J.J.

SNCHEZ-CHVEZ REVISIN

El rea de penumbra
J.J. Snchez-Chvez
PENUMBRA AREA Summary. Introduction. Habitually, when one speaks about penumbra area it refers to an ischemic region with the risk of permanent affection but potentially recoverable, that extend during a period of 4 to 6 hours. Nevertheless, with the reperfusion we cannot always get a neurofunctional recovery, or hinder the extension of the infarct. In this work, the author checked the mechanisms that participate in the lesion of penumbra area, as far as extension, duration as well as their relation with the therapeutic windows. Development. Penumbra is a brain tissue at risk of infarct but is potentially recoverable and receives a variable level of cerebral blood flow (diminished, normal or augmented) which presents a functional alteration principally of its metabolism that is produced by various mechanisms like phenomenon of no reflow, reperfusion injury, hemodynamics disorders, spreading depolarization, delayed neural death, deafferentation (diaschisis), postischemic exofocal neural death, slowly progressive neural damage, among other alteration different a simple lesion by energy failure, these disorders may act during several months. Conclusion. Three therapeutics windows could be defined: one for the reperfusion (between 6 and 8 hours), another for the survival of neurons that are within the penumbra area (between 24 hour and 17 days) and a window for the neurofunctional recovery that extends itself to at least three months after a stroke [REV NEUROL 1999; 28: 810-6]. Key words. Cerebral blood flow. Cerebrovascular diseases. Diaschisis. Hypometabolism. Neuroplasticity. Pathophysiologic. Penumbra. Therapeutic window.

INTRODUCCIN Despus de establecida una agresin aguda al sistema nervioso central (SNC) como ocurre en las afecciones vasculares y los traumatismos, se pueden diferenciar en el encfalo al menos dos reas: una central con dao estructural irreparable que, por tanto, muere, y otra perifrica que podra recuperar la funcin perdida, conocida habitualmente como penumbra (Tabla y Fig. 1). Esta ltima es de gran inters en la prctica mdica, pues su tamao supera al rea central y se correlaciona mejor con las alteraciones funcionales neurolgicas observadas en la clnica [1]. En esta zona se produce un dao funcional que puede ser potencialmente recuperable y, por tanto, se considera como la nica rea tratable; su duracin determina el momento en que podran aplicarse medidas teraputicas efectivas. En general, existe consenso en que el rea de penumbra es una regin de tejido enceflico con dao funcional en riesgo de afectarse irreversiblemente, pero potencialmente viable y, por tanto, tributaria de aplicar medidas teraputicas oportunas. Sin embargo, an no estn bien definidas las caractersticas de esta zona, de modo que resulta muy difcil observar un fenmeno que no est bien caracterizado, as como valorar su extensin, evolucin en el tiempo, qu medios son los adecuados para su estudio y cules las medidas teraputicas que debemos, en consecuencia, aplicar. As por ejemplo, si esta rea consistiera en una zona con disminucin del flujo sanguneo cerebral (FSC), deberamos administrar medicamentos para restablecerlo hasta el nivel adecuado, pero si fuera una alteracin del metabolismo sera ms conveniente aplicar mtodos de neuroproteccin especficos al respecto. Del mismo modo, el tiempo que puede durar la alteracin funcional en el rea afectada determinar la duracin del tratamiento. Este artculo se propone exponer diferentes puntos de vista anatomopatolgicos, neurofisiolgicos, imagenolgicos y clniRecibido: 22.06.98. Aceptado tras revisin externa sin modificaciones: 08.07.98. Centro Internacional de Restauracin Neurolgica, CIREN. Clnica de Lesiones Estticas Enceflicas. La Habana, Cuba. Correspondencia: Dr. Jos Jess Snchez-Chvez. Centro Internacional de

