Projektskizze B2 (deutsch)

Die akute Myokarditis und die erworbene dilatative Kardiomyopathie (DCM) sind berwiegend auf eine virus-induzierte intramyokardiale Entzndung zurckzufhren. Als kardiotrope Viren gelten insbesondere Coxsackieviren, Adenoviren und Parvovirus B19. Das derzeitige Modell geht davon aus, dass eine initial starke zellulre Immunantwort lediglich zur akuten Myokarditis und schnellen Elimination der Viren und Ausheilung fhrt, whrend eine protrahierte oder abgeschwchte initiale Antwort in Erregerpersistenz und

Chronifizierung der Entzndung resultiert. Diese Entzndung kann sich bei genetisch prdisponierten Individuen sekundr (z.B. durch molekulares Mimikry oder

Bystanderaktivitt) auch gegen kryptische myokardiale Antigene richten, was unabhngig von der Viruselimination oder persistenz zu einer Chronifizierung der nunmehr auch antikardialen Immunantwort und zur Entwicklung einer inflammatorischen Kardiomyopathie (DCMi) beitrgt. Eine chronische Aktivierung des Immunsystems, die sich gegen ein spezifisches (virales oder Auto-) Antigen richtet, kann zu einer deutlichen Einschrnkung der Zahl spezifisch reaktiver T-Zell-Klone in den Zielorganen fhren (oligo-/monoklonale Expansion), die mit modernen molekularbiologischen Methoden detektiert werden kann. Bei der experimentellen Myokarditis wurden bereits klonale T-Zellexpansionen mit Bevorzugung bestimmter TCR-V-Familien festgestellt, mit mglichen therapeutischen Anstzen der Depletion der entsprechenden T-Zell-Klone. Mit Hilfe einer zum Nachweis von klonalen TCR- Genumlagerungen entwickelten familienspezifischen PCR und GeneScan-Analyse sowie Direktsequenzierung konnten wir in Vorarbeiten klonale T-Zellexpansionen bei ca. 50% der explantierten DCM-Herzen, aber nicht bei weiteren nicht-DCM-Kardiomyopathien und gesunden Spenderherzen nachweisen. Ausgehend von der Hypothese, dass eine klonale T-Zellexpansion prognostisch ungnstig ist, wird ein Ziel dieses Projekts die Analyse der klonalen T-Zell-Expansionen mit einer familienspezifischen PCR fr die TCR- und die TCR- Kette bei jeweils 100 Patienten mit der klinischen Verdachtsdiagnose einer akuten Myokarditis bzw. DCM sein (Querschnittsuntersuchung). Durch sequentielle Untersuchungen dieser Patienten 6 Monate nach der Erstprsentation im Zusammenhang mit dem Verlauf der Virusinfektion (Elimination versus Persistenz), klinischen, hmodynamischen und

epidemiologischen Parametern (LVEF, linksventrikulre Diameter, diastolische Herzfunktion, NYHA-Score, Minnesota Quality of Life/MQL-Score, Mortalitt, kardiale Dekompensation), wird die prognostische Relevanz klonaler T-Zellexpansionen bei Myokarditis- und DCMPatienten untersucht (Lngsschnittuntersuchung). In vitro expandierte Linien der

intramyokardialen T-Zellen werden dem SFB/TR 19 TP B1 zur Typisierung ihrer Epitopspezifitt zur Verfgung gestellt. In anderen Infektionsmodellen wurde gezeigt, dass funktionelle T-Zellvernderungen wesentlich zur Persistenz einer Infektion beitragen. Wir gehen von der Hypothese aus, dass eine Chronifizierung der Immunantwort aufgrund einer insuffizienten initialen antiviralen Immunantwort durch eine vernderte Balance zwischen Effektor-Th1/zytotoxischen T-Zellen (CTL), Th2-Zellen und regulatorischen T-Zellen bedingt ist, was wir mittels real-time RT-PCR unter Benutzung eines in Vorarbeiten etablierten Genexpressions-Panels untersuchen wollen. Schlielich werden die genannten Untersuchungen auf DCMi-Patienten unter Immunsuppression, Immunadsorption und antiviraler Interferon-Therapie sowie einer Behandlung mit left ventricular assist devices (LVAD) ausgedehnt. Letztendliches Ziel der Studien ist das bessere Verstndnis der funktionellen Rolle der T-Zellinfiltrate bei Myokarditis und DCMi.