50% ) din 1390 brbai din US Air Force i respectiv la 2,8% din 2014 brbai ntr-un studiu norvegian31,32. n studiile cu control coronarografic, sensibilitatea TECG a fost de aproximativ 68%, iar specificitatea de 77%. Dac ns se analizeaz TECG independent de rezultatul coronarografiei, sensibilitatea scade la <50%, iar specificitatea crete la >80%8,33. n screening-ul populaiei asimptomatice utilitatea TECG este discutabil. Datorit sensibilitii sczute, un test negativ nu exclude un eveniment cardiovascular n viitor. Pe de alt parte, rezultatele fals pozitive sunt frecvente la aduli asimptomatici, n special la femei i implic investigaii suplimentare, inutile i costisitoare, inclusiv coronarografia. ntr-un studiu n populaia asimptomatic cu risc cardiovascular sczut, 71% din cei cu TECG pozitiv au avut coronarografia normal. Deoarece depistarea CI i a IS n populaie depinde de riscul pe care l are o persoan de a dezvolta boala ischemic, TECG are beneficiul maxim la persoanele cu risc intermediar. Dac TECG este pozitiv, acestea vor fi incluse n grupul de risc crescut, iar tratamentul factorilor de risc poate fi intensificat. ACC/ AHA8 nu recomand de rutin TECG ca screening la pacienii asimptomatici fr CI cunoscut. Persoanele asimptomatice cu multipli factori de risc, persoanele care doresc s efectueze un efort fizic foarte intens, care au meserii care pun n pericol sntatea public sau au risc de CI datorit bolilor asociate au indicaie cu nivel de eviden de clasa IIb. TECG se recomand, cu nivel de eviden IIa, la persoanele diabetice care doresc s efectueze un efort intens8,36,37. Combinarea TECG cu alte metode crete puterea diagnosticului. Utilizarea scintigrafiei miocardice la pacienii cu TECG pozitiv a artat o cretere a valorii predictive a testului de la 21% la 75% dac s-au utilizat ambele metode, cu confirmare coronarografic. Combinarea celor dou tehnici a evideniat creterea prevalenei ischemiei silenioase cu vrsta, de la 2,5% sub 60 ani la >10% la cei peste 70 ani. AECG nu este indicat n screening-ul pacienilor asimptomatici pentru IS, deoarece are o sensibilitate i

B.

Populaia asimptomatic fr CI dovedit

Detectarea i prevalena ischemiei silenioase. Prevalena IS este echivalent cu prevalena cardiopatiei ischemice la populaia fr simptome. 16 Medicina Intern, volumul II, nr. 4

ISCHEMIA MIOCARDIC SILENIOAS O PROBLEM NC ACTUAL? o specificitate sczute, chiar n diagnosticul bolii coronare multivasculare cu obstrucii >50%. Testele de stres imagistice (scintigrafia sau ecocardiografia) pot fi utile la vrstnici (>75 ani) i la femei, (care au frecvent TECG fals-pozitive) care sunt asimptomatici i cu risc intermediar de CI38,39. Rolul testelor de depistare a ischemiei silenioase i de inducere a ischemiei pentru evaluarea riscului cardiovascular este limitat. Cercetrile ulterioare trebuie s investigheze rolul acestor metode n asociere cu evaluarea global a riscului cardiovascular. Prognosticul IS la pacieii asimptomatici fr CI dovedit. Semnificaia prognostic a ischemiei miocardice induse prin TECG la persoane asimptomatice reiese din numeroase studii care au urmrit prospectiv pacienii supui testului de efort. Din cei 10 000 de subieci asimptomatici 5 % au avut test de efort pozitiv, iar 2,5% au avut IS. Rata de evenimene anuale a fost de 0,7% la acetia fa de 0,06% la populaia cu test de efort negativ. n studiul Lipid Research Clinics, riscul de mortalitate cardiovascular a crescut de 5 ori la cei cu ischemie la testul de efort ECG, i a persistat i dup ce datele au fost ajustate pentru factorii de risc i vrst. Riscul relativ de evenimente cardiovasculare crete dac IS se asociaz cu cel puin un factor de risc34,35. Testul de efort ECG poate aduce informaii prognostice utile n stratificarea riscului la pacienii asimptomatici, legate de ali indicatori, fr referire la modificarea segmentului ST. Aceti parametri sunt capacitatea funcional, rspunsul cronotrop, frecvena cardiac n perioada de revenire post-efort i extrasistolia ventricular. n prezent, ns, nu exist nc studii randomizate care s confirme c efectuatea de rutin a TECG la pacieni selectionai, lund n considerare aceti parametri, ar reduce riscul de deces sau evenimente cardiovasculare. terapeutic, iar prezena sa are un prognostic nefavorabil, chiar n absena aterosclerozei coronariene. Pacienii cu HTA, IS i coronare normale au avut o rat de evenimente cardiace de 25% la 4 ani i jumtate, fa de 4,6% la subiecii normotensivi40,41. Diabetul zaharat tip II (DZ). Prevalena ischemiei n DZ variaz ntre 12-52%, cu o frecven crescut a formelor asimptomatice. n DZ necomplicat IS are o prevalen de 12,5%. Vrsta i sexul masculin sunt factori independeni asociai cu IS. IS are o prevalen mai mare n DZ cu nefropatie (macroalbuminurie) i cu retinopatie, ca i n DZ tratat cu insulin. Unele studii au demonstrat c pacienii cu DZ i microalbuminurie au o prevalen mai mare a IS42,43. IS este mai frecvent la diabeticii cu manifestri de ateroscleroz. Peste jumtate dintre diabeticii cu arteriopatie aterosclerotic a membrelor inferioare au asociat IS, iar cei cu CI la coronarografie au o prevalen a acesteia de 2,2 mai mare44. Dei datele clinice sunt limitate, prognosticul persoanelor cu DZ i cu ischemie miocardic decelat la testul de efort ECG, simptomatic sau nu, este sever n raport cu ischemia fr DZ. Datorit prognosticului nefavorabil al asocierii ischemiei miocardice, simptomatice sau asimptomatice, cu DZ, sunt recomandate detectarea precoce i tratamentul ischemiei silenioase45. Depistarea IS n DZ este indicat n prezena altor determinri aterosclerotice (carotidiene, periferice); n prezena a cel puin 2 factori de risc asociai DZ (HTA, dislipidemie, tutun, istoric familial de CI prematur); n prezena microalbuminuriei i a neuropatiei diabetice. Ca metod de screening este de ales TECG, deoarece are o valoare predictiv negativ ridicat: un test de efort negativ maximal exclude practic o boal coronar sever. Testele imagistice nucleare sau ecocardiografice sunt de ales atunci cnd TECG nu se poate efectua sau rezultatele sale sunt neconcludente. Recent a fost publicat studiul DIAD, n care 1123 de pacieni cu DZ au fost evaluai pentru ischemie prin scintigrafie miocardic de perfuzie. 22% au avut IS, iar factorii de predicie cei mai puternici au fost durata DZ i prezena disfunciei autonome cardiace46-49. Arteriopatia aterosclerotic a membrelor inferioare i IS. Prevalena IS la AECG la pacieni cu afectare aterosclerotic a arterelor membrelor inferioare este similar cu prevalena IS la pacienii cu CI. Prezena IS la acetia este un predictor independent de creterea n viitor a morbiditii i mortalitii cardiovasculare22.

CATEGORII

SPECIALE DE PACIENI

ASIMPTOMATICI

Pacienii asimptomatici care au o prevalen crescut a IS sunt pacienii cu diabet zaharat tip II, cu HTA, cu insuficien renal cronic i cu arteriopatie aterosclerotic a membrelor inferioare. HTA i IS. Pacienii cu HTA au mai frecvent infarcte miocardice asimptomatice, descoperite ulterior pe ECG (n studiul Framingham 50% dintre femei i 35% dintre brbai). IS poate s apar n HTA n absena bolii aterosclerotice coronare, prin scderea rezervei coronariene, prin creterea masei ventriculare n hipertrofia ventricular stng (HVS) i prin creterea activitii simpatoadrenergice. n HTA prevalena IS este de 6% la TECG i de 11% la AECG. Prezena IS se asociaz cu creteri tranzitorii ale tensiunii arteriale i nu se coreleaz cu prezena HVS. IS este mai frecvent la pacienii cu HTA necontrolat

IS I NCRCTURA
ATEROSCLEROTIC VASCULAR TOTAL

Datorit dezvoltrii remarcabile a terapiilor de prevenie a bolii coronariene din ultima decad, cercetrile actuale se ndreapt, dincolo de prevenia Medicina Intern, volumul II, nr. 4 17

REFERATE GENERALE secundar a aterosclerozei, ctre identificarea pacienilor cu risc nalt de a dezvolta ateroscleroza i care necesit prevenie primar. n Conferina a V-a de prevenie a AHA, s-a discutat utilitatea testelor noninvazive de ncrcare aterosclerotic, pentru prevenia primar a evenimentelor cardiovasculare la pacieni cu risc nalt de ateroscleroz. Utilitatea acestor teste rezult din faptul c, la acelai nivel de expunere la un factor de risc, exist o variaie individual important n dezvoltarea aterosclerozei. Detectarea bolii aterosclerotice subclinice poate fi util n a prezice cu mai mare acuratee riscul de apariie a cardiopatiei ischemice, mai ales la pacieni cu nivel de risc cardiovascular intermediar50. Indicele de presiune glezn/bra este un test simplu de diagnostic al arteriopatiei aterosclerotice a membrelor inferioare, cu o sensibilitate i specificitate de peste 90% n detectarea stenozelor arteriale de peste 50 % la o valoare de <0,91,2. Este util la persoane asimptomatice >50 ani, mai ales la fumtori i diabetici cu nivel de risc intermediar. Determinarea prin ecografie a grosimii intimmedie a arterelor carotide, aortei i a arterelor femurale este un predictor de ateroscleroz coronarian. O grosime de >1,3 mm n mai multe segmente ale carotidei la nivelul bifurcaiei reprezint un factor de risc independent de evenimente cardiace i stroke. Este indicat la persoane asimptomatice >45 ani cu factori clasici de risc cardiovasculari. Cantitate de calciu de la nivelul arterelor coronare este un marker recunoscut de ateroscleroz coronarian. Tehnicile care au o mare sensibilitate n determinarea sa sunt: computerul tomograf spiral sau computerul tomograf cu fascicol de electroni. Deoarece severitatea aterosclerozei coronariene se coreleaz cu extinderea i severitatea stenozelor, un scor de calciu crescut ar trebui s se coreleze cu evenimentele cardiace ulterioare. Deoarece studiile sunt insuficiente, nu se poate preciza dac scorul de calciu coronarian este un factor de risc independent de factorii de risc Bibliografie
1 Cohn PF. Silent Myocardial ischemia and infarction, 4th ed.New York, NY Mercel Dekker, 2000. 2 Conti 3 Sigwart U, Grbic M, Payot M, et al.: Ischemic events during coronary artery balloon obstruction. In Silent Myocardial Ischemia. Springer Verlag; 1984: 29-36 3 Hirzel H.O., Leutwyler R, Krayenbuehl H.P. Silent myocardial ischemia: hemodynamic changes during dynamic exercise in patients with proved coronary artery despite absence of angina pectoris. J Am Coll Cardiol. 1985; 6: 275-284 4 Deanfield JE, Shea M, Ribiero P, et al. Transient ST Segment depression as a marker of myocardial ischemia during daily life. Am J Cardiol. 1984; 54: 11951200

tradiionali. Nu este recomandat de rutin n evaluarea riscului, ci selectiv, n detectarea aterosclerozei coronare avansate la pacieni cu risc cardiovascular intermediar. Rezonana magnetic nuclear, care are capacitatea de a caracteriza structura esuturilor, i implicit structura plcilor aterosclerotice la nivelul arterelor carotide, coronare i aortei, este o tehnic rezervat cercetrii, promitoare n viitor. Evaluarea funciei endoteliale prin evaluarea vasodilataiei mediate de flux la nivelul arterei brahiale este promitoare, dar necesit standardizare i studii prospective. Nu este indicat de rutin n evaluarea riscului cardiovascular. Aprecierea inflamaiei se poate face prin determinarea proteinei C reactive nalt senzitiv, care este un marker sensibil de inflamaie vascular. Aceast nou metod de evaluare a riscului cardiovascular este util i confer o informaie prognostic aditiv profilului lipidic. Pentru determinarea sa de rutin sunt ns necesare studii suplimentare. n sintez, se poate aprecia, n lumina datelor prezente, c: IS are o mare prevalen la pacienii cu ateroscleroz coronarian: n detectarea IS testele de efort sunt de ales; prezena IS, mai ales dac apare la efort, agraveaz prognosticul bolnavului, independent de prezena simptomelor; tratamentul medicamentos antiischemic reduce ischemia total, dar nu sunt date suficiente ca s se afirme c se amelioreaz i prognosticul; revascularizaia miocardic, mai ales by-passul aorto-coronarian crete, supravieuirea; la pacienii asimptomatici cu risc intermediar de evenimente cardiovasculare, pe lng testele de inducere a ischemiei, evaluarea ncrcrii aterosclerotice vasculare totale este util n stratificarea riscului individual.
frequent angina pectoris. BMJ. 1978; 2: 1594-1596 11 Stone P, et al. Relationship among mental stress-induced ischemiaand ischemia during daily life and during exercise: the psyhophysiologic investigation of myocardial ischemia (PIMI) study. J Am Coll Cardiol. 1999;33:1476-84 12 Froelicher VF, Thompson AJ, Longo MR Jr., et al. Value of exercise testing for screening asymptomatic men for latent coronary artery disease. Prog Cardiovasc Dis. 1976; 16: 265-276 13 Cohn P, Vetrovec G, Nesto R, Gerber F. The nifedipine total ischemia awareness program: a national survey of painful and painless myocardial ischemia including results of antiischemic therapy. Am J Cardiol. 1989; 63:534-9

5 Selwyn AP, Fox KM, Eves M, et al. Myocardial ischaemia in patients with frequent angina pectoris. BMJ. 1978; 2: 1594-1596 6 Deedwania PC. Hemodynamic changes as triggers of cardiovascular events. Cardiol. Clin. 1996;14:229-38 7 Lauer M, Froelicher ES, Williams M, Kligfield P. Exercise testing in asymptomatic adults. Circ. 2005; 112: 771-776 8 Gibbons et al. ACC/AHA 2002 Guideline Update for Exercise Testing, www.acc.org 9 Deanfield JE, Shea M, Ribiero P, et al. Transient ST Segment depression as a marker of myocardial ischemia during daily life. Am J Cardiol. 1984; 54: 11951200 10 Selwyn AP, Fox KM, Eves M, et al. Myocardial ischaemia in patients with

18

Medicina Intern, volumul II, nr. 4

ISCHEMIA MIOCARDIC SILENIOAS O PROBLEM NC ACTUAL?

14 Langer A, Freeman M, Armstrong P. ST segment shift in unstable angina: pathophysiology and association with coronary anatomy and hospital outcome. J Am Coll Cardiol. 1989; 13: 1495-1502 15 Deedwania P. Asymptomatic myocardial ischemia; in Crawford M Cardiology ed Mosby,2004 16. Wilcox I, Freedman SB, Kelly D, et al. Clinical significance of silent ischemia in unstable angina pectoris. Am J Cardiol. 1990; 65: 1313-1316 17 Johnson S, Mauritson D, Winniford M, et al. Continuous electrocardiographic monitoring in patients with unstable angina pectoris: identification of high risk subgroup with severe coronary disease, variant angina, and/or impaired early prognosis. Am Heart J. 1982; 103: 4-12 18 Gottlieb S, Weisfeldt M, Ouyang P, et al. Silent ischemia predicts infarction and death during 2 year follow-up of unstable angina. J Am Coll Cardiol 1987; 10: 756760 19 Patel DJ, Holdright DR, Knight CJ, et al. Early continuous ST segment monitoring in unstable angina: prognostic value additional to the clinical characteristics and the admission electrocardiogram. Heart. 1996; 75: 222-228 20 Gottlieb SO, Weisfeldt ML, Ouyang P, et al. Silent ischemia as a marker for early unfavorable outcomes in patients with unstable angina. N Engl J Med. 1986; 314: 1214-1219 21 Bugiardini R, Pozzati P, Borghi A, et al. Angiographic morphology in unstable angina and its relation to transient myocardial ischemia and hospital outcome. Am J Cardiol. 1991; 67: 460-464 22 Cohn P, Fox K, Silent myocardial ischemia. Circ 2003; 108: 1263-1277 23 Bonaduce D, Petretta M, Lazillo T, et al. Prevalence and prognostic significance of silent myocardial ischaemia detected by exercise test and continuous ECG monitoring after acute myocardial infarction. Eur Heart J. 1991; 12: 186-193 24 Lager A, Minkowitz J, Dorian P, et al. Pathophysiology and prognostic significance of Holter detected ST segment depression after myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 1992; 20: 1313-1317 25 Stevenson R, Ranjadayalan K, Wilkinson P, et al. Assessment of Holter ST monitoring for risk stratification in patients with acute myocardial infarction treated by thrombolysis. Br Heart J. 1993; 70: 233-240 26 Solimene M, Ramires J, Gruppi C, et al. Prognostic significance of silent myocardial ischemia after a first uncomplicated myocardial infarction. Int J Cardiol. 1993; 38: 41-47 27 Haiat R, Leroy G. Angor stable et ischemie myocardique silencieuse; in Therapeutique cardiovasculaire, Frison-Roche, 1999 28 Stone PH, Chaitman BR, Forman S, et al. Prognostic significance of myocardial ischemia detected by ambulatory electrocardiography, exercise treadmill testing, and electrocardiogram at rest to predict cardiac events by one year (the Asymptomatic Cardiac Ischemia Pilot [ACIP] study). Am J Cardiol. 1997;80: 1395-1401 29 Madsen JK, Grande P, Suanamaki K, et al. On behalf of the DANAMI study group. Danish multicenter randomized study of invasive versus conservative treatment in patients with inducible ischemia after thrombolysis in acute myocardial infarction (DANAMI). Circ 1997;96: 748-755. 30 Deedwania P, Cargajal E. Silent ischemia during daily life is an independent predictor of mortality in stable angina. Circ. 1990; 81:748-756. 31 Froehlicher VF, Thompson AJ, Longo MR Jr, et al.: Value of exercise testing for screening asymptomatic men for latent coronary artery disease. Prog Cardiovasc Dis 1976,16:265-276) 32 Thaulow e., Erikssen J, Sanik L, et al.Initial clinical presentation of cardiac disease in asymptomatic men with silent ischemia and angiographically documented coronary artery disease: the Oslo ischemic study. Am J Cardiol 1993;72: 629-633.) 33 Lee DP, Fearon WF, Froelicher VF. Clinical utility of exercise ECG in patients with diabetes and chest pain.Chest 2001; 119:1576-1581. DIAD Wackers F, Toung L, Inzucchi S, et al. Detection of silent myocardial ischemia in asymptomatic diabetic subjects. DIAD study. Diabetes Care 2004: 27; 19541961 34 Rautharju PM, et al. Prognostic value of exercise electrocardiogram in men at high-risc of future coronary heart disease: multiple risk intervention trial experience. J Am Coll Cardiol, 1986;8:110 35 Laukkanen JA, Kurl S, Lacca T et al. Exercise-induced silent myocardial ischemia and coronary mobidity and mortality in middle aged men. J Am Coll Cardiol. 2001; 38: 72-79 36 Froelicher VF, Lehmann KG, Thomas R, Glodman S, Morrison D, EdsonR, Lavori P., et al :The electrocardiographic exercise test in a population with reduced workup bias: diagnostic performance, computerized interpretation and multivariable prediction. Veteran Affairs Cooperative study in health Services #016 (QUEXTA) Study Group. Quantitative Exercise Testing and Angiography. Ann Intern Med. 1998;128:965-974). 37 Hopkins JA, Leader S, Uhl GS, Hickman JR, Ficher J. Limitation of exercise induced R amplitude chenges in detecting coronary artery disease in asymptomatic men. J Am Coll Cardiol. 1984;3: 821-826) 38 Uhl GS, Kay TN, Hickman JR Jr: Comparison of exercise radionuclide angiography and thallium perfusion maging in detecting coronary artery disease in asymptomatic men. J Cardiac Rehabil 1983,2:118-124). Fleg JL, gerstenblith G, Zonderman AB, et al: Prevalence and prognostic significance of exercise-indced myocardial ischemia detected by scintigraphy and electrocardiography in asymptomatic volunteers. Circulation, 1990;81:244251). Scheler S, at al. Transient myocardial ischemia in hypertensive patience. Physiologie 1987; 24:249-53. Hedblad B, at al. Hypertension and STsegment depression during ambulatory electrocardiographic recording. Results from the prospective population study Men born in 1914 from Malmo, Sweden. Circ. 2002;106:1906 Milan study on atherosclerosis and diabetes (MISAD) group. Prevalence of unrecognized silent myocardial ischemia and its association with atherosclerosis risk factor in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Am J Cardiol. 1997;79: 134-139 Rutter WK, Wahid ST, McComb JM, Marshall SM. Significance of silent ischemia and microalbuminuria in predicting coronary events in asymptomatic patients with type 2 diabetes. J Am Coll Cardiol. 2002; 40:56-61 Naka M, Hiramatsu K, Aizawa T, et al. Silent myocardial ischemia in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus as judged by treadmill exercise testing and coronary angiography. Am Heart J. 1992; 123:46-53 Tauveron I, Desbiez F, Martel-Couderc L, Thieblot P. Silent myocardial ischemia in diabetic patients, in Vascular involvement in diabetes, ed. Karger 2005, 599608 Cosson E, Guimfack M, Paries J, Paycha F, Attali JR, Valensi P, Prognosis for coronary stenosis in patients with diabetes and silent myocardial ischemia. Diabetes care, 2003;26:1313-1314 Barrett E, Ginsberg H, Parker S, et al. Consensus development conference on the diagnosis of coronary heart disease in people with diabetes. Diabetes Care, 1998; 21:1551-1559. Wackers F, Toung L, Inzucchi S, et al. Detection of silent myocardial ischemia in asymptomatic diabetic subjects. DIAD study. Diabetes Care 2004: 27; 19541961 American Diabetes Association: Consensus development conference on the diagnosis of coronary heart disease in people with diabetes. Diabetes Care 1998; 21: 1551-1559 Smith SC, Greenland P, Grundig SM. Prevention conference V. Beyond secondary prevention: identifying the highrisk patient for primary prevention. Circ. 2000;101: 111-116

39

40

41

42

43

44

45

46

47

48

49

50

Medicina Intern, volumul II, nr. 4

19

CONTRIBUII ORIGINALE

STUDIU CLINIC REFERITOR LA EFICACITATEA TRATAMENTULUI MEDICAMENTOS N BOALA HIDATIC

Elena Popescu*, Carmen Creu**, Simona Rdulescu**, Anca Moldovan*, Livia Popescu*, Horia Blan*
*Spitalul Judeean Ilfov Sfinii mprai Constantin i Elena Clinic Medical II **Spitalul Clinic Colentina Clinica de Parazitologie

REZUMAT
Chistul hidatic reprezint n multe situaii un diagnostic diferenial de considerat n patologie. Pn nu demult, intervenia chirurgical a fost unica modalitate terapeutic a hidatidozei, dar n ultimii 30 ani s-au fcut multiple testri ale chimioterapiei antiparazitare. Rezultatele cele mai bune au fost obinute cu derivai benzimidazolici care au dus, n majoritatea cazurilor, la scderea dimensiunii chisturilor i la o mbuntire a strii generale. Albendazolul s-a dovedit a fi cel mai eficient i are reacii secundare mai puin semnificative. n ara noastr, Albendazolul a fost omologat n 1998 (Zentel). Studiul de fa a fost efectuat prospectiv i retrospectiv, n perioada 1997-2004, la Spitalul Clinic Colentina Clinica de Parazitologie, pe un numr iniial de 411 pacieni cu chisturi hidatice, din care doar 300 au putut fi considerai eligibili, conform criteriilor prestabilite. Din punct de vedere epidemiologic s-au urmrit: vrsta, mediul de provenien al pacienilor, existena animalului posibil contaminat cu Echinococcus granulosus, localizarea iniial a chistului, numrul de chisturi iniiale, data apariiei recidivelor, localizarea recidivelor, numrul interveniilor chirurgicale, tratamentul chimioterapic cu Albendazol. n terapia medicamentoas s-a insistat asupra momentului instituirii acesteia pre-/post-operator i a numrului de cure efectuate. Au fost menionate efectele terapiei asupra chistului i eventualele efecte secundare care au aprut n timpul terapiei. ntregul studiu s-a derulat dup un anumit protocol. Diagnosticul a fost pus pe baza datelor imagistice: ecografii, CT, RMN i radiologice: Rx, imunologice i intraoperator. Investigaiile obligatorii efectuate fiecrui pacient au cuprins: examenul fizic general, hemograma, uree, creatinin, transaminaze hepatice, bilirubin, fosfataz alcalin, examen de urin, examen serologic: ELISA pentru detectarea anticorpilor anti-Echinococcus granulosus, examene ecografice ecografie abdominal, cardiac, examen CT, RMN. n studiul de fa 209 pacieni au primit tratament combinat chimioterapic, pre- sau post-operator plus intervenie chirurgical. S-a obinut astfel o rat de vindecare de 62,7%. Ceilali 91 pacieni au primit doar tratament cu Albendazol, rezultatele fiind satisfctoare. Din totalul pacienilor tratai doar medicamentos au fost vindecai 20,87%, 46,15% au evoluat cu ameliorarea aspectelor clinico-paraclinice i 4,4% au rspuns favorabil la tratament. Efectele secundare ale terapiei medicamentoase au aprut la pacienii care au efectuat cure multiple (peste 4) i care au avut patologie asociat, mai ales hepatic. Cuvinte cheie: chist hidatic, Echinococcus granulosus, eozinofilie, imagistic, Albendazol

Medicina Intern, volumul II, nr. 4

21

CONTRIBUII ORIGINALE tomodensitometria nu este disponibil pentru studiul localizrilor pulmonare i osoase. ecografia este suficient n 90 % din cazuri pentru localizrile abdominale, mai ales hepatice. Este de asemenea util ca i tehnic complementar n diagnosticarea chistului cardiac, ct i pentru ghidajul punciei chistului n scop diagnostic i/sau terapeutic. tomodensitometria este o tehnic indispensabil pentru localizrile cerebrale, medulare. Ea este foarte util pentru depistarea celorlalte localizri atunci cnd alte metode nu au putut stabili diagnosticul. rezonana magnetic reprezint i ea o posibilitate de diagnostic, folosit mai ales n combinaie cu tomografia computerizat, n special n localizrile cerebrale i mediastinale. Pacienii cu echinococcoz beneficiaz, n cea mai mare parte, de tratament chirurgical. Era chimioterapiei n hidatidoz a fost deschis din anii 1970. De atunci, terapia medicamentoas antiparazitar reprezint fie alternativ terapeutic, fie terapie adjuvant chirurgiei.

INTRODUCERE
Agentul etiologic al bolii hidatice, (sinonime: hidatidoza, echinococcoza, sau mai puin corect, dar mult folosit: chist hidatic) este un parazit cu dimensiuni variind ntre 2,5-9 mm, cu corpul n form de panglic, lat i turtit. Forma sa larvar produce boala hidatic accidental i la om. Infecia cu Echinococcus poate fi n mod natural transmis ntre oameni i animale, ea reprezentnd o zoonoz, boal care implic o comunicare strns ntre om i animal. Echinococcus are o mare plasticitate i de aceea poate practic ajunge n orice structur a corpului, strbtnd chiar bariera hematoencefalic. n majoritatea cazurilor, embrionii se opresc n mod mecanic (aproape 60-70% din cazuri) la nivelul ficatului. n filtrul pulmonar, practic se pot opri pn la 20-30% din embrioni, iar maximum 15% dintre acetia pot ptrunde n circulaia general. Chisturile hidatice organizate i exercit influena asupra organismului n totalitate, datorit att a particularitilor legate de parazit, ct i a rezistenei variate a gazdei atacate. Numrul de chisturi joac i el un rol important. Cu ct numrul lor este mai mare, cu att se consider c infestarea este mai intensiv. Mrimea chisturilor reprezint un parametru important. Supuse unui ritm de cretere care difer cu vrsta i de la organ la organ, chisturile pot ajunge mai devreme sau mai trziu pn la dimensiuni enorme, ce pot depi i diametrul de 20-30 cm. Exist cazuri izolate cu dimensiuni de pn la 40 cm. n Romnia, se pare c infecia cu Echinococcus granulosus devine din ce n ce mai rspndit, ceea ce face din ara noastr o ar frunta ntre zonele cu endemicitate crescut. Boala hidatic la om ajunge n general n atenia clinicianului dintr-un anumit motiv: disfuncia unui organ datorit compresiei, acompaniat uneori de fenomene alergice, sau alte semnale cum ar fi eozinofilia; descoperire accidental prin procedee imagistice sau intervenie chirurgical pentru alte motive; identificarea unor pacieni asimptomatici n trialuri epidemiologice n zone endemice pentru Echinococcus (serologie, ultrasunete). Majoritatea metodelor de diagnostic: radiografii, computer tomograf, ultrasonografie, rezonan magnetic, pot determina localizarea, dimensiunea i proprietile fizice (consistena) leziunilor de mas, dar n mod frecvent nu pot s precizeze natura acestor leziuni. n conformitate cu recomandrile grupului de experi n imagistic medical a OMS, care s-au ocupat de studiul hidatidozei, indicaiile se pot rezuma astfel: radiologia standard este n general suficient mpreun cu tomografia convenional, dac 22 Medicina Intern, volumul II, nr. 4

MATERIAL I

METOD

Studiul de fa a fost efectuat pe o perioad de 7 ani (1997-2004) pe un numr iniial de 411 pacieni, cu chist hidatic cu diferite localizri, dintre care 111 nu au corespuns criteriilor de includere n studiu, fie c au ntrerupt tratamentul, fie c nu s-au mai prezentat la control. Cei 300 pacieni rmai au fost urmrii din punct de vedere al aspectelor epidemiologice i ale evoluiei clinice n timpul i dup tratament. Studiul a fost efectuat la Clinica de Parazitologie a Spitalului Clinic Colentina. Din punct de vedere epidemiologic s-au urmrit: vrsta mediul de provenien existena animalului posibil contaminat cu Echinococcus granulosus localizarea iniial a chistului numrul de chisturi iniiale data apariiei recidivelor localizarea recidivelor numrul interveniilor chirurgicale tratamentul chimioterapic cu Albendazol. n terapia medicamentoas s-a insistat asupra momentului instituirii acesteia: pre/post-operator i a numrului de cure efectuate. Au fost menionate efectele terapiei asupra chistului i eventualele efecte secundare care au aprut n timpul terapiei. ntregul studiu a fost efectuat dup un anumit protocol care a coninut n primul rnd declaraia de accept a pacientului de a efectua tratament cu Albendazol, precum i metodele de urmrire ale evoluiei sub tratament.

EFICACITATEA TRATAMENTULUI MEDICAMENTOS N BOALA HIDATIC Diagnosticul a fost pus pe baza datelor imagistice (ecografii, CT, RMN radiografii), imunologice i de asemenea, intra-operator. Schema de tratament folosit a fost urmtoarea: Albendazol 800 mg i (11 mg/Kgc ) timp de 28 zile urmat de 14 zile pauz pacienii sub 50 Kg au primit 15 mg/Kgc Albendazol nceperea urmtorului ciclu de tratament a depins de rezultatul investigaiilor clinico-paraclinice. Durata tratamentului: profilactic (pre/post-operator) cte un ciclu de 28 zile de Albendazol pre- i apoi postoperaror urgene chirurgicale: s-a nceput tratamentul ct mai curnd dup ruperea chistului i s-au efectuat minimum 2 cicluri post-operator chisturile osoase i din SNC au necesitat minimum 4 cicluri. Pacienii au fost urmrii pentru apariia efectelor secundare i a evoluiei chistului hidatic timp de 2 ani cel puin; prin examene clinice i de laborator, efectuate la 3 luni. Tratamentul a fost ntrerupt dup caz: dup completarea ciclurilor stabilite la apariia efectelor adverse serioase la cererea pacientului la deteriorarea strii generale a pacientului. De menionat c, n funcie de mrimea chisturilor, terapia a fost mai lung sau mai scurt. Chisturile de 5-10 mm au necesitat un tratament de aproximativ 1 an (8 cure). Eficiena terapiei a fost apreciat n funcie de dispariia semnelor clinice i a anticorpilor n timpul tratamentului, precum i de modificarea aspectului imagistic. Lotul luat n studiu a exclus: femeile gravide persoane alergice la Albendazol sau ali compui benzimidazolici persoane cu insuficien hepatic, renal, cardiac grave persoane cu epilepsie, discrazii sanguine Au fost luai n studiu pacieni: supui interveniilor chirurgicale (pre/post operator), care au suferit intervenii chirurgicale cu fisurare sau rupere de membran hidatic intraoperator i cu apariia diseminrilor secundare cu chisturi localizate n organe greu accesibile, inoperabile. Determinarea leziunilor a fost efectuat prin metode de screening: leziunile pulmonare prin Rx fa i profil i CT; leziunile hepatice prin eco- abdominal i CT abdominal; leziunile osoase prin Rx n dou incidene, RMN i scintigrama osoas; leziunile SNC prinecografie, CT i RMN. Investigaiile obligatorii efectuate fiecrui pacient au fost: examenul fizic general, examen hematologic, biochimic, examen de urin, examen serologic- ELISA pentru detectarea anticorpilor anti-Echinococcus granulosus.

SCOPUL STUDIULUI
Studiul i-a propus s demonstreze eficiena tratamentului cu Albendazol, att ca terapie adjuvant chirurgiei, ct i ca alternativ unic.

REZULTATE
Cei 300 pacieni eligibili rmai n studiu au avut vrsta cuprins ntre 4 i 85 ani, decada cea mai afectat fiind ntre 40- 49 ani. Repartiia pe sexe a fost de 127 brbai i 173 femei, majoritatea pacienilor provenind din mediul rural (58,59%). Predomin mediul rural probabil datorit frecvenei crescute a animalelor de curte i a igienei mai deficitare. Valoarea anticorpilor anti-Echinococcus granulosus depistai prin metoda ELISA, la debutul studiului, a atins nivele maxime n jurul vrstei de 15 ani, cu un al doilea vrf ctre 55. Att eozinofilele, ct i VSH au variat independent de sex sau vrst, valorile medii fiind moderate. Cea mai frecvent localizare a chistului hidatic a fost cea hepatic, urmat fiind de cea pulmonar i mult mai rar de cea cerebral (ca i localizare iniial). Pacienii au prezentat variate simptome i semne, n funcie de locul n care s-a cantonat larva.

Figura 1: Valorile anticorpilor anti-Echinococcus granulosus evideniai prin metoda ELISA, n funcie de sex i vrst

Medicina Intern, volumul II, nr. 4

23

CONTRIBUII ORIGINALE

Figura 2: Localizarea iniial a chistului hidatic Localizarea unic, mai ales hepatic i pulmonar, a fost ntlnit n 250 cazuri, iar cea multipl n 50 cazuri. Cea mai frecvent asociere, n cazurile chisturilor cu localizare multipl, a fost cea hepatic i pulmonar, existnd ns i cazuri de hidatidoz multivisceral (3 cazuri). n urma studierii foilor de observaii sau a dialogului cu pacientul s-a stabilit c cea mai utilizat metod de diagnostic a fost ecografia abdominal. Acest lucru este firesc, pentru c i localizarea cea mai frecvent a hidatidozei umane este hepatic. n cazul depistrii chisturilor pulmonare i /sau intratoracice n general a fost folosit radioscopia i radiografia toracic. Alte metode de depistare au fost: CT, ecografia abdominal/cardiac i CT, examen radiologic plus CT, RMN. Din punct de vedere al tratamentului lotul a fost mprit n dou subloturi: 209 pacieni au primit tratament cu Albendazol asociat tratamentului chirurgical. 91 pacieni au primit tratament doar chimioterapic: S-a urmrit ecografic CT i RMN evoluia leziunilor sub tratament i dup, precum i curba anticorpilor n evoluie, n timp. Examenele paraclinice au fost efectuate la nceputul tratamentului i la date fixe hotrte de comun acord cu pacientul i cu medicii chirurgi. S-a considerat succes terapeutic: dispariia i/sau descreterea semnificativ a dimensiunilor chistului/ chisturilor, sugernd absorbia/calcificarea lor n viitor. Efect nefavorabil a nseamnat leziune fr semne vizibile de modificare a dimensiunilor sau a morfologiei. Evoluia ecografic a leziunilor parazitare sub tratament a fost metoda de baz folosit n acest studiu, mai ales c localizarea hepatic a bolii este cea mai ridicat. Succesul terapeutic este susinut i de negativarea valorilor anticorpilor anti-Echinococcus, n evoluie titrul s-a negativat la 202 pacieni (67,3%) (Figura 5). 24 Medicina Intern, volumul II, nr. 4

Figura 3A: Chiste hidatice multiple

Dozele de Albendazol au fost ajustate n funcie de afeciunile cronice concomitente ale pacienilor, precum i de eventualele efecte secundare uoare ale terapiei (creteri moderate ale transaminazelor sau sindrom anemic discret). Terapia a fost ntrerupt n cazul apariiei hepatitei toxice. 209 pacieni au fost tratai combinat chirurgical + medicamentos. Unii dintre ei au primit fie tratament pre-, fie post-operator, iar alii au beneficiat de terapie n sandwich (pre-operator chirugical post-operator). Dac s-au constatat recidive, pacienii au primit pn la 11-12 cure de tratament . Post-operator trei pacieni nu au primit tratament medicamentos, dar ceilali 206 au fost tratai cu una sau mai multe cure de Albendazol. Ca localizare a recidivei, dispoziia corespunde ateptrilor, cele mai multe recidive fiind la nivel hepatic i mult mai puin la nivel pulmonar. Rezultatele tratamentului combinat chirurgical cu tratament chimioterapic antiparazitar: 62,7% au fost vindecai 19,1% s-au ameliorat. Unii dintre acetia au fost luai n studiu n anul 2004 i nu au terminat perioada de urmrire.

Figura 3B: Chiste hidatice multiple dup Albendazol

EFICACITATEA TRATAMENTULUI MEDICAMENTOS N BOALA HIDATIC

iniial

dup 2 cure

dup 4 cure

Figura 4: Chist hidatic pulmonar (nainte i dup tratament)

9,1% au evoluat favorabil, cu scderea dimensiunilor chisturilor i schimbarea aspectului ecografic al acestora un pacient a abandonat terapia postchirurgical dupa 3 cure un pacient a prezentat agravarea simptomelor cu apariia complicaiilor ruptur de chist hidatic hepatic n cavitatea peritoneal. Pacienii cu mai multe intervenii chirurgicale au fost tratai mai mult timp cu Albendazol, iar cei cu una singur i fr recidive au primit tratament medicametos doar profilactic, fie pre-, fie postoperator, fie i prei postoperator. Ca reacii adverse ale tratamentului cu Albendazol la acest lot au fost ntlnite mai ales creteri ale transaminazelor hepatice i sindrom anemic. n 149 de cazuri nu au aprut reacii adverse. Aceste efecte secundare ale terapiei medicamentoase au aprut mai ales la pacieni cu mai mult de 4 cure de Albendazol i/sau cu boli cronice asociate.

Lotul de 91 de pacieni tratai doar cu tratament chimioterapeutic a primit de la 1 la peste 10 cure, spaiate de-a lungul mai multor luni, cu pauze de 14 zile ntre cure, n funcie de localizare, evoluie sau numr de chisturi. Chisturile tratate chimioterapic au fost unice n numr de 38, iar cele multiple 15. Rezultatul terapiei a fost satisfctor, lund n consideraie faptul c 20,87% dintre pacieni au fost considerai vindecai i 46,15% au fost ameliorai. Calcificarea chistului n unele studii este considerat tot vindecare, dar acest lucru este nc controversat. Este interesant c nu s-au nregistrat agravri. Reaciile adverse au fost mai ales reprezentate de creterile transaminazelor hepatice, alopecie i sindrom anemic. Au fost ntlnite la 34 din pacieni i toate au fost reversibile la scderea dozei sau la creterea intervalului de timp dintre cure. Trebuie menionat c efectele secundare au aprut la pacieni tratai cu mai mult de 4 cure.

Figura 5: Evoluia anticorpilor anti-Echinococcus granulosus

Figura 6: Rezultatele terapiei antiparazitare n lotul tratat doar chimioterapic

Medicina Intern, volumul II, nr. 4

25

CONTRIBUII ORIGINALE cost-eficien este favorabil i, la ora actual, exist clasificri care estimeaz chiar viabilitatea chistului. n prezent exist clasificri ecografice ale chistului hidatic hepatic, care se folosesc n consens general. Ecografia este folosit i pentru detectarea leziunilor cardiace, dar nu exist imagini caracteristice pentru chistul hidatic cardiac. n studiul nostru ecografia a fost folosit ca metod diagnostic n 47,7% din cazuri i combinat cu alte metode n 6% din cazuri. Astfel, mai mult de jumtate din cazuri au fost diagnosticate cu ajutorul acestei metode. Scopul tratamentului l reprezint eliminarea/sterilizarea membranei germinative i eliminarea efectului de mas produs prin ocuparea de spaiu ntr-un anumit organ. n momentul actual exist 3 opiuni de tratament: chirurgical, medicamentos, percutan (PAIR). Tratamentul medicamentos cu benzimidazolcarbamai Mebendazol, Albendazol acioneaz prin mpiedicarea aportului de glucoz ctre parazit, i reducerea posibilitilor de supraviuire a acestuia. Att observaiile vechi, ct i cele moderne au artat c chisturile multiveziculare, cele hepatice i la pacienii mai n vrst au rspuns mai puin bine dect chisturile univeziculare, pulmonare, sau la pacieni tineri. n studiul de fa 209 pacieni au primit tratament combinat chimioterapic pre- sau post-operator plus intervenie chirurgical. S-a obinut o rat de vindecare de 62,7%. Ceilali 91 de pacieni au primit doar tratament cu Albendazol, rezultatele fiind satisfctoare. Din totalul pacienilor tratai doar medicamentos au fost vindecai 20,87% i 46,2% au evoluat cu ameliorarea aspectelor clinico-paraclinice.

Tabelul 2: Reacii adverse ale terapiei antiparazitare la lotul al doilea Neprecizat Cretere transaminaze Alopecie Grea Epigastralgie Cretere transaminaze oc anafilactic Cefalee Leucopenie Sindrom anemic Cretere transaminaze, sindrom anemic Alopecie, sindrom anemic Total Numr 57 21 2 1 1 2 1 1 1 2 1 1 91 Procent 62,6 23,1 2,2 1,1 1,1 2,2 1,1 1,1 1,1 2,2 1,1 1,1 100

DISCUII
n ultimii 20 de ani se poate considera c n ara noastr, dar i n alte ri, interesul pentru studiul bolilor parazitare a crescut. Att la noi, ct i n anumite zone din ntreaga lume numrul cazurilor de hidatidoz s-a aflat i el n cretere. n funcie de tipul interveniei chirurgicale i de evoluia post-operatorie, perioada de spitalizare i costurile terapiei variaz considerabil. n lotul studiat pacienii au necesitat n medie o perioad de internare de 29,5 zile/caz, iar cei care au suferit intervenii chirurgicale multiple au necesitat n totalitate aproximativ 72,3 zile/caz. Raportul femei:brbai n literatur este considerat a fi 1:1, dar poate s varieze n regiuni endemice cum ar fi Turkana din Kenya, raportul femei:brbai ajungnd la 1,5:1 pn la chiar 2:1. Rata mai mare a mbolnvirii la femei a fost asociat cu contactul lor mai strns cu animalele. n studiul de fa, raportul femei:brbai a fost de 1,3:1. Chistul hidatic este una dintre puinele parazitoze la care diagnosticul de laborator se face pe baza testului ELISA specific pentru evidenierea anticorpilor IgG anti-Echinococcus. Unele chisturi ns, nu produc anticorpi IgG detectabili n ser i dau astfel reacii fals negative. Chisturile cerebrale i de la nivelul ochiului, precum i chisturile calcificate nu produc, n mod frecvent, anticorpi n cantitate detectabil. Copiii ntre 3 i 15 ani pot avea reacii serologice minime. Pn n prezent nu exist un singur test serologic standard de nalt sensibilitate i specificitate pentru diagnosticul anticorpilor anti-Echinococcus. Imagistica este considerat o metod indispensabil pentru diagnosticarea chistului hidatic. Ultrasonografia reprezint diagnostic de preferin n cazul chistului hidatic hepatic. Este uor accesibil, raportul 26 Medicina Intern, volumul II, nr. 4

CONCLUZII
Studiul a urmrit aspecte epidemiologice, clinice i mai ales terapeutice, desprinzndu-se urmtoarele concluzii: 1 Incidena bolii a fost mai mare la sexul feminin, raportul fiind de 173 de femei la 127 de brbai, respectiv 1,3:1, raport care corespunde datelor din literatur. 2 Factorii de risc implicai au fost descoperii n proporie de 55%, pe primul loc aflndu-se cinele (50,3%). 45% din lotul total nu au putut preciza o surs de contaminare. 3 Localizarea chisturilor la nivelul diferitelor organe a fost preferenial pentru ficat cu 56% din cazuri, urmat fiind de cea pulmonar 22,3% din cazuri. Alte localizri mai frecvente au fost cele multiple ficat + pulmon 10% din cazuri. 4 Localizarea renal, cerebral, splenic, osoas, a fost ntlnit i ca localizare primar, neasociat cu localizarea hepatic. 5 Numrul chisturilor a variat ntre 1 (58,3%) i peste 5 (9%).

EFICACITATEA TRATAMENTULUI MEDICAMENTOS N BOALA HIDATIC 6 Din lotul studiat au avut recidive 100 de pacieni (33,7%). 7 Cea mai frecvent recidiv a fost ntlnit la nivel hepatic (56%) apoi la nivel pulmonar (22,3%). 8 Majoritatea chisturilor au fost diagnosticate ecografic si au corespuns tipului 2 i 3 din clasificarea TSN. Alte metode de diagnostic folosite au fost: radiografia standard, n 16% din cazuri, mai ales pentru localizrile pulmonare i osoase i CT n 2,3% din cazuri. 9 Metoda ELISA pentru determinarea anticorpilor anti-Echinococcus granulosus a artat titruri pozitive n momentul diagnosticrii bolii n 76% din cazuri, variind ntre slab i intens pozitiv. Valorile au fost diferite n funcie de kit-urile folosite. 10 n evoluie titrul s-a negativat la 202 pacieni (67,3%) i a rmas intens pozitiv la 0,7% din pacieni (2 pacieni). Nu s-au nregistrat diferene pe sexe sau pe grupe de vrst, n curba valorilor anticorpilor detectai prin metoda ELISA, n evoluie. 11 Valorile VSH nu au fost semnificativ crescute dect la pacienii care au avut complicaii (infecii, fistule). 12 Eozinofilia a fost moderat, puin mai crescut n copilrie (decada 5-15 ani), i nu a avut diferene pe sexe. n cursul tratamentului eozinofilele au sczut dac nu au aprut complicaii. 13 Lotul de 209 pacieni operai (69,7% din total) a fost studiat i n funcie de numrul de interBibliografie
1 Simona Rdulescu, Ernest A. Meyer Echinococcus granulosus, Parazitologie medical pag. 215-225, Editura ALL, Bucuresti, 1994 2 R.C.A. Thompson - Biology and Systematics of Echinococcus and Hydatid Disease, chapter 1, pg.1-37, Cab International 1995 3 Ion Gherman - Boala hidatica (date generale), Boala hidatica pag 13-47, Ed. Medicala, Bucuresti, 1991 4 Johannes Eckert, Peter Deplazes Biological, epiodemiological and clinical aspects of echinococcosis, a zoonosis of increasing concern, CMRAbstracts:Eckert and Deplazes (eds.) 17(1):107-135, 2004 5 Proietti S., Abdelmoumene A., Genevay M., Denys A. - Echinococcal cyst, Radiographics. 2004 MayJun;24(3):861-5 6 Gottstein B., Reichen J. - Hydatid disease (echinococcosis/ hydatidosis), Clin Chest Med. 2002; 23(2):397-408, 7 Wenbao Zhang. Jun Li. Donald P., Mc.Manus - Concepts Immunology and 8

venii chirurgicale suferite pentru chist hidatic, cu diferite localizri. Majoritatea au avut o singur operaie, dar au existat cazuri de 4 sau chiar mai multe operaii. 14 Pacienii au primit tratament chimioterapic cu Albendazol (dup protocol prestabilit) fie preoperator, fie post-operator sau n ambele momente (sandwich). Au primit tratament preoperator 184 pacieni i post-operator 206. 15 Au fost considerai vindecai cu tratament combinat (chirurgical + medicamentos) 131 pacieni (63,6%) i ameliorai 19,4%. Un singur pacient s-a agravat dar, acesta prezenta patologie asociat hepatic. 16 Rezultatul terapiei a fost satisfctor, lund n consideraie faptul c 20,87% din pacieni au fost considerai vindecai i 46,15% au fost ameliorai. Calcificarea chistului a fost notat separat, dei unele studii o consider tot vindecare. Nu s-au nregistrat agravri. 17 Reaciile adverse ale tratamentului cu Albendazol au fost reprezentate mai ales de creteri moderate ale transaminazelor (23,1%), sindrom anemic i alopecie. Acestea au fost reversibile la scderea dozei sau la creterea intervalului de timp ntre cure. Exist cale deschis pentru perfecionarea unor metode noi de diagnostic ale chistului hidatic i ale terapiei acestuia. Din studiul efectuat reiese clar c asocierea tratamentului chirurgical cu cel medicamentos este cea mai benefic. Rmne doar de a le perfeciona pe fiecare, pentru a ajunge la minime efecte secundare i maxim eficien.
Hammami, H. Djilani-Horchani, H., Ghedira, D. Belhabib, L. Megdiche, A. Hamzaoui, T. Kilani - Ultrasonographic, CT, and MRI findings of chest wall hydatidosis, J Radiol 2003; 84:143-6 Elena Popescu, Balan Horia, Simona Rdulescu, Popa Aureliu - Influene favorabile ale albendazolului n coafectri pulmonare infecioase severe ale chistului hidatic, Info Medica nr.5/1997 pag 42 Elena Popescu, Simona Rdulescu Dou cazuri de chisturi hidatice pulmonare i hepatice complicate cu abces pulmonar - Revista romn de parazitologie vol.VII nr.2/1997, pag 21-22 Suzana Elena Cilievici MD Considerations on the diagnostic value of the Elisa Test Detecting Specific AntiEchinococcus granulosus antibodies, Original report Colentina Clinical Hospital, Department of Parasitic Diseases, Bucharest, 2002 Kern P. - Echinococcus granulosus infection: clinical presentation, medical treatment and outcome Langenbecks Arch Surg. 2003 Dec; 388(6):413-20. Epub 2003

10

11

12

13

diagnosis of hydatid disease, Clinical Microbiology Reviews, 18-36 Vol.16 No.1, 2003 Hanck,Cristoph - Hydatid disease Echinococcus granulosus infection (Images in Hepatology), Journal of Hepatology. V 32(6), 2000 Simona Radulescu, MD, Ph D, Carmen Michaela Cretu, MD, PhD,Alexandra Maria Nascutiu, MD, R.Codreanu, MD Secondary Hydatidosis Clinical and Epidemiological Study, Romanian Journal of Parasitic Diseases, Volume 1, number 1. 2002 David B. Lewall, Scott J. McCorkell Hepatic echinococcal cysts: sonographic appearance and classification, Radiology 1985; 155:773-775 World Health Organization Standardization of the ultrasound classification of hydatic cysts, Echinonet On line version of Echinonews Akhmedov I.G - Ultrasonic examination in diagnosis of hydatid echinococcosis, Khirurgiia(Mosk).2004;(3):18-22. Russian K. Ben Miled-Mrad, A. Bouricha, S. Hantous, A. Zidi, I. Mestiri, S. El

14

15

16

17

Medicina Intern, volumul II, nr. 4

27

CONTRIBUII ORIGINALE
18 Perdomo R., Alvarez C., Monti J., Ferreira C, Chiesa A, Carbo A., Alvez R, Grauel R, Stern D, Carmona C, Yarzabel L - Principles of the surgical aproach in human liver cystic echinococcosis, Acta Tropica .64(1-2):109-22, 1997 19 Daniel-Mwuambete K., Ponce-Gordo F., Torrado J., Torrado S., Cuesta-Bandera C. - Effect of two formulations of benzimidazole carbamates on the viability of cysts of Echinococcus granulosus in vivo - Parasite. 2003 Dec;10(4):371-3 20 Bruttenschoen K., Schorcht P, Reuter S, Kern P, Carli Buttenschoen D, Bruns D. Surgical treatment of hepatic infections with echinococcus granulosus, Gastroenterol. 2004 Oct; 42(10):1101-8 21 Erzurumlu K, Hokelek M, Gonlusen L, Tas K, Amanvermez R. - The effect of albendazole on the prevention of secondary hydatidosis, Hepatogastroenterology 2000; 47:247-250 22 Todorov T, Mechkov G, Vutova K, Georgiev P, Lazarova I, Tonchev Z, Nedelkov G. - Factors influencing the response to chemotherapy in human cystic echinococcosis, Bulletin of the World Health Organization, 70(3):347-58, 1992 Luchi S, Vincenti A, Messina F, Parenti M, Scasso A, Campatelli A. Albendazole treatment of human hydatid tissue, Scandinavian journal of Infectious Diseases. 29(2):165-7, 1997 Horton R.J. - Albendazole in treatment of human cystic echinococcosis: 12 year of experience {review} - Acta Tropica 64(1-2) 79-93, 1997 Rosenblatt J.E. - Anti parasitic agents, Mayo Clin Proc, 74(11):1161-75, 1999 Okelo K.B., Hagos B., NGanga J.N., Ogeto J.O. - Pharmacokinetics of albendazole in children wth hitadid disease, East African Medical Journal. 70 (10):643-5, 1993 Radu R.Codreanu MD - Results of the medical treatment of secondary hydatidosis, Romanian Journal of Parasitic Diseases, Volume 1; number 2.2002 28 Lawn S.D, Bligh J, Craig P.S, Chiodini P.L. - Human cystic echinococcosis: evaluation of post-treatment serologic follow-up by IgG subclass antibody detection - Am. J. Trop. Med. Hyg. 2004 Mar; 70(3):329-35 29 Chai J, Menghebat, Wei J, Deyu S, Bin L, Jincao S, Chen F, Xiong L, Yiding M, Xiuling W, Dolikun, Guliber, Yanchun W, Fanghua G, Shuhua X. - Observations on clinical efficacy of albendazole emulsion in 264 cases of hepatic cystic echinococcosis, Parasitol Int. 2004 Mar;53(1):3-10 30 Romig T. - Beobachtungen zur zystischen Echinokokkose des Menschen im Turkana Gebiet, Kenia, Dissertation, Faculty II, University of Hohenheim, 1990 31 Gottschall D.W, Theodorides V.J, Wang R. - The metabolism of benzimidazole antihelmintics, Parasitology Today 1999, 115-124

23

24

25 26

27

28

Medicina Intern, volumul II, nr. 4

CONTRIBUII ORIGINALE

STRESUL OXIDATIV LA BOLNAVII CU HIPERTENSIUNE ARTERIAL ESENIAL

Alexandru Cmpeanu, Mihaela Leutean, R. Olinescu, T. Nanea

REZUMAT
Participarea stresului oxidativ (SO) n dezvoltarea, progresia i apariia complicaiilor cardiovasculare ale HTA este n curs de elucidare. Evaluarea parametrilor compuilor plasmatici prooxidani (lipid-peroxizii plasmatici LPx i indicele de stimulare a polimorfonuclearelor IS) i antioxidanti (gruprile tiolice -SH) i capacitatea antioxidant total - AO) a fost efectuat la 118 bolnavi cu HTA esenial cu sau fr complicaii cardiace i la un grup de control format din 15 persoane sntoase care nu erau tratai cu medicaie antihipertensiv i antioxidant. La bolnavii cu HTA, LPx au fost semnificativ mai mari comparativ cu lotul de control (4,621,5 mol/l vs 2,470,23 mol/l, p <0,00001) att la bolnavii cu sau fr complicaii (4,871,64 mol/l vs 4,21,35 mol/l, p = 0,003). IS a crescut semnificativ la bolnavii hipertensivi (4411,5 vs 24,392,75, p <0,00001), indiferent dac au sau nu complicaii (4311,4 vs 45,2112,55, p = 0,00007). Valorile medii ale gruprilor SH au fost semnificativ mai sczute la bolnavii cu HTA (342,1762,79 mol/l vs 41311,49 mol/l, p <0,00001), att la cei cu complicaii, ct i la cei fr complicaii (357,9257,99 mol/l vs 332,3980,46 mol/l, p = 0,02), variaiile concentraiilor AO fiind asemntoare (15,972,54 UI vs 23,711,34 UI, p <0,00001). Rezultatele obinute sugereaz c hipertensiunea arterial este o boal cu un stres oxidativ ubiquitar i continuu, caracterizat prin creterea important a concentraiei radicalilor liberi ai oxigenului produi de leucocitele activate, precum i de scderea compuilor antioxidani plasmatici probabil prin consumul lor. Datele sugereaz c stresul oxidativ este un factor important implicat n apariia i progresia hipertensiunii arteriale i apariia complicaiilor. Cuvinte cheie: stres oxidativ, hipertensiune arterial, lipid-peroxizi plasmatici, radicali liberi de oxigen, antioxidani

Clinica de Medicin Intern, Spitalul Clinic Caritas, Acad. N. Cajal U.M.F. Carol Davila Bucureti

Medicina Intern, volumul II, nr. 4

29

CONTRIBUII ORIGINALE i la 4C i plasma s-a refrigerat la -20C pn la efectuarea determinrilor. Lipid-peroxizii (LPx) au fost determinai prin reacia cu acidul tiobarbituric dup metoda Duthie6, valorile fiind exprimate n mol/l. Indicele de stimulare al PMN (IS), definit ca raportul dintre leucocitele activate i neactivate, a fost determinat prin chemiluminescen cu ajutorul unei camere de scintilaie Beckman LS 3801, conform metodei Olinescu7. Gruprile proteice tiolice (SH) au fost msurate prin metoda Ellman modificat de Albini i exprimate n mol/l, capacitatea antioxidant total a plasmei (AO) a fost determinat prin chemiluminescena i exprimat n uniti arbitrare folosind ca standard acidul ascorbic8. Determinrile biochimice (colesterolemia total, HDL-colesterolul i glicemia seric) au fost efectuate cu ajutorul kiturilor automate, folosind un autoanalyzer Du Pont (SUA). Bolnavii au fost examinai clinic, electrocardiografic, ecocardiografic i s-a investigat fundul de ochi pentru stadializarea hipertensiunii arteriale. Analiza statistic. Rezultatele au fost raportate ca valori medii deviaia standard i au fost analizate statistic folosind metoda ANOVA, determinndu-se testul STUDENT pentru valori perechi, limita de confiden fiind de 95%. Au fost considerate semnificative valorile p mai mici de 0,05.

INTRODUCERE
Stresul oxidativ (SO), definit ca imbalana dintre producia excesiv de radicali liberi de oxigen (RLO) i mecanismele de aprare antioxidative ale organismului, este implicat n apariia modificrilor patologice ale sistemului cardiovascular produse de fumat, hipercolesterolemie, diabet zaharat i s-a observat recent i n cele determinate de hipertensiunea arterial (HTA)1,2. Studii experimentale efectuate pe diferite modele animale de hipertensiune arterial, cum sunt hipertensiunea spontan, hipertensiunea renovascular3, hipertensiunea indus de acetatul de deoxicorticosteron i de hipertensiune asociat cu obezitate4, au artat c HTA se asociaz cu prezena SO. Creterea SO determin oxidarea lipoproteinelor cu densitate joas (LDL) implicate n apariia disfunciei endoteliale, formarea i activarea plcilor de aterom i disfuncia, apoptoza i necroza celulei miocardice. Cercetrile clinice din ultimii ani au evideniat c SO este prezent la bolnavii hipertensivi i poate fi implicat n dezvoltare aterosclerozei i a altor leziuni ale organelor int5, dar puine studii au evaluat importana acestui factor n apariia HTA i dezvoltarea complicaiilor cardiovasculare. Obiectivul acestui studiu este de a determina concentraiile parametrilor sanguini ai SO la bolnavii cu HTA esenial cu sau fr complicaii cardiovasculare.

REZULTATE
Caracteristicile bazale ale lotului studiat
Din cei 118 de bolnavi cu HTA esenial (grup HTA total), 35 nu au avut complicaii (grup HTA-C), iar 83 au prezentat diferite complicaii cardiovasculare (grup HTA+C). Bolnavii cu HTA+C au avut angin pectoral stabil (72 cazuri), infarct miocardic vechi (9 cazuri), hipertrofie ventricular stng (23 cazuri) i insuficien cardiac (8 cazuri). Caracteristicile bazale ale lotului studiat sunt prezentate n Tabelul 1. Valorile medii ale TAS au fost semnificativ mai mari la bolnavii cu HTA+C (159,253,1 mmHg) i HTA-C (156,121,9 mmHg) fa de lotul de control (129,610,0 mmHg) (p <0,001). Valorile medii ale TAD au fost semnificativ mai mari la cei cu HTA-C (92,911,4 mmHg) i la cei cu HTA+C (89,918,5 mmHg) fa de lotul de control (79,16,2 mmHg) (p <0,001) (Tabelul 1).

METOD
Studiul a fost efectuat pe un lot de 118 de bolnavi cu HTA esenial (clasificarea ESH-2003) avnd vrsta medie de 61,3 ani (40-68 ani), care nu au fost tratai cu cel puin dou sptmni nainte de nrolare. Nu au fost inclui n studiu bolnavi fumtori, cu boli renale sau hepatice severe, cei cu infecii acute sau cei care au fost tratai cu substane antioxidante (vitamina C, vitamina E, seleniu, preparate comerciale antioxidante, Carvedilol). Rezultatele au fost comparate cu cele obinute la 15 subieci sntoi cu vrsta medie 55,6 4,2 ani (grup C).

Msurarea presiunii arteriale

Presiunea arterial a fost msurat dimineaa ntre orele 8:00 i 10:00, dup 5 minute de repaus ntr-un mediu linitit, cu bolnavul n poziie semieznd, utiliznd un sfigmomanometru cu mercur, dup recomandrile Societii Britanice de Hipertensiune. Presiunea arterial sistolic (TAS) a fost determinat de faza I Korotkoff, presiunea arterial diastolic (TAD) de faza V Korotkoff.

Modificrile parametrilor stresului oxidativ

Variaiile parametrilor prooxidani: Valorile medii ale LPx au fost semnificativ mai mari la cei 118 bolnavi hipertensivi (HTA total) comparativ cu lotul de control (4,621,5 mol/l vs 2,470,23 mol/l, p <0,00001) (Tabelul 2, Figura 1).

Determinarea parametrilor stresului oxidativ

Recoltarea a 10 ml snge pe heparin a fost fcut dimineaa, dup minimum 8 ore de la ultima mas ( jeun). Sngele a fost centrifugat 10 minute la 3000 rpm 30 Medicina Intern, volumul II, nr. 4

STRESUL OXIDATIV LA BOLNAVII CU HIPERTENSIUNE ARTERIAL ESENIAL Concentraia LPx a fost mai sczut la bolnavii din lotul HTA-C comparativ cu grupul total (4,21,35 mol/l vs 4,621,5 mol/l, p=0.04) i comparativ cu lotul HTA+C (4,871,64 mol/l vs 4,621,5 mol/l, p = 0,003). IS a fost semnificativ mai crescut la bolnavii cu HTA total comparativ cu lotul de control (4411,5 vs 24,392,75, p <0,00001) (Tabelul 2, Figura 1). IS a fost semnificativ mai sczut la cei din lotul HTA-C comparativ cu lotul HTA+C (4311,4 vs 45,2112,55, p = 0,00007). Variaiile parametrilor antioxidani: Valorile medii ale gruprilor-SH au fost semnificativ mai mici la ntreg lotul de bolnavi cu HTA (HTA total) comparativ cu cele observate la grupul C (342,1762,79 mol/l vs 41311,49 mol/l, p <0,00001) (Tabelul 2, Figura 2). Grupul HTA+C a avut un nivel al gruprilor SH plasmatice semnificativ mai mic comparativ cu HTA-C (357,9257,99 mol/l vs 332,3980,46 mol/l, p = 0,02). Valorile medii ale AO ale grupului HTA total au fost semnificativ mai mici comparativ cu lotul C (15,972,54 UI vs 23,711,34 UI, p <0,00001) (Tabelul 2, Figura 2). Valorile AO au fost semnificativ mai crescute la grupul HTA-C comparativ cu bolnavii din HTA+C (16,962,18 UI vs 15,373,59 UI, p = 0,00005) sau cu lotul HTA total (16,962,18 UI vs 15,972,54 UI, p = 0,02). risc (ex. fumat, hipercolesterolemie, diabet zaharat). HTA reprezint un factor de risc major pentru morbiditatea i mortalitatea de cauz cardiovascular. Riscul se dubleaz pentru fiecare cretere a TA cu 20/10 mmHg aparnd o cretere continu a acestuia de la valori ale presiunii arteriale de aproximativ 115/70 mmHg, indiferent de vrst. n dezvoltarea i evoluia complicatiilor hipertensiunii arteriale (HTA) intervin, pe lng mecanismele hemodinamice i multipli factori neurohormonali, metabolici, genetici, hemocoagulani, inflamatori i stresul oxidativ care contribuie la apariia i progresia remodelrii vasculare i cardiace, disfuncia arterial jucnd un rol important. Meninerea unei funcii endoteliale normale este strict dependent de balana dintre nivelul de superoxizi i eliberarea de oxid nitric11,12. Evaluarea parametrilor plasmatici ai statusului oxidativ la 118 de bolnavi cu HTA esenial cu sau fr complicaii cardiovasculare a evideniat c hipertensiunea arterial se asociaz cu prezena unui stres oxidativ important, caracterizat pe de o parte prin creterea RLO, precum si prin scderea important a mecanismelor plasmatice de aprare antioxidativ, indiferent dac bolnavii aveau sau nu complicaii (Tabelul 2). Rezultatele obinute arat c lipidperoxizii au fost n concentraii de aproximativ dou ori mai mari n plasma bolnavilor hipertensivi comparativ cu lotul de control (4,621,5 mol/l vs 2,470,23 mol/l, p <0,00001), (Tabelul 2, Figura 1), sugernd existena unei activiti oxidative crescute la toi bolnavii hipertensivi. Rezultatele obinute sunt n concordan cu alte studii recente, care au evaluat prezena produilor de oxidare lipidic la bolnavii cu hipertensiune arterial esenial14-18. Redon i colab.16 studiind compuii de peroxidare lipidic i de oxidare a ADNului genomic i mitocondrial, raportul dintre glutationul redus i cel oxidat i superoxid dismutaza, cata-

DISCUII
Istoria natural a HTA se caracterizeaz prin dezvoltarea progresiv a remodelrii vasculare i cardiace i apariia hipertrofiei ventriculare stngi, a bolii coronariene ischemice, a infarctului miocardic acut i n final a insuficienei cardiace n raport cu mrimea valorilor presiunii arteriale i asocierea altor factori de

Tabelul 1: Caracteristicile bazale ale lotului de studiu HTA-C 35 62,24,9 13/22 156,121,9 92,911,4 2 0 0 0 0 231,4240,95 51,7210,42 109,519,55 HTA+C 83 613,8 30/53 159,253,1 89,918,5 15 23 72 9 8 224,0843,56 50,7110,23 109,2310,97 C 15 55,64,2 6/9 129,610,0 79,16,2 0 0 0 0 0 216,333,1 47,59,9 100,39,8 p >0,05 <0,001 <0,001

Numr bolnavi Vrsta (ani) Sex (B/F) TA sistolic (mmHg) TA diastolic (mmHg) Diabet zaharat HVS Angina pectoral Infarct miocardic vechi Insuficiena cardiac Colesterol total (mg%) HDLcolesterol (mg%) Glicemie (mg%)

>0,05 >0,05 >0,05

Medicina Intern, volumul II, nr. 4

31

CONTRIBUII ORIGINALE oxidat cu rol n dezvoltarea leziunilor aterosclerotice. Aceste constatri sugereaz c stresul mecanic arterial determinat de valorile constant crescute ale presiunii arteriale ar putea fi implicat n apariia RLO, probabil prin mai multe mecanisme (disfuncie endotelial, activare leucocitar s.a.), dar un studiu recent care a inclus 229 bolnavi nu a putut evidenia prezena unei corelaii semnificative ntre concentraiile plasmatice ale LPx i valorile presiunii arteriale5. Rezultatele obinute n studiul nostru arat c SO este un proces prezent la toi bolnavii cu HTA esenial, indiferent dac acetia au sau nu complicaii (Tabelul 2). Datele arat c bolnavii hipertensivi care au dezvoltat complicaii au avut concentraii semnificativ mai mari ale LPx plasmatici i valori semnificativ mai mici ale capacitii antioxidante totale i a gruprilor tiolice comparativ cu bolnavii hipertensivi fr complicaii. Concentraia lipid-peroxizilor a fost semnificativ mai sczut la bolnavii hipertensivi care nu au avut complicaii cardiace comparativ cu lotul de bolnavi cu hipertensiune complicat (4,21,35 mol/l vs 4,87 1,64 mol/l, p = 0,04) (Tabelul 2, Figura 1), iar indicele de stimulare leucocitar a fost semnificativ mai sczut la bolnavii hipertensivi fr complicaii comparativ cu cei care au prezentat complicaii cardiovasculare (4311,4 vs 45,2112,55, p = 0,00007) (Tabelul 2, Figura 1). Aceste rezultate demonstreaz rolul important pe care l au RLO n inducerea unor modificri biologice care contribuie la apariia leziunilor peretelui vascular i ale organelor int (boala cardiac ischemic, infarct miocardic, hipertrofie ventricular stng, insuficien cardiac, boal cerebrovascular). Studiile recente27,28 au artat c n sngele periferic al bolnavilor cu hipertensiune arterial exist o producie crescut de RLO care sunt numai parial anihilate de sistemele de aprare antioxidativ. Excesul de RLO acioneaz la nivelul membranelor celulare i

Tabelul 2: Valorile parametrilor SO la bolnavii hipertensivi studiai LPx (mol/l) C HTA-C HTA+C HTA total
p <0,00001

IS (%) 24,392,75 4311,4* 45,2112,55* 4411,5*

SH (mol/l) 41311,49 357,9257,99* 332,3980,46* 342,1762,79*

AO (UI) 23,711,34 16,962,18* 15,373,59* 15,972,54*

2,470,23 4,21,35* 4,871,64* 4,621,58*

laza i glutation peroxidaza din sngele periferic i din celulele mononucleare periferice au constatat c cei 69 bolnavi hipertensivi studiai prezentau un stres oxidativ caracterizat prin producerea excesiv a LPx de ctre celule mononucleare circulante activate i reducerea mecanismelor antioxidante, asemntor cu datele remarcate n studiul nostru. De asemenea, Maggi i colab.17 au constatat c concentraia de malondialdehid, marker al RLO, este mai mare la pacienii cu hipertensiune arterial esenial comparativ cu un grup de control, iar Lip i colab.18 constat la bolnavii cu hipertensiune moderat sau sever c nivelele plasmatice ale lipid-peroxizilor au fost semnificativ crescute fa de lotul de control, fr a fi diferene semnificative statistic ntre cele dou grupuri. Pierdomenico i colab.13, studiind concentraiile plasmatice ale LPx i ale vitaminelor C i E, au artat c bolnavii hipertensivi nondipper prezint o producie crescut de RLO i scderea antioxidanilor fiziologici, considernd c persistena valorilor crescute ale presiunii arteriale timp de 24 ore determin apariia unui important stres oxidativ care accentueaz infiltrarea LDL n peretele arterial, ca i apariia LDL-ului

Figura 1: Valorile LPX plasmatici i a IS la bolnavii hipertensivi cu sau fr complicaii cardiovasculare

32

Medicina Intern, volumul II, nr. 4

STRESUL OXIDATIV LA BOLNAVII CU HIPERTENSIUNE ARTERIAL ESENIAL produc distrucia oxidativ a acizilor grai polinesaturai, mecanisme importante ale apariiei leziunilor celulare mediate de ctre RLO. Acest proces iniiat prin extracia atomilor de hidrogen din acizii grai polinesaturai duce la apariia radicalilor acizilor grai care reacionnd cu oxigenul formeaz dioxiradicali ai acizilor grai. Aceti produi intermediari reacioneaz n continuare cu lipidele i cu alte componente celulare (proteine, acizi nucleici) facilitnd transferul de electroni i formarea RLO i perpetuarea reaciilor distructive ale membranelor i moleculelor celulare. Procesul se termin prin formarea unui produs stabil, malondialdehida sau prin reducerea enzimatic a lipidperoxizilor de ctre glutation peroxidaza enzim antioxidant proteic. Indicele de stimulare a leucocitelor polimorfonucleare, marker al activrii acestora i al formrii de RLO a fost semnificativ crescut la cei 118 de bolnavi cu hipertensiune arterial studiai n raport cu lotul martor (Tabelul 2, Figura 1). Studiile anterioare au artat c PMN sunt o surs important de RLO n infecii i n inflamaiile ischemice. Creterile concordante ale indicelui de stimulare i ale lipid peroxizilor plasmatici, markeri ai prezenei RLO, sugereaz c activarea PMN ar putea fi unul dintre mecanismele implicate n creterea RLO i dezvoltarea SO n hipertensiunea arterial. PMN sunt activate de ctre catecolamine, angiotensina II, endotelina i de ctre citokinele proinflamatorii. (TNF, IL-6)27,29. Observaiile evideniate n studiul efectuat de noi sunt asemntoare cu cele ale altor cercettori, aratnd c activarea PMN are un rol important n apariia i ntreinerea HTA14,16,27,28. Yasunari i colab.14,15 studiind prin flow-citometrie stresul oxidativ din celulele polimorfonucleare i mononucleare circulante ale bolnavilor cu hipertensiune arterial esenial comparativ cu un lot de control normotensiv au constatat c stresul oxidativ a fost semnificativ crescut, iar Redon i colab.16 au evideniat rolul important al celulelor mononucleare sanguine n apariia LPx la bolnavii hipertensivi. Aderarea leucocitar, n special a PMN activate la peretele vascular poate avea consecine severe ca eliberarea de RLO care pot promova procesele de ateroscleroz i tromboz23 i Weijenberg i colab.22 au demonstrat c PMN pot avea rol decisiv n apariia i evoluia ocluziei arteriale. Formarea intracelular crescut de RLO la nivelul monocitelor determin creterea expresiei moleculelor de adeziune la nivelul suprafeelor celulare, ca markeri ai inflamaiei i dezvoltarea aterosclerozei28. mpotriva agresiunii distructive a RLO, organismul a dezvoltat o reea antioxidant complex la nivelul mitocondriilor (superoxid dismutaza pentru reducerea oxigenului la ap oxigenat), citosolului (sistemul glutation pentru reducerea apei oxigenate la ap) i al membranei (vitamina E scindarea acizilor grai)29. Abilitatea de a crete aprarea antioxidativ poate fi suficient pentru a proteja vasele de nivelele joase ale stresului oxidativ, dar cnd producia de RLO este excesiv, mecanismele compensatorii sunt ineficiente i apar tulburri funcionale i structurale importante. Datele obinute n acest studiu au artat c n HTA exist o reducere important a mecanismelor antioxidative, demonstrat de nivelul sczut al guprilor tiolice i a activitii antioxidante totale a plasmei. Gruprile tiolice plasmatice au fost semnificativ sczute comparativ cu lotul de control sntos, la fel ca i capacitatea antioxidant total a plasmei (Tabelul 2, Figura 2). Studiile anterioare au sugerat c scderea gruprilor tiolice i a glutationului reflect creterea lipid-peroxizilor plasmatici, martori ai creterii RLO. Studii experimentale i clinice care au evaluat activitatea antioxidant i produii de peroxidare au artat c n HTA exist o cantitate excesiv de RLO i o reducere important a activitii antioxidante att n snge, ct i n alte sisteme celulare24,25, cum sunt celulele endoteliale ale peretelui vascular26 sau celulele circulante sanguine14,16, observaii n concordan cu cele obinute n studiul prezentat. Rezultatele obinute au artat c mecanismele plasmatice de aprare antioxidativ sunt semnificativ reduse la bolnavii hipertensivi care au complicaii cardiovasculare fa de cei fr complicaii (Tabelul 2). Nivelele gruprilor plasmatice SH au fost semnificativ mai mici comparativ cu lotul de bolnavi hipertensivi fr complicaii cardiace (p = 0,02), pentru c valorile AO s fie semnificativ mai crescute la bolnavii hipertensivi fr complicaii cardiace comparativ cu bolnavii cu complicaii (p = 0,00005) (Figura 2). Scderea mai important a activitii antioxidante totale la bolnavii cu HTA cu sau fr complicaii sugereaz o participare larg a compuilor antioxidani enzimatici sau nonenzimatici datorit probabil unei stimulari importante i prelungite determinate de RLO i diminurii capacitii de intervenia gruprilor tiolice, considerate ca principalul compus care intervine n creterea RLO. Aceste consttri sugereaz c pentru a evita dezvoltarea HTA i a complicaiilor cardiovasculare este probabil necesar ca pe lng terapia antihipertensiv s fie administrate bolnavilor hipertensivi i substane antioxidante care s limiteze apariia RLO i s substituie compuii antioxidani. Importana tot mai mare pe care o au RLO n patogenia diferitelor stri patologice, ridic problema gsirii unor markeri ai stresului oxidativ care s fie reproductibili i pertineni, iar metoda lor de determinare s fie uor repetabil i s permit monitorizarea evoluiei acestor parametri sub influena tratamentului. Aceste deziderate duc la msurarea markerilor pentru RLO n sngele periferic sau la nivelul celulelor circulante, dei nc nu este stabilit o corelaie clar ntre parametrii RLO dintre celulele Medicina Intern, volumul II, nr. 4 33

CONTRIBUII ORIGINALE

Figura 2: Valorile gruprilor SH i AO la bolnavii hipertensivi cu sau fr complicaii cardiovasculare peretelui vascular i celulele circulante. n studiul prezentat, markerii stresului oxidativ au fost determinai n sngele periferic total, n timp ce alte studii au evaluat aceti markeri la nivelul celulelor mononucleare16,19 sau polimorfonuclearelor circulante14,15, considerndu-se c inflamaia are un rol important n leziunile oxidative vasculare. Cu toate acestea, n acest moment nc nu se tie ce tipuri celulare din sngele periferic reflect cel mai bine stresul oxidativ al peretelui vascular20. Un mare numr de metode au fost utilizate pentru evaluarea stresului oxidativ n sistemele biologice. Metodele utilizate n acest studiu au evaluat compuii antioxidani i produii de oxidare lipidic, markeri ai stresului oxidativ sistemic. Toate metodele folosite sunt standardizate n msurarea stresului oxidativ din snge, cu un coeficient sczut de variabilitate intrametod. Bibliografie
1 Steinberg D. Antioxidants and atheRLOclerosis: a current assessment. Circulation 1991; 84: 1420-1425 2 Steinberg D, Witztum JL. Is the oxidative modification hypothesis relevant to human atherosclerosis?. Circulation. 2002; 105: 2107-2111 3 Lerman LO, Nath KA, Rodriguez-Porcel M, Krier JD, Schwartz RS, Napoli C, Romero JC. Increased oxidative stress in experimental renovascular hypertension. Hypertension. 2001; 37: 541-546 4 Dobrian AD, Schriver SD, Khraibi AA, Prewitt RL. Pioglitazone prevents hypertension and reduces oxidative stress in diet-induced obesity. Hypertension. 2004;43:48-56 5 Mihaela Leutean. Modificrile stresului oxidative i ale agregabilitii plachetare n hipertensiunea arterial esenial. Implicaiile terapiei antihypertensive (teza de doctorat) U.M.F. Carol Davila, Bucureti, 2005

CONCLUZII
n sintez, datele studiului actual i a altor studii clinice i experimentale anterioare sugereaz c n HTA stresul oxidativ este un fenomen ubiquitar, continuu, determinat de o multitudine de factori mecanici, inflamatori, neurohormonali, metabolici, genetici i de mediu implicai n dezvoltarea disfunciei endoteliale, formrii i activrii plcii de aterom i n remodelarea arterial i cardiac, fenomene implicate n apariia complicaiilor cardiovasculare ale HTA. Rezultatele sugereaz c SO pare a fi un factor important implicat n apariia, dezvoltarea i progresia complicaiilor i este necesar ca la terapia antihipertensiv convenional de scdere a valorilor presiunii arteriale s se asocieze o terapie antioxidant adecvat i eficient.
11 Sanders SP, Bassett DJ, HarrisonSJ, et al. Measurements of free radicals in isolated, ischemic lungs and lung mitochondria. Lung 2000;178:105-118 12 Bilenko MV. Ischemia and reperfusion of various organs: injury, mechanics, methods of prevention and treatment. Nova Science Pub. Inc., Huntington, NY 2001 13 Pierdomenico SD, Constantini F, Bucci A, De Cesare D, Bucciarelli T, Cuccurullo F, Mezzetti A. Blunted Nocturnal Fall in Blood Pressure and Oxidative Stress in Men and Women with Essntial Hypertension. AJH 1999;12:356-363 14 Yasunari K, Maeda K, Nakamura M, Yoshikawa J. Oxidative stress in leukocytes is a possible link between blood pressure, blood glucose, and C-reactive protein. Hypertension 2002; 39:777-780. 15 Yasunari K, Maeda K, Nakamura M, Watanabe T, Yoshikawa J and Asada A Effects of carvedilol on oxidative stress in polymorphonuclear and mononuclear cells in patients with essential hyperten-

6 Duthie GC, Morrice PC, Ventresca PG, MeLay JS. Effects of storage iron and time of day on indices of lipid peroxidation in plasma from healthy volunteers. Clin Chim Acta 1992;206:207-213. 7 Kummerov FA, Olinescu RM, Fleischer L, Handler B, Shinkareva SV. The relationship of oxidized lipids to coronary artery stenosis. Atherosclerosis 2000; 149:181-190. 8 Popov I, Lewin G. On the measurement of the antioxidant capacity of blood plasma. Z.Klin.Med. 1998; 43: 1663-1666 9 Zhao H, Joseph J, Zhang H, et al. Synthesis and biochemical applications of a solid cyclic nitrone spin trap: a relatively superior trap for detecting superoxide anions and glutathyl trap. Free. Radio.Biol. Med. 2001;31:599: 599-606. 10 Hearse DJ, Manning AS, Downey TM, et al. xantine oxidase:a critical mediator of myocardial injuryduring ischemia and reperfusion? Acta Physiol Scand (Suppl) 1986;548:65-78.

34

Medicina Intern, volumul II, nr. 4

STRESUL OXIDATIV LA BOLNAVII CU HIPERTENSIUNE ARTERIAL ESENIAL

sion. The American Journal of Medicine Vol 116, Issue 7, 1 April 2004, Pages 460-465 Redon J, Oliva MR, Tormos C, Giner V, Chaves J, Iradi A, Saez GT. Antioxidant activities and oxidative stress byproducts in human hypertension. Hypertension. 2003;41:1096-1101 Maggi E, Marchesi E, Ravette V, Martignoni A, Finardi G, Bellomo G. Presence of autoantibodies against oxidatively modified low-density lipoprotein in essential hypertension: a biochemical signature of an enhanced in vivo low-density lipoprotein oxidation. J Hypertens 1995;13:129-138 Lip GY, Edmunds E, Nuttall SL, Landray MJ, Blann AD, Beevers DG. Oxidative stress in malignant and non-malignant phase hypertension. J Hum Hypertens. 2002;16:333-336. Saez G, Tormos C, Giner V et al. Factors related to the impact of antihypertensive treatment in antioxidant activities and oxidative stress by-products in human hypertension. Am J Hypertens 2004:17; 809-816. Taniyama Y, Griendling KK. Reactive oxygen species in the vasculature: molecular and cellular mechanisms. Hypertension. 2003;42:1075-1081. Griffiths NR, Moller L, Bartosz G, Bast A, Bertoni-Freddari C, Collins A, Cooke M, Haenen G, Hoberg AM, Loft S, Lunec J, Olinski R, Parry J, Pompella A, Poulsen H, Verhagen H, Astley SB. Biomarkers. Mol Aspects Med. 2002; 23: 101-208 M.P. Weijenberg; E.J.M. Feskens; D. Kromhout. White Blood Cell Count and the Risk of Coronary Heart Disease and All-Cause Mortality in Elderly Men. ATVB 1996;16:499-503 Kummerov FA, Olinescu RM, Fleischer L, Handler B, Shinkareva SV. The relationship of oxidized lipids to coronary artery stenosis. Atherosclerosis 2000; 149:181-190. McIntyre M, Bohr DF, Dominiczak AF. Endothelial function in hypertension: the role of superoxide anion. Hypertension. 1999; 34: 539-545 Kerr S, Brosnan MJ, McIntyre M, Reid JL, Dominiczak AF, Hamilton CA. Superoxide anion production is increased in a model of genetic hypertension: role of the endothelium. Hypertension. 1999; 33:1353-1358 Orie NN, Zidek W, Tepel M. Reactive oxygen species in essential hypertension and non-insulin-dependent diabetes mellitus. Am J Hypertens. 1999; 12: 11691174 David M. Pollock. Endothelin, Angiotensin, and Oxidative Stress in Hypertension. Hypertension 2005 45: 477-480. Yoshihiro Taniyama and Kathy K. Griendling. Reactive Oxygen Species in the Vasculature: Molecular and Cellular Mechanisms. Hypertension 2003 42: 1075-1081 Ferrari R., Agnoletti L., Ceconi C. Endothelial Dysfunction in Congestive Heart Failure: Effects of Carvedilol. Heart Failure Reviews 1999;4:53-64.

20

25

16

21

17

26

22

27

18

28

23

19

29

24

Medicina Intern, volumul II, nr. 4

35

CONTRIBUII ORIGINALE

INTERESAREA CORONARIAN N ANEVRISMUL DE VENTRICUL STNG POST INFARCT MIOCARDIC

V. Greere*, I.I. Bruckner**, I. intoiu*,V. Goleanu*, M. Iacob*, Florina Pinte*, Mariana Greere***, Anda Bujor*, S. Dumitrescu*, Lavinia Grama*
*Centrul Clinic de Urgen de Boli Cardiovasculare al Armatei **Spitalul Clinic Colea, Clinica Medical ***Spitalul Clinic Colea, Secia A.T.I.

REZUMAT
Introducere: Anevrismele dobndite de VS au drept etiologie boala coronarian aterosclerotic i infarctul miocardic ntr-o proporie covritoare (>95%). Anevrismul de VS postinfarct miocardic este o arie bine delimitat, distinct, cicatriceal, fibroas, transmural care din punct de vedere funcional este akinetic sau diskinetic. Obiectivul studiului: S-a analizat circulaia coronarian la un lot de 157 bolnavi cu anevrism de ventricul stng post infarct miocardic internai i tratai n Centrul Clinic de Urgen de Boli Cardiovasculare al Armatei n perioada 1998-2004. Importana afectrii coronariene este considerat ca decisiv pentru decizia terapeutic n majoritatea cazurilor. Material i metod: Au fost inclui n studiu pacieni cu infarct miocardic n antecedente i cu cu anevrism de ventricul stng akinetic sau diskinetic detectat iniial echocardiografic care au fost ulterior investigai invaziv prin ventriculografie stng i coronarografie. Au fost exclui din studiu pacienii cu imagine suboptimal la explorarea 2DEcho, la care nu au putut fi identificate cele 16 segmente. Pacienii au fost evaluai clinic urmrindu-se fenomenele de insuficien cardiac (clasele funcionale NYHA I-IV) i simptomatologia anginoas (clasificarea anginei pectorale I-IV dup Societatea Canadian de Cardiologie - CCS). Au mai fost introdui n evaluarea clinic i ali parametri precum: tulburrile de ritm, accidentul vascular cerebral i diferite interesri aterosclerotice: periferice i/sau carotidiene. Au fost identificai factorii de risc coronarian majori: fumat, dislipidemie, HTA precum i prezena diabetului zaharat sau a altor afeciuni conexe. EKG i radiografia cord pulmon au fost efectuate i interpretate dup criterii standard pentru fiecare bolnav. S-a efectuat de rutin ecocardiografia transtoracic (M/2D, Doppler) i n cazuri selecionate echocardiografia transesofagian. Pivotul n precizarea diagnosticului de anevrism de VS i aprecierea extensiei afectrii circulaiei coronariene a fost explorarea invaziv: ventriculografia stng i coronarografia. Rezultate: Din analiza fenomenului ocluziv coronarian de la nivelul fiecrui segment coronarian i localizarea AnVs a rezultat c pentru anevrismele antero-laterale i apicale, leziunile din segmentul II al LAD sunt dominante (58%), iar n cele apicale de asemenea segmentul II al LAD este cel mai afectat (50%). Pentru anevrismele antero-laterale, am constatat c sunt interesate numai segmentele I i II i nu sunt leziuni n segmentul III. n anevrismele postero-inferioare, segmentele II i III ale RCA sunt cel mai afectate pe cnd Cx i segmentul I al RCA sunt interesate fr semnificaie important. Gradele de colateralitate studiate de noi (TGMP) dovedesc c perfuzia colateral este srac sau absent n orice localizare a anevrismului de VS. Gradul 0 i 1 sunt cel mai frecvent ntlnite n toate localizrile anevrismale, dar mai bine exprimate n AnVS de dimensiuni mari: antero-apical (80%), antero-lateral i apical (75%), pe cnd n cele apicale, inferioare, gradul de colateralitate 2 i 3 sunt mai frecvente (55%). Concluzii: n anevrismele mari, leziunile coronariene sunt severe (ocluzie i stenoze >80%) i au localizri proximale (origine, segm. I), iar n cele medii i mici localizrile sunt n segmentele II i III. Srcia circulaiei colaterale reprezint elementul fundamental pentru geneza anevrismului de VS post IM. Cuvinte cheie: anevrism ventricular, infarct miocardic, coronarografie, echocardiografie

Medicina Intern, volumul II, nr. 4

37

CONTRIBUII ORIGINALE n literatur se citeaz ns i cazuri de anevrism de VS la care coronarografia evideniaz coronare epicardice permeabile10,12,14-17. O angiografie coronarian normal nu exclude dezvoltarea unui anevrism de VS, chiar de dimensiuni mari, cu localizri tipice14. Alteori, leziunile coronariene rmn necunoscute, pacienii decednd n ateptarea coronarografiei18. Diagnosticul pozitiv al anevrismului de VS post infarct miocardic implic date clinice furnizate de anamnez i examen fizic care se coroboreaz cu cele paraclinice: neinvazive (ECG, Radiografie cord-pulmon, ecografie cardiac, explorri izotopice i CT+RMN n cazuri speciale) i mai ales invazive (cateterism cardiac, ventriculografie stng si coronarografie). Diagnosticul diferenial cel mai important este cu pseudoanevrismul. Explorarea invaziv reprezint standardul de aur pentru evaluarea funciei VS i aprecierea extensiei leziunilor coronariene deoarece furnizeaz informaii privitoare la: funcia VS global i segmentar volume VS FE DC i IC PTDVS gradul HTP i presiunea n CP prezena i severitatea insuficienei mitrale asociate identificarea zonei anevrismale (localizare, mrime) existena i extensia leziunilor coronariene aterosclerotice Este indispensabil pentru o decizie terapeutic corect i complex.

INTRODUCERE
Anevrismul de VS postinfarct miocardic este o arie bine delimitat, distinct, cicatriceal, fibroas, transmural, virtual lipsit de esut muscular, n care aspectul fin trabeculat al suprafeei endoventriculare este nlocuit cu esut fibros, iar din punct de vedere funcional este akinetic sau diskinetic1. Anevrismele adevrate de VS pot fi dobndite2,4-9 i congenitale2,10,11. Anevrismele dobndite au drept etiologie boala coronarian aterosclerotic i infarctul miocardic ntr-o proporie covritoare (>95%)2,7. Anevrismul de VS postinfarct miocardic se poate instala fie lent, insidios (n cursul fazelor de granulaie i cicatrizare) sau brusc (expansiunea infarctului sau anevrismul acut); aceast ultim eventualitate este ntlnit mai rar. Anevrismele cardiace implic cel mai adesea VS, cele de ventricul drept fiind rare, iar cele atriale excepionale13. Cea mai frecvent este localizarea antero-lateral, lng apex (85 sau 88%)3, urmat de cea posterioar (5-10%), lng baza cordului i cea lateral (<5%), n zona obtuz marginal. Aproximativ 50% din anevrismele posterioare sunt anevrisme false, n timp ce marea majoritate a anevrismelor antero-laterale i apicale sunt anevrisme adevrate. Arterele coronare, n majoritatea cazurilor, sunt afectate aterosclerotic, ntlnindu-se fie leziuni univasculare, fie afectare extensiv multivascular. Cel puin 80% din anevrismele de VS postinfarct miocardic au leziuni coronariene. Dintre pacienii care au suferit rezecie de anevrism clasic de VS sau de diferite cicatrici, mai puin de jumtate au leziuni stenotice numai pe artera descendent anterioar. Cel mai adesea este prezent boala aterosclerotic coronarian multipl. Diferenele n definirea anevrismului de VS se pot datora i discrepanei dintre prevalena afectrii unisau tri-coronariene, diferitelor surse (clinice, chirurgicale sau postmortem) sau seleciei cazurilor. Un pacient cu o leziune univascular supravieuiete mai degrab unui infarct miocardic acut n raport cu un pacient care are o boal multivascular, i o ans mai redus de a aprea ntr-o statistic chirurgical. ADA (artera descendent anterioar) a fost implicat n 98% din cazuri, ea fiind ocluzionat n 83% din cazuri. Trunchiul comun al coronarei stngi (left main) a fost interesat n 6,4% din cazuri (jumtate din cazuri cu ocluzie). Artera coronar dreapt i artera circumflex, precum i ramurile acestora, au prezentat leziuni stenotice n aproximativ 2/3 din cazuri1. 38 Medicina Intern, volumul II, nr. 4

OBIECTIVUL STUDIULUI
S-a analizat circulaia coronarian la un lot de 157 bolnavi cu anevrism de ventricul stng post infarct miocardic internai i tratai n Centrul Clinic de Urgen de Boli Cardiovasculare al Armatei n perioada 1998-2004. Importana afectrii coronariene pentru decizia terapeutic este considerat ca decisiv n majoritatea cazurilor.

MATERIAL I

METOD

Criteriile de includere n studiu au presupus pacieni: de sex masculin sau feminin cu vrsta >20 ani; infarct miocardic n antecedente; anevrism de ventricul stng akinetic sau diskinetic detectat iniial echocardiografic; ventriculografie stng i coronarografie.

INTERESAREA CORONARIAN N ANEVRISMUL DE VENTRICUL STNG POST INFARCT MIOCARDIC Au fost exclui din studiu pacienii cu imagine diagnostic suboptimal la explorarea 2DEcho, la care nu au putut fi identificate cele 16 segmente (dup ASE-American Society of Echocardiography). Pacienii au fost evaluai clinic insistndu-se asupra fenomenelor de insuficien cardiac (clasele funcionale NYHA I-IV) i a simptomatologiei anginoase (clasificarea anginei pectorale I-IV dup Societatea Canadian de Cardiologie - CCS). Au fost introdui n evaluarea clinic i ali parametri precum: tulburrile de ritm, accidentul vascular cerebral, diferitele interesri aterosclerotice: periferice i/sau carotidiene. Au fost identificai factorii de risc coronarian majori: fumatul, dislipidemia, HTA, diabetul zaharat, alte afeciuni conexe (BPCO, insuficiena renal etc.). ECG i radiografia cord-pulmon au fost efectuate i interpretate dup criterii standard pentru fiecare bolnav. S-a efectuat de rutin ecocardiografia transtoracic (M/2D, Doppler) i n cazuri selecionate echocardiografia transesofagian. Investigaiile biochimice au fost cele uzuale. Decisive n precizarea diagnosticului de anevrism de VS i aprecierea extensiei afectrii circulaiei coronariene au fost: ventriculografia stng i coronarografia.

Figura 1: Repartiia pe sexe a lotului studiat

REZULTATE
Repartiia pe sexe a artat n lotul studiat, predominana sexului masculin n raport cu cel feminin. (Figura 1). Decada de vrst cea mai afectat a fost 51-60 ani urmat de 61-70 ani (Figura 2). Tabloul clinic a fost dominat de fenomenele de ICC i angin pectoral, aprute fie izolat, fie asociate. O mic parte din pacieni au fost asimptomatici sau au prezentat embolii periferice (Tabelul 1). Factorii de risc i afeciunile conexe au fost dominate de HTA, DZ, fumat, dislipidemii. Au fost reinute cazuri care au avut afectri arteriale aterosclerotice i n alte teritorii: periferice i carotidiene (Tabelul 2). n ceea ce privete localizarea, cele mai frecvente anevrisme au fost ntlnite antero-lateral i apexian n raport cu cele localizate n poriunea postero-inferobazal (Figura 3). ntregul lot de bolnavi studiai (157 pacieni) a fost analizat coronarografic i ventriculografic ncercnd s se individualizeze VRAn (vas responsabil de anevrism), leziunile coronariene concomitente, precum i participarea celorlalte vase coronariene la structura de viabilitate miocardic sau cu risc de ocluzie. AnVS apical a prezentat interesarea coronarian identificat angiografic: LAD; Cx; CD; RI (ram intermediar). Figura 2: Structura pe decade de vrst a pacienilor cu AnVS n studiul nostru leziunea uni-coronarian ocluziv (LAD) a fost dominant ca frecven, dar am ntlnit i interesarea multicoronarian. Interesarea uni-, bi-, tricoronarian i de trunchi principal coronarian este prezentat n funcie de localizarea AnVS (Figura 4). ntlnind leziuni coronariene multiple n analiza spectrului coronarografic din AnVS am ncercat s determinm gradul de stenoz i ocluzie coronarian n funcie de localizarea anevrismului. Astfel, n AnVS

Tabelul 1: Simptomatologia bolnavilor cu anevrism de VS Tabloul clinic Angin pectoral clasa III/IV ICC fr angin ICC i angin clasa III/IV ICC i angin clasa I/II Angin clasa I/II Tulburri de ritm + alt simptomatologie Trombembolism periferic Asimptomatic % (nr. pacieni) 31,84% (50p) 19,74% (31p) 17,83% (28p) 9,55% (15p) 5,73% (9p) 8,28% (13p) 1,91% (3p) 5,09% (8p)

Medicina Intern, volumul II, nr. 4

39

CONTRIBUII ORIGINALE

Tabelul 2: Factorii de risc i alte interesri patologice analizate n lotul studiat (157 pacieni) Infarct miocardic Diabet zaharat HTA Obezitate Fumat AVC Vasculopatii periferice Diminuarea funciei renale (creatinin >2 mg%) Aritmii ventriculare Insuficien respiratorie Embolie periferic 100% (157p) 19,74% (31p) 32,48% (51p) 14,64% (23) 33,12% (52p) 10,19% (16p) 9,55% (15p) 11,46% (18p) 12,73% (20p) 59,87% (94p) 1,91% (3p)

IL = infero-lateral; IB = infero-bazal; AL = antero-lateral; AP = apical

Figura 4: Interesarea uni-/multi-coronarian n funcie de localizarea AnVS

apical ocluzia i stenoza >80% n teritoriul LAD au fost dominante (Figura 5). Afectarea peretelui anterior i a apexului n localizrile antero-apical, antero-lateral i apical ale AnVS a fost de asemenea dominat de ocluzia LAD, dar i al RCA (right coronary artery). Ocluzia RCA a fost cel mai frecvent ntlnit att n localizarea anevrismal infero-bazal, ct i n cea infero-lateral (Figura 6). Analiznd leziunile ocluzive i stenozele de diferite grade pe ntregul lot de bolnavi am constatat c fenomenul ocluziv reprezint 131 leziuni (41%), iar stenozele semnificative reprezint de asemenea procent important (Figura 7). Repartiia acestei leziuni pe arterele coronariene implicate i neimplicate n dezvoltarea AnVS este prezentat n Figura 8. Am studiat ocluziile coronariene pe fiecare vas important i am analizat perfuzia colateral dup criteriile TGMP, obinnd n funcie de localizarea ventriculografic a AnVS urmtoarele date prezentate pe numr de pacieni: (Figura 9).

Figura 5: Gradul de stenoz i interesare coronarian n AnVS apical

Localizarea segmentar a leziunii responsabile de AnVS

Structura arborelui coronarian este mprit pe 3 segmente pentru fiecare ramur (LAD, Cx, RCA): bazal (I), mediu (II) i apical (III). Am ncercat s analizm fenomenul ocluziv coronarian de la nivelul fiecrui segment coronarian i s

Figura 3: Localizarea anevrismelor de VS post IM

Figura 6: Anevrismele infero-bazale i spectrul coronarografic

40

Medicina Intern, volumul II, nr. 4

INTERESAREA CORONARIAN N ANEVRISMUL DE VENTRICUL STNG POST INFARCT MIOCARDIC

Figura 7: Leziunile coronariene evaluate n toate localizrile de AnVS determinm localizarea AnVS n funcie de segmentul coronarian afectat pornind de la raionamentul fiziopatologic c leziunea coronarian distal (segmentul III) determin dezvoltarea unui AnVS de dimensiuni mai mici, pe cnd interesrile de segment I i II produc AnVS de dimensiuni medii i mari. Astfel, pentru AnVS apical Ram coronarian Grad TMPG 0 1 2 3 17 2 9 2 1 1 5 3 0 2 6 2 LAD 30 Cx 10 RCA 10

Figura 8: Repartiia leziunilor pe arterele coronariene implicate n AnVS i neimplicate anevrismele antero-laterale i apicale, leziunile din segmentul II sunt dominante (58%) (Figura 10), pentru cele apicale (Figura 11) de asemenea, segmentul II al LAD a fost cel mai afectat (50%). Nu am ntlnit diferene importante din analiza pe celelalte segmente comparativ cu anevrismele mari antero-laterale (Figura 12). AnVS antero-apical Ram coronarian Grad TMPG 0 1 2 3 55 10 17 3 1 10 3 1 15 8 7 1 LAD 85 Cx 15 RCA 31

AnVS antero-lateral i apical Ram coronarian Grad TMPG 0 1 2 3 36 9 2 1 0 0 1 0 0 1 8 1 LAD 48 Cx 1 RCA 10

AnVS antero-lateral Ram coronarian Grad TMPG 0 1 2 3 4 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 LAD 5 Cx 1 RCA

AnVS infero-bazal Ram coronarian Grad TMPG 0 1 2 3 0 1 1 0 0 2 1 0 6 2 1 0 LAD 2 Cx 3 RCA 9

AnVS infero-lateral Ram coronarian Grad TMPG 0 1 2 3 1 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 LAD 1 Cx 1 RCA 0

Figura 9: Localizarea anevrismelor ventriculare stngi, ocluzia coronarian i gradul TMPG de perfuzie colateral (dup C. M. Gibson Circulation 2004, 109, 25, 3101)

Medicina Intern, volumul II, nr. 4

41

CONTRIBUII ORIGINALE Anevrisme atero-laterale i apicale Anevrisme antero-laterale

Figura 10: Segmentele coronariene interesate n AnVS antero-lateral i apical Pentru anevrismele anterolaterale, am gsit numai interesarea segmentelor I i II i nu a leziunilor n segmentul III (Figura 12). n anevrismele postero-inferioare segmentele II i III ale RCA au fost cele mai afectate, pe cnd Cx i segmentul I al RCA nu a fost interesat (Figura 13).

Figura 12: Anevrismul antero-lateral este dominat produs de interesarea segmentelor I i II derate elemente responsabile de dezvoltarea anevrismal a VS de la acest nivel (Figura 17).

DISCUII
Ocluzia LAD produce necroz miocardic n peretele antero-lateral, septal i apexian, de aceea n statistica noastr cea mai mare frecven n localizarea anevrismului este cea antero-lateral i apexian. Celelalte localizri ale AnVS (septal, apexian) pot fi explicate prin segmentul de LAD ocluzionat. Se constat din studiul nostru c pentru aceste localizri sunt cel mai frecvent ocluzionate segmentele II i III (mijlociu i distal) ale LAD pe cnd n localizarea antero-lateral i apexian este frecvent ntlnit ocluzia proximal (seg. I al LAD). Analiza coronarografic a permis n studiul nostru o evaluare a circulaiei colaterale coronariene, ceea ce constituie un element important n nelegerea mecanismului fiziopatologic al genezei anevrismale. Posibilitile de colateralitate n funcie de segmentul coronarian ocluzionat pe vasul responsabil de anevrism sunt descrise n tratate clasice i monografii. Anevrisme inferioare

Severitatea leziunilor coronarei responsabile de AnVS

n funcie de vascularizaia coronarian a ventriculului stng am considerat fenomenul ocluziv i cel de stenoz semnificativ ca fiind responsabil de anevrism i am analizat acest aspect pe localizrile anevrismale. Astfel, pentru AnVS apical, ocluzia de LAD i stenozele semnificative n acest teritoriu au fost cele mai frecvente (Figura 14). n localizarea antero-lateral i apical, ca i n cea antero-lateral, elementul ocluziv al LAD i al stenozelor semnificative de la acest nivel pot fi considerate leziuni responsabile de anevrism (Figurile 15, 16). Pentru anevrismele inferioare, ocluzia RCA i stenozele semnificative de la acest nivel pot fi consiAnevrisme apicale

Figura 11: Anevrismul apical i interesarea segmentar a LAD

Figura 13: Anevrismul postero-inferior este cel mai frecvent generat de interesarea segmentului II i III al RCA

42

Medicina Intern, volumul II, nr. 4

INTERESAREA CORONARIAN N ANEVRISMUL DE VENTRICUL STNG POST INFARCT MIOCARDIC

Anevrisme apicale coronar responsabil de anevrism

Anevrisme antero-laterale coronar responsabil de anevrism

Figura 14: LAD vasul responsabil de AnVS n localizarea apical Gradele de colateralitate studiate de noi (TGMP) ne dovedesc clar c perfuzia colateral este srac sau absent n orice localizare a anevrismului de VS. Gradul 0 i 1 sunt cel mai frecvent ntlnite n toate localizrile anevrismale, dar mai bine exprimate n AnVS de dimensiuni mari: antero-apical (80%), antero-lateral i apical (75%), pe cnd n cele apicale, inferioare, gradul de colateralitate 2 i 3 sunt mai frecvente (55%). Pornind de la aceste raionamente, putem interpreta c elemente importante n geneza anevrismal a VS att localizarea segmentar (I, II, III) a ocluziei coronariene, ct i gradul de circulaie colateral (Figura 18 A-F).
Pacientul G. C. a fost evaluat n clinica de cardiologie pentru boal cardiac ischemic cu IM anterior ntins netrombolizat n antecedente pe fondul creia a dezvoltat fenomene importante de ICC. Explorarea invaziv (coronarografie + ventriculografie stng) efectuate preoperator (07.03.1999) au artat ocluzia LAD n segm. I, ateromatoz difuz a ACD cu ncrcarea segm. II i III al LAD prin circulaie colateral din RCA, i anevrism antero-lateral i apexian. Tratamentul chirurgical (revascularizare miocardic

Figura 16: Ocluzia de LAD n localizarea antero-lateral a AnVS

+ reconstrucie geometric de VS) a completat n mod fericit tratamentul medicamentos. Tardiv postoperator pacientul a dezvoltat cardiomiopatie ischemic cu fenomene de IC ireductibil, singura soluie terapeutic fiind considerat transplantul cardiac. Cum reiese clar din studiul nostru faptul c interesarea policoronarian (pancoronaritis) este elementul dominant n studiul coronarografic din AnVS, constatm c ocluzia (95%), dar i stenozele coronariene semnificative (>70%) n alte teritorii sunt importante (82%). Acest lucru l-am constatat n toate localizrile anevrismale, ceea ce dovedete importana afectrii policoronariene la bolnavii cu AnVS. Am mai constatat c ocluzia coronarian respect criteriul de vascularizaie n localizrile anevrismale. Interesarea ocluziv coronarian n segmentul bazal, mediu i apical (I, II, III) a fost element important n dezvoltarea anevrismal mare, medie sau mic, ceea ce corespunde cu gradul de colateralitate i cu mrimea i localizarea anevrismului (Figura 19A-G). Pacientul R.V. 59 ani a fost internat i tratat n clinica noastr prezentnd boal cardiac ischemic; IM anteroapical netrombolizat (01.05.2002) cu angor de efort cls. II (CCS) i anevrism gigant de VS pe fondul crora a dezvoltat fenomene de ICC cls. III (NYHA).

Anevrisme antero-laterale i apicale coronar responsabil de anevrism

Anevrisme inferioare coronar responsabi de anevrism

Figura 15: Stenozele severe i ocluzia LAD ntlnite n AnVS antero-lateral i apical

Figura 17: Leziunile semnificative i ocluzive din RCA i localizarea inferioar a AnVS

Medicina Intern, volumul II, nr. 4

43

CONTRIBUII ORIGINALE

A: Coronarografie preoperatorie ocluzie LAD

B: Coronarografie preoperatorie circulaie colateral

C: Anevrism VS aspect preoperator

D: Coronarografie postoperatorie ocluzie LAD

E: Coronarografie postoperatorie graft pe LAD, permeabil

F: Ventriculografie stng; Anevrism VS aspect postoperator tardiv

Figura 18A-H: Pacient G.C. Anevrism de VS antero-lateral i apexian post IM operat (revascularizare miocardic + reconstrucie geometric de VS)

44

Medicina Intern, volumul II, nr. 4

INTERESAREA CORONARIAN N ANEVRISMUL DE VENTRICUL STNG POST INFARCT MIOCARDIC

A: ECG Fia; sechele IM antero-septal

B: ECG la acelai pacient restabilirea RS

Ocluzie LAD

C: Radiografie cord-pulmonar inciden PA

D: Coronarografie

Medicina Intern, volumul II, nr. 4

45

CONTRIBUII ORIGINALE

Placa ATS CD

E: Coronarografie: plac ATS pe CD

F: Ventriculografie stng anevrism imens antero-lateral i apexian

G: Curba de presiune n VS-PTDVS = 30 mmHg

Figura 19A-G: Pacient R.V. anevrism gigant de VS antero-lateral i apexian post IM

46

Medicina Intern, volumul II, nr. 4

INTERESAREA CORONARIAN N ANEVRISMUL DE VENTRICUL STNG POST INFARCT MIOCARDIC

Coronarografia i ventriculografia (20.07.2003) evideniaz: CS ocluzie LAD n segmentul I (Figura 19D) Cx permeabil CD plac de aterom n segm. I cu stenoza lung de 50-60% (Figura 19E) Anevrism imens antero-lateral i apexian (Figura 19F) Se contract numai segmentele bazale PTDVS = 30 mmHg (Figura 19G) Tratamentul a fost medicamentos i chirurgical - anevrismectomie de VS cu anevrismorafie liniar + revascularizare miocardic prin mono by-pass aorto- coronarian cu AVSI pe CD). Pacientul a prezentat tulburri de ritm paroxistice: Fia (Figura 19A) ns cu restabilirea rapid a RS sub tratament antiaritmic cu Cordarone i beta-blocante (Figura 19B). Radiografia cord-pulmonar a evideniat cardiomegalie (Figura 19C). Postoperator, evoluia a fost lent favorabil, n primele zile necesitnd suport inotrop pozitiv simpatomimetic (Adrenalin + Dopamin).

n teritoriul LAD, vasul cel mai frecvent implicat n dezvoltarea anevrismal, apar multiple leziuni subocluzive n afara celei responsabile de anevrism (leziunea responsabil de anevrism am considerat a fi ultima, ocluzia coronarian). Nu numai ocluzia coronarian a vasului responsabil de anevrism este generatoarea dezvoltrii anevrismale, ci afectarea proximal a aceluiai vas, ceea ce determin fenomenul miocardic ischemic precoce ocluziei responsabile de anevrism. Nu este exclus ca leziunile non-ocluzive situate distal fa de ocluzia coronarian responsabil de anevrism s contribuie la dezvoltarea anevrismal la miocardul infarctizat, acestea putnd mpiedica funcionalitatea postocluzional a circulaiei colaterale.

CONCLUZII
1. Anevrismul de VS postinfarct miocardic a fost predominant la sexul masculin (raport M:F=5:1) 2. Decadele de vrst cele mai afectate au fost 5160 ani i 61-70 ani 3. Localizarea antero-lateral i apexian evaluat ventriculografic a fost predominant n raport cu cea postero-inferioar 4. Interesarea unicoronarian a fost relativ echilibrat cu afectarea multivascular (bi- i tricoronarian) + left main. 5. n localizarea antero-apical i lateral a dominat afectarea LAD, iar in cea posterioar i inferioar CD (ocluzia i stenoza >80% fiind dominante) 6. n anevrismele mari leziunile coronariene au fost mai severe (ocluzie i stenoze >80%) i localizrile proximale (origine, segm. I), iar in cele medii i mici localizrile au fost n segmentele II i III 7. Srcia circulaiei colaterale este foarte important pentru geneza anevrismului de VS post IM

Dac pentru evaluarea funcional i anatomic ventricular, ecocardiografia are importan mare, pentru evaluarea terapeutic coronarografia i ventriculografia ne-au ajutat evident i constituie, n acest raionament, elementul dominant decizional. Privind astfel, putem nelege i mecanismul de producere al anevrismului. Analiznd segmentar traseul coronarian afectat (bazal-I, mediu-II, distal-III), putem constata nu numai c mrimea anevrismului este n concordan cu segmentul ocluzionat, dar i c alte teritorii coronariene ocluzionate pot contribui la mrimea anevrismului. Posibil, aceasta poate fi explicat i prin ocluzia coronarian a vasului non responsabil de infarct, dar a crui circulaie colateral a mpiedicat dezvoltarea anevrismal n acest teritoriu. Tot din analiza coronarografic, constatm c secvenialitatea stenozelor semnificative pe vasul responsabil de anevrism pot determina geneza i mrimea anevrismului.

Bibliografie
1 Kirklin J. W., Barrot, Boye B.C. Cardiac Surgery reconstruction Churchill-Livingstone, New-York 1993, Left ventricular aneurysm p. 383-399; 2 Glower D. Donald, Lowe E. James Left ventricular aneurysm p. 771-788; 3 Mills L. Noel, Everson T. Charles, Hockmuth R. Davis Technical advances in the treatment of left ventricular aneurysm Ann. Thorac. Surg. 1993; 55: 792-800. 4 Detaint D., Messika-Zeitouw D., Goube P., Boffa J., Acar C., Michel P.L. An exceptional etiology of left ventricular aneurysm: type A amyloidosis Arch. Mal Coeur Vaiss 2003 Apor 96 (4): 344346;

5 Toda G., Yoshimuta T., Kawawo H., Yano K. Glycogen storage disease associated with left ventricular aneurysm in an eldery patient Jpn. Circ. J. 2001 May; 65 (5): 462-464; 6 Kosuge H., Noda M., Kakuta T., Kishi Y., Isobe M., Numawo F. Left ventricular apical aneurysm in cardiac sarcoidosis Jpn. Heart J. 2001 Mar; 42 (2): 265-269; 7 Dixon S. R., Legget M. E., Wong S. P. Ventricular septal aneurysm: a complication of myocardial infarction Echocardiography 2000 Jul; 17 (5): 439442; 8 Steindler D. Echocardiography in Behcets (echocardiography messages) Jan 7; 1999; 9 Vaidi Yanathan D., Prabhakar D., Selvam K., Acagesan R., Thiru Navakarasu N.,

Muthukumar D. Isolated congenital left ventricular diverticulum in adults Indian Heart j. 2001; 53:211-213; 10 Uchida F., Fujii E., Matsuoka K., Okubo S., Kasai A., Omichi C., Naka T. Idiopathic left ventricular aneurysm associated with pleomorphic ventricular tachycardia: a case report J. Cardiol. 2002 Dec; 40 (6): 275-282; 11 Lubglazoff J. M., Ricard G., Luton D., Aujard Y., Magnier S., Azancot I. Antenatal diagnosis of congenital left ventricular aneurysm Arch. Mal. Coeur Vaiss 2003 May; 96 (5): 529-533; 12 Nahilnaran Asha, Nayar G. Pradeep, Sheshadri Nukuwaan, Sudarshia Gurijala and Abraham K. A. Left ventricular Pseudoaneurysm (caused by Coronary spasm, Myocardial Infarction and

Medicina Intern, volumul II, nr. 4

47

CONTRIBUII ORIGINALE
Myocardial Rupture) Tex. Heart Inst. J. 2002; 29 (2): 122-125; 13 Gould S. E. Diseases of the coronary arteries Pathology of the heart p. 555642 the second edition 1960 (Charles C. Thomas publisher); 14 Sadowski J., Wierzbicki K., Wojcik S., Wrobel K. Left ventricular true aneurysm without coronary artery occlusion a case study Przegl. Lek. 2002; 59 (3): 190-192; 15 Ouyang F., Awiz M., Deger F. T., Bansch D., Schaumann A., Ernst S. An underrecognized subepicardial reentrant ventricular Tachycardia attributable to left ventricular aneurysm in patients with normal coronary arteriograms Circulation 2003 Jun 3; 107 (21): 2702-2709 Epub 2003, May; 16 Ciaroni S., Rudhart AM., Fournet P. C. Unusual presentation of a left ventricular aneurysm Echocardiography 2001 oct; 18 (7): 603-607; 17 Exadaktilos N., Marsonis A., Moschovitis I., Giannopoulos D., Gavaliatsisi, Papadimitriov C., Kakkavos D. Left ventricular aneurysm with normal coronary vessels and cardiac mesothelial excrescences Hellenic Journal of Cardiology 43: 71-75, 2002; 18 Spadaro P., Irace L., Santoro M., Russo D., Ducceschi V., Gregorio G. Acute myocardial infarction complicated by ventricular aneurysm during pregnancy; A clinical case and review of the literature Minerva Cardioangiol. 2001 apr; 49 (2): 131-135.

48

Medicina Intern, volumul II, nr. 4

ACTUALITI N TERAPEUTIC

POATE FI EVITAT NEFROPATIA PRIN SUBSTANE DE CONTRAST IODATE? EVIDENA TIINIFIC N 2005.
Paul Gusbeth-Tatomir, Adrian Covic

REZUMAT
n condiiile frecvenei sporite a manevrelor invazive necesitnd administrarea substanelor de contrast iodate (SCI) n medicina modern, incidena nefropatiei la substane de contrast iodate (NSCI) este n cretere. Factorii de risc pentru NSCI sunt reprezentai n primul rnd de disfuncia renal preexistent (chiar inaparent clinic), precum i de prezena diabetului zaharat, a hipovolemiei de orice cauz, a medicaiei nefrotoxice etc, ndeosebi la pacieni vrstnici. Prezena acestor factori de risc pare s fie mai important dect tipul de SCI utilizat. Prevenia NSCI beneficiaz de cteva certitudini i multe controverse. Hidratarea pre- i post-intervenie cu ser fiziologic i/sau ser bicarbonatat este cert benefic i obligatorie. Administrarea de N-acetil-cistein, dei controversat, pn la apariia unor studii de clas A care s traneze beneficiul clinic al acesteia, este recomandabil. Investigaiile ultimilor ani au demonstrat efectul benefic al administrrii de Aminofilin/Teofilin n prevenia toxicitii renale tubulare induse de SCI. Hemodializa convenional nu previne NSCI, ba chiar poate agrava disfuncia renal prin eventuala instabilitate hemodinamic. Este posibil ca hemodializa high-flux i mai ales hemofiltrarea s contribuie eficient la prevenia NSCI, ns utilizarea sistematic a acestor tehnici moderne de epurare extracorporeal este limitat din motive logistice i de costuri ridicate. Autorii trec n revist, ntr-o manier sistematic, prin prisma medicinei bazate pe dovezi, prinicipalele date acumulate n literatur privind mijloacele de prevenie a nefropatiei induse de substanele de contrast iodate. Cuvinte cheie: angiografie, insuficien renal acut, nefropatie la substane de contrast iodate, N-acetil-cisteina, substane de contrast iodate

Clinica de Nefrologie, Spitalul Clinic Dr. C. I. Parhon; Universitatea de Medicina i Farmacie Gr. T. Popa Iai Adresa pentru coresponden: Prof. Dr. Adrian Covioc Clinica de Nefrologie Spitalul Clinic Dr. C. I. Parhon Bd. Carol I nr. 50, Iai Tel/Fax: +40-232-211572 E-mail: acovic@xnet.ro

Medicina Intern, volumul II, nr. 4

49

ACTUALITI N TERAPEUTIC incidena i prevalena nefropatiei diabetice este n continu cretere, iar complicaiile cardiovasculare (necesitnd explorri cardiovasculare cu SCI) la aceti pacieni au proporii epidemice, numrul cazurilor de nefropatie la substane de contrast iodate va crete semnificativ n absena unor msuri eficiente de profilaxie a acesteia. Dei riscul de IRA sever (necesitnd dializ) este relativ redus (0,5-2%), apariia acesteia se asociaz cu un prognostic catastrofal: mortalitate intra-spitaliceasc de 36% i o supravieuire la 2 ani de numai 19%. Circa 50% din cazuri vor necesita dializ cronic. De notat c, indiferent dac necesarul de dializ este permanent sau temporar, n aceste cazuri, prognosticul este rezervat. Practic, rata mortalitii intraspitaliceti n IRA sever post-SCI este similar cu cea prin alte cauze de IRA - ntre 25 i 76%2,5-11 (Tabelul 1).

INTRODUCERE
Impact medico-social
n epoca medicinei moderne, n care explorrile imagistice utiliznd substane de contrat iodate au luat un avnt fr precedent, nefropatia determinat de substanele de contrast iodate (SCI) a devenit o cauz comun de insuficien renal acut (IRA). Nefropatia la SCI reprezint o problem de sntate public, avnd n vedere c incidena acesteia este de circa 150 000 de cazuri pe an, la peste 1 milion de explorri imagistice utiliznd SCI. Cel puin 1% dintre pacienii cu IRA prin SCI necesit temporar dializ, iar datorit acestei complicaii, spitalizarea este prelungit n medie cu 17 zile, determinnd costuri suplimentare evaluate la 32 miliarde USD anual numai n Statele Unite. Chiar i la cazurile mai uoare, care nu necesit epurare extracorporeal, prelungirea duratei de spitalizare cu doar 2 zile datorit IRA ridic costurile suplimentare anuale cu 148 de milioane de USD1,2. Ca urmare, prevenia nefropatiei induse prin substanele de contrast iodate prin identificarea pacienilor cu risc crescut i profilactizarea acestora prin cteva msuri simple, dar eficiente, devine esenial i obligatorie. Se vor detalia principalele date oferite de medicina bazat pe dovezi privind profilaxia insuficienei renale induse de SCI.

FACTORI

DE RISC PENTRU

NEFROPATIA PRIN

SCI

EPIDEMIOLOGIE
Incidena nefropatiei la substane de contrast iodate (NSCI) variaz ntre 0 i 100%, funcie de modalitatea n care este definit aceasta i tipul de populaie studiat. La pacienii non-diabetici cu funcie renal normal, incidena NSCI este de 2%, iar la subiecii cu disfuncie renal uoar, incidena acestei complicaii crete la 7%3. Subiecii care prezint concomitent diabet zaharat i insuficien renal cronic (IRC) prezint un risc foarte ridicat peste 50%4. Cum

Principalii factori de risc asociai NSCI sunt sintetizai n Tabelul II. Cel mai important factor de risc este reprezentat de disfuncia renal preexistent de cele mai multe ori, expresie a insuficienei renale cronice, iar n unele cazuri de insuficiena renal acut de diferite cauze5. Pentru practica curent, este necesar de subliniat c deseori pacienii cu disfuncie renal semnificativ (clearance creatininic <60 ml/min/1,73 m2) pot avea valori ale produilor de retenie azotat n limite normale (de ex. creatinina seric <1,5 mg/dl). Aceast situaie este ntlnit n special la persoane vrstnice, malnutrite, cu greutate corporal i/sau mas muscular redus etc. Ca urmare, la orice pacient care urmeaz s efectueze o procedur imagistic necesitnd administrarea de SCI, calcularea clearance-ului de creatinin prin formula Cockroft-Gault sau, mai bine, prin cea rezultat din studiul MDRD este obliga-

Tabelul 1: Impactul nefropatiei prin substan de contrast iodat asupra severitii IRA i a mortalitii Studiu An Nr. pacieni Tipul de studiu Necesar de dializ 1,4% 1,2% 1,1% 0,5% 1,1% 0,4% Mortalitatea (la pacienii hemodializai) 57% 44% 34% 76% 37% 63,7% 25,5%

Joachimsson6 Andersson7 Levy8 Rialp9 McCullogh5 Chertow10 Gruberg11

1989 1993 1996 1996 1997 1997 2000

5181 2009 16.248 1087 3695 43642 12054

Pacieni cu by-pass coronarian Pacieni cu by-pass coronarian Indicaii diverse pentru SCI Pacieni n terapie intensiv coronarian Cateterism cardiac Pacieni cu by-pass coronarian Cateterism cardiac

50

Medicina Intern, volumul II, nr. 4

POATE FI EVITAT NEFROPATIA PRIN SUBSTANE DE CONTRAST IODATE? torie. De asemenea, este de notat faptul c la disfuncii renale mai severe, cantitatea de SCI necesar pentru a declana IRA este mai redus; astfel, la clearance-uri creatininice 30 ml/min/1,73 m2, chiar i volume mai reduse de SCI de ordinul a 15-30 ml pot determina IRA sever, necesitnd hemodializ12. n mai mic msur dect disfuncia renal preexistent, prezena diabetului zaharat, n special cu durat ndelungat (cnd afectarea microvascular renal este foarte probabil), a unei nefropatii fr disfuncie renal semnificativ (dar exprimat prin proteinurie), a hipertensiunii arteriale, insuficienei cardiace i a deshidratrii/hipotensiunii de orice cauz sunt cauze favorizante de IRA prin substane de contrast iodate. De asemenea, unii factori asociai procedurii intervenionale pot favoriza NSCI: hipotensiunea n timpul procedurii intervenionale, embolismul colesterolic, contrapulsaia intraaortic i utilizarea unor volume i a unor concentraii mari de SCI1. Probabil factorul cel mai frecvent subestimat ce contribuie la disfuncia renal acut post-cateterism cardiac este embolismul colesterolic, deseori asimptomatic, ns aprnd la cel puin 50% din cazuri13.

Tabelul 2: Factori de risc pentru insuficiena renal acut determinat de substanele de contrast iodate Insuficien renal cronic (clearance creatininic <60 ml/min/1,73 m2) Diabetul zaharat (n special durata acestuia) Prezena proteinuriei (unei nefropatii incipiente) Hipertensiunea arterial Insuficiena cardiac congestiv Orice cauz de deshidratare Volume mari de substan de contrast Embolism colesterolic

patogenice complexe. Discutarea detaliat a mecanismelor patogenice ale nefropatiei prin substane de contrast iodate este dincolo de scopurile acestui review pentru o sintez a fiziopatologiei NSCI vezi Perrson i colab., Kidney International 2005; Detrenis i colab., Nephrology Dialysis Transplantation 2005)14,15. n sintez sunt implicate alterri hemodinamice, disfuncia endotelial, aciunea unor mediatori vasoactivi, factori reologici, radicalii liberi de oxigen, mecanisme imunologice, toxicitatea tubular direct .a. Evidenierea rolului acestor verigi patogenice st la baza diferitelor strategii terapeutice de prevenie a nefropatiei prin substane de contrast iodate.

MECANISME

PATOGENICE

Mecanismele generatoare ale NSCI (Figura 1 i Tabelul 3) nu sunt clare, ns par a implica verigi

Permeabilizare

Enzimurie

Citotoxicitate direct

Vacuolizare citoplasmatic

Apoptoz

SCI

Reperfuzie post-ischemic

Specii reactive de oxigen

Peroxinitrit

Disfuncie endotelial

Leziuni de re-alcalinizare

Peroxidare lipidic

Aciune citotoxic

Figura 1: Patogeneza nefropatiei la substane de contrast iodate

Medicina Intern, volumul II, nr. 4

51

ACTUALITI N TERAPEUTIC

Tabelul 3: Principalele verigi patogenice implicate n geneza nefropatiei prin substane de contrast iodate (SCI) Verig patogenic Alterri hemodinamice SCI determin vasoconstricie renal prelungit (n special n medular), mediat de adenozin fluxului renal ratei de filtrare glomerular SCI determin natriurez i diurez osmotic, predispunnd la hipovolemie sintezei de NO, mediat de factorul nuclear kB lezare ischemic prin sistemul endotelinelor calciului intracelular activarea sistemului renin-angiotensin inhibarea sistemului prostaglandinic eliberarea de peptid natriuretic atrial (mecanism protectiv) eliberarea de ADH (vasoconstricie) fluxului capilar n papila renal, vitezei eritrocitelor, agregrii eritrocitare hipervscozitate plasmatic Reperfuzie post-ischemic eliberare de specii reactive de oxigen disfuncie endotelial Alterarea proteinelor tubulare membranare i citoplasmatice apoptoz Activarea C3 influxului de polimorfonucleare i macrofage n mezangiu

Disfuncia endotelial Substane vasoactive

Factori reologici

Radicalii liberi de oxigen Toxicitate tubular direct Mecanisme imunologice

CLINICA I

DIAGNOSTICUL

NEFROPATIEI PRIN

SCI

Cele mai frecvent utilizate definiii ale nefropatiei prin substane de contrast iodate sunt reprezentate de o cretere, dup administrarea de SCI, cu mai mult de 25% a nivelului creatininei serice fa de cel iniial, respectiv o cretere, n valori absolute, de peste 0,5 mg/dl, a creatininei serice dup procedura imagistic care a utilizat SCI. n majoritatea cazurilor, creterea reteniei azotate devine evident n 24 de ore, atingnd un vrf la 48 pn la 96 de ore dup expunerea la SCI. n mod obinuit, valorile creatininei serice se ntorc la cele bazale n cel mult 2 sptmni8. Absena unor cauze alternative de IRA este obligatorie n definiia NSCI14. n viziunea multor autori, deteriorarea funciei renale reprezint o creatininopatie benign. Totui, reducerea funciei renale se constituie ntr-o complicaie serioas, cu impact major asupra mortalitii ulterioare a pacienilor expui la substane de contrast iodate1.

Diferitele tipuri de sunstane de contrast iodate i riscul renal

Principalele tipuri de SCI sunt sintetizate n Tabelul 4. Datele acumulate de-alungul anilor evideniaz diferenele mari ntre diversele tipuri de SCI att n ceea ce privete proprietile fizico-chimice, ct 52 Medicina Intern, volumul II, nr. 4

i impactul asupra funciei renale. Astfel, SCI monomerice, cu osmolalitate redus, neionice, ar fi mai puin nefrotoxice dect cele ionice i/sau cu osmolalitate crescut, cel puin la pacienii cu disfuncie renal16. Opinia larg rspndit dup care SCI nonionice, hipo-osmolare, ar fi mai puin nefrotoxice nu este ns susinut ferm de date de clasa A din literatura medical15. Pn n prezent nu exist dect cteva studii comparative, cu un numr relativ redus de pacieni17,18. Incidena NSCI funcie de tipul de SCI utilizat este sintetizat n Tabelul 5. Aceste date16,18-26 trebuie privite ns cu pruden, avnd n vedere heterogenitatea studiilor din care au fost derivate. Teoretic, SCI izo-osmolare, n comparaie cu cele cu osmolalitate redus, ar avea avantajul c nu ar crete rezistena intravascular. Din punct de vedere reologic, aceast presupoziie este ns fals: osmolalitatea, conform legii lui Poiseuille, nu are nici un rol la nivelul fluxului sangvin, n timp ce vscozitatea sangvin prezint un rol decisiv14. Tocmai SCI moderne, izo-osmolare, dimerice (de ex. Iodixanol, VispaqueR), prezint o vscozitate ridicat n comparaie cu cele cu osmolalitate redus. O soluie de reducere a vscozitii SCI dimerice o reprezint pre-nclzirea acestora nainte de perfuzare.

POATE FI EVITAT NEFROPATIA PRIN SUBSTANE DE CONTRAST IODATE?

PREVENIA NEFROPATIEI
Hidratarea adecvat

PRIN

SCI

Tabelul 4: Principalele tipuri de substane de contrast iodate Clasa Monomer ionic, cu osmolalitate mare (1500-1800 mOsm/kg) Dimer ionic, cu osmolalitate redus (600-850 mOsm/kg) Monomer nonionic, cu osmolalitate redus (600-850 mOsm/kg) Substana Diatrizoate (GastrografinR) Ioxaglate (HexabrixR) Iopamidol (IopamiroR), Iomeprol (IomeronR), Iopromid (UltravistR), Iohexol (OmnipaqueR), Iopentol (ImagopaqueR) Iodixanol (VisipaqueR)

Chiar la pacieni cu funcie renal normal (clearance creatininic mediu 110 ml/min/1,73 m2), hidratarea n timpul procedurii imagistice nu este suficient pentru prevenia NSCI. Astfel, Bader i colab.27 au administrat unui grup de pacieni cte 2000 ml ser fiziologic (SF) cu 12 ore naintea procedurii, respectiv dup procedur, n timp ce grupul de control a primit doar 300 ml SF in timpul procedurii. Pacienii prehidratai au prezentat o reducere semnificativ mai puin important a ratei de filtrare glomerulare (18 ml/min/1,73 m2) fa de subiecii care au primit hidratare minim (34,6 ml/min/1,73 m2). Incidena nefropatiei la substane de contrast iodate, definit n aceasta investigaie ca o cretere cu cel puin 50% a nivelului creatininei serice, a fost de 5,3% la pacienii hidratai adecvat, n comparaie cu 15% n grupul celor care hidratai minim. De menionat este faptul c n

Dimer nonionic, iso-osmolal (aprox. 290 mOsm/kg)

acest studiu a fost utilizat o SCI cu osmolaritate redus27. Date mai vechi susineau superioritatea administrrii de soluie hidro-salin semiizoton (0,45%) n

Tabelul 5: Tipurile de substane de contrast iodate (SCI) i incidena nefropatiei asociate SCI Referina Briguori, J Am Coll Cardiol 200219 Huber, Radiology 200220 Tipul de SCI Nr. pacieni Iopromide Iopremol 183 Incidena NSCI Observaii S-Crea medie 1,5 mg/dl S-Crea 1,3 mg, 100 ml SCI S-Crea >0,5 mg/dl la 24 h

Taliercio, J Am Coll Cardiol Iopamidol 199121 Kay, JAMA 200322 Oldemeyer, Am Heart J 200323 Rudnick, Kidney Int 199516

Iohexol

Aspelin, N Engl J Med 200318 Durham, Kidney Int 200224 Aspelin, N Engl J Med 200318 Boccalandro, Catheter Cardiovasc Interv 200325 Baker, JACC 200326

11% 6% cu NAC 100 16% 4% cu teofilina 307 8% 19% cu diatrazoate 200 12% 4% cu NAC 97 6,4% 8,2% cu NAC 1196 3% 7% cu diatrizoate 129 diabetici 26% 79 22% 26,3% cu NAC

Pacieni cu IRC stabil, moderat

NSCI definit ca S-Crea 1mg/dl/48-72 ore S-Crea 1,5-3 mg/dl

Iodixanol

129 diabetici 6% 279 12% 13% cu NAC 80 21% 5% cu NAC

S-Crea 1,5-3 mg/dl

S-Crea = creatinin seric; NAC = N-acetil-cistein.

Medicina Intern, volumul II, nr. 4

53

ACTUALITI N TERAPEUTIC faa soluiei izotone (0,9%) n prevenia nefropatiei de contrast. Soluia semiizoton ar fi avut, n plus, beneficiul unei ncrcri mai reduse cu sodiu la pacieni de multe ori cu funcie cardiac compromis. Totui, o investigaie prospectiv28, randomizat i controlat, de mari dimensiuni (1620 de pacieni) a evideniat c incidena NSCI a fost mai redus (0,7%) la pacienii la care s-a administrat soluie izotonic (ser fiziologic) n comparaie cu subiecii la care s-a administrat o soluie semi-izoton (2%, p = 0,04); incidena efectelor adverse cardiace i vasculare periferice a fost similar n cele 2 grupuri; ambele grupuri de pacieni au primit o cantitate similar de lichide parenteral (circa 430 ml pre-intervenie, circa 360 ml n timpul angioplastiei i aproximativ 1270 ml dup efectuarea interveniei coronariene28. Conform unor date recente, hidratarea cu bicarbonat de sodiu ar fi mai eficient dect cea cu soluie de clorur de sodiu. Astfel, ntr-un studiu randomizat29, cuprinznd 119 pacieni cu creatinin seric de 1,1 mg/dl, s-au administrat fie perfuzie de 154 mEq/l de bicarbonat de sodiu, fie soluie echimolar (159 mEq/l) de NaCl, nainte i dup administrarea de Iopamidol. Creterea cu cel puin 25% a creatininei serice s-a nregistrat la 8 (13,6%) dintre pacienii tratai cu soluie de NaCl i la doar un pacient (1,7%) dintre cei tratai cu bicarbonat de sodiu. Ulterior, dintre cei 191 pacieni consecutivi la care s-a administrat n aceeai clinic exclusiv bicarbonat de sodiu, doar 3 (1,6%) au dezvoltat NSCI29. dant eficace, mecanismul de aciune fiind incomplet elucidat: fie un efect direct, al medicamentului n sine, fie inducia sintezei de glutation de ctre NAC31. n plus, avantajele teoretice ale NAC sunt reprezentate de costul redus i de profilul favorabil al reaciilor adverse. Interesul clinic pentru NAC a fost suscitat de ctre publicarea n anul 2000 a investigaiei lui Tepel i colab.32 care au investigat prospectiv, randomizat i placebo-controlat 83 de pacieni cu insuficien renal uoar/moderat. Subiecii tratai cu NAC au dezvoltat NSCI doar n 2% din cazuri, n timp ce pacienii la care s-a administrat placebo au dezvoltat nefropatia (definit ca o cretere de cel puin 0,5 mg/dl a creatininei serice dup administrarea SCI) n 21% din cazuri n urmtoarele 48 de ore. n grupul tratat cu NAC, creatinina seric s-a redus semnificativ (de la 2,5 la 2,1 mg/dl, p <0,001) la 48 de ore, n timp ce n grupul placebo s-a nregistrat o cretere nesemnificativ a reteniei azotate (creatinina seric de la 2,4 la 2,6 mg/dl, p = 0,18)32. Studiile ulterioare, de asemenea de mrime relativ redus au dat rezultate contradictorii. n fine, Kshirsagar i colab.33 au efectuat n 2003 o meta-analiz a 16 studii publicate ntre anii 2000 i 2003, relativ heterogene ca numr de pacieni i doz (600-1500 mg/zi) i mod de administrare a NAC. Rezultatele meta-analizei au fost dezamgitoare; pe baza investigaiilor de mici dimensiuni luate n studiu nu s-a realizat o concluzie ferm privind rolul nefroprotectiv al NAC la pacienii cu risc de a dezvolta NSCI. Autorii metaanalizei subliniaz c este necesar un studiu de mari dimensiuni, randomizat i placebocontrolat care s traneze beneficiul administrrii de N-acetilcistein n prevenia nefropatiei de contrast33. Acest studiu este n curs de desfurare. Mai trebuie adugat c cea mai recent investigaie randomizat, controlat34, cuprinznd 295 de pacieni necesitnd bypass coronarian, a dat rezultate negative. Ca urmare, n lumina datelor actuale, administrarea de NAC pentru prevenia NSCI este controversat; avnd n vedere ns costul redus, uurina administrrii i reaciile adverse extrem de rare, recomandm utilizarea n continuare a N-acetil-cisteinei n prevenia nefropatiei la substane de contrast iodate.

Diureticele
Dei utilizate pe larg n anii 80-90, eficiena diureticelor n prevenia NSCI nu este demonstrat; mai mult, exist numeroase dovezi clinice care contraindic administrarea de diuretice n aceast situaie. Astfel, Solomon i colab.30 au artat ntr-un studiu prospectiv, randomizat, la o populaie cu risc (cu disfuncie renal semnificativ), c administrarea imediat naintea procedurii angiografice a Furosemidului sau Manitolului duce la NSCI la un o proporie important din cazuri: 28% la subiecii care au primit Manitol i chiar 40% la pacienii la care s-a administrat Furosemid, fa de numai 11% dintre pacienii care au fost tratai exclusiv cu soluie salin 0,45%30. Aceste rezultate sunt de neles din punct de vedere fiziopatologic, avnd n vedere hipovolemia cauzat de diuretice, un factor major de risc pentru NSCI.

Antagonitii de adenozin (teofilina i aminofilina)

Utilizarea Teofilinei/Aminofilinei ca antagonist al adenozinei este logic din punct de vedere fiziopatologic; numeroase studii experimentale au artat c vasoconstricia prelungit este, n parte, mediat de adenozin. Teofilina i Amninofilina reprezint antagoniti competitivi ai adenozinei, utilizai n trial-uri cu un numr mic de pacieni, cu variaii mari n ceea ce privete momentul administrrii, a dozei antagonistului de adenozin, dar i a modalitii de definire a

N-acetil-cisteina (NAC)
n ultimii ani a devenit deosebit de popular utilizarea NAC, o substan cu multiple aciuni biologice, n prevenia NSCI. Utilizat iniial ca mucolitic, descoperirea aciunilor antioxidante a determinat folosirea NAC n intoxicaia cu Acetaminofen i boala ischemic coronarian. NAC s-a dovedit un antioxi54 Medicina Intern, volumul II, nr. 4

POATE FI EVITAT NEFROPATIA PRIN SUBSTANE DE CONTRAST IODATE? NSCI. O metaanaliz recent35 a analizat toate cele 7 trial-uri randomizate, cuprinznd 480 de pacieni, care au utilizat Teofilina n prevenia NSCI. Subiecii tratai cu Teofilin au prezentat o cretere cu 11,5 mmoli mai redus a creatininei serice (p = 0,004) n comparaie cu pacienii de control. Doar un pacient tratat cu Aminofilin (0,6%) a necesitat hemodializa pentru NSCI sever. Efectul nefroprotectiv al antagonistului de adenozin s-a dovedit a fi, n aceast metaanaliz, independent de tipul de studiu, tipul sau volumul de SCI administrat i de prezena sau absena terapei de expandare volemic35.

Epurarea extracorporeal a substanelor de contrast iodate

n prezent, nu este foarte clar dac dializa preventiv la pacienii de mare risc, cu disfuncie renal cronic semnificativ, determin prevenirea deteriorrii funciei renale. Teoretic, chiar i pacienii n program de hemodializ cronic sau de dializ peritoneal continu ambulatorie care prezint o diurez restant ar beneficia de hemodializ imediat dup administrarea SCI: diureza restant la pacienii cu uremie cronic terminal reprezint un element clinic esenial, deoarece se nsumeaz cu clearance-ul metodei de dializ, determinnd o epurare mai important a substanelor de retenie azotat n comparaie cu subiecii anurici. n plus, diureza restant permite un control mai adecvat al status-ului volemic la pacientul cu uremie cronic. n practic ns, hemodializa profilactic nu s-a dovedit eficient n prevenia nefropatiei prin SCI40-43. Eficiena hemodializei depinde de multipli factori precum debitul sangvin, debitul dializatului, permeabilitatea membranei de dializ, durata hemodializei, mrimea moleculei de SCI, legarea de proteinele plasmatice, hidrofilia i ncrcarea electric a SCI. Mai mult, pentru a ndeprta SCI, n general sunt necesare mai multe edine de hemodializ; ndeprtarea SCI prin dializ peritoneal necesit pn la 3 sptmni. n plus, edinele de hemodializ pot determina alterarea funciei renale prin activarea unor reacii inflamatorii cu eliberarea unor substane vasoactive care pot produce hipotensiune intradialitic, cu impact nefavorabil asupra funciei renale44. Totui, exist critici ai opiniei conform creia epurarea extracorporeal nu ar reprezenta o opiune viabil n prevenia nefropatiei prin SCI; ntr-adevr, faptul c timpul dintre administrarea SCI i iniierea dializei a fost prea lung n unele studii reprezint un argument serios45; n plus, o hemodializ blnd, cu un debit sangvin de doar 140 ml/min ndeprteaz doar cel mult o treime din SCI46. Schindler i colab.45 au comparat eficiena diferitelor tipuri de epurare extracorporeal asupra eliminrii SCI. Aceti autori au demonstrat convingtor c hemodializa high-flux i hemodiafiltrarea elimin n proporie mare SCI, n timp ce hemodializa low-flux a prezentat un efect modest asupra eliminrii SCI. Un studiu recent47 demonstreaz eficiena ridicat a hemofiltrrii, o tehnic de epurare extracorporeal superioar hemodializei din punctul de vedere al stabilitii hemodinamice, n profilaxia NSCI. Pacienii din studiu cu mare risc pentru NSCI (creatinina seric >2 mg/dl), pre-intervenie, au fost randomizai fie pentru hemofiltrare (rata de nlocuire a lichidului de 1000 ml/or, fr reducerea greutii corporale), fie pentru hidratare parenteral (4-8 ore pre-intervenie i 18-24 Medicina Intern, volumul II, nr. 4 55

Fenoldopam mesilat (FM)

FM reprezint un agonist specific al receptorilor dopaminergici tip 1 care, conform datelor experimentale, ar menine fluxul sangvin intrarenal nemodificat dup administrarea de SCI. Unele studii observaionale i randomizate de mici dimensiuni au artat rezultate ncurajatoare36. Pentru a clarifica eventualul efect benefic al administrrii de Fenoldapam, Stone i colab.37 au efectuat un studiu prospectiv, placebo-controlat, dublu-orb. Au fost inclui n trial 315 pacieni cu clearance creatininic <60 ml/min din 28 de centre nord-americane. Vrsta medie a fost de 70 de ani, iar cleareance-ul creatininic mediu de 29 ml/min; jumtate dintre subieci sufereau de diabet zaharat. Cantitatea medie de SCI administrat a fost de 157 ml. Pacienii randomizai la braul de tratament activ au primit, pe lng hidratarea standard, Fenoldopam n doz de 0,05 mg/kgc/min, titrat pn la 0,10 mg/ kgc/min, n timp ce n grupul placebo, subiecii au fost tratai doar prin hidratare conform protocoalelor standard. NSCI (definit ca o cretere a creatininei serice cu cel puin 25% n primele 96 de ore post-procedur intervenional) a fost nregistrat la 33,6% din cei tratai cu Fenoldopam i la 30,1% dintre pacienii din grupul placebo. Diferena ntre grupul cu tratament activ i grupul placebo nu a fost semnificativ statistic. Nu au existat de asemenea diferene semnificative statistic n ceea ce privete rata mortalitii la 30 de zile (2% versus 3,8%), necesarul de dializ (2,6 versus 1,9%) sau rata de reinternare (17,6 versus 19,9%).37 Dou studii foarte recente38,39 care compar efectul de prevenie al Fenoldopam versus N-acetil-cistein n NSCI au dat rezultate dezamgitoare privind eficiena terapeutic a agonistului dopaminergic, fie n sensul c Fenoldopam ar fi mai puin eficient dect NAC38, fie n-ar aduce avantaje suplimentare fa de NAC, un medicament mult mai uor de administrat39. Ca urmare, conform datelor din prezent, dei logic sub aspect fiziopatologic, administrarea de agoniti ai receptorului 1 al dopaminei nu aduce beneficii n ceea ce privete prevenia nefropatiei la substane de contrast iodate.

ACTUALITI N TERAPEUTIC ore dup procedur). Iniierea hemodializei pentru IRA sever a fost necesar la 25% dintre subiecii tratai prin hidratare simpl i la doar 3% dintre pacienii tratai profilactic prin hemofiltrare. Rata evenimentelor clinice semnificative intra-spitaliceti a fost de 52% la cei tratai prin hidratare simpl i de doar 9% la cei tratai prin hemofiltrare. Mortalitatea intraspitaliceasc a fost de 2% n grupul tratat prin hemofiltrare (versus un alarmant 14% n grupul de control). De asemenea, mortalitatea anual cumulativ s-a situat la 10% la cei tratai prin hemofiltrare i, respectiv 30% la subiecii tratai prin hidratare simpl47. Dei convingtoare, aceste date pot fi utilizate limitat n practica curent; costurile ridicate i complexitatea ei fac din hemofiltrare o tehnic prohibit n multe clinici. n concluzie, n lumina datelor actuale, hemodializa preventiv la pacienii cu mare risc de deteriorare a funciei renale nu reprezint o opiune terapeutic clar; totui, hemodializa intensiv, tip high-flux sau hemodiafiltrarea ar putea reprezenta opiuni viabile (de atlfel practicate pe scar larg n diverse clinici) la pacienii de mare risc pentru NSCI. Hemofiltrarea profilactic pare s reprezinte o soluie practic viabil n prevenia NSCI, aplicarea ei pe scar larg fiind ns limitat de impedimente logistice sau financiare. semnificative. Totui, pentru examinrile prin computere tomografie, dozele de Gadoliniu utilizate sunt mult mai mari. La aceste doze, efectele nefrotoxice ale Gadoliniului devin evidente; astfel, Erley i colab.48 au artat, ntr-un studiu randomizat, c att la administrarea de SCI convenionale, ct i la preparate coninnd Gadoliniu, efectul nefrotoxic este similar.

Alte msuri profilactice

Medicaia potenial nefrotoxic trebuie oprit, de cte ori este posibil, cu cel puin 1-2 zile nainte de efectuarea procedurii imagistice cu SCI. Principalele medicamente vizate sunt aminoglicozidele, Vancomicina, Amfotericina B i, n special antiinflamatoarele nesteroidiene. Acestea din urm, utilizate pe larg ndeosebi la populaia vrstnic, reduc rata de filtrare glomerular prin efectul antiprostaglandinic, care interfer cu vasodilataia intrarenal.

CONCLUZII
Utilizarea pe scar larg n ultimii ani a substanelor de contrast iodate (SCI) n cursul investigaiilor imagistice invazive a determinat recunoaterea nefropatiei la SCI (NSCI) ca o cauz intraspitaliceasc important de insuficien renal acut. Mecanismele de producere a NSCI sunt complexe, incluznd toxicitatea tubular direct, lezarea tubular prin hipoperfuzie i creterea stresului oxidativ, precum i disfuncia endotelial. Cel mai important factor de risc pentru NSCI este disfuncia renal pre-existent, ns prezena hipovolemiei de orice cauz (inclusiv prin administrarea de diuretice), a medicaiei potenial nefrotoxice, a diabetului zaharat i a disfunciei cardiace semnificative poate contribui de asemenea semnificativ la inducerea toxicitii prin SCI. Doza administrat de SCI pare a juca de asemenea un rol important, ns rolul de relativ nefroprotecie a SCI cu osmolaritate mai redus, non-ionice este controversat. Profilaxia NSCI cunoate actualmente o serie de certitudini i multe controverse. Hidratarea adecvat imediat pre- i post-administrare de SCI cu ser fiziologic i/sau soluie de bicarbonat de sodiu este cert benefic, iar ntreruperea administrrii medicaiei potenial nefrotoxice este mandatorie. Investigaiile ultimilor ani au demonstrat efectul benefic al administrrii de Aminofilin/Teofilin n prevenia toxicitii renale tubulare induse de SCI. Hemodializa profilactic, n vederea epurrii substanei de contrast, este controversat; n mod cert, hemodializa convenional, prin eficiena sa redus, nu previne NSCI, ba chiar poate agrava disfuncia renal prin eventuala instabilitate hemodinamic (n special la pacieni diabetici, deshidratai sau cu insuficien cardiac). Este posibil ca hemodializa high-flux i mai ales hemofiltrarea s contribuie eficient la prevenia NSCI, ns utilizarea sistematic a acestor tehnici moderne de epurare extra-

Agenii de contrast coninnd gadoliniu

Agenii de contrast utiliznd Gadoliniu pentru examinarea prin rezonan magnetic nuclear (RMN) sunt considerai n genere lipsii de efecte nefrotoxice Tabelul 6: Eficiena diverselor msuri de prevenie a nefropatiei prin substane de contrast iodate prin prisma medicinei bazate pe dovezi Medicaie profilactic Hidratare cu ser fiziologic Hidratare profilactic cu ser demi-osmolar Hidratare pofilactic cu bicarbonat de sodiu Diuretice (Furosemid, Manitol) Fenoldopam Aminofilin/Teofilin N-acetil-cisteina Hemodializa convenional profilactic Hemodializa high-flux, high-efficiency Hemofiltrarea ntreruperea medicaiei potenial nefrotoxice Clasa de indicaie terapeutic I IIb I III IIb IIa IIb IIb IIa IIa I

Not: Clasa I: Evidena sau acceptarea general a utilitii i eficienei unei proceduri diagnostice sau terapeutice. Clasa II: Divergene de opinie asupra utilitii i eficienei unei proceduri diagnostice sau terapeutice. Clasa IIa: tendina opiniilor este n favoarea procedurii; Clasa IIb: tendina opiniilor este mai puin favorabil procedurii. Clasa III: Evidena sau acceptarea inutilitii procedurii diagnostice sau terapeutice care, n unele situaii, poate fi chiar duntoare.

56

Medicina Intern, volumul II, nr. 4

POATE FI EVITAT NEFROPATIA PRIN SUBSTANE DE CONTRAST IODATE? corporeal este limitat din motive logistice i de costuri ridicate. n fine, utilizarea N-acetil-cisteinei, dei controversat, pn la apariia unor studii de clas A care s traneze beneficiul clinic al acesteia, este recoBibliografie
1 McCullough PA, Sandberg KR Epidemiology of contrast-induced nephropathy. Rev Cardiovasc Med 2003; 4 (Suppl 5): S3-9. 2 Gruberg L, Mehran R, Dangas G, et al. Acute renal failure requiring dialysis after percutaneous coronary interventions. Catheter Cardiovasc Interv 2001; 52: 409-16. 3 Parfrey PS, Griffiths SM, Barrett BJ, et al. Contrast material-induced renal failure in patients with diabetes mellitus, renal insufficiency, or both. A prospective controlled study. N Engl J Med 1989; 320: 143-9. 4 Rudnick MR, Berns JS, Cohen RM, et al. Contrast media-associated nephrotoxicity. Curr Opin Nephrol Hypertens 1996; 5: 127-33. 5 McCullough PA, Wolyn R, Rocher LL, et al. Acute renal failure after coronary intervention: incidence, risk factors, and relationship to mortality. Am J Med 1997; 103: 368-75. 6 Joachimsson PO, St hle E, Nystrm SO, et al. Incidence of acute renal failure in open heart surgery. J Cardiothorac Anesth 1989; 3(Suppl 1): 58. 7 Andersson LG, Ekroth R, Bratteby LE, et al. Acute renal failure after coronary surgerya study of incidence and risk factors in 2009 consecutive patients. Thorac Cardiovasc Surg 1993; 41: 237-41. 8 Levy EM, Viscoli CM, Horwitz RI. The effect of acute renal failure on mortality. A cohort analysis. JAMA 1996; 275: 1489-94. 9 Rialp G, Roglan A, Betbes AJ, et al. Prognostic indexes and mortality in critically ill patients with acute renal failure treated with different dialytic techniques. Ren Fail 1996; 18: 667-75. 10 Chertow GM, Lazarus JM, Christiansen CL, et al. Preoperative renal risk stratification. Circulation 1997; 95: 878-84. 11 Gruberg L, Mintz GS, Mehran R, et al. The prognostic implications of further renal function deterioration within 48 h of interventional coronary procedures in patients with pre-existent chronic renal insufficiency. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 1542-8. 12 Manske CL, Sprafka JM, Strony JT, et al. Contrast nephropathy in azotemic diabetic patients undergoing coronary angiography. Am J Med 1990; 89: 615-20. 13 Keeley EC, Grines CL. Scraping of aortic debris by coronary guiding catheters: a prospective evaluation of 1,000 cases. J Am Coll Cardiol 1998; 32: 1861-5. 14 Persson PB, Patzak A Renal haemodynamic alterations in contrast mediuminduced nephropathy and the benefit of 15

mandabil. Tabelul 6 sintetizeaz principalele indicaii terapeutice ale diverselor metode de prevenie a nefropatiei la substane de contrast iodate, conform principiilor medicinei bazate pe dovezi.
toxicity? Clin Nephrol 2004; 62: 1-7. 28 Mueller C, Buerkle G, Buettner HJ, et al. Prevention of contrast media-associated nephropathy: randomized comparison of 2 hydration regimens in 1620 patients undergoing coronary angioplasty. Arch Intern Med 2002; 162: 329-36. 29 Merten GJ, Burgess WP, Gray LV, et al. Prevention of contrast-induced nephropathy with sodium bicarbonate: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 291: 2328-34. 30 Solomon R, Werner C, Mann D, et al. Effects of saline, mannitol, and furosemide to prevent acute decreases in renal function induced by radiocontrast agents. N Engl J Med 1994; 331: 1416-20. 31 Fishbane S, Durham JH, Marzo K, et al. N-acetylcysteine in the prevention of radiocontrast-induced nephropathy. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 251-60. 32 Tepel M, van der Giet M, Schwarzfeld C, et al. Prevention of radiographic-contrast-agent-induced reductions in renal function by acetylcysteine. N Engl J Med 2000; 343: 180-4. 33 Kshirsagar AV, Poole C, Mottl A, et al. N-acetylcysteine for the prevention of radiocontrast induced nephropathy: a meta-analysis of prospective controlled trials. J Am Soc Nephrol 2004; 15:761-9. 34 Burns KE, Chu MW, Novick RJ, et al. Perioperative N-acetylcysteine to prevent renal dysfunction in high-risk patients undergoing cabg surgery: a randomized controlled trial. JAMA 2005; 294: 342-50. 35 Ix JH, McCulloch CE, Chertow GM Theophylline for the prevention of radiocontrast nephropathy: a meta-analysis. Nephrol Dial Transplant 2004; 19:274753. 36 Madyoon H. Clinical experience with the use of fenoldopam for prevention of radiocontrast nephropathy in high-risk patients. Rev Cardiovasc Med 2001; 2: S26-30. 37 Stone GW, McCullough PA, Tumlin JA, et al. Fenoldopam mesylate for the prevention of contrast-induced nephropathy: a randomized controlled trial. JAMA 2003; 290: 2284-91. 38 Briguori C, Colombo A, Airoldi F, et al. N-Acetylcysteine versus fenoldopam mesylate to prevent contrast agent-associated nephrotoxicity. J Am Coll Cardiol 2004; 44: 762-5. 39 Ng TM, Shurmur SW, Silver M, et al. Comparison of N-acetylcysteine and fenoldopam for preventing contrastinduced nephropathy (CAFCIN). Int J Cardiol 2005; 103: 405-411. 40 Morcos SK, Thomsen HS, Webb JA. Dialysis and contrast media. Eur Radiol 2002; 12: 3026-30.

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

hydration. Nephrol Dial Transplant 2005; 20: 2-5 Detrenis S, Meschi M, Musini S, et al. Lights and shadows on the pathogenesis of contrast-induced nephropathy: state of the art. Nephrol Dial Transplant 2005; 20: 1542-50. Rudnick MR, Goldfarb S, Wexler L, et al. Nephrotoxicity of ionic and nonionic contrast media in 1196 patients: a randomized trial. The Iohexol Cooperative Study. Kidney Int 1995; 47: 254-61. Chalmers N, Jackson RW. Comparison of iodixanol and iohexol in renal impairment. Br J Radiol 1999; 72: 701-3. Aspelin P, Aubry P, Fransson SG, et al. Nephrotoxic effects in high-risk patients undergoing angiography. N Engl J Med 2003; 348: 491-9. Briguori C, Manganelli F, Scarpato P, et al. Acetylcysteine and contrast agentassociated nephrotoxicity. J Am Coll Cardiol 2002; 40: 298-303. Huber W, Ilgmann K, Page M, et al. Effect of theophylline on contrast material-nephropathy in patients with chronic renal insufficiency: controlled, randomized, double-blinded study. Radiology 2002; 223: 772-9. Taliercio CP, Vlietstra RE, Ilstrup DM, et al. A randomized comparison of the nephrotoxicity of iopamidol and diatrizoate in high risk patients undergoing cardiac angiography. J Am Coll Cardiol 1991; 17: 384-90. Kay J, Chow WH, Chan TM, et al. Acetylcysteine for prevention of acute deterioration of renal function following elective coronary angiography and intervention: a randomized controlled trial. JAMA 2003; 289: 553-8. Oldemeyer JB, Biddle WP, Wurdeman RL, et al. Acetylcysteine in the prevention of contrast-induced nephropathy after coronary angiography. Am Heart J 2003; 146: E23. Durham JD, Caputo C, Dokko J, et al. A randomized controlled trial of N-acetylcysteine to prevent contrast nephropathy in cardiac angiography. Kidney Int 2002; 62: 2202-7. Boccalandro F, Amhad M, Smalling RW, et al. Oral acetylcysteine does not protect renal function from moderate to high doses of intravenous radiographic contrast. Catheter Cardiovasc Interv 2003; 58: 336-41. Baker CS, Wragg A, Kumar Set al. A rapid protocol for the prevention of contrast-induced renal dysfunction: the RAPPID study. J Am Coll Cardiol 2003; 41: 2114-8. Bader BD, Berger ED, Heede MB, et al. What is the best hydration regimen to prevent contrast media-induced nephro-

Medicina Intern, volumul II, nr. 4

57

ACTUALITI N TERAPEUTIC
41 Vogt B, Ferrari P, Schnholzer C, et al. Prophylactic hemodialysis after radiocontrast media in patients with renal insufficiency is potentially harmful. Am J Med 2001; 111: 692-8. 42 Frank H, Werner D, Lorusso V, et al. Simultaneous hemodialysis during coronary angiography fails to prevent radiocontrast-induced nephropathy in chronic renal failure. Clin Nephrol 2003; 60: 176-82. 43 Huber W, Jeschke B, Kreymann B, et al. Haemodialysis for the prevention of contrast-induced nephropathy: outcome of 31 patients with severely impaired renal function, comparison with patients at similar risk and review. Invest Radiol 2002; 37: 471-81. 44 Thomsen HS. How to avoid CIN: guidelines from the European Society of Urogenital Radiology. Nephrol Dial Transplant 2005; 20: i18-22. 45 Schindler R, Stahl C, Venz S, et al. Removal of contrast media by different extracorporeal treatments. Nephrol Dial Transplant 2001; 16: 1471-4. 46 Lehnert T, Keller E, Gondolf K, et al. Effect of haemodialysis after contrast medium administration in patients with renal insufficiency. Nephrol Dial Transplant 1998; 13: 358-62. 47 Marenzi G, Marana I, Lauri G, et al. The prevention of radiocontrast-agent-induced nephropathy by hemofiltration. N Engl J Med 2003; 349: 1333-40. 48 Erley CM, Bader BD, Berger ED, et al. Gadolinium-based contrast media compared with iodinated media for digital subtraction angiography in azotaemic patients. Nephrol Dial Transplant 2004; 19: 2526-31.

58

Medicina Intern, volumul II, nr. 4

ACTUALITI N TERAPEUTIC

NOI ORIENTRI N TRATAMENTUL DISLIPIDIDEMIILOR I N PREVENIA CARDIOVASCULAR.

(PARTEA A II-A)

TERAPIA COMBINAT
Leonida Gherasim
erapia combinat n dislipidemii, denumit i terapia dual, a aprut n ultimii ani ca alternativ la limitele monoterapiei cu hipolipemiante, de a realiza intele terapeutice la marea majoritatea a cazurilor. Introducerea n terapie, cel puin la pacienii cu risc cardiovascular nalt (sindroame coronariene acute, diabet zaharat), de doze mari de statine, sau noi statine i mai active pe parametrii lipidici (ex. Rosuvastatina), au oferit mai mult eficien terapeutic, fr ca ns astfel de regimuri terapeutice s poat fi aplicate tuturor tipurilor de dislipidemii. Combinarea a dou tipuri de medicamente hipolipemiante din clase diferite, cu mecanisme de aciune diferite i cu efecte diferite pe parametrii lipidici (LDL-C, HDL-C, TG, apoB etc.), justific sub raport conceptual, folosirea terapiei combinate n dislipidemii, cel puin pentru grupe speciale de pacieni11,38. Terapia combinat n dislipidemii, repet ntr-un fel conceptul terapiei combinate n HTA, n care monoterapia se dovedete eficace, pe termen lung, la aproximativ 50% dintre pacieni. Folosirea de dou tipuri de antihipertensive, cu mecanisme de aciune diferite, care i nsumeaz sau i poteneaz efectele, realizeaz mai bine obiectivul major de control al TA, mai ales la grupele de HTA cu risc nalt. Cteva elemente aprute n ultimii ani n managementul dislipidemiilor, au fcut ca terapia combinat s devin actual i s apar ca o opiune terapeutic nou i atrgtoare, pentru rezultatul final: reducerea riscului cardiovascular. intele lipidice pentru LDL-C din ce n ce mai mici (<100 mg/dl, optim <70 mg/dl), pentru pacienii cu risc nalt i foarte nalt, care formeaz grupul de persoane care au beneficiile cele mai mari de la terapia hipolipemiant. Astfel de inte lipidice conduc la folosirea dozelor mari de statine, care au limite de eficien i siguran3. Dozele standard sau mari de statine, scad riscul cardiovascular n lumina studiilor actuale cu aprox. 30-40%, ceea ce las un cmp relativ mare pentru gsirea de noi soluii terapeutice n scderea suplimentar a riscului. n fapt cu terapia actual, exist o limit a reducerii riscului, chiar cnd sunt controlai factorii lipidici i non-lipidici ai acestuia7,8. Tipurile de dislipidemii sunt relativ diverse la pacienii cu patologie cardiovascular11. Dei LDL-C este inta principal a tratamentului, exist grupe mari de pacieni - ca de exemplu dislipidemia aterogen la pacienii cu diabet zaharat sau sindrom metabolic, la care inta de tratament (secundar) poate fi HDL-C sau TG. Pentru astfel de situaii sunt necesare noi scheme terapeutice complementare terapiei cu statine, cu medicamente care au efecte speciale pe parametrii lipidici non LDL-C. n ultimii ani la intele lipidice clasice, s-au adugat noi factori de risc cardiovasculari care pot fi controlai prin terapia hipolipemiant: apo-B, apo-A, Lp (a), CRP15,16,39. Terapia combinat poate influena n plus, sau complementar, unii din aceti factori, reducnd riscul cardiovascular. n prezent, terapia combinat n dislipidemii folosete 3 tipuri de combinaii pentru care exist o experien i pentru care au fost semnalate rezultate bune. n toate aceste combinaii

Spitalul Universitar Bucureti

de

Urgen

Medicina Intern, volumul II, nr. 4

59

ACTUALITI N TERAPEUTIC se regsesc statinele, clasa de hipolipemiante cu rezultatele cele mai bune n prevenia cardiovascular: statine plus fibrai. statine plus Niacin. statine plus Ezetimibe. Terapia combinat (dual) statine plus fibrai, a fost folosit iniial n jurul anului 1990, dar numai n ultimii 5 ani aceast asociere a cptat oarecare pondere n tratamentul dislipidemiilor i n reducerea riscului cardiovascular. Hiperlipidemia combinat (mixt) i dislipidemia diabetic (aterogen) sunt cele dou condiii clinico-biologice n care terapia combinat statine plus fibrai i-a gsit o aplicare mai larg. Raiunea asocierii celor dou tipuri de hipolipemiante este clar: fiecare din ele acioneaz pe mecanisme patogenice diferite: inhibiia HGM-CoA reductazei sau activarea PPAR-. fiecare din ele au efecte maxime, pe alte inte lipidice, respectiv LDL-C i apo-B sau TG, HDL-C, non HDL-C fiecare din ele au efecte pleiotrope, n grade diferite (inflamaie, disfuncie endotelial, hemostaz) care influeneaz procesul aterogen. Se apreciaz, astfel c asocierea statine plus fibrai, poate avea efecte aditive n corectarea dislipidemiilor i subsecvent asupra riscului cardiovascular, potenndu-i, probabil, aciunile asupra mecanismelor patogenice. Statinele sau inhibitorii de HMG-CoA reductaz, sunt clasa de ageni hipolipemiani cea mai eficace i cea mai larg folosit; ele scad LDL-C i apo-B, ambele fraciuni lipidice, int primar a tratamentului, aproape n toate tipurile de dislipidemii, chiar i atunci cnd LDL-C are valori n jurul lui 100 mg/dl. Eficacitatea i sigurana lor a fost demonstrat n zeci de studii clinice i statinele reprezint terapia de baz, n prevenia primar i secundar a aterosclerozei i manifestrilor sale. Fibraii (derivai de ac. fibric) au fost introdui n tratamentul dislipidemiilor (prin Fenofibrat) de aprox. 20 de ani. n terapeutic sunt folosii Fenofibratul, Bezafibratul i n mai mic msur, Gemfibrozilul. Mecanismul lor de aciune este astzi cunoscut: ei activeaz un receptor nuclear-PPAR- (peroxisom profilator activate receptor alfa), factor de transcripie, care este calea principal prin care sunt mediate efectele fibrailor40. Sunt astfel influenate metabolismul lipidic, inflamaia vascular i factorii hemostatici, procese implicate n ateroscleroz. Efectele terapiei cu fibrai asupra fraciunilor lipidice variaz cu populaia studiat; de regul se realizeaz o scdere a colesterolului total (CT) mediat prin reducerea LDL-C cu 15% sau mai mult i, n paralel, o cretere a HDL-C cu 10-15% mpreun cu reducerea TG cu 3040%. n plus, au fost semnalate reduceri ale fibrino60 Medicina Intern, volumul II, nr. 4 genului plasmatic cu aprox 15%41. n studii clinice fibraii par s reduc riscul pentru evenimente coronare majore cu 15-20% (NCEP-ATP III 2001)1. Studiile clinice folosind Gemfibrozil, Bezafibrat sau Fenofibrat au demonstrat reducerea ratei evenimentelor cardiovasculare n prevenia primar (Helsinki Heart Study)42 i secundar (VA-HIT)43,44, dar i n descreterea progresiei leziunilor aterosclerotice (DAIS)45. Fibraii n monoterapie sunt folosii, n special, n dislipidemia aterogen din DZ tip 2: sunt o opiune secundar pentru scderea LDL-C, dup statine, i prima opiune pentru creterea HDL-C i scderea TG mpreun cu modificarea stilului de via14. Studiile clinice care au folosit terapie dual statine plus derivai de acid fibric sunt relativ puine, explicabil n parte, prin teama de miotoxicitate. Majoritatea sunt de scurt durat i sunt efectuate la pacieni cu hiperlipidemie combinat, asociat sau nu cu sindrom metabolic sau diabet zaharat, sau la pacieni cu hipercolesterolemie primar. Cel mai recent studiu publicat, SAFARI (2005), a evaluat eficacitatea i tolerabilitatea Simvastatinei plus Fenofibrat n hiperlipidemia combinat46. Este un studiu multicentric, randomizat, cu o durat de 18 ani, n care au fost urmrii pentru evoluia parametrilor lipidici, 618 pacieni cu hiperlipidemie combinat, i care au primit fie monoterapie cu Simvastatin 20 mg/zi, fie terapie dual Simvastatin 20 mg plus Fenofibrat 160 mg/zi. La spt. 12, fa de baz, terapia dual a sczut nivelul mediu al TG cu 43%, versus monoterapia cu Simavastatin 20,1% (p <0,001). Media nivelului de LDL-C a sczut cu 31,2% versus 25,8% (p <0,001), iar a HDL-C a crescut cu 18% vs 9,7% (p <0,001). Nu s-au semnalat nici un eveniment advers serios. Studiul condus de Grundy, conchide c terapia combinat Simvastatin 20 mg i Fenofribrat 160 mg comparativ cu monoterapia cu Simvastatin 20 mg la pacienii cu hiperlipidemie combinat, realizeaz o ameliorare a tuturor parametrilor lipidici, n condiiile unei foarte bune tolerane. Un studiu relativ similar folosind asociaia Simvastatin 10 mg/zi i Fenofibrat 200 mg/zi, a fost efectuat la pacieni cu hiperlipidemie mixt i sindrom metabolic47. Studiul randomizat, placebo controlat cu un design crossover, a urmrit eficacitatea i sigurana combinaiei Simvastatin plus fibrai. Au fost trei faze de urmrire de cel puin 3 luni fiecare: dublu placebo, Simvastatin 10 mg plus placebo, Simvastatin 10 mg plus Fenofibrat 200 mg. S-au efectuat determinri ale parametrilor lipidici pentru fiecare faz. Terapia cu Simvastatin a sczut colesterolul total cu 27%, non HDL-C cu 30% i apo-B total cu 31%. Parametrii dislipidemiei aterogene au fost influenai favorabil de terapia dual. Astfel, Simvastatina n monoterapie a sczut TG nesemnificativ cu 23%, n timp ce adugarea de Fenofibrat a sczut semnificativ TG cu 52%

NOI ORIENTRI N TRATAMENTUL DISLIPIDEMIILOR I N PREVENIA CARDIOVASCULAR (p <0,05); Simvastatina singur a produs o cretere nesemnificativ de HDL-C cu 6%, dar adugarea Fenofribratului la Simvastatin, a crescut HDL-C cu 23% (p <0,05). De asemenea, subfraciunile de LDLC mici i dense au sczut, n timp n raportul LDL-C mari/LDL-C mici a crescut. Tratamentul cu Simvastatin singur sau n combinaie cu Fenofibrat nu a produs modificri semnificative ale transaminazelor sau creatinkinazei. Studiul care poart girul lui Grundy SM, conchide subliniind eficiena i sigurana combinaiei Simvastatin 10 mg plus Fenofibrat 200 mg n tratamentul dislipidemiei aterogene. Folosirea Simvastatinei plus fibrai se regsete n mai multe studii clinice, care compar tratamentul combinat statine-fibrai cu monoterapia la pacienii cu hiperlipidemie mixt. Combinaia Fluvastatin 20 sau 40 mg plus Fenofibrat micronizat a fost de asemenea studiat, comparativ cu monoterapia cu Fenofibrat la pacienii cu hipercolesterolemie primar, de ctre grupul Francez de studiu al Fluvastatinei48. Similar cu alte combinaii cu statin, terapia dual Fluvastatin plus Fenofibrat micronizat, a sczut statistic semnificativ colesterolul total, LDL-C, TG i apo-B, i a crescut HDL-C. Alte studii au semnalat, de asemenea, eficiena i sigurana combinaiei dozelor mici de Atorvastatin (10 mg) cu Gemfibrozil (900-1200 mg) n tratamentul dislipidemiei diabetice49 sau Atorvastatinei n doze mici (5-10 mg) n combinaie cu Fenofibrat micronizat (200 mg) la pacienii cu hiperlipidemie mixt50. Studiile clinice cu terapie dual (statin plus fibrai) publicate pn n prezent au fost centrate pe urmrirea parametrilor lipidici, care de obicei se modific n 2-4 sptmni; acetia au fost considerai markeri de eficien a terapiei. Nu sunt publicate studii care s evalueze, n paralel, n cadrul terapiei combinate, efectele lipidice i evoluia evenimentelor cardiovasculare. Dovada eficienei att a statinelor, ct i a fibrailor (Gemfibrozil-studiul VA-HIT, Fenofibrat studiul DAIS) asupra evenimentelor cardiovasculare sau asupra regresiei-progresiei aterosclerozei au fost aduse de numeroase studii clinice de prevenie primar i secundar. Studiul FIELD (Fenofibrat Intervention and Event Lowering in Diabetes) este un studiu multicentric, dublu orb, placebo-controlat, care-i propune s evalueze efectele pe morbiditate i mortalitate coronar, a tratamentului cu Fenofibrat la pacienii cu DZ i colesterol ntre 115 i 250 mg/dl (la intrarea n studiu). Numrul de pacieni randomizai este foarte mare (9795 pac), i perioada de urmrire de aprox. 5 ani. Efectele Fenofibratului asupra parametrilor lipidici, n special HDL-C i TG, i asupra evenimentelor coronare sau evenimentelor cardiovasculare majore la pacienii diabetici, sunt ateptate a fi comunicate la sfritul anului 2005. Folosirea combinaiei statine plus fibrai, ridic problema reaciilor adverse, a fiecrui drog n parte i a asociaiei duale30,51. n centrul reaciilor adverse se gsete riscul de miopatie. Aceasta, se ntlnete ca reacie advers la statine, este dependent de doz i se observ mai frecvent cu statine (Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin) care folosesc citocromul P450, drept cale de metabolizare29. Gemfibrozilul modific farmacocinetica tuturor statinelor, cu excepia Fluvastatinei; Fenofibratul, dei nu a fost special evaluat, din studiile de pn acum, nu pare s produc interaciuni semnificative cu Simvastatina, Pravastatina, Rosuvastatina. Interaciunea dintre statine i Gemfibrozil a fost considerat a fi rezultatul interaciunii cu citocromul P450. Mai recent s-a artat c Gemfibrozilul inhib glucuronidarea statinelor, care este cale principal de eliminare a acestora. Fibraii sunt de asemenea glucuronidai, interacionnd astfel pentru eliminare cu statinele. Fenofirabul pare a avea un efect inhibitor mai puin semnificativ pe glucuronidarea statinelor, ceea ce explic absena unei interaciuni semnificative ntre Fenofibrat i statine. Pe baza reaciilor adverse raportate, FDA a atras atenia asupra nivelului de risc al combinaiei statin Gemfibrozil, care este mult mai mare dect cel nregistrat pentru statin Fenofibrat28. Pn n prezent nu exist date statistice semnificative asupra cazurilor de miopatie, la terapia dual statine plus fibrai. Studiile clinice (aprox. 600 pacieni) au semnalat ca n terapia dual 1% din cazuri au avut o cretere 3 valorile normale ale CK fr simptome musculare i la 1% terapia a fost ntrerupt din cauza disconfortului muscular5. Este foarte probabil ca riscul de miopatie s fie subestimat, deoarece din studiile clinice au fost exclui pacienii vrstnici i diabetici cu alterarea funciei renale, condiii n care miotoxicitatea la statine, dar i la fibrai este mai mare. Recent, a fost evaluat incidena cazurilor de rabdomioliz internat n spital la pacienii tratai cu medicaie hipolipemiant52. Din cei 252460 pacieni tratai au fost consemnate 24 de cazuri necesitnd spitalizarea. Incidena medie per 10 000 persoane n cazul monoterapiei cu Atorvastatin, Pravastatin sau Simvastatin (doze mici sau moderate) a fost de 0,44, iar pentru fibrai de 2,82. Incidena a crescut la 5,90 n cazul terapiei combinate cu Atorvastatin, Pravastatin sau Simvastatin i un fibrat; combinaia statin - fibrat a crescut riscul la pacienii vrstnici cu diabet zaharat. Indicaiile folosirii terapiei duale statine plus fibrai sunt pn n prezent statutate. Experiena clinic evideniaz ns, trei domenii de indicaii: 1) dislipidemiile la persoanele cu risc nalt, la care intele lipidice principale LDL-C, HDL-C sau non HDL-C corectate prin terapia cu statine n doze medii-mari (monoterapia nu realizeaz intele lipidice i clinice; 2) dislipidemia aterogen din DZ tip 2 i la care monoteMedicina Intern, volumul II, nr. 4 61

ACTUALITI N TERAPEUTIC rapia cu statine, nu realizeaz creteri semnificative de HDL-C sau scderi de TG; 3) dislipidemiile combinate. Limitele acestui tip de terapie combinat; nu in de considerente teoretice, mecanisme patogenice, ci de riscul reaciilor adverse, n special al miopatiei i rabdomiolizei. Terapia combinat statine plus acid nicotinic reprezint o alt direcie de tratament dual n dislipidemii. Oportunitatea acestei combinaii rezult din limita de reducere a riscului evenimentelor cardiovasculare, care este de maxim 30-40%, pentru o reducere similar de LDL-C, chiar dup doze mari de statine. Statinele i acidul nicotinic au mecanisme de aciune diferite, care conduc pentru statine, la scderea predominant a nivelelor CT i LDL-C, iar pentru acid nicotinic la creterea HDL-C i scderea TG. Pentru tratamentul dislipidemiilor i ali factori dect nivelul de LDL-C, ca de ex. nivelul HDL-C, reducerea proporiei de LDL-C mici i dense, nivelul apo-B sau CRP, sunt implicai n riscul global cardiovascular i pot reprezenta inte terapeutice suplimentare la pacienii tratai cu statine i care au un risc cardiovascular rezidual. Dintre factorii biologici lipidici i nonlipidici mai sus semnalai corectarea valorilor sczute ale HDL reprezint o int terapeutic secundar, dar important, n tratamentul dislipidemiilor i n reducerea riscului cardiovascular3,53,54. Corectarea HDL-C sczut se poate face prin tratament cu statine dar care nu cresc HDL-C dect cu maxim 8-10%, cu fibrai i acid nicotinic; acesta din urm este cel mai puternic agent farmacologic de cretere a HDL-C i de corectare a acestei anomalii lipidice importante sub aspect patogenic i a riscului cardiovascular54,55. Rolul nivelelor HDL-C, ca factor de risc cardiovascular independent a fost semnalat iniial n studiul Framingham i ulterior a fost confirmat de numeroase studii epidemiologice. n studiul Framingham, HDL-C a fost gsit ca factor principal de risc coronar, pentru orice tip de manifestri coronarine, la brbai i femei; asociaia a persistat dup ajustarea pentru ali parametrii lipidici, inclusiv pentru LDL-C56. Ulterior, alte studii epidemiologice, ca studiul PROCAM, Helsinki Heart Study, MRFIT, au confirmat c nivelul seric sczut al HDL-C este un factor de risc independent pentru evenimente coronariene, indiferent de nivelul LDL-C. O analiz a datelor epidemiologice a artat c pentru fiecare scdere a valorilor HDL-C cu 1 mg/dl, crete riscul de boal coronar cu 2% la brbai i 3% la femei57. n prezent, se apreciaz c riscul cardiovascular crete de la valori HDL-C <40 mg/dl la brbai i <50 mg/dl la femei; nu se cunoate limita superioar a normalului pentru valorile HDL-C. Care este amploarea acestei tulburri lipidice i care sunt beneficiile coreciei valorilor sczute ale HDL-C reprezint probleme de ampl dezbatere actu62 Medicina Intern, volumul II, nr. 4 al printre cardiologi. Datele epidemiologice privind prevalena valorilor sczute ale HDL-C sunt incomplete i dificil de comparat din cauza lipsei unei metode standardizate de dozare a HDL-C. Cu toate acestea datele disponibile, dei neuniforme, sunt concludente. n cohorta NHANES 1999-2000 (US National Health and Nutrition Examination Survey) 38% dintre brbai i 43% dintre femei au avut valori sczute ale HDL-C58. n Anglia, the Health Survey for England 1998, a indicat o prevalen de 16,9% la brbai i de 5,4% la femei, pentru vrsta 16 ani i nivel de HDL-C 35 mg/dl. Cifre asemntoare sunt semnalate n Germania (15%), Olanda (15-23%), dar mult mai mici (7-9%) n Frana59. Importana valorilor sczute a HDL-C, ca factor de risc cardiovascular, este subliniat de faptul c nivelele HDL-C 40 mg/dl la brbai i de 50 mg/dl la femei, sunt incluse i n criteriile de definire a sindromului metabolic. Scderea HDL-C, nsoit de creterea TG i valori normale sau aproape normale ale LDL-C, se regsete n primul rnd, ca tulburare lipidic major n DZ tip 2, boal cu risc cardiovascular major. Corectarea valorilor sczute ale HDL-C sau creterea acestora reprezint un obiectiv principal n prevenia cardiovascular; beneficiul clinic al coreciei a fost demonstrat de studiile clinice. Studiile cu fibrai, au fost cele iniiale. Helsinki Heart Study din deceniul al 9-lea a artat, c la o populaie fr HDL-C sczut, terapia cu fibrai a adus beneficii clinice considerate a fi datorate creterii HDL-C42. Mai recent, studiul VA-HIT, a demonstrat o reducere a riscului de evenimente coronare cu 24% vs placebo (p = 0,006), de-a lungul tratamentului de 5 ani cu un fibrat (Gemfibrozil) la o populaie cu infarct miocardic n istoric i valori bazale ale HDL-C 40 mg/dl44. Studii mai noi care au evaluat efectele cardiovasculare i lipidice ale acidului nicotinic, n monoterapie sau n combinaie cu statine, au demonstrat c acesta este, n prezent, agentul farmacologic cel mai eficace de cretere a HDL-C. Dovezile au fost aduse de Coronary Heart Project, Stockholm Ischemic Heart Disease Study, HATS (HDL-Atherosclerosis Treatment Study), FATS (Familial Atherosclerosis Treatment Study), ARBITER (Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol), CLAS (Cholesterol-Lowering Atherosclerosis Study) i UCSF-SCOR (University of California San Francisco Atherosclerosis Specialized Center of Research Intervention Trial). n monoterapie sau n terapia combinat acidul nicotinic (Niacina) a fost folosit iniial ca Niacin IR (eliberare imediat), cu numeroase reacii adverse n special flushing n dozele terapeutice). Ulterior s-a folosit Niacin SR (cu eliberare susinut) i acesta practic abandonat din cauza hepatotoxicitii, n favoarea Niacin IP (eliberare prelungit) sau

NOI ORIENTRI N TRATAMENTUL DISLIPIDEMIILOR I N PREVENIA CARDIOVASCULAR Niaspan60. Acesta din urm are o rat de absorbie intermediar ntre preparatele de Niacin IR i SR i are reacii adverse limitate i tolerabilitate relativ bun. Dozele terapeutice sunt ntre 500-2000 mg/zi, n administrare unic, de obicei la culcare. Doza iniial este de 375-500 mg/zi i creterea dozelor se face gradat, n cteva sptmni, pn la o doz individual de meninere care este de 1000-2000 mg/zi; doza depinde de rspunsul pacientului i toleran61. Efectele tratamentului pe diverse componente ale dislipidemiei, pentru niacin cu eliberare imediat sunt sintetizate n Tabelul 1. Beneficiile terapiei cu niacin asupra parametrilor lipidici i asupra riscului cardiovascular au fost iniial dovedite n monoterapie i apoi n terapia combinat cu statine. Pentru monoterapie studiul cel mai frecvent citat este Coronary Drug Project, studiu prospectiv la 8341 brbai cu istoric de IM, cu 5 regimuri terapeutice, din care numai dou (acid nicotinic i clorfibrat) au fost evaluate (iniial la 6 ani apoi la 15 ani). Dup 6 ani de tratament grupul cu acid nicotinic a avut o reducere a CT cu 10% i a TG cu 26%; astfel de modificri s-au reflectat n reducerea incidenei IM nonfatal cu 26% (p <0,05) i a accidentelor cerebrovasculare cu 24% comparativ cu placebo. Dup o urmrire suplimentar de 9 ani, a fost consemnat reducerea mortalitii (-11%, p = 0,004) la pacienii tratai cu acid nicotinic, ca i a decesului prin boal coronar (-12%, p <0,01)62. Dup Coronary Drug Project numrul studiilor clinice folosind acidul nicotinic sau Niaspan s-au multiplicat; niacina a fost administrat n monoterapie sau n terapie combinat cu statine, (Colestipol). Cele mai mari studii HATS, FATS, ARBITER-2, CLAS, UCSFSCOR, deja citate, au artat beneficiilor monoterapiei cu Niaspan sau ale terapiei duale asupra parametrilor lipidici n special HDL-C i subclasele sale, asupra progresiei aterosclerozei i asupra evoluiei i riscului cardiovascular. Prin rigurozitatea lui, studiul HATS merit amintit63. Este un studiu randomizat, placebo controlat, la 160 pacieni cu boal coronar confirmat i dislipidemie (ex. HDL-C 35 mg/dl pentru brbai i 40 mg/dl pentru femei). Durata studiului a fost de 6 ani. Au fost 4 brae ale studiului, dintre care unul cu Simvastatin i Niacin i altul cu Simvastatin + Niacin + vitamine antioxidate. n grupul cu Simvastatin + Niacin, modificrile lipidice fa de baz au fost: LDLC scdere cu 36-42%, HDL-C cretere de 18-26%, TG scdere cu 31-37% - toate statistic semnificativ fa de placebo. n acelai grup de tratament a fost remarcat o reducere semnificativ a riscului pentru end point-ul combinat: deces, IM, stroke sau revascularizare, comparativ cu placebo (90%, p = 0,03). Efectele asupra evenimentelor cardiovasculare par a fi fost atenuate de adugarea vitaminelor antioxidante. Urmrirea angiografic a leziunilor coronare a artat o regresiune

Tabelul 1: Efectele Niacinului IR, 3-4 mg/zi asupra unor parametrii biologici-lipidici i non-lipidici (dup Carlson LA-2004) LDL-C (inclusiv LDL-mici si dense) TG HDL-C Lp(a) Glicemie jeun Ac. uric 15-30% 20-50% 20-40% 15-40% Cretere uoar Cretere uoar

(-4%) pentru regimul cu Niacin + Simvastatin i o progresie de 3,9% pentru placebo. Efectele lipidice ale tratamentului cu acid nicotinic n combinaie cu o statin i/sau un sechestrant de ac. biliari, au fost gsite semnificative asupra nivelelor HDL-C, LDL-C i TC. n studiile FATS, CLAS II sau UCFS-SCOR, HDL-C a crescut de la 40 mg/dl la 5458 mg/dl. Combinaia Lovastatin i Colestipol, n FATS, a indus o cretere de 15% a HDL-C64. n HATS i ARBITER-2, care au avut HDL-C bazal sczut, creterea HDL-C a fost n medie cu 9 mg/dl i 8 mg/dl, respectiv n grupele acid nicotinic-statin63,65. Importante de asemenea sunt modificrile subclaselor de lipide (subclasele HDL i LDL-C): HDL5 este forma de HDL-C cea mai cardioprotectiv, iar HDL-1 cea mai puin protectiv; particulele LDL1 sunt cele mai mici i cele mai aterogene, iar LDL4, cele mai mari i mai puin aterogene. Tratamentul cu Niaspan n doz de 1000-2000 mg/zi, a crescut preferenial formele cardioprotective H4 i H5 HDL66. Beneficiile tratamentului cu Niacin- n monoterapie sau n combinaie, sunt demonstrate nu numai de modificrile parametrilor lipidici, dar i de reducerea progresiei aterosclerozei, evaluat prin angiografie coronar sau prin msurarea grosimii intim-medie carotidian. Rezultatele studiului HATS au fost anterior semnalate. n studiul FATS, ateroscleroza msurat ca modificri ale diametrului minim al lumenului coronar sau ca modificri ale extensiei stenozelor coronare, a progresat n grupul cu terapie convenional i a regresat n grupele cu acid nicotinic + Colestipol sau Lovastatin + Colestipol. Nivelele HDL-C, LDL-C i apo-B, mpreun cu TA sistolic, s-au corelat independent cu regresia aterosclerozei coronare64. Studiul ARBITER-2 este de asemenea un studiu important, pentru rezultatele terapiei niacin plus statine65. 167 pacieni cu boal coronar cunoscut i HDL-C <45 mg/dl i care erau sub tratament cu statine de 1 an, au primit suplimentar Niaspan 1000 mg/zi. Dup un an s-a urmrit grosimea intim-medie la carotida comun. Rezultatele au fost ncurajatoare pentru terapia dual: HDL-C a crescut cu 21% (de la 39 la 47 mg/dl) n grupul cu niacin (terapia dual), iar grosimea intim-medie a crescut semnificativ n grupul placebo (p <0,001) i a rmas nemodificat n Medicina Intern, volumul II, nr. 4 63

ACTUALITI N TERAPEUTIC grupul cu niacin (p = 0,23). Dei diferena ntre grupele analizate pentru marker-ul grosime intim-medie nu a atins semnificaia statistic (p = 0,08), niacina a redus semnificativ rata de progresie a grosimii intimmedie la persoanele fr insulinorezisten (p = 0,026). Studiul ARBITER-2 a artat eficiena terapiei duale statin plus niacin, msurat prin creterea nivelelor HDL-C i ncetinirea progresiei aterosclerozei. Combinaia nu a determinat reacii adverse semnificative, n condiiile unei aderene foarte bune la tratament (aprox. 90%). ARBITER-2 indic o direcie nou i interesant de tratament: creterea HDL-C i scderea LDL-C, pentru optimizarea ncetinirii progresiei aterosclerozei. Pn n prezent au fost publicate cteva studii mai mici ntinse pe o durat de aprox. 16 sptmni, cu terapie combinat statine plus Niaspan (n principal Lovastatin, dar i Simvastatin i Atorvastatin), n care au fost urmrii n special parametrii lipidici67-69. Efectele pe HDL-C i LDL-C au fost semnificative, dup adugarea a 1000 mg Niaspan. De exemplu, ntrun studiu, doza maxim de Niaspan (2000 mg) combinat cu Lovastatin 40 mg a crescut HDL-C cu 29%, comparativ cu 9% cretere la Lovastatin 40 mg. Scderea medie a LDL-C a fost mai mare cu Niaspan plus Lovastatin (-45,6%), dect la Lovastatin singur (-24,4%)69. n alt studiu70 cu patru brae: Niaspan 1000 mg; Niaspan 1000 mg/Lovastatin 40 mg, Niaspan 2000 mg /Lovastatin, Atorvastatin 40 mg sau Simvastatin 40 mg, la 16 sptmni, combinaiile Niaspan/Lovastatin au crescut HDL-C cu 17 i 32% respectiv, cretere semnificativ (p <0,05) fa de cea observat la Atorvastatin (+6%) i Simvastatin (+7%). LDL-C a fost redus cu 39-49% n toate cele 4 grupe dar schimbarea cea mai mare a fost n grupul cu Atorvastatin (p <0,05). Lp(a) a fost redus cu 19-21% n grupele cu Niaspan/Lovastatin, comparativ cu absena reducerii la Atorvastatin i Simvastain; se reconfirm astfel faptul c Niaspanul este singurul medicament hipolipemiant cu aciune semnificativ pe Lp(a). Un studiu pe termen lung (96 sptmni), a confirmat efectele Niaspanului, n monoterapie sau combinat cu statine, asupra profilului lipidic la pacienii cu hipercolesterolemie primar67. Dislipidemia aterogen, este tulburarea lipidic major n DZ i n sindromul metabolic. Din numeroase studii clinice mici i medii, a rezultat c Niaspanul nu modific semnificativ parametrii glicemici, la normali i diabetici71. ntruct scderea HDL-C, nsoit de creterea TG se ntlnesc n dislipidemia diabetic, este legitim cercetarea efectelor Niaspanului n monoterapie sau n terapia combinat cu statine la pacienii diabetici. Dou studii clinice importante au rspuns la aceast ntrebare. n studiul ADVENT, cel mai bine structurat, efectele Niaspanului asupra profilului lipidic la pacienii cu DZ tip 2, 64 Medicina Intern, volumul II, nr. 4 au fost esenial similare cu cele de la pacienii non diabetici. Niaspanul 1500 mg n combinaie cu Lovastatin 40 mg a crescut HDL-C semnificativ comparativ cu fenofibratul (p <0,05) i a sczut semnificativ (p <0,05) pentru acelai comparator fenofibrat, LDLC, non HDL-C, Lp(a). Fraciunile de HDL-C au fost de asemenea influenate favorabil71. Efectele lipidice ale Niaspanului (2000 mg) plus Lovastatin (40 mg) au fost evaluate comparativ la pacienii cu sau fr sindrom metabolic66. Au fost observate ameliorri marcate ale HDL-C, TG, Lp(a) i LDL-C, indiferent de prezena sau absena sindromului metabolic. Efectele clinice ale niacinei, n sindromul metabolic, au fost reevaluate recent pe baza datelor din Coronary Drug Project. Efectele acidului nicotinic pe evenimentele coronare i pe mortalitate au fost similare, la pacienii cu sau fr sindrom metabolic, sugernd c reducerea de risc este aceiai66. Tolerana i sigurana tratamentului cu Niaspan (n monoterapie i terapie combinat) au fost evaluate n multiple studii clinice, avnd n vedere efectele adverse ale acidului nicotinic, forma cu eliberare imediat (niacin IR) sau cu eliberare susinut (Niacin SR). n sens general roeaa tegumentelor (flushing), hepatotoxicitatea, rabdomioliza i creterea glicemiei sunt posibile la orice preparat de niacin, dar n cazul Niaspanului difer, ca frecven, intensitate i in final, ca siguran. Roeaa tegumentelor (flushing) se ntlnete n cazul tratamentului cu Niaspan i, ca toate reaciile adverse, este doz-dependent. Flushing-ul este frecvent (>50% din cazuri) la primele administrri i la primele doze (de regul 500 mg/zi), dar se ntlnete mai puin frecvent ca n cazul niacinului IP; frecvena flushing-ului se reduce n sptmni sau luni, cnd se atinge doza terapeutic de 2000-3000 mg/zi. n toate studiile clinice cu Niaspan, rata ntreruperii tratamentului din cauza flushing-ului a fost de aproximativ 6%72. Hepatotoxicitatea, exprimat prin creterea de peste 3 ori a transaminazelor (GOT sau GPT) era ntlnit n perioada n care se administra Niacin SR; ea este la Niaspan minim i similar cu cea semnalat la statine. La peste 8000 pacieni care au primit Niaspan, n monoterapie sau n combinaie cu statine, creterea enzimelor hepatice de peste 3 ori normalul, s-a ntlnit la < de 1% din cazuri66. Rabdomioliza, ntlnit foarte rar la monoterapie cu statine, poate fi potenial sever la combinaia statine-fibrai sau acid nicotinic. n experiena clinic cu Niaspan rabdomioliza este neobinuit; combinaia cu statine nu crete riscul de miopatie, aceasta fiind similar cu cea semnalat n monoterapie cu statine. Creterea glicemiei dup administrarea de Niacin IR a fost semnalat din 1990 i a constituit o barier pentru tratamentul cu niacin la pacienii diabetici, dei acetia reprezint o grup de populaie cu nevoia cea

NOI ORIENTRI N TRATAMENTUL DISLIPIDEMIILOR I N PREVENIA CARDIOVASCULAR mai mare de corectare a valorilor sczute ale HDL-C60. Datele iniiale au fost contrazise de analiza rezultatelor studiilor clinice ulterioare cu Niaspan. Studiile cu Niaspan ADMIT (Arterial Disease Multiple Intervension Trial) i ADVENT (Assessment of Diabetes Control and Evaluation of the Efficacy of Niaspan Trial), precum i altele au artat creteri minime ale glicemiei jeune i a HbA1c; acestea au putut fi corectate prin ajustarea terapiei antidiabetice71,73. n prezent administrarea de Niaspan nu este contraindicat la pacienii diabetici sau cu sindrom metabolic; rezultatele asupra parametrilor lipidici sunt asemntoare celor semnalate la populaia nediabetic sau fr sindrom metabolic. Datele anterior prezentate au subliniat eficiena Niaspanului n monoterapie sau n terapie combinat asupra parametrilor lipidici, progresiei aterosclerozei sau evenimentelor clinice i au subliniat sigurana tratamentului. Exist grupe de pacieni la care acest tip de terapie are indicaii speciale? La aceast ntrebare a rspuns, n bun parte, European Consensus Panel on HDL-C (2004)72. Documentul subliniaz, pe baza dovezilor epidemiologice, clinice i de intervenie, poziia HDL-C ca factor de risc independent pentru boala coronar; n acest sens mai multe ghiduri internaionale au inclus scderea valorilor HDL-C, n algoritmul clinic pentru tratamentul dislipidemiei. European Consensus Panel, recomand, de asemenea, ca tratamentul valorilor sczute ale HDL-C s fie efectuat n plus de cretere LDL-C (care reprezint inta principal), n contextul managementului riscului global cardiovascular. Nivelul minim int al HDL-C este de 40 mg/dl (pentru brbai) i de 50 mg/dl (pentru femei), la pacienii cu boal coronar sau cu risc nalt sau echivalent de boal coronar. n acest sens, este necesar o terapie agresiv, pentru realizarea intelor optime de LDL-C i HDL-C Combinaia niacin i hipolipemiantele care scad LDLC (statine) reprezint o alternativ terapeutic cu efecte optime pe reducerea riscului coronar74. Terapia combinat Ezetimibe plus statine. Terapia combinat n tratamentul dislipidemiilor a intrat ntr-o etap nou prin introducerea n terapie a agenilor care reduc cantitatea de colesterol absorbit din intestin. Ezetimibe un inhibitor selectiv al absoriei colesterolului, a devansat sechestranii de acizi biliari, inhibitorii de lipaz i sterolii care au efecte slabe asupra absorbiei colesterolului. Reducerea absorbiei colesterolului prin Ezetimibe i reducerea sintezei colesterolului la nivelul hepatocitului prin statine, au ca efect nsumat reducerea suplimentar a nivelului LDL-C plasmatic, ct mai aproape de inta optim definit n prezent. Acest mecanism dual care intervine n hemostazia colesterolului, reprezint baza fiziopatologic a folosirii n prezent a combinaiei statine plus Ezetimibe. Cteva date privind metabolismul colesterolului sunt eseniale pentru nelegerea mecanismului de aciune al terapiei duale statine plus Ezetimibe. Colesterolul total rezult din sinteza colesterolului n ficat (calea endogen) i din absorbia la nivel intestinal a colesterolului din alimente i din coninutul biliar (calea exogen). Calea endogen a sintezei de colesterol este, n final, inta principal a tratamentului hipolipemiant, i n principal a statinelor. Acestea inhibnd la nivel hepatocitar HMG-CoA reductaza reduc biosinteza colesterolului i ca rspuns homeostatic se produce creterea densitii receptorilor LDL-C la suprafaa celulelor (up regulation) i a clearenceului LDL-C. Sursa exogen de colesterol, care ajunge la nivelul intestinului este tot att de important ca i sinteza sa. Ea provine din colesterolul alimentar (cantitate variabil ntre 400-1000 mg/zi) i colesterolul secretat n bil (aprox. 2000 mg/zi). Absorbia intestinal este n medie de 50%, astfel c pierderea zilnic de colesterol n fecale este de aprox. 1200-1600 mg/zi. Absorbia colesterolului alimentar i biliar se face la nivelul enterocitului, unde o protein produs de intestinul subire Nieman-Pick C1-like 1-(NPC1L1) joac rol de transportor. Ezetimibul inhib selectiv, foarte probabil, NPC1L1, i astfel absorbia colesterolului intestinal, fr s interfere cu absorbia trigliceridelor, acizilor grai i a vitaminelor liposolubile75. Reducerea absorbiei de colesterol prin Ezetimibe are variaii individuale, dar poate ajunge pn la 50% din colesterolul intestinal76. Ca urmare a reducerii absorbiei de colesterol de ctre Ezetimibe, chilomicronii remnani, care se ntorc la ficat, conin mai puin colesterol per particul; ficatul rspunde la reducerea nivelului de colesterol prin up regulation receptorilor LDL-C, creterea clearenceului LDL-C i scderea LDL-C seric. Exist ns i un rspuns compensator al ficatului la scderea fluxului de colesterol de la intestin: creterea biosintezei de colesterol; aceasta este o reacie parial, care poate fi modulat prin administrarea suplimentar de statine75,76. n sintez, combinaia Ezetimibe plus statine are efecte poteniale de scdere a LDL-C prin trei mecanisme: reducerea absorbiei intestinale de colesterol alimentar i biliar (prin Ezetimibe); creterea clearence-ului particulelor LDL-C din snge ca urmare a scderii biosintezei de colesterol n hepatocit (prin statine); reducerea rspunsului compensator de cretere a sintezei hepatocitare a colesterolului rezultnd din fluxul sczut al colesterolului de la intestin la ficat ca urmare a aciunii Ezetimibului (prin statine) Ezetimibul ca medicaie hipolipeminat a fost administrat iniial, dup experimentare, n monoteMedicina Intern, volumul II, nr. 4 65

ACTUALITI N TERAPEUTIC rapie, dar n prezent este folosit, n special, n terapie combinat cu statine. Datele de farmacocinetic ale Ezetimibului sunt importante indiferent de modul de folosire76,77. Este administrat oral n doz de 10-20 mg/zi, dei creterea dozei peste 10 mg nu adaug un rspuns terapeutic semnificativ. Ezetimibul este rapid absorbit i extensiv metabolizat via glucoronidare. Este reciclat pe cale enterohepatic i are timpul de njumtire de aproximativ 22 ore. Nu interfer cu enzimele care metabolizeaz medicamentele, de ex. CYP 450 i are astfel un potenial mic de interaciuni medicamentoase. Nu modific farmacokinetica statinelor, dar pare a crete concentraia fibrailor. Eficiena i profilul de siguran al Ezetimibului administrat cu fibrai nu a fost stabilit. n studii de monoterapie, Ezetimibul a redus semnificativ statistic fa de placebo LDL-C cu aprox. 1718%, colesterolul total cu 13%, TG cu 8%, apo-B cu 14% i a crescut HDL-C cu aprox. 2%76. Reducerea nivelelor serice LDL-C, care este cel mai important parametru lipidic, se realizeaz la aprox 2 spt. i se menine pe toat perioada de tratament. Tratamentul dual Ezetimibe plus statine se poate face, n prezent, folosind cei doi ageni separat (Ezetimibe 10 mg plus Simvastatin, Atorvastin, Provastatin n doze variabile) sau cei doi ageni ncorporai n aceiai tablet (Simvastatin plus Ezetimibe, Inegy, Vytorin). Eficiena combinaiei asupra parametrilor lipidici, precum i sigurana tratamentului, a fost demonstrat de numeroase studii clinice. Unul din primele studii clinice a fost publicat n 200279. Studiul i-a propus drept obiectiv s evalueze eficiena i sigurana coadministrrii de Ezetimibe 10 mg sau placebo, adugat terapiei cu statine, pentru o perioad de 8 sptmni la 769 pacieni cu hipercolesterolemie. Pacienii erau pe o doz stabil de statine (Simvastatin, Atorvastatin sau alte statine) de mai mult de 6 sptmni i nu realizaser inta LDL-C. Dintre pacienii n studiu aprox. 68% aveau boal coronar, diabet sau boli echivalente de risc cu boal coronar. Coadministrarea de Ezetimibe 10 mg/zi i statine a realizat o ameliorare semnificativ a parametrilor lipidici comparativ cu statine plus placebo. Adugarea de Ezetimibe, a sczut suplimentar LDL-C cu 25%, TG cu 14% i colesterolul total cu 17%, fa de placebo (la toate p <0,001). La subgrupul de pacieni cu DZ tip 2 (191 pacieni), scderea LDL-C a fost de 27%, n timp ce la grupul martor cu statin i placebo a fost de 2% (p <0,001). Coadministrarea de Ezetimibe plus statin, a redus suplimentar CRP cu aprox. 9,7%, fa de monoterapia cu statine (p <0,005). n ansamblu, coadministrarea de Ezetimibe plus statin a realizat inta LDL-C (NCEP ATP II) n 71,5% din cazuri vs 18,9% pentru subgrupul cu statin (p <0,001). Terapia combinat cu Ezetimibe a fost bine tolerat, reaciile adverse fiind similare celor ntlnite n monoterapia cu statine. 66 Medicina Intern, volumul II, nr. 4 Rezultatele studiului lui Gagne i colab. au fost confirmate de un studiu asemntor publicat n 2004, efectuat la 887 pacieni cu hipercolesterolemie primar80. Pacienii au fost randomizai n una din 10 subgrupe de tratament: placebo; Ezetimibe 10 mg/zi; Simvastatin 10, 20, 40 sau 80 mg/zi; Ezetimibe 10 mg plus Simvastatin 10, 20, 40 sau 80 mg/zi. Tratamentul combinat Ezetimibe plus Simvastatin a redus nivelul LDL-C cu 53, 2%, comparativ cu reducerea de 38,5% pentru Simvastatin. Pentru fiecare dozaj, tratamentul combinat Ezetimibe plus Simvastatin, a realizat o reducere mai mare a nivelelor LDL-C, dect monoterapia cu Simvastatin (p <0,001). Tratamentul combinat Ezetimibe/Simvastatin a realizat inta LDL-C <100 mg/dl n 82% din cazuri, versus 43% n monoterapie cu Simvastatin (p <0,001). Studiu demonstreaz astfel, c terapia dual inhibiia absorbiei de colesterol i a sintezei de colesterol este mai eficace dect monoterapia cu Simvastatin. Un studiu interesant (VYVA Study The Vytorin versus Atorvastatin) a comparat rezultatele combinaiei Ezetimibe plus Simvastatin (ntr-o tablet) (Vytorin) versus Atorvastatin la pacienii, cu hipercolesterolemie81. Au fost inclui n studiu 1902 pacieni cu nivel de LDL-C peste cel recomandat de NCEP ATP III. Pacienii au fost alocai s primeasc Ezetimibe/ Simvastatin (10/10, 10/20, 10/40 sau 10/80 mg) sau Atorvastatin (10, 20, 40 sau 80 mg) pentru o perioad de 6 sptmni. La analiza rezultatelor s-a constatat c pentru toate nivelele de dozaj ale medicamentelor, pacienii tratai cu Ezetimibe/Simvastatin au realizat o mai mare reducere a nivelelor LDL-C dect cei care primeau Atorvastatin ca monoterapie (de ex. Ezetimibe/ Simvastatin 10/20 mg a redus LDL-C cu 50,6% vs 43,7% pentru Atorvastatin 20 mg, p <0,001); combinaia Ezetimibe/Simvastatin 10/10 mg a sczut LDL-C cu 47,1%, similar cu monoterapia cu Atorvastatin 40 mg, 48,3%. La sfritul studiului int LDL-C (NCEP ATP III) a fost realizat la un procent mai mare dintre pacienii care au primit Vytorin (89,1%), dect cei cu monoterapie cu Atorvastatin (81,1%, p <0,001). Rezultatele studiului Ballentyne et al (2005)81 sunt importante sub dou aspecte: se demonstreaz c terapia dual Ezetimibe/ Simvastatin este o opiune mai eficace dect monoterapia cu Atorvastatin, att n ceea ce privete reducerea absolut a nivelelor LDL-C, ct i n obinerea intelor LDL-C (NCEP ATP III); se aduc date care arat c terapia dual cu doze mici-moderate, determin modificri favorabile ale parametrilor lipidici cel puin egale cu cele obinute de monoterapie n doze mari. n ansamblu, studiul sugereaz opiunea pentru terapia dual (Ezetimibe/Statin) fat de monoterapia cu statine cu doze mari pentru realizarea intelor optime LDL-C.

NOI ORIENTRI N TRATAMENTUL DISLIPIDEMIILOR I N PREVENIA CARDIOVASCULAR Mai recent au fost publicate rezultatele studiului EASE (The Ezetimibe Add-on to Statin for Effectiveness)82. 3030 pacieni care primeau o doz stabil de statin i aveau nivelele LDL-C peste intele NECP ATP III, au fost randomizai pentru terapia statin plus Ezetimibe sau statin plus placebo. Scopul studiului a fost de a determina gradul de reducere a LDL-C i de obinere a intei LDL-C (NCEP ATP III), n dou tipuri comparative de tratament (combinat versus monoterapie). Dup 6 sptmni de tratament, Ezetimibul adugat terapiei cu statine a redus nivelul LDL-C cu un plus de 25,8%, comparativ cu o reducere de 2,7% pentru placebo plus statine (p <0,001). Pentru subgrupele de risc (nalt, moderat, sczut), diferenele de scdere a LDL-C au fost de asemenea semnificative (ntre 24,0 i 19,9%, p <0,001). inta LDL-C (NCEP ATP III) a fost atins de 71% dintre pacienii la care Ezetimibul s-a administrat n plus de statin, versus 20,6% la cei tratai cu placebo i statin (p <0,001). n fiecare categorie de risc (NCEP ATP III), atingerea intei LDL-C a fost semnificativ mai bun la terapia Ezetimibe plus statin, comparativ cu placebo plus statin (p <0,001). n studiul citat, au fost semnalate i alte ameliorri ale parametrilor lipidici: TG, non HDL-C i apo-B au fost reduse semnificativ n grupul cu terapie dual comparativ cu grupul placebo statine. Astfel de rezultate se regsesc i n studiul Ballentyne et al, anterior citat81. Nivelul HDL-C a crescut cu 12,3% la pacienii tratai cu Ezetimibe 10 mg + Simvastatin 80 mg vs 6,5% la pacienii cu monoterapie cu Atorvastatin 80 mg (p <0,001). La fel colesterolul total, apo-B, apoA1, raportul apo-B/apo-A1 i non HDL-C s-a ameliorat la combinaia Ezetimibe plus Simvastatin comparativ cu Atorvastatin. Printre alte efecte benefice ale combinaiei Ezetimibe plus statine, a fost semnalat i scderea nivelului hsCRP, comparativ cu monoterapia cu statine80,83; acest element ar constitui un beneficiu suplimentar pentru reducerea riscului cardiovascular, dincolo de scderea semnificativ a LDL-C. Pacienii diabetici au un risc cardiovascular nalt sau foarte nalt. Nivelul int optim al LDL-C n tratamentul hipolipemiant la diabetici este <70 mg/dl; acest nivel poate fi realizat prin monoterapie cu statine n doze mari, doze care implic i riscuri de toxicitate. Tratamentul dual cu Ezetimibe/Simvastatin (10/20 mg) a realizat ntr-un studiu LDL-C <100 mg/dl la 75,7% dintre diabeticii tratai, versus 39,4% n grupul tratat cu monoterapie cu Simvastatin 40 mg/zi (84). De asemenea, terapia dual a realizat o reducere mai mare, statistic semnificativ (p <0,001) a CT, apo-B, raport CT/HDL-C, raport LDL-C/HDL-C, raport apo-B/apo-A. Ezetimibul nu a afectat efectul benefic al Thiazolidindione asupra controlului glicemic n DZ tip 2. Sigurana i tolerabilitatea terapiei combinate Ezetimibe/statin, fie administrat n preparate separate, fie ca tablet unic (Inegy), a fost dovedit de toate studiile publicate pn n prezent. n terapia prelungit (peste 1 an) nu au fost semnalate riscuri suplimentare musculare sau hepatice n terapia dual, altele dect cele semnalate pentru monoterapia cu statine. n studiul EASE evenimentele clinice adverse au fost similare n grupul Ezetimibe plus statin (5,1%) i n grupul placebo plus statine (5,2%); ntreruperea medicaiei datorit efectelor adverse a fost de asemenea asemntoare (0,9% versus 1,6%)82. Creterea transaminazelor (ALT i AST) peste valori 3 ori normalul, s-a produs cu o frecven egal (0,1-0,4%) n ambele grupe de tratament. Nu au fost semnalate creteri semnificative ale CK i/sau simptome musculare82.

CONCLUZII
Terapia combinat Ezetimibe plus statin, reprezint o nou opiune, dovedit eficace, n tratamentul dislipidemiei i n realizarea intei LDL-C. Avantajele fa de monoterapie se refer la cteva aspecte: terapia dual realizeaz mai frecvent int LDL-C i amelioreaz ali parametri lipidici, mai frecvent dect monoterapia; beneficiile lipidice ale terapiei duale, se obin cu Ezetimibe 10 mg i doze moderate de statine, spre deosebire de monoterapie cu statine, care realizeaz aceleai obiective la doze mari, ceea ce implic risc suplimentar de toxicitate. terapia combinat ntr-o singur tablet (Ezetimibe plus Simvastatin) poate crete compliana la tratament, element esenial n succesul terapeutic pe termen lung Principala limit a combinaiei Ezetimibe plus statin rezult din absena studiilor clinice, care s demonstreze reducerea riscului cardiovascular, n plus de ameliorarea parametrilor lipidici. Trei studii clinice n desfurare i propun s dovedeasc superioritatea combinaiei Ezetimibe/Simvastatin 10/40-80 mg mg vs Simvastatin 80 mg sau Simvastatin 40 mg sau placebo: ENHANCE (Ezetimibe and Simvastatin in Hypercholesterolemia enhances atherosclerosis regression), IMPROVE IT (Improved Reduction of outcomes: Vytorin Efficacy International Trial); SEAS (Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis). Indicaiile poteniale ale terapiei combinate (Ezetimibe plus statine/sau ale monoterapiei cu Ezetimibe, au fost sintetizate n 2005 n Position Statement of a United Kingdom consensus panel85: Ezetimibe plus statine, atunci cnd hipercolesterolemia nu este adecvat controlat de monoterapia cu statine; Ezetimibe plus statine, ca adjuvante la diet, la pacienii cu hipercolesterolemie primar familial heterozigot sau hipercolesterolemie non familial, care de regul nu sunt controlate Medicina Intern, volumul II, nr. 4 67

ACTUALITI N TERAPEUTIC adecvat cu statine; Ezetimibul este a doua linie de tratament, la pacienii care nu realizeaz intele lipidice prin monoterapie cu statine; n acest caz terapia dual atinge mai frecvent i mai rapid intele lipidice; Ezetimibul este indicat ca monoterapie la pacienii intolerani la statine, precum i n sitosterolemia familial homozigot (hiperabsoria de sitosterol). Bibliografie
1 Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adults Treatment Panel III) final report. Circulation 2002, 106, 3143-421. 2 Gotto AM Jl. Statins and C-reactive protein: considering a novel marker of cardiovascular risk. Prev. Cardiol 2002, 5, 200-203. 3 Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN et al. Implication of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Circulation 2004, 110, 227239. 4 EUROASPIRE Group. Coronary Prevention Guidelines- the clinical reality. A comparison of EUROASPIRE I and II surveys in 9 countries. Lancet 2001, 357, 995-1001. 5 Pearson TA, Laurora I, Chu H et al. The Lipid Treatment Assessment Project (LTAP). A multicenter survey to evaluate the percentages of dyslipidemic patients receiving lipid lowering therapy and achieving low-density lipoprotein cholesterol goals. Arch Intern Med 2000, 160, 459-67. 6 Heart Protection Study Collaboration Group. MRC/BHF heart protection study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002, 360, 7-22. 7 Cannon ChP et al. for the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy- Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators. N Engl J Med 2004, 350. 8 La Rosa JC, Grundy SM, Waters DD et al for the Treating to New Targets (TNT) Investigators. Intensive Lipid Lowering with Atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 2005, 352. 9 Leiter LL, Betteridge J and the AUDIT Investigators. The AUDIT Study: a worldwide survey of physician attitudes about diabetic dyslipidemic 64th Annual Scientific Session of ADA, 2004, Orlando. 10 Landerdale SA, Sheehan AN. Intensive lipid lowering therapy in patients with coronary heart disease. Ann Pharma-

Indicaiile terapiei combinate semnalate par n prezent minime, dar studiile clinice n desfurare, precum i experiene individuale, vor lrgi in viitorul apropiat, aceste indicaii. Eficiena i tolerana terapiei combinate Ezetimibe plus statine, pentru doze moderate, sunt principalele argumente fa de opiunea statine doze mari, n special la pacienii cu risc nalt i foarte nalt, la care intele lipidice optime sunt demonstrate necesare pentru prevenia cardiovascular.
ized controlled trial. JAMA 2004, 10711080. Koren MJ, Hunninghake DB. Clinical outcomes in managed-care patients with coronary heart disease treated aggressively in lipid- lowering disease management clinics: the ALLIANCE study. J Am Coll Cardiol 2004, 44, 1772-9. Schwartz CG, Olsson AG et al. Myocardial Ischemia Reduction with Aggresive Cholesterol Lowering Study Investigators. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL, a randomized controlled trial. JAMA 2002, 385, 1711-1718. Taylor AJ, Kent SM, Flaherty PJ et al. ARBITER- arterial biology for the investigation of the treatment effects of reducing cholesterol- a randomized trial comparing the effects of atorvastatin and pravastatin on carotid intima media thickness. Circulation 2002, 106, 205560. Corti R, Fuster ZA et al. Effects of aggressive versus conventional lipidlowering therapy by simvastatin on human atherosclerosis lesions,. J Am Coll Cardiol 2005, 46, 106-112. De Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD et al. Early intensive vs. a delayed consecutive strategy in patients with acute coronary syndromes. JAMA 2004, 292, 1307-16. Pasternak RC, Smith SC Jr, Bairez-Merz CN et al. American Colledge of Cardiology: American Heart Association; National Heart, Lung and Blood Institute. ACC, AHA, NHLBI clinical advisory on the use and safety of statins. Circulation 2002, 106, 1024-28. Omar HA, Wilson JP- FDA adverse event reports on statin associated rhabdomyolysis. Ann Pharmacoth. 2002, 36, 288-295. Grundy SM. The Issue of statin safety. Where do we stand? Circulation 2005, 111. Davidson MH. Combination Therapy for Dyslipidemia: safety and regulatory consideration. Am J Cardiol 2002, 90 (suppl), 50K-60K. Evans M, Rees A-the myotoxicity of statins. Curr Opin Lipiodol 2002, 13, 415-20. Olsson AG, Mc Taggast F, Razia A. Rosuvastatin: a high effective new

cother 2005, 39, 329-34. 11 Grundy SM . Alternative approaches to cholesterol lowering therapy. Am J Cardiol 2002, 90, 1135-1138. 12 Gherasim L Tratamentul dislipidemiilor si al conditiilor patologice cardiovasculare asociate in lumina recomandarilor NCEP-ATP III. Med Interna 2004 (seria noua) 1. 13 Ballentyne CH. Changing lipid-lowering guidelines: whom to treat and how to go. Europ Heart J 2005, 7, Suppl A, A12A19. 14 American Diabetes Association: Dislipidemia management in adults with diabetes. Diab Care 2004, 27(Suppl 1), S68S71. 15 Grundy SM. Low-density lipoprotein, non-high density lipoprotein and apolipoprotein B as targets of lipid-lowering therapy. Circulation 2002, 106, 2526-29. 16 Ridker PM. Clinical application of Creactive protein for cardiovascular disease detection and prevention. Circulation 2002, 107, 363-369 17 Ridker PM, Cannon ChC, Morow D et al. for the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection TherapyThrombolysis in Myocardial Infarction 22 (PROVE IT-TIMI 22) Investigators. C-Reactive Protein levels and outcomes after statin therapy. N Engl J Med 2005, 252, 20-28. 18 Danesh J, Wheeler JG, Hirschdefield GM et al. C-reactive protein and other circulating markers of inflammation in the prediction of coronary heart disease. N Engl J Med 2004, 350, 1387-1397. 19 Ridker PM, Morow D, Rose LM et al. Relative efficacy of atorvastatin 80 mg and pravastatin 40 mg in achieving the dual goals of low-density lipoprotein cholesterol <70 mg/dl and C-Reactive Protein <2 mg/dl. An analysis of the PROVE-IT TIMI-22 Trial. J Am Coll Cardiol 2005, 45, 1644-1648. 20 Taylor AJ, Sulenberger LE, Hynn JL et al. Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol (ARBITER 2). Circulation 2004,110. 21 Nissen SE, Tuzen EH, Schoenhagen P et al. REVERSAL Investigators. Effect of Intensive Compared with Moderate Lipid-lowering Therapy on Progression of Coronary Atherosclerosis: a random-

22

23

24

25

26

27

28

29

30

31

32

68

Medicina Intern, volumul II, nr. 4

NOI ORIENTRI N TRATAMENTUL DISLIPIDEMIILOR I N PREVENIA CARDIOVASCULAR

HMG-CoA reductase inhibitor. Cardiovsac Drugs Rev 2002, 20, 303-328. Brown WV, Bays HE, Hassman DR et al for the Rosuvastatin Study Group. Eficacity and Safety of rosuvastatin in patients with hypercholesterolemia: a randomized, double-blind 52-week trial. Am Heart J 2002, 144, 1036-1043. Schneck DW, Knapp RH, Ballantyne CM et al. Comparative effects of rosuvastatin and atorvastatin across their dose ranges in patients with hypercolesterolemia and without active arterial disease. Am J Cardiol 2003, 91, 33-41. Jones PH, Davidson MH, Stein EA et al for the STELLAR Study GroupComparison of the Eficacity and Safety of Rosuvastatin versus Atorvastatin, Simvastatin and Pravastatin across doses (STELLAR trial). Am J Cardiol 2003, 92, 152-160. Deedwania PC, Hunninghane DB, Bays HE et al. Effects of Rosuvastatin, Atorvastatin, Simvastatin and Pravastatin on atherogenia dyslipidemia in patients with characteristic of the metabolic syndrome. Am J Cardiol 2005, 95, 360-366. Schuster H, Barter PJ, Stender S et al for the MERCURY study group. Effects of switching statins on achievement of lipid goals: measuring effective reductions in cholesterol using rosuvastatin therapy. (MERCURY I) Study. Am Heart J 2004, 147, 705-12. Shepherd J. Combined lipid lowering for the effective treatment drug therapy of hypercholesterolemia. Europ Heart J 2003, 24, 685-689. Sniderman AD, Furberg CD, Keech A et al. Apolipoprotein versus lipids as indices of coronary risk and as targets for statins treatment. Lancet 2003, 361, 777780. Staels B, Dallongeville J, Anwerae J et al. Mechanism of action of fibrate, on lipid and lipoprotein metabolism. Circulation 1998, 98, 2088-2093. Keating GM, Ormrod D. Micronised fenofibrate. An update review of its clinical efficacy in the management of dyslipidemia. Drugs 2002, 64, 1909-1944. Mannien V, Elo MO, Frick MH et al. Lipid alteration and decline in the incidence of coronary heart disease in the Helsinki Heart Study. JAMA 1988, 260, 641-651. Rubrins HB, Robins SG, Collins D et al. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in man with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. Veterans Affairs HighDensity Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group. N Engl J Med 1999,341, 410-18. Robins SJ, Collins D, Witters JT et al. Relation of gemfibrozil treatment and lipid levels with major coronary events: VA-HTT: a randomized controlled trial. JAMA 2001, 285, 1585-1591. Effect of fenofibrat on progression of coronary heart disease in type 2 diabetes: in the Diabetes Atherosclerosis Intervention Study: a randomized study. Lancet 2001, 347, 905-910. Grundy SM, Vega GL, Yuan Z et al. Effectiveness and tolerability of simvastatin plus fenofibrat for combined hyperlipemia (the SAFARI Trial). Am J Cardiol 2005, 95, 462-468. Vega GL, Ma PT, Cater NB et al. Effects of adding fenofibrat (200mg/day) to simvastatin (10 mg/day) in patients with combined hyperlipemia and metabolic syndrome. Am J Cardiol 2003, 91, 956960. Farnier M, Degager Sand the French Fluvastatin Study Group. Effect of combined fluvastatin-fenofibrat therapy compared with fenofibrat monotherapy in severe primary hypercholesterolemia. Am J Cadiol 2000, 85, 53-57. Wagner AM, Jorba U, Bonet R et al. Efficacy of atorvastatin and gemfibrozil, alone and in low dose combination in the treatment of diabetic dyslipidemia. J Clin Endocrinol Metab 2003, 88, 3212-3217. Liamis G, Kakafira A, Bairaktari E et al. Combined treatment with fibrats and small doses of atorvastatin in patients with mixed hyperlipidemia. Curr Med Research and Opin 2002, 18, 125-128. Shek A, Ferrill MJ. Statin fibrat combination therapy. Ann Pharmacother. 2001, 35, 908-917. Graham DJ, Staffa JA, Shatin D et al. Incidence of hospitalized rhabdomyolisis in patients treated with lipid-lowering drugs. JAMA 2004, 292, 2585-2592. Gotto AM Jr, Brinton EA. Assessing low levels of high-density lipoprotein cholesterol as a risk factor in coronary heart disease: a marking group report and update. J Am Coll Cardiol 2004, 43, 717724. Shepherd J. Raising HDL-cholesterol and lowering CHD risk: does intervention work. Europ Heart J 2005, 7 (suppl F), F15-F22. Sacks FM and the expert group on HDLcholesterol. The role of high-density lipoprotein cholesterol in the prevention and treatment of coronary heart disease: expert group recommendation. Am J Cardiol 2002, 90, 139-42. Gordon T, Castelli WP, Hyortland MC et al. High density lipoprotein as a protective factor against coronary heart disease. The Framingham Study. Am J Med 1977, 62, 707-14. Gordon DJ, Probstfield JL, Garrison RJ et al. High density lipoprotein cholesterol and cardiovascular disease. Four prospective American Studies. Circulation 1989, 79, 8-15. Ford ES, Gills WH, Mukdad AH. Increasing prevalence of the metabolic syndrome among US adults. Diabetes Care 2004, 27, 2444-2449. Bruckert E, Pamphile R, Mc Coy F, Andre Ph. Defining the prevalence of low HDL-C in a European cohort of dyslipidemic patients. Europ Heart J 2005, 7 (suppl F), F23-F26. 60 Carlson LA. Niaspan, the prolonged release preparation on nicotininic acid (niacin), the broad spectrum lipid drug. Intern J Clin Practice 2004, 58, 706-713. 61 Mc Govern ME. Niaspan: creating a new concept for raising HDL-C. Europ Heart J 2005, (suppl F), F41-F47. 62 Conner PL, Berge KG, Wenger NF et al. Fifteen year mortlity in Coronary Drug Project patients: lone-term benefit with niacin. J Am Coll Cardiol 1996, 8, 124555. 63 Brown BG, Zhao XQ, Chait A et al. Simvastatin and niacin, antioxidant vitamins, or the combination for the prevention of coronary disease. N Engl J Med 2001, 345, 1583-1592. 64 Brown G, Albert JJ, Fisher DL et al. Regression of coronary artery disease as a result of intensive lipid-lowering therapy in men with high levels of apolipoprotein B. N Engl J Med 1990, 323, 128998. 65 Taylor AJ, Sullenberger LE, Lee HJ et al. Arterial biology for the investigation of the treatment effects of reducing cholesterol (ARBITER) 2. A double blind, placebo-controlled study of extendedrelease niacin on atherosclerosis progression in secondary prevention patients treated with statins. Circulation 2004, 110, 3512-3517. 66 McGovern ME. Use of nicotinic acid in patients with elevated fasting glucose, diabetes or metabolic syndrome. Br J Diabetes Vasc Dis 2004, 4, 78-85. 67 Guyton JR, Capuzzi DM. Treatment of hyperlipemia with combined niacinstatin regimens. Am J Cardiol 1998, 82, 82U-84U. 68 Wolfe ML, Vartanian SF, Ross JL et al. Safety and effectiveness of niaspan with added sequentially to statins for the treatment of dyslipidemia. Am J Cardiol 2001, 87, 476-479. 69 Insull JL, Mc Govern ME, Schrott H et al. Efficacy of extended release niacin with lovastatin for hypercholesterolemia assessing all reasonable doses with innovative surface analysis. Arch Intern Med 2004, 164, 1121-1227. 70 Bays HE, Dugoune CA, Mc Govern ME et al. Comparison of once-daily niacin extended release/lovastatin with standard doses of atorvastatin and simvastatin (the ADvicor versus Diber CholesterolModulating Agents Trial Evaluation (ADVOCATE)). Am J Cardiol 2003, 91,667-672. 71 Grundy SM, Vega GL, Mc Govern ME et al. Diabetes Multicenter Research Group. Efficacy, safety, tolerability of once-daily niacin for the treatment of dyslipidemia associated with type 2 diabetes: results for the assessment of Diabetes Control and Evaluation of Efficacy of Niaspan Trial. Arch Intern Med 2002, 162, 1568-1576. 72 Chapmann MJ, Assman G, Fruchard JC et al. Raising high-density lipoprotein

33

46

34

47

35

48

49

36

50

37

51

52

38

53

39

40

54

41

55

42

56

43

57

58

44

59

45

Medicina Intern, volumul II, nr. 4

69

ACTUALITI N TERAPEUTIC
cholesterol with reduction of cardiovascular risk: the role of nicotinic acid- a position paper developed by European Consensus Panel on HDL-C. Curr Med Res Opin 2004, 20, 1253-1268. Elam MB, Hunninghake DB, Davies KB et al. Effect of niacin on lipid and lipoprotein levels and glicemic control in patients with diabetes and peripheral arterial disease. J Am Med Assoc 2000, 284, 1263-70. Brown BG. Maximizing coronary disease risk reduction using nicotinic acid combined with LDL-lowering therapy. Europ Heart J 2005, 7, (suppl F), F34F40. Catapano AL. Ezetimibe: a selective inhibitor of cholesterol absorbtion. Europ Heart J 2001, 3, (suppl E), E6-E10. Bays H. Ezetimibe. Expert Oppin Investig Drugs 2002, 11, 1587-1604. Leitersdorf E. Cholesterol absorption inhibitor: Filling an unmet need in lipid lowering therapy. Europ Heart J 2001, 3, (suppl E), E17-E23. Knapp RH, Gitter H, Truitt T et al. for the Ezetimibe Study Group. Effects of ezetimibe, a new cholesterol absorption inhibitor, on plasma lipids in patients with primary hypercholesterolemia. Europ Heart J 2003, 24, 729-741. Gagne C, Bays HE, Weiss SR et al. for the Ezetimibe Study Group. Efficacy and safety of ezetimibe added to ongoing statin therapy for treatment of patients with primary hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2002, 90, 1084-1091. Goldberg AC, Spare A, Lin Y et al. for the Ezetimibe Study Group. Efficacy and safety of ezetimibe coadministrated with simvastatin in patients with primary hypercholesterolemia: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Mayo Clin Proc 2004, 79, 620-629. Ballantyne CM, Abate N, Yuan Z et al. Dose comparison study of the combination of ezetimibe with simvastatin(Vytorin) versus atorvastatin in patients with hypercholesterolemia: the Vytorin Versus Atovastatin (VYUA) Study. Am Heart J 2005, 149, 464-473. Pearson Th A, Denke MA, Mc Bride PE et al. A community-based, randomized trial of Ezetimibe added to statin therapy to altein NCEP ATP III Goal for LDL Cholesterol in hyperholesterolemic patients: the Ezetimibe Add-on Statine for Effectiveness (EASE) Trial. Mayo Clin Proc 2005, 80, 587-595. 83 Sager PT, Melani L, Lipka L et al for the Ezetimibe Study Group. Effect of coadministration of Ezetimibe and Simvastatin on high sensitivity CReactive Protein. Am J Cardiol 2003, 92, 1414-1418. 84 Gaudini LM, Luvin A, Meneghini L et al. Efficacy and safety of ezetimibe coadministrated with simvastatin in thiazolidedione-treated type 2 diabetes patients. Diabetes Obes Metab 2005, 7, 88-97. 85 Mikhailidis DP, Wierzbicki AS, Daskalopolou SS et al. The use of ezetimibe in achieving low density lipoprotein lowering goals in clinical practice: position statement of Kingdom Consensus Panel. Curr Med Research and Oppin 2005, 21, 951-969.

79

73

80

74

75

81

76 77

82

78

70

Medicina Intern, volumul II, nr. 4

ACTUALITI N TERAPEUTIC

BENEFICIUL INTERFERONULUI PEGYLAT-2a N TRATAMENTUL HEPATITEI CRONICE CU VIRUS B

Florin Alexandru Cruntu*, Violeta Molagic** REZUMAT
Infeca cronic cu VHB poate evolua ctre ciroz hepatic, care predispune la evoluie ctre carcinom hepatocelular i insuficien hepatic. n lume, aproximativ dou miliarde de persoane au fost infectate cu VHB, dintre care 400 de milioane au rmas infectate cronic, nregistrndu-se anual 1-2 milioane de decese. Deoarece infecia cronic cu VHB continu s rmn o problem major de sntate public, n ultimii ani au fost introdui n arsenalul terapeutic noi ageni antivirali. inta final a tratamentului este obinerea unei supresii susinute a replicrii virale sub 105 copii/ml pentru pacienii cu AgHBe pozitiv i mai mic pentru cei cu AgHBe negativ. Agenii antivirali disponibili n lume sunt mprii n 2 grupe: imunomodulatori care includ Interferonul-, Peginterferonul-2a i Thymosin-1; i analogii nucleos(t)idici ca Lamivudina, Adefovir i Entecavir. Rspunsul la tratamentul antiviral este mprit n: rspuns biochimic (normalizarea valorilor ALT), rspuns virusologic (ADN-VHB seric nedetectabil, negativarea AgHBe i seroconversia HBe, negativarea AgHBs i eventual seroconversia HBs) i rspuns histologic (scderea activitii necroinflamatorii cu cel puin 2 puncte). La nivel mondial, la ora actual sunt aprobai i utilizai n terapia infeciei cronice VHB, 5 ageni terapeutici: Interferonul- convenional, Lamivudina i Adefovir dipivoxil, din martie 2005 Entecavirul i foarte recent, n februarie 2005, a fost aprobat i n Europa utilizarea Interferonului pegylat-2a n tratamentul hepatitei cronice cu virus B, AgHBe pozitiv i AgHBe negativ. Cuvinte cheie: hepatit cronic, interferon, lamivudin, rspuns biochimic, rspuns virusologic
*UMF Carol Davila Bucureti, Institutul de Boli Infecioase Prof. Dr. Matei Bal **Institutul de Boli Infecioase Prof. Dr. Matei Bal

Medicina Intern, volumul II, nr. 4

71

ACTUALITI N TERAPEUTIC Terapia cu Interferon poate fi utilizat doar la pacienii cu suferin hepatic compensat i este mai puin eficient n cazul n care valorile ALT sunt mici, iar ncrctura viral VHB este mare. Principalele dezavantaje sunt determinate de modul de administrare i efectele adverse nregistrate. Eficiena terapiei este comparabil n cazul utilizrii celor 4 tipuri de tratament antiviral n uz (Interferon, Lamivudin, Adefovir dipivoxil, Entecavir), att n cazul hepatiei cronice cu AgHBe pozitiv, ct i n cazul celei cu AgHBe negativ. Principala problem este dat de durabilitatea rspunsului i de apariia rezistenei, care difer n funcie de tratamentul utilizat. Compararea rspunsului la tratament, a durabilitii rspunsului i a ratelor de apariie a rezistenei ntre cele trei tipuri de tratament utilizate n prezent sunt redate n Tabelele 1 i 2. Factorii predictivi pentru rspuns la terapia cu Interferon sunt: nivelul pretratament crescut al ALT i nivel sczut al ADN-VHB seric. Factorii asociai cu un rspuns slab la terapia cu Interferon sunt: sexul masculin, vechimea suferinei hepatice, originea asiatic, mutantul precore, coinfecia HIV. De asemenea, rspunsul imun al gazdei este important pentru obinerea seroconversiei AgHBe, tiindu-se c un rspuns imun specific anti-VHB complet i viguros poate determina controlul i eliminarea virusului, prevenind progresia leziunilor hepatice. Corelaia dintre seroconversia AgHBe i nivelul pretratament al ALT este redat n Tabelul 3. n cazul hepatitei cronice cu AgHBe pozitiv, scopul terapiei cu Interferon-, este de a induce supresia viral, normalizarea ALT, seroconversia AgHBe, i ameliorarea histologic. n cazul hepatitei cronice cu AgHBe negativ, seroconversia HBe nu poate fi folosit ca scop al terapiei cu Interferon, astfel nct rspunsul la tratamentul antiviral este definit prin normalizarea valorilor ALT, clearence-ul ADN-VHB i ameliorarea histologic. n acest caz, valorile biochimice i virusologice pretratament nu sunt factori predictivi pentru rspunsul la terapia cu Interferon, ci doar durata mai lung a tratamentului - 12 luni. O metaanaliz a 15 trialuri clinice au evideniat c administrarea Interferonului convenional determin supresia ADN-VHB n 37% din cazuri, negativarea AgHBe n 33% din cazuri, determinnd n 18% din pacieni seroconversie n sistemul HBe. Dar ataarea unei molecule de polietilenglicol la molecula de interferon a dus la apariia Interferonilor pegylai cu un profil farmacocinetic mult mai bun din punct de vedere al absorbiei distribuiei, metabolizrii i al clearence-ului renal. Administrarea unei singure doze sptmnal asigur persistena unor concentraii plasmatice crescute, eficiente din punct de vedere antiviral, asigurnd i o tolerabilitate mai bun.

INTERFERONUL N

TRATAMENTUL

HEPATITEI CRONICE

VHB

n 1957, Isacs i Linderman descoper interferonii, care sunt citokine, produse n mod natural n toate celulele eucariote ca rspuns la stimularea viral sau bacterian. Au efecte antivirale, imunomodulatoare i antiproliferative. Interferonul- are efect antiviral i imunomodulator, fiind utilizat nc din 1992 n tratamentul hepatitei cronice cu VHB sub form de Interferon-2a i Interferon-2b. Interferonul consensus (interferon- sintetic) manifest o activitate biologic mai intens dect interferonul-, dar nu a primit nc aprobarea FDA. Avantajele utilizrii Interferonului sunt date de durata finit a terapiei, fr a dezvolta rezisten, mbuntirea pe termen lung a necroinflamaiei hepatice, de negativarea AgHBs obinut n aproximativ 5-10% din cazurile tratate, n primul an de tratament i care ajunge la 25% la 5 ani i apariia anti-HBs.

Tabelul 1: Hepatit cronic cu AgHBe pozitiv Variabile ADN-VHB nedetectabil Seroconversia AgHBe Normalizarea ALT mbuntire histologic Durabilitatea rspunsului Rezisten IFN (%) 37 18 23 NA 80-90 Nu LAM (%) 44 16-18 41-72 49-56 50-80 ~20%/ an ADV (%) 21 12 48 53 91 ~2% la 2 ani ETV (%) 67 21 68 72 82 0 PegIFN (%) 25 27 39 38 82 Nu

Tabelul 2: Hepatit cronic cu AgHBe negativ Variabile ADN-VHB nedetectabil Normalizare ALT mbuntire histologic Durabilitatea rspunsului Rezistena IFN (%) 60-70 60-70 NA 20-25 Nu LAM (%) 50-70 60-70 60 <10 20%/ an ADV (%) 51 72 64 <10 2% la 2 ani ETV (%) 90 78 70 NA 0 PegIFN (%) 63 38 48 ~30 Nu

72

Medicina Intern, volumul II, nr. 4

BENEFICIUL INTERFERONULUI PEGYLAT-2a N TRATAMENTUL HEPATITEI CRONICE CU VIRUS B Astfel nct, pe baza experienei clinice vaste acumulate n ultimii ani prin utilizarea Peginterferonului2a n tratamentul hepatitei cronice VHC, acesta a fost introdus i n tratamentul infeciilor cronice cu virus hepatitic B.

Tabelul 3: Seroconversia AgHBe i nivelul pre-tratament al ALT ALT pre-tratament 1 ULN 1-2 ULN 2-5 ULN >5 ULN Interferon 5% 9% 20% 30% Lamivudin 2% 7% 20% 42%

UTILIZAREA PEGINTERFERON-2a AGHBE

POZITIV

TRATAMENTUL HEPATITEI CRONICE

Primul studiu care aprecia rata de rspuns a pacienilor cu hepatit cronic AgHBe pozitiv la tratamentul cu PegInterferon-2a a fost cel a lui Cooksley et al. n februarie 2003. n acest studiu au fost randomizai 194 pacieni care au primit PegInterfron-2a (90g/ sptmn, 180g/ sptmn sau 270g/ sptmn) sau Interferon-2a 4,5 MU 3/sptmn timp de 24 de sptmni. Pacienii au fost ulterior monitorizai alte 24 de sptmni. Aproape toi pacienii erau infectai cu VHB genotip C (67%) i genotip B (33%). Rezultatele obinute sunt redate n Tabelul 4. Terapia cu PegInterferon-2a sporete cu aproximativ 10% negativarea AgHBe i supresia ncrcturii virale VHB. Rata de rspuns combinat a fost de 2 ori mai mare n grupul pacienilor care au primit PegInterferon versus interferon convenional (p = 0,036), fiind mai mare la grupul cu 180 g/sptmn. Rspunsul combinat (indiferent de regimul utilizat) a fost influenat de genotipul VHB, fiind mai mare la pacienii cu genotip B (31%) vs genotip C (17,5%)- p <0,05. Pentru ambele genotipuri, rspunsul combinat a fost mai mare pentru pacienii care au primit PegInterferon-2a (33%-genotip B, 21% genotip C) versus cei tratai cu Interferon-2a (25%genotip B, 6%-genotip C). Cooksley a urmrit sub tratamentul cu PegInterferon-2a i evoluia pacienilor dificil de tratat caracterizai prin nivel mic ALT (<2 ULN) i /sau nivel mare ADN-VHB (>8 log10 ) i genotip C.

Pacienii care au primit PegInterferon-2a au avut rspuns combinat de aproximativ 3 x mai mare dect cei tratai cu Interferon-2a (21,3 % vs 6,3%). Reaciile adverse nregistrate n timpul terapiei au fost similare pentru cele 2 tipuri de Interferon (2% PegInterferon-2a, 4% Interferon-2a). Rezultatele obinute n urma acestui studiu arat c PegInterferonul administrat n cazul hepatitelor cu AgHBe pozitiv are un impact mai profund asupra VHB dect Interferonul convenional, dozele mari de 270 g nu confer nici un beneficiu suplimentar fa de dozele de 180 g/sptmn, iar factorii considerai ca predictivi pentru nonresponderi (ALT mic, ADN mare, genotip C) ar putea s fie mai puin importani n timpul terapiei cu PegInterferon. Rata de 33% seroconversie HBe observat n acest studiu, subliniaz potenialul PegInterferon- de mbuntire a eficacitii terapiei curente a hepatitei cronice VHB. ntr-un alt studiu, Lau et al. au demonstrat c monoterapia cu PegInterferon determin o rat de rspuns semnificativ mai mare dect Lamivudina sau terapia combinat PegInterferon + Lamivudin. Au fost randomizai 814 pacieni cu hepatit cronic cu AgHBe pozitiv care au primit urmtoarea schem de tratament: PegInterferon-2a 180 g/sptmn + placebo (n = 271) Lamivudin 100 mg/zi (n = 272)

Tabelul 4: Hepatit cronic cu AgHBe pozitiv i tratament cu PegInterferon-2a PegInterferon2a 90g n =49 PegInterferon2a 180g n=46 PegInterferon2a 270g n = 48 Toate dozele PegInterferon2a n=143 34% 36% 36% 32% 24% Sptmna 48

Negativarea AgHBe Supresia ADN Normalizarea ALT Seroconversia HBe Rspuns combinat

37% 43% 43% 37% 27%

35% 39% 35% 33% 28%

29% 27% 31% 27% 19%

Interferon2a n=51 25% 25% 25% 25% 12%

Medicina Intern, volumul II, nr. 4

73

ACTUALITI N TERAPEUTIC Utilizarea PegInterferonului n tratamentul hepatitelor cronice cu AgHBe pozitiv determin obinerea unor rezultate mai bune, dei durata este mai lung dect cea folosit n mod curent pentru aceast categorie de pacieni. Asocierea Lamivudinei la PegInterferon nu crete rata seroconversiei HBe. Rezistena la Lamivudin s-a nregistrat n 27% din cazurile care au primit monoterapie cu Lamivudin i doar n 4% din cazurile cu PegIFN +LAM. n privina rspunsului susinut la terapia cu PegIFN n funcie de genotipul VHB, Chow et al, au evindeniat faptul c cea mai mare rat de seroconversie HBe a fost obinut pentru genotipul A (52%), n timp ce pentru genotipurile B i C rata a fost similar (31% i respectiv 30%). Cu toate acestea, autorii care au monitorizat timp de 24 de sptmni post-terapie un numr de 814 pacieni au considerat c nu constituie factori predicitivi semnificativi: genotipul, sexul, vrsta pacienilor i nici greutatea. Avantajele utilizrii PegIFN ca prim linie terapeutic la pacienii cu hepatit cronic VHB cu AgHBe pozitiv sunt: Aproximativ 30% din pacieni vor negativa AgHBe sau vor realiza seroconversia n sistemul HBe. Dup un an de tratament s-a nregistrat un declin al ADN-VHB de 4 log10 Aproximativ 3-6% din cazuri au negativat AgHBs.

Tabelul 5: Hepatit cronic tratat cu PegIFN, Lamivudin sau terapie combinat Sptmna 72 Negativarea AgHBe Seroconversia HBe ADN <105 copii/ml Normalizarea ALT mbuntire histologic Rspuns combinat Seroconversie HBs PegInterferon 2a+ placebo 34% 32% 32% 41% 38% 23% 8 cazuri PegInterferon Lamivudin 2a+Lamivudin 28% 27% 34% 39% 41% 21% 8 cazuri 21% 19% 22% 28% 34% 10% 0 cazuri

PegInterferon-2a 180 g/sptmn + Lamivudin 100 mg/zi (n = 271). Durata terapiei a fost de 48 de sptmni cu monitorizarea post terapie de 24 de sptmni. Rezulatele obinute sunt redate n Tabelul 5. Valoarea pretratament a ALT rmne un factor predictiv al rspunsului la tratamentul cu PegInterferon, astfel nct rata seroconversiei HBe crete cu ct valoarea ALT este mai mare.

Figura 1: Seroconversia AgHBe

74

Medicina Intern, volumul II, nr. 4

BENEFICIUL INTERFERONULUI PEGYLAT-2a N TRATAMENTUL HEPATITEI CRONICE CU VIRUS B De asemenea, autorii au evideniat c seroconversia n sistemul HBe este mai mare cu ct ncrctura viral scade mai mult sub tratament (Figura 3). Autorii concluzioneaz c: Nivelul mare ALT, nivelul mic al ADN-VHB i nivelul mic al AgHBe la iniierea terapiei cu PegIFN-2a sunt factori predictivi importani pentru realizarea seroconversiei HBe. Nivelurile din spt. 12 i 24 ale AgHBe i ADN-VHB sunt asociate cu un rspuns susinut la terapie. Nivelul AgHBe >100 PEIU/ml din spt. 24 de tratament, a fost identificat ca un bun indicator de nonrespoder la monoterapie. Cuantificarea AgHBe sub terapie, poate diferenia respoderii tardivi de nonresponderi La pacienii la care sub terapia cu PegIFN nu se produce scderea nivelului de AgHBe sub nivelul critic, se poate lua n discuie ntreruperea terapiei. Ar putea fi util monitorizarea permanent a nivelului AgHBe pentru a putea prezice absena/prezena rspunsului la PegIFN n monoterapie.

Figura 2: Corelaia ntre seroconversia HBe obinut n sptmna 72 i cantitatea de AgHBe Seroconversia HBe este considerat un marker important pentru un rspuns terapeutic durabil i pentru mbuntirea evoluiei clinice a pacienilor cu hepatit cronic VHB cu AgHBe pozitiv. Este cunoscut faptul c factorii asociai seroconversiei HBe sunt: 1. valoarea ALT crescut 2. nivel seric ADN-VHB mic 3. activitatea histilogic crescut. Dar sub aciunea terapiei antivirale, relaionarea dintre ADN i seroconversia HBe este imperfect, deoarece n pofida supresiei ncrcturii virale VHB, seroconversia poate s nu se realizeze. n aceast situaie rspunsul la tratament nu este susinut. Fried et al. au ncercat s evalueze influena nivelului AgHBe ca factor predicitiv al seroconversiei la pacienii tratai cu monoterapia cu PegIFN-2a, precum i dinamica cantitii acestuia n timpul terapei. AgHBe a fost exprimat cantitativ n PEIU/ml. Rezultatele studiului au artat c procentul pacienilor care realizeaz n sptmna 72 seroconversia HBe sub terapia cu Pegasys este mai mare, cu ct cantitatea AgHBe la iniierea terapiei este mai mic (Figura 2).

UTILIZAREA PEGINTERFERONULUI-2a
TRATAMENTUL HEPATITEI CRONICE CU

AGHBE

NEGATIV

n cazul hepatitei cronice cu AgHBe negativ (VHB mutant precore sau core promoter), leziunile hepatice sunt mai severe i rapid progresive, avnd un prognostic prost, iar remisia spontan susinut este rar. Replicare viral este persistent/intermitent,

Tabelul 6: Hepatit cronic cu AgHBe negativ Sptmna 72 Normalizare ALT ADN <20 000 copii/ml Negativarea AgHBs Seroconversia HBs Rspuns combinat mbuntirea necroinflamaiei mbuntirea fibrozei Rezistena PegInterferon+ placebo 59% 43% 7 pacieni 5 pacieni 59% 55% 15% 0 PegInterferon+ Lamivudin Lamivudin 60% 44% 5 pacieni 3 pacieni 60% 46% 13% 1% 44% 29% 0 pacieni 0 pacieni 44% 46% 18% 18%

Figura 3: Relaia ntre ADN-VHB i seroconversia HBe n sptmna 72 de tratament

Medicina Intern, volumul II, nr. 4

75

ACTUALITI N TERAPEUTIC activitate necroinflamatorie sever i fibroz progresiv. Aproximativ 40% evolueaz spre ciroz hepatic. n Romnia, se estimeaz c aproximativ 80% din hepatitele cronice VHB sunt variante e-negative. Aceste cazuri necesit terapie pe termen lung. Interferonul- induce remisie biochimic i virusologic, dar, dup oprirea terapiei, rspunsul este rar susinut. ntr-un studiu multicentric, Marcellin et al. au analizat eficacitatea i sigurana utilizrii PegInterferonului-2a n terapia hepatitei cronice AgHBe negativ. Au fost cuprini n studiu 537 de pacieni care au primit: PegInterferon-2a monoterapie 180 g/sptmn (n = 177 pacieni), PegInterferon-2a 180 g/ sptmn plus Lamivudin 100 mg/zi (n = 179) i Lamivudin 100 mg/zi (n = 181) monoterapie. Durata tratamentului a fost de 48 sptmni, pacienii fiind ulterior monitorizai alte 24 de sptmni. Rezultatele obinute sunt prezentate n Tabelul 6. Rspunsul susinut este similar n grupurile de pacieni care au primit PegInterferon Lamivudin, dar este superior celor care au primit doar Lamivudin. Pacienii care au primit PegInterferon Lamivudin, au nregistrat pe durata tratamentului, creteri ale valorilor ALT (>10 N sau >300 UI/ml), existnd o asociere semnificativ ntre aceasta i obinerea normalizrii susinute a valorilor ALT. Factorii asociai cu un rspuns virologic susinut la 1 an dup monoterapia cu Pegasys la pacienii cu AgHBe negativ sunt reprezentai de nivelul mare ALT la iniiere, de ncrctura viral mic i de genotipul C. La 24 de sptmni de la oprirea terapiei (end of follow-up) ADN-VHB a fost nedetectabil (<400 copii/ ml prin PCR) astfel: 7% n cazul monoterapiei cu LAM, 19% n cazul terapiei cu PegIFN i 20% pentru terapia combinat. Astfel nct, unul din avantajele utilizrii terapiei cu PegIFN este obinerea n 20% din cazuri a unei remisii susinute i a negativrii AgHBs n 5% din cazuri. Tratamentul a fost bine tolerat. Efectele adverse cele mai frecvente au fost cele datorate PegInterferon. Incidena depresiei a fost de 3-4%, mult mai mic dect cea nregistrat la pacienii cu hepatit cronic VHC care primesc PegInterferon (16-20%). Terapia cu PegInterferon-2a Lamivudin determin o rat mai mare de rspuns susinut la pacienii cu AgHBe negativ, reducnd astfel riscul de evoluie al bolii. De asemenea, asocierea Lamivudinei nu aduce beneficii suplimentare, dar scade semnificativ dezvoltarea rezistenei la Lamivudin. Datorit rezultatelor obinute, la ora actual, ghidurile internaionale recomand utilizarea PegIFN ca prim opiune terapeutic pentru hepatita cronic VHB cu AgHBe pozitiv sau negativ, durata terapiei fiind de 12 luni. Una din intele terapiei antivirale este reducerea sau chiar stoparea progresiei suferinei hepatice. 76 Medicina Intern, volumul II, nr. 4 Sub tratamentul cu PegIFN , mbuntirea histologic este definit prin reducerea cu cel puin 2 puncte a activitii necroinflamatorii i este corelat cu rspuns biochimic, serologic i virusologic. Lau et al. au urmrit pe 2 loturi mari de pacieni cu hepatit cronic VHB cu/fr AgHBe prezent, care au primit timp de 48 de spt. terapie cu PegIFN-2a Lamivudin, relaia dintre mbuntirea histologic i rspunsul susinut (monitorizarea pacienilor la 24 de spt. postterapie) precum i identificarea factorilor predictivi pentru mbuntirea histologic. n cazul hepatitei cronice VHB cu AgHBe pozitiv, 49% din pacienii monitorizai la 24 de spt. postterapie au obinut rspuns histologic. Rata de rspuns a fost semnificativ mai mare la cei care au realizat seroconversia AgHBe (73%) fa de cei la care seroconversia HBe nu s-a realizat (36%). Printre responderi, nc de la iniierea terapiei, 80% din pacieni au avut un scor necroinflamator mic i 49% din ei au avut fibroz mic. De asemenea, a existat o asociere semnificativ ntre rata de rspuns histologic i timpul n care s-a realizat seroconversia HBe. Cea mai mare rat de rspuns histologic 89% din cazuri a fost obinut la pacienii care au realizat seroconversia HBe pn n spt. 24 de tratament fa de 50% pentru cei la care seroconversia s-a obinut n spt. 48. n cazul pacienilor cu hepatit cronic VHB cu AgHBe negativ, n 59% din cazuri s-a obinut un rspuns histologic la 24 de spt. postterapie. n spt. 72 de la iniierea terapiei, rata de rspuns histologic a fost mai mare la pacienii care au obinut un rspuns combinat (ALT normal, ADN-VHB nedetectabil) fa de cei care nu au realizat acest deziderat (78% versus 49%). Printre responderi, 80% din cazuri au avut activitate necroinflamatorie mai mic, iar 465 din pacieni au avut fibroza mai mic. Autorii concluzioneaz c: Sub tratamentul cu PegIFN a2a, rspunsul histologic a fost obinut n 49-59% din cazuri. A existat o corelaie semnificativ ntre rspunsul susinut i mbuntirea activitii histologice. Factorii predictivi pentru realizarea mbuntirii histologice sunt: nivelul iniial ALT mare i nivelul mic al AgHBe; nivelul ADN-VHB nu a fost identificat ca un predictor semnificativ al rspunsului histologic la terapia cu PegIFN, n special n cazul pacienilor cu AgHBe negativi.

CONCLUZII
n ultimii ani au fost realizate progrese semnificative privind tratamentul hepatitei cronice VHB. Din februarie 2005 este aprobat n Uniunea European uti-

BENEFICIUL INTERFERONULUI PEGYLAT-2a N TRATAMENTUL HEPATITEI CRONICE CU VIRUS B lizarea Interferonului pegylat-2a n tratamentul hepatitei cronice cu virus B AgHBe pozitive i AgHBe negative. Doza recomandat este de 180 g/sptmn pe o perioad de 48 de sptmni. Tratamentul ideal n cazul hepatitei cronice VHB este administrarea unui antiviral sau a unei combinaii de antivirale care s determine o supresie susinut a replicrii virale n absena efectelor adverse sau a dezvoltrii rezistenei. Deoarece nu exist o asemenea terapie, ghidurile internaionale elaborate n 2005, recomand PegIFN ca prim linie de tratament n cazul hepatitei cronice VHB cu replicare viral intens, n sperana c Interferonul va iniia un control imun al infeciei. Bibliografie
1 Conjeevaram HS, Lok ASF. Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2003;38:S90-103. 2 Craxi A, Cooksley WG. Pegylated Interferons for Chronic Hepatitis B. Antiviral Res 2003; 60 (2): 87-89. 3 Hoofnagle JH. Chronic Hepatitis B. N Engl. J. Med. 1990; 323:337-339. 4 Lau G, Piratvisuth T, Luo KX at all. Peginterferon -2a (Pegasys) monotheraphy and in combination with Lamivudine is more effective than Lamivudine monotherapy in HbeAg positive chronic hepatitis B: results from a large, multinational study. Hepatology, 2004; 40:171A (Abstract 20).

Analogii nucleosidici/nucleotidici necesit terapie de lung durat, acest fapt crescnd riscul de dezvoltare a rezistenei la tratament. Avantajul utilizrii Interferonului pegylat include eficiena sa comparativ cu a analogilor nucleosidici/ nucleotidici i a Interferonului convenional, absena rezistenei virale, durata limitat a terapiei, durabilitatea rspunsului la tratament, abilitatea de a determina negativarea AgHBs i mbuntirea pe termen lung a activitii necroinflamatorii. Utilizarea Peginterferonului-2a determin o cretere cu aproximativ 10% a negativrii AgHBe i a supresiei virale i produce o rat mai mare de rspuns susinut, iar asocierea Lamivudinei nu aduce beneficii suplimentare.
-2a (40 KD), Peginterferon -2a + Lamivudine or Lamivudine alone. Hepatology 2004; 40:656A (Abstract 137). 8 W.G.E. Cooksley, T. Piratvisuth at all. Peginterferon -2a (40 kDa): an advance in the treatment of hepatitis B e antigenpositive chronic hepatitis B. Reprinted article Journal of Viral Hepatitis, Volume 10, nr. 4, July 2003, pg. 298-305. 9 E. Jenny Heathcote. Interferon as firstline for chronic hepatitis B. Hepatitis Annual Update 2005. Clinical Care Options 2005, pg.69-77. 10 Lau GK, Piratvisuth T, Luo KX et al. Peginterferon -2a, Lamivudine and the comnination for HbeAg positive chronic hepatitis B. NEJM, 2005;352(26):26822695.

5 Marcellin P. and others. Peginterferon Alfa-2a alone, Lamivudine alone, and the Two Combination in Patients with HbeAG-Negative Chronic Hepatitis B. The New England Journal of Medicin, Volume 351, no. 12, 16 september 2004, pg. 1206-17. 6 Perrillo RP, Lai CL, Liaw ZF, Dienstag JL, Schiff ER, Schalm SW, Heathcote EJ, Brown NA, Atkins M, Woessner M, Gardner S. Predictors of HbeAg loss after lamivudine treatment for chronic hepatitis B. Hepatology 2002;36:186-94. 7 Piratvisuth T, Marcellin P, Lau G. At all. ALT flares and sustained ALT response in patients with HBe-Ag negative chronic hepatitis B treated with Peginterferon

LISTA RECLAMELOR DIN ACEST NUMR

Servier Pharma Romnia (Noliprel) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .coperta 2 CSC Pharmaceuticals (Erdomed) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pag. 4 Sicomed (Ibutin) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pag. 8 Sicomed (Mononitron) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pag. 20 AstraZeneca (Nexium) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pag. 36 Lek Pharma Tech (Ortanol) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pag. 78 Servier Pharma Romnia (Prestarium) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pag. 80 F. Hoffmann La Roche Reprezentana pentru Romnia (Pegasys) . . . . . . . . . .coperta 3 Sanofi Aventis (Actonel) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .coperta 4

Medicina Intern, volumul II, nr. 4

77

IN MEMORIAM

plecat, fulgertor, dintre noi, un cardiolog de prestigiu, un mare profesor i un om cruia soarta i druise simul dreptii, datoriei i responsabilitii: Prof. Dr. George Georgescu. Dispariia sa, neateptat i crud, din lumea celor vii, a ocat lumea medical i academic i a ndurerat mii i zeci de mii de bolnavi crora le-a fost medic i sftuitor. Prof. Dr. George Georgescu s-a nscut la 18 iunie 1943 i dup studiile primare i liceale s-a ndreptat spre medicin. A absolvit Facultatea de Medicin din Iai n 1961 ca ef de promoie, i tot ca ef de promoie s-a pregtit temeinic pentru internat. Cariera medical a fost ascendent, ncepnd ca medic secundar i apoi ca medic specialist de medicin intern i cardiologie n Clinica condus de Prof. Negoi la Spiridonie. Din 1990 a obinut bine meritatul titlu de medic primar interne i cardiologie, devenind prin perseveren, munc, studii i inteligen, unul din cei mai strlucii cardiologi din Moldova i din ar. Paralel cu activitatea medical, Prof. Dr. George Georgescu a fost cadru universitar la Facultatea de Medicin la care s-a format. A obinut prin concurs toate gradele universitare, de la asistent la profesor (1995), strlucind n activitatea didactic prin claritatea leciilor i conferinelor pentru studenii sau medicii n formare. Druirea pentru activitatea didactic a fost dublat la Prof. Dr. George Georgescu de o nalt exigen, semn al responsabilitii pentru profesia medical. ncununarea calitilor excepionale de medic i universitar ale Prof. Dr. George Georgescu, a constituit-o nfiinarea n 1997 a Centrului de Cardiologie Iai, unitate medical de excelenp, pe care Domnia Sa a proiectat-o, organizat-o i condus-o, ca Director, cu competen i profesionalism. Centrul de Cardiologie este o unitate de vrf n cardiologia romneasc, Prof. Dr. George Georgescu, fiind astfel nu numai constructorul, dar i sufletul su. Paralel cu activitatea de medic i universitar de excepie, Prof. Dr. George Georgescu, s-a implicat n activitatea tiinific i publicistic, devenind o prezen respectat i competent la reuniunile cardiologice din ara noastr. A inut zeci de conferine tiinifice, a publicat in extensor sau n rezumat aproape 200 articole, i a fost autor sau coautor la 9 tratate, monografii sau manuale. Activitatea sa tiinific i universitar i-a adus Premiul Gheorghe Marinescu al Academiei Romne (1983), Titlul de Doctor Honoris Causa al Universitii Ovidius Constana (2003), precum i Titlul de Felow of the European Society of Cardiology (2004). Preedintele Romniei i-a acordat Ordinul Naional Serviciul Credincios n grad de cavaler, pentru contribuii la promovarea medicinii cardiovasculare moderne. A plecat dintre noi, fr sa ne lase un cuvnt, un om fermector dup ce l-ai cunoscut un om nelept i drept, un cardiolog pentru care fiecare via salvat era o bucurie. Druirea, priceperea i tiina sa erau egalate numai de spiritual dreptii i responsabilitii. n acest spirit a creat i condus Centrul de Cardiologie Iai, Clinica de Cardiologie; n acelai spirit a format cardiologi n Moldova i n ar i a ndrumat studenii. Viaa i activitatea lui Puiu Georgescu rmne un exemplu pentru toi, iar dispariia sa nedreapt i dureroas o pierdere ireparabil pentru cardiologie i lumea universitar.

Prof. Dr. Leonida Gherasim Membru de Onoare al Academiei Romne Medicina Intern, volumul II, nr. 4 79