cos, relacionados con las caractersticas y duracin de las regiones enceflicas con dao funcional con riesgo de afectarse irreversiblemente, pero potencialmente viable (penumbra) a la luz de los conocimientos y tecnologas actuales. DESARROLLO La penumbra y el flujo sanguneo cerebral Habitualmente, esta rea se define como una regin isqumica, es decir, con disminucin del FSC. Astrup et al [2] definieron el rea de penumbra como el tejido enceflico isqumico que se encuentra perfundido con unos niveles de FSC por debajo de aproximadamente 20 ml/100 g/mn, donde comienza a manifestarse el dficit electrofisiolgico y funcional, y por encima del umbral de agotamiento de la membrana (10 ml/100 g/minuto), nivel para el cual las neuronas son incapaces de mantener la integridad de la membrana, resultando la muerte celular (Fig. 2). Sin embargo, estudios realizados con tomografa de emisin de positrones (PET) han demostrado que las variaciones del FSC son un parmetro inespecfico, confuso y no fiable para evaluar los eventos fisiopatolgicos y las reas enceflicas durante una enfermedad cerebrovascular [3]. As, por ejemplo, durante la fase aguda, el tejido finalmente viable puede tener un FSC disminuido o normal (perfusin de miseria o perfusin de lujo relativa), pero tambin aumentado (perfusin de lujo absoluta) producto de la inmediata reperfusin del tejido isqumico no necrtico [3]. Por otra parte, las reas enceflicas no necrticas segn la TAC con disminucin del FSC regional durante la fase crnica de un infarto cerebral o despus de ataque isqumico transitorio (AIT) no necesariamente son zonas en penumbra oligoisqumica, pues puede deberse a una depresin metablica por deaferentacin (diasquisis) o muerte neuronal selectiva.
Restauracin Neurolgica, CIREN. Ave. 25, # 15.805 e/ 158 y 160. Cubanacn, Playa. La Habana, Cuba. Fax: (537) 336339, 336028, 336302. E-mail: jsanchez@infomed.sld.cu 1999, REVISTA DE NEUROLOGA

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Figura 1. reas del infarto. rea central con lesin estructural (pannecrosis). La periferia del infarto se divide en dos reas en penumbra. a) En peligro de necrosarse por extensin de la zona central, y b) Con dao funcional que evolucionar hacia la normalidad.

Figura 2. Umbrales de isquemia.

Ninguna clula puede sobrevivir a un estado prolongado de isquemia; cualquier recuperacin posible de la lesin celular isqumica puede resultar slo donde se ha restaurado el flujo sanguneo. La disminucin del FSC inicial va dando lugar a la reperfusin. Se ha comunicado la disminucin del FSC en el 100% de los pacientes dentro de las 9 horas del comienzo de un cuadro isqumico [4-6], en el 83% a las 12 horas, en el 57% a las 24 horas y en entre el 45 y el 35% de los pacientes dentro de los 3 o 4 das siguientes. Despus de las 48 horas [7] se ha demostrado mediante estudios con PET que la hiperperfusin puede afectar no slo al rea daada irreversiblemente definida con estudios seriados de TC, sino tambin a su alrededor; estas zonas se diferencian por una reduccin profunda de la taza metablica de oxgeno (CMRO2) en el infarto y, esencialmente, por la preservacin del CMRO2 en la otra regin an viable. A pesar de que la reperfusin tiene lugar despus de un perodo relativamente breve, sta no siempre impide que se siga extendiendo el infarto hacia otras reas. Tampoco asegura la recuperacin neurofuncional, que, habitualmente, no se establece de forma parcial o completa hasta despus de un perodo de entre tres semanas y tres meses, segn demuestra en la prctica la evolucin clnica de los pacientes despus de una lesin enceflica aguda como los accidentes cerebrovasculares y los traumas craneales. Por todo lo anterior y a pesar de que el rea de penumbra en un perodo inicial se encuentra en un estado de isquemia (penumbra isqumica), la presencia de tejido enceflico con dao funcional, que podra evolucionar hacia el infarto, se extiende ms all del corto perodo de oligoisquemia. Sin duda, definir la penumbra como un rea isqumica es una visin simplista del fenmeno y por tanto es necesario considerar otras variables y mtodos que nos ayuden a comprender qu fenmenos pueden actuar sobre el rea con dao funcional y las posibilidades de recuperacin. Caractersticas del rea de penumbra Mediante PET se ha delimitado la penumbra como una rea enceflica con incremento de la fraccin de extraccin de oxgeno

Tabla. reas del infarto. reas del infarto Tamao Variacin con el tiempo Correlacin con la clnica Respuesta al tratamiento Tipo de lesin Central Menor Poca, tiende a aumentar Poca o inadecuada Poca o nula Estructural, irreversible Fenmeno primario por disminucin del FSC Corto, en minutos u horas (entre 4 y 6 horas) Periferia Mayor Notable, tiende a disminuir Buena o notable Buena Funcional, potencialmente recuperable Fenmenos secundarios, diferentes a la isquemia Largo, puede extenderse desde varios das hasta meses

Causa de la lesin

Tiempo en que se instala la lesin

(FEO), y se ha demostrado que el volumen de penumbra que escapa del volumen final de infarto se correlaciona altamente con la recuperacin neurolgica [8]. Otros autores le dan un significado mayor al CMRO2; de esta forma, se ha observado que reas con CMRO2 por debajo de 1,7 ml/100 g/mn habitualmente han evolucionado hacia el infarto en la TC posterior, mientras que aqullas con CMRO2 por encima de 2,5 ml/100 g/mn estuvieron siempre intactas y los valores intermedios de CMRO2 pueden presentar una evolucin incierta hacia el infarto o la recuperacin de su funcin [3]. Estudios del metabolismo cerebral, realizados mediante PET durante las fases aguda y crnica de paciente con negligencia unilateral debido a una lesin en el hemisferio derecho por accidentes vasculares enceflicos, mostraron que la intensidad y la recuperacin de estas afectaciones neuropsicolgicas se asocian a la presencia y remisin de las alteraciones metablicas

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Figura 3. Paciente con hemipleja izquierda debido a infarto de ACM derecho que present una recuperacin casi completa quedando discreta paresia tres semanas despus, con una validez total para la vida diaria, social y profesional. a) Mapas Z de actividad elctrica cerebral en el qEEG, realizados durante los das 5, 15, 40 y a los 3 meses y medio, que mostraron aumento del poder absoluto (PA) de la actividad delta bilateralmente con predominio derecho, con una diferencia de la norma de 3,5 DE, que va disminuyendo en extensin y se circunscribe al hemisferio ipsilateral para desaparecer en los estudios sucesivos. b) La TC de crneo no contrastada, realizada al sptimo da del comienzo de la isquemia, muestra una imagen de infarto subcortical derecho.

de forma evolutiva en el hemisferio izquierdo y en regiones no afectadas estructuralmente del hemisferio derecho [9]. En los estudios de resonancia magntica con tcnicas espectroscpicas (RME) es posible diferenciar el rea de penumbra de la necrtica, mediante la determinacin de la presencia de seales del protn de lactato acumulado anormalmente en toda el rea con dao metablico, siendo sus concentraciones mayores en la regin central del infarto, donde est reducido o ausente el pico de N-acetil aspartato (NAA) presumiblemente debido a la prdida neuronal [10]. Desde el punto de vista neurofisiolgico, se plantea que esta regin es una zona con dao de la actividad elctrica demostrable mediante las alteraciones de la actividad electroencefalogrfica (EEG) y de los potenciales evocados enceflicos [11]. Este dao electrofisiolgico se caracteriza en el EEG por la aparicin de actividad lenta patolgica (theta, delta o ambas) y la disminucin de los ritmos fisiolgicos beta y alfa [12]. Se ha demostrado que estas alteraciones se asocian con trastornos en el metabolismo cerebral y no necesariamente con la disminucin del FSC [13,14], ni con la lesin estructural o el edema cerebral producto de la isquemia observada en la TC [15], pero que s se correlacionan estrechamente con la mejora clnica [16] (Fig. 3). Posibles mecanismos implicados en el rea de penumbra Debido a la interrupcin o disminucin del FSC en el encfalo, se desencadenan fenmenos primarios a esta alteracin inicial ocasionados por el fallo energtico que habitualmente lleva a la pannecrosis del tejido cerebral, la cual se asocia a edema cerebral. Posteriormente, en la mayor parte de los casos se produce una reperfusin del tejido isqumico de manera espontnea, aunque este restablecimiento del flujo sanguneo no es capaz de asegurar la recuperacin de la funcin afectada ya que, a pesar de que los niveles de fosfocreatina y la carga de energa de adenilato se recuperan de forma rpida y completa hasta los valores normales, los niveles de ATP slo pueden restablecerse

entre un 70 y 80%, presumiblemente debido a un dao en los sistemas moleculares productores de energa [17]. Por el contrario, en algunas circunstancias, la reperfusin puede resultar lesiva debido a fenmenos secundarios no relacionados directamente con la isquemia. Estos fenmenos se extienden durante un tiempo superior al perodo de oligoisquemia y contribuyen a la extensin del infarto hacia reas con alteraciones funcionales potencialmente reversibles (penumbra) en caso de que no se apliquen las medidas oportunas. En ellos participan numerosos mecanismos de tipo molecular, bioqumico, electrofisiolgico, anatomopatolgico, transinptico y hemodinmico, que perpetan el proceso de lesin despus de la isquemia durante varios das, semanas o meses, y favorecen la extensin del infarto hacia reas no daadas estructuralmente. Estos fenmenos se han considerado como una cascada indetenible [18], lo que delimita los marcos de la ventana teraputica a los lmites del corto perodo de oligoisquemia. Pero, son realmente imparables estos procesos? O es que an no somos capaces de conocerlos mejor y, de esa manera, modularlos para proteger al encfalo de ellos? El dao en el rea de penumbra no es una lesin pasiva por fallo energtico, sino un proceso activo que incluye, entre otras, alteraciones como el fenmeno de no reflujo, el dao de reperfusin, la depresin propagada, la muerte neuronal tarda, el dao neural lentamente progresivo y la deaferentacin; este dao se prolonga en el tiempo y, por tanto, al menos en teora, podran ser modulados teraputicamente. En los alrededores de una lesin isqumica focal ocurre la depresin propaganda (DP) repetitiva en forma de despolarizaciones. stas son activadas por la descarga anxica de potasio y los aminocidos excitadores desde el centro del infarto, y se propagan hacia todo el hemisferio a una velocidad aproximadamente de 3 mm/mn. En las regiones cerebrales normalmente perfundidas del hemisferio infartado, la carga de trabajo generada por la DP se acopla a un aumento paralelo del flujo sangu-

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neo que garantiza el suministro de oxgeno adecuado. En contraste, en la regin en penumbra, con una capacidad hemodinmica reducida que impide la oxigenacin adecuada y en consecuencia se desarrolla una agresin de hipoxia al tejido, deplecin de ATP y episodios de fallo energtico y, adems, se activan los receptores de glutamato, aumentan las concentraciones de Ca++ intracelular y se incrementa la produccin de radicales libres. Por otro lado, la DP en las reas perifricas al foco central necrtico (penumbra y tejido cerebral circundante normal) induce la expresin de genes tempranos inmediatos en todas las regiones del cerebro excepto en el centro de la isquemia. En la penumbra, los episodios del hipoxia evocados por la DP producen una respuesta de estrs adicional reflejado por la expresin de protenas de estrs y la supresin global de la sntesis de protenas. Con todos estos elementos, la DP agrava el dao metablico neuronal y puede llevar a una despolarizacin terminal de dicho tejido, propiciando la extensin del infarto hacia la periferia del foco necrtico con dao funcional. La supresin teraputica mediante la aplicacin de antagonistas de los receptores de glutamato N-metilo-D-aspartato (NMDA) y no-NMDA puede eliminar despolarizaciones de las reas perifricas en penumbra y revertir todas las alteraciones que sta implica [19,20]. Existen diversos mecanismos que, producto de la isquemia, causan dao a las clulas cerebrales. La viabilidad de la clula depende de la indemnidad de su homeostasis. Los mecanismos que mantienen la homeostasis celular, como son el funcionamiento de bombas de iones, el transporte activo y la produccin de molculas funcionales y constitucionales, son dependientes de la energa; cualquier deterioro de la respiracin celular debido a isquemia produce una ruptura de homeostasis y la muerte de la clula. Este tipo de muerte se caracteriza por una pannecrosis que afecta a las neuronas, las clulas gliales y la pared vascular. La evolucin temporal hacia el infarto isqumico normalmente puede tardar de minutos a horas, y el dao focal casi siempre se asocia con edema cerebral. Se produce prdida de la hemostasis de calcio y, por consiguiente, aparecen alteraciones de la concentracin de calcio intracelular. La muerte de las clulas enceflicas despus de la isquemia no se debe simplemente al dao por fallo energtico. Pasado el perodo de isquemia y restaurada la energa en el cerebro, la mayora de las clulas afectadas puede sobrevivir, excepto las neuronas llamadas selectivamente vulnerables. stas morirn horas o das despus de un insulto isqumico transitorio, a pesar de presentar flujo sanguneo, estado energtico, osmtico y homeostasis del H+, Na+, K+ y agua, normales. Este mecanismo de dao celular se caracteriza por la alteracin de los mecanismos moleculares intracelular y se asocia tambin alteraciones en la hemostasis de calcio [17]. Existe otro mecanismo de agresin neuronal que se inicia despus de una isquemia breve denominada no letal; este proceso se conoce como dao neuronal lentamente progresivo. La progresin hacia la lisis celular tarda en completarse desde varias semanas a meses. En este proceso no se produce prdida de la homeostasis del calcio, por lo que no aumentan las concentraciones de ste intracelularmente, sus resultado finales son modulados por cambios reactivos que ocurren en los procesos gliales que rodean a dichas neuronas. El rea afectada por este tipo de dao isqumico puede recuperar su apariencia normal transcurrido un perodo de observacin de tres meses [17]. Entre los fenmenos que perpetan el proceso lesional des-

pus de una isquemia se encuentra el de no reflujo, que consiste en una alteracin de la permeabilidad de la reactividad vascular debida a lesin endotelial y formacin de agregados celulares. El anlisis de los factores hemorreolgicos en el rea de penumbra ha demostrado que el rasgo prominente del deterioro microvascular en esta zona no es una simple isquemia, sino una obstruccin microvascular compleja que provoca una retroalimentacin positiva de varios desrdenes hemorreolgicos as como microhemodinmicos. Estos desrdenes conllevan una distribucin limitada de los glbulos rojos (GR) y el plasma, con acmulo de los primeros en la periferia de la penumbra y la consiguiente disminucin del hematocrito en el interior de esta zona, donde se aprecia un patrn de perfusin irregular en forma de comida de polillas con reas de hiperemia reactiva yuxtapuesta en medio de reas hipoperfundidas. Todo ello afecta al transporte de nutriente (oxgeno y glucosa) y a la eliminacin de los desechos del parnquima [17,21-23]. Otro evento adverso es el dao de reperfusin el cual potencia los mediadores del dao isqumico ya existente y adiciona nuevos elementos lesivos que contribuyen a la extensin del infarto como: la produccin y liberacin de nuevos radicales libres y enzimas lesivas de los lisosomas, la oxidacin de las molculas reducidas acumuladas durante la isquemia, el aumento de la actividad de la enzima xido-ntrico-sintetasa y la produccin de radicales libres derivados de xido ntrico, el incremento de la liberacin de neurotransmisores y aminocidos excitadores, el aumento de los niveles de calcio en las clulas, etc. En este sentido, se ha implicado a los mediadores inflamatorios en la produccin de una lesin neuronal secundaria tras isquemia cerebral focal aguda que conduce a una zona de pannecrosis asociada con el rea de penumbra. Un grupo de sustancias mediadoras de la inflamacin, como la IL-6 y la IL-1ra, se acumulan durante la isquemia, elevan sus concentraciones en los das siguientes a sta y estimulan la migracin, adhesin y citotoxicidad de algunas clulas plasmticas como son los neutrfilos. Diasquisis, penumbra y dao neuronal extrafocal postisqumico El trmino de diasquisis se utiliza para describir regiones del sistema nervioso con hipofuncin como consecuencia de lesiones en otras zonas distantes, pero unidas a ellas mediante conexiones nerviosas (deaferentacin). Se plantea que el rea perifrica a la necrosis puede representar una zona de deaferentacin (diasquisis), de penumbra o la combinacin de ambas [1]. Por otro lado, las regiones en diasquisis tambin representan un tejido con dao funcional que est en riesgo de afectarse irreversiblemente al igual que las reas en penumbra. En esta rea influyen los mecanismos transinpticos que participan en la diasquisis, pero sta no explica todos los fenmenos que ocurren en el rea de penumbra. Es difcil plantear diasquisis en las regiones ipsilaterales perifricas al infarto, ya que stas estn directamente afectadas por el insulto isqumico y sus procesos secundarios. En estudios iniciales, apoyan este planteamiento las evidencias clnicas de la presencia de diasquisis cerebelosa cruzada (DCC), que desaparecen al cabo de pocos das, a pesar de persistir la lesin primaria. Entre los criterios de diasquisis [24] se encuentra la reversibilidad del efecto funcional con retorno a la normalidad con el paso del tiempo; sin embargo, este aspecto no se cumple en todos los casos [25]. Habitualmente, cuando se presenta una DCC persiste durante largo tiempo (meses o aos) e incluso puede llegar a cons-

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renales, las alteraciones enceflicas producidas se deben considerar como penumbra, reflejndose entonces sta como una alteracin difusa que puede comprometer a todo el encfalo o a gran parte de ste. Dentro del rea de penumbra deben existir dos zonas (Fig. 1): una prxima a necrosarse cerca del centro donde la isquemia ha sido ms severa y prolongada y que contribuye a la extensin del rea central, y la otra, ms perifrica, vecina al tejido sano, que debe contribuir a la recuperacin funcional y que evolucionar habitualmente hacia la normalidad. Entre estas dos regiones de la penumbra no existen lmites bien definidos sino un trnsito gradual de una a otra. Duracin del rea de penumbra Otro aspecto contradictorio y de gran inters est relacionado con la duracin del rea de penumbra, debido a que esta regin es la nica que podra beneficiarse de una teraputica oportuna; su prolongacin en el tiempo delimita las fronteras de la llamada ventana teraputica. Habitualmente, se plantea un corto perodo de 4 a 8 horas [27-29] en el que las clulas en riesgo pueden permanecer viables mediante la reperfusin o la aplicacin de frmacos que eviten una extensin de la zona de penumbra dentro del infarto. Este punto de vista ha creado en algunos colegas mdicos una actitud un tanto pasiva, puesto que consideran que despus del perodo de ventana teraputica poco se puede hacer por el paciente; prcticamente slo se puede acudir a la evolucin natural del proceso de lesin. Se han comunicado algunos casos en los que la isquemia inicial se mantuvo presente hasta 30 horas despus del comienzo y no evolucion hacia el infarto. Este variable resultado final de la isquemia, como se demostr mediante la PET, puede representar una zona de penumbra isqumica potencialmente reversible en el humano [3]. A pesar de que los fenmenos que ocurren en el rea de penumbra tienen su origen en una isquemia inicial, su duracin se extiende ms all de ese corto perodo. Estudios mediante PET en pacientes con accidentes cerebrovasculares isqumicos han demostrado que despus de las 16-17 horas de comenzado el cuadro existe un tejido enceflico viable que puede evolucionar a necrosis y que tambin podra salvarse con una terapia oportuna [30]. El aumento del cido lctico en las reas del infarto comienza a evidenciarse durante las primeras horas posteriores a la isquemia, son mayores en los primeros 2 o 3 das y declinan progresivamente en los das siguientes en los pacientes sin complicaciones. Esta alteracin indica un cambio del metabolismo en un tejido potencialmente viable durante este perodo [31]. Se ha demostrado en humanos la existencia de una elevacin de las citocinas antinflamatorias, IL-1ra y IL-6, durante las primeras 72 horas despus de iniciado un accidente cerebrovascular. Ello implicara una accin lesiva continuada del proceso inflamatorio durante al menos los primeros tres das tras el inicio de la isquemia; por tanto, la aplicacin de una teraputica antinflamatoria efectiva podra evitar la extensin de la lesin durante esta etapa [32]. En el cerebro de ratas adultas sometidas a la oclusin de la arteria cerebral media se detect que la amplitud de las ondas de depresin propagada repetitiva, en el rea de penumbra, tienden a disminuir de forma total tres das despus de la oclusin; sin

Figura 4. TC sin contraste de un paciente de 60 aos de edad, con lesin supratentorial izquierda extensa debida a accidente cerebrovascular hemorrgico de tres aos de evolucin, en la que se observa hemiatrofia cerebelosa contralateral posiblemente debida a dao neuronal extrafocal postisqumico.

tituirse un proceso estructural irreversible. En este sentido, se ha demostrado [17] que el fenmeno de muerte neuronal retardada se hace evidente tres das despus de la isquemia en reas ipsilaterales remotas fuera de las regiones isqumicas del cerebro de ratas sometidas a una isquemia focal transitoria. El mecanismo de lesin no puede atribuirse al fallo de energa o a las complicaciones de la formacin de edema. Las reas remotas afectas tienen conexiones transinpticas con las primariamente afectadas, lo que sugiere que se trata de una degeneracin secundaria de las clulas que envan sus axones desde las reas isqumicas. Este fenmeno se ha llamado muerte neural exofocal postisqumica. En la prctica clnica se ha demostrado la atrofia cerebelosa cruzada mediante tcnicas de imagen como la RM y la TAC (Fig. 4) as como en necropsias [26]. Forma y extensin del rea de penumbra El rea de penumbra no tiene necesariamente que rodear un foco central pannecrtico como muestra la TAC. La zona central puede consistir en una regin de muerte neuronal selectiva de determinados grupos neuronales, sin lesin del tejido glial o del endotelio, por lo que no ser visible en los exmenes de TAC o incluso puede ser simplemente un rea de hipometabolismo sin lesiones estructurales. Tampoco la penumbra tiene que ser precisamente una alteracin focal. Cuando el encfalo se expone a agresiones de tipo hipxico o metablico como en el caso de las hipoglicemias, las insuficiencias hepticas o

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embargo, presentan un lento incremento en la semana siguiente [33]. Touzani et al [34] observaron que despus de una oclusin permanente de la arteria cerebral media en mandriles anestesiados el volumen mximo de infarto est determinado por un perodo de entre 24 horas y 17 das, lo cual sugiere la existencia de una ventana teraputica relativamente grande en la cual pueden desarrollarse estrategias neuroprotectoras. En un estudio evolutivo de metabolismo cerebral (utilizacin de oxgeno y glucosa) con PET en 10 pacientes, se detect que en los estudios ms tempranos frecuentemente exista un hipometabolismo cortical ipsilateral difuso que se correlacionaba de forma significativa con las alteraciones neuropsicolgicas. Al analizar en conjunto todos los estudios realizados, se observ de forma simultnea una significativa tendencia con el tiempo hacia la mejora del hipometabolismo y de las alteraciones neurolgicas detectadas [35]. Furlan et al [8] han demostrado que la recuperacin neurolgica en los primeros meses tras el establecimiento de una lesin cerebrovascular se debe a la supervivencia de neuronas que se encuentran en el rea de perifrica. Adems, estudios con EEG cuantitativo (qEEG) han reflejado que las alteraciones electrofisiolgicas despus de un accidente cerebrovascular isqumico se mantienen durante los tres primeros meses [16]. reas del infarto y ventanas teraputicas En un infarto se pueden diferenciar tres reas (Fig. 1). Una de ellas es la zona central con pannecrosis debido a fallo energtico durante la fase de isquemia, estableciendo la necrosis en la primeras horas. Otra es el rea perifrica, con dao funcional potencialmente recuperable (penumbra), que se divide en dos regiones: una se halla prxima al rea central y se encuentra en peligro de necrosarse debido a la vulnerabilidad neuronal selectiva o por extensin de la zona pannecrtica; este proceso, que puede ocurrir durante la fase de reperfusin y no necesariamente durante la isquemia, se establece en un perodo de varios das. La otra regin, la ms externa, est prxima al tejido normal y consiste en una zona con dao de su funcin que puede evolucionar hacia la normalidad en un perodo de meses. Segn las diferentes reas del infarto se podran definir tres ventanas teraputicas: 1. Una para la reperfusin (entre 6 y 8 horas) cuyo objetivo sera evitar la pannecrosis por fallo energtico en el rea central y el desencadenamiento de los fenmenos

secundarios sobre las regiones en penumbra; 2. Otra ventana para la supervivencia de las neuronas englobadas en el rea de penumbra, encaminada a evitar la extensin del rea de necrosis hacia la periferia y disminuir el volumen total final del infarto mediante la modulacin de los mecanismos secundarios (entre las 24 horas y los 17 das), y 3. Por ltimo, una ventana para la recuperacin neurofuncional que se extiende hasta al menos tres meses. CONCLUSIONES El rea de penumbra es una zona compleja que no debe limitarse a un fenmeno isqumico primario. Esta alteracin es el primer elemento que influye en la penumbra, aunque al restaurarse el flujo sanguneo cerebral no siempre se asegura la recuperacin neurofuncional ni se impide la extensin del infarto. El conocimiento de los mecanismos implicados en la penumbra ir aumentando a medida que se desarrollen nuevos mtodos de aplicacin en la prctica clnica para estudiarlos, de manera que se pueda influir en su apreciacin objetiva para un seguimiento y tratamiento efectivo de dichos trastornos, lo que ayudar a una mayor y mejor recuperacin de los pacientes. La penumbra es un tejido cerebral con riesgo de infartarse pero potencialmente viable que recibe un nivel de FSC variable (disminuido, normal o aumentado), presentando una alteracin funcional principalmente de su metabolismo producido por varios mecanismos como los fenmeno de no reflujo, el dao de reperfusin, los trastornos hemodinmicos, la depresin repetitiva propagada, la muerte neuronal tarda, el dao neural lentamente progresivo y la deaferentacin (diasquisis), entre otras alteraciones diferentes a una simple lesin por fallo energtico. Estas alteraciones se extienden durante un perodo aproximado de tres meses lo que podra representar una extensin evidentemente prolongada de la ventana teraputica y, por tanto, un aumento en el tiempo para poder emplear acciones teraputicas consecuentes que mejoren los resultados finales en los pacientes. En la actualidad se puede contar con una serie de mtodos para medir el dao metablico de la penumbra como es la medicin de diferencia de concentracin de oxgeno entre la sangre arterial y el golfo de la yugular, los mtodos de imgenes como la RM con sus tcnicas de DWI y espectroscpica, la PET y el EEG cuantitativo.

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EL REA DE PENUMBRA Resumen. Introduccin. Habitualmente cuando se habla del rea de penumbra se refiere una regin isqumica que se extiende durante un perodo de entre 4 y 6 horas. Sin embargo, con la reperfusin no siempre se asegura la recuperacin neurofuncional ni se impide la extensin del infarto. En el presente trabajo se revisan los mecanismos que participan en la lesin del rea en penumbra, su extensin, duracin as como la relacin de stos con la ventana teraputica. Desarrollo. La penumbra es un tejido cerebral en riesgo de ser afectado de forma irreversible pero potencialmente viable que recibe un nivel de flujo sanguneo cerebral variable (disminuido, normal o aumentado) presentando una alteracin funcional, principalmente de su metabolismo, producida por varios mecanismos como los fenmenos de no reflujo, el dao de reperfusin, trastornos hemodinmicos, la depresin repetitiva propagada, la muerte neuronal tarda, el dao neural lentamente progresivo, la deaferentacin (diasquisis), entre otras alteraciones diferentes a una simple lesin por fallo energtico que actan durante un perodo de varios meses. Conclusin. Se podran definir tres ventanas teraputicas: una para la reperfusin (entre 6 y 8 horas), otra para la supervivencia de las neuronas englobadas en el rea de penumbra (entre las 24 horas y los 17 das) y una ventana para la recuperacin neurofuncional que se extiende hasta al menos 3 meses despus de un ictus [REV NEUROL 1999; 28: 810-6]. Palabras clave. Diasquisis. Enfermedad cerebrovascular. Fisiopatologa. Flujo sanguneo cerebral. Hipometabolismo. Neuroplasticidad. Penumbra. Ventana teraputica.

A REA DE PENUMBRA Resumo. Introduo. A rea de penumbra referida, habitualmente, a uma regio isqumica que se extende durante um perodo de 4 a 6 horas. No entanto, com a reperfuso, nem sempre se assegura a recuperao neurofuncional, nem se impede a progresso do enfarte. No presente trabalho, revm-se os mecanismos que participam na leso da rea de penumbra, a sua extenso, durao, assim como a relao destes com a janela teraputica. Desenvolvimento. A penumbra um tecido cerebral em risco de ser afectado de forma irreversvel, mas potencialmente vivel, que recebe um nvel de fluxo sanguneo cerebral varivel (diminudo, normal ou aumentado). Apresenta uma alterao funcional, principalmente do seu metabolismo, que produzido por vrios mecanismos, como os fenmenos de no refluxo, a leso de reperfuso, perturbaes hemodinmicas, a depresso repetitiva propagada, a morte neuronal tