1

The Biological Underpinnings of Depression

Ania Korszun, Margaret Altemus, and Elizabeth A. Young Halaman 41-61

Corticotropin releasing hormone (CRH), vasopressin, dan norepinephrine adalah efektor utama utama dari respons stres. CRH memicu pelepasan hormon adrenokortikotropik (ACTH) dari kortikotrop hipofisis anterior, pada gilirannya, memicu pelepasan

glukokortikoid adrenal. Respon stres ditekan oleh umpan balik glukokortikoid di otak dan hipofisis. Kelainan dari sumbu hipotalamus-hipofisis-adrenal (HPA), seperti yang dimanifestasikan oleh hiperkortisolemia dan gangguan irama sirkadian dari sekresi kortisol, merupakan fenomena utama dalam depresi.

Sebuah konstelasi faktor yang diaktifkan dalam respon terhadap stres, tapi corticotropin releasing hormone (CRH), vasopressin dan norepinefrin yang dianggap sebagai efektor pusat utama dari respons stres. Asumsi bahwa gangguan patofisiologi kecemasan dan depresi melibatkan respon yang berlebihan terhadap stres didukung oleh bukti bahwa sistem CRH, vasopressin dan noradrenergik mengalami hiperaktivasi pada pasien

Perbedaan jenis kelamin kecemasan dan depresi: Gangguan mood dan kecemasan adalah kondisi peningkatan prevalensi pada wanita. Beberapa baris bukti menunjukkan bahwa hormon seks steroid berperan dalam meningkatnya kerentanan perempuan terhadap gangguan kecemasan dan depresi. Perempuan mengalami peningkatan insiden depresi unipolar dan gangguan panik (Weissman dan Olfson 1995) yang muncul pada masa pubertas. Periode pasca-melahirkan, khususnya, adalah waktu risiko meningkat pesat onset baru atau kambuhnya gangguan mood.

Glukokortikoid bekerja melalui beberapa mekanisme, di beberapa lokasi, untuk menghambat pelepasan mereka sendiri. Pada tingkat hipofisis, glukokortikoid menunjukkan efek langsung pada transkripsi gen untuk prohormon prekursor ACTH, proopiomelanocorticotropin (POMC) dan penyimpanan peptida ACTH selanjutnya di hipofisis anterior (Birnberg et al 1982,. Roberts et al 1979; Schacter et al 1982). Penelitian telah menunjukkan bahwa glukokortikoid

berinteraksi dengan reseptor CRH di hipofisis anterior, dan dengan akut menghambat pengikatan CRH pada reseptornya dan dengan kronis menurunkan sejumlah reseptor CRH (Childs et al 1986;. Schwartz et al 1986.). Efek langsung seperti glukokortikoid pada reseptor CRH dapat menjelaskan beberapa kerja penghambatan dari glukokortikoid pada pelepasan ACTH in vitro.

Glukokortikoid bekerja di lokasi otak untuk memodulasi aktivitas aksis HPA. Pekerjaan awal oleh McEwen dan rekan (1968) menunjukkan serapan afinitas yang sangat tinggi dari kortikosterone dalam hippocampus tikus yang dipotong glandula adrenalnya yang disuntik secara in vivo dengan steroid yang diradiolabelled. Reseptor ini sulit untuk ditunjukkan pada tikus non-adrenalectomized, mungkin karena lokasi tersebut telah jenuh di bawah kondisi istirahat (McEwen et al. 1970). Reseptor ini tidak diberi label berdasarkan [3H]deksametasone, sehingga diduga terdapat beberapa jenis reseptor glukokortikoid (deKloet et al. 1975).

Pengamatan heterogenitas reseptor telah diperluas oleh deKloet dan rekan, yang kemudian menunjukkan dua jenis reseptor glukokortikoid: reseptor mineralokortikoid (MR) yang memiliki afinitas tinggi terutama untuk korticosteron glukokortikoid, dan reseptor glukokortikoid (GR), yang dengan istimewa mengikat deksametason (Reul dan deKloet 1985). GRs secara luas didistribusikan ke seluruh otak, sedangkan MR ada terutama di hippokampus. Selain aksi di hipofisis dan hipotalamus, ada bukti kuat dari binatang percobaan, bahwa hippokampus adalah lokasi umpan balik utama glukokortikoid di otak.

Efek stres pada serotonin Sistem serotonergik memainkan peran penting dalam kedua responsivitas stres dan kecemasan. Sebuah hipotesis mendasar dari etiologi gangguan kecemasan dan depresi adalah bahwa gangguan ini mungkin karena kekurangan relatif serotonin. Hal ini terutama didasarkan pada studi hewan dan juga tentang keefektifan antidepresan dan anxiolitik dari serotonin reuptake blocker. Studi praklinis menunjukkan bahwa administrasi kronis obat ini meningkatkan efisiensi neurotransmisi serotonergik pada tikus (el Mansari et al. 1995)). Sampai saat ini empat belas subtipe reseptor serotonin telah diidentifikasi, beberapa di antaranya mungkin memiliki kerja yang terpisah dan berlawanan dengan mengacu pada kecemasan. Aktivasi dari reseptor postsynaptic 5HT3 tampaknya menghasilkan efek anxiogenic sementara aktivasi 5HT1A dan mungkin reseptor 5HT2C pascasinap tampaknya memiliki efek yang lebih anxiolitik.

Baik stres dan glukokortikoid memodulasi transmisi serotonin. Tingkat stres akut dari glucorticoids meningkatkan pertukaran serotonin dan meningkatkan respon neuron-neuron hippocampus terhadap stimulasi reseptor 5HT1A (Meijer dan de Kloet, 1998; McEwen, 1995). Ketika kadar glukokortikoid bertahan seperti yang menyertai stres sosial kronis, downregulation reseptor 5HT1A hippocampus terjadi ketika reseptor 5HT2 di korteks serebral adalah diupregulated (McEwen, 1995). Selain itu, reseptor 5HT2C meningkat mengikuti adrenektomi corticosterone, dan menormalkan mengikuti penggantian corticosterone (Meijer dan de Kloet, 1998). Penelitian terhadap hewan menunjukkan bahwa pengobatan kronis dengan glukokortikoid dosis tinggi menyebabkan penurunan respon serotonin reseptor dimediasi, mirip dengan gambar yang diamati pada pasien depresi, walaupun mekanisme yang tepat dari keadaan hipofungsi serotonin tidak jelas (Meijer dan de Kloet, 1998).

Keadaan hipofungsional serotonin mungkin memiliki konsekuensi lebih lanjut untuk sekresi glukokortikoid, karena serotonin tampaknya menjadi regulator penting dari umpan balik glukokortikoid. Antidepresan yang meningkatkan serotonin menyebabkan peningkatan dalam jumlah reseptor glukokortikoid dan dapat membalikkan sekresi glukokortikoid peningkatan terlihat pada manusia yang depresi dan pada tikus transgenik yang telah diubah secara genetik untuk menunjukkan reseptor glukokortikoid berkurang dan meningkatkan sekresi

glukokortikoid (GR yang di KO secara parsial) (Barden et al, 1995). Lesi input serotonergik pada hippocampus, sebuah lokasi penting dalam menghambat sekresi glukokortikoid, tidak menghasilkan penurunan dalam ekspresi reseptor glukokortikoid dan meningkatkan sekresi glukokortikoid (Seckl dan Fink, 1992).

Perbedaan jenis kelamin dalam sistem serotonin: Steroid gonadal tampaknya memodulasi kecemasan, setidaknya sebagian, melalui efek pada sistem serotonergik. Secara keseluruhan, literatur menunjukkan estrogen yang meningkatkan efisiensi neurotransmisi serotonergik. Studi ilmu dasar menunjukkan bahwa terdapat perbedaan jenis kelamin yang jelas dalam sistem serotonin otak beberapa di antaranya mungkin tergantung pada estrogen dan testosteron pada orang lain. Isi serotonin dan serapan pada beberapa daerah otak depan, hipotalamus dan sistem limbik yang lebih tinggi pada wanita maka laki-laki (Haleem et al, 1990, Borisova et al, 1996, Carlsson & Carlsson, 1988). Pengikat reseptor 5HT1C dan 5HT2 di daerah girus dentatus atau CA4 hippocampus sama pada pada tikus jantan dan betina, namun, receptor binding 5HT1A dalam area CA1 hippokampus lebih tinggi pada tikus betina dan ovariektomi tidak berpengaruh pada perbedaan jenis kelamin

(Mendelson & McEwen 1991). Stres telah terbukti menyebabkan peningkatan besar dalam serotonin pada tikus betina di beberapa daerah otak (Heinsbroek et al, 1990).

Penelitian yang lebih mutakhir telah menemukan bahwa estradiol meningkatkan pengikatan serotonin transporter dalam otak tikus betina (McQueen et al, 1997), serta merangsang peningkatan lokasi pengikatan 5HT2A dalam korteks limbik (Fink et al 1996). Bukti yang terbatas menunjukkan bahwa seperti estrogen, progesteron dapat mengupregulate reseptor 5HT2 dan meningkatkan kadar serotonin (Pecins-Thompson et al, 1996.). Namun, telah diidentifikasikan tidak ada efek yang konsisten pada administrasi progesteron pada fungsi serotonin. Ada juga bukti bahwa testosteron telah menentang efek estrogen pada aktivitas serotonergik. Penurunan steroid androgenik telah dikaitkan dengan peningkatan aktivitas serotonergik sentral (Bonson et al 1994;. Fishette et al, 1984;.. Matsuda et al 1991). Selain itu, pemberian testosteron telah dikaitkan dengan penurunan aktivitas serotonergik sentral (Martinez-Conde et al 1985,. Mendelson dan McEwen 1990).

Penelitian dari perbedaan jenis kelamin dalam sistem serotonin pada manusia yang lebih terbatas. Perbedaan jenis kelamin dalam tanggapan prolaktin dan kortisol terhadap agonis serotonin telah dilaporkan, dengan wanita menunjukkan respons yang lebih besar terhadap tantangan serotonergik (Monteleone et al, 1997; Ryan et al, 1992, Lerer et al, 1996, Gelfin et al, 1995). Namun, estrogen mengatur sintesis prolaktin serta sekresi kortisol sehingga respon yang lebih besar pada wanita tidak selalu menunjukkan perbedaan reseptor serotonin. Satu penelitian yang memeriksa reseptor 5HT2 pada trombosit pada anak-anak, menemukan dugaan peningkatan pengikatan pada anak perempuan remaja setelah usia 14, tetapi penelitian ini jelas dibatasi oleh ukuran sampel kecil dari remaja pasca pubertas (Biegon dan Greuner, 1992).

Inkubasi trombosit manusia dengan steroid seks tidak memiliki dampak langsung pada penyerapan serotonin (Ehrenkranz, 1976). Wanita yang depresi memiliki kepadatan reseptor 5HT2 yang lebih tinggi pada trombositnya dibandingkan pasien depresi laki-laki (Hrdina et al, 1995). Tidak ada perbedaan jenis kelamin yang telah ditemukan di metabolit serotonin dalam cairan serebrospinal dari subyek normal (Leckman, 1994; Yoshino, 1982). Satu studi pasca mortem yang memeriksa pengikat serotonin dalam otak manusia menemukan tidak ada perbedaan jenis kelamin (Marcusson et al, 1984), sementara yang lain melaporkan pengikat 5HT2 yang meningkat di korteks frontalis pada wanita (Arato et al, 1991). Satu studi pencitraan

PET menemukan tidak ada perbedaan jenis kelamin pada 5HT2A di otak (Baeleen et al 1995). Perlu dicatat bahwa banyak penelitian pada manusia yang dilakukan sebelum pemahaman ada beberapa reseptor serotonin, begitu banyak senyawa yang digunakan untuk mendeteksi reseptor serotonin adalah non-spesifik.

Kemungkinan bahwa ada perbedaan jenis kelamin dalam sistim serotonin pada manusia dan perbedaan mungkin lebih besar pada wanita depresi dibandingkan dengan pria yang depresi daripada perbedaan yang terlihat dalam subyek normal. Dari catatan, dua penyakit yang terbukti memiliki penanganan khusus terhadap antidepresan serotonergik, sindrom

pramenstruasi (Eriksson et al. 1995) dan obsesif-kompulsif (Greist et al. 1995) tampaknya sangat sensitif terhadap perubahan steroid gonad.

1. Ania Korszun MA, and Elizabeth A. Young. Women and Depression: A Handbook for the Social, Behavioral, and Biomedical New York: Cambridge University Press; 2006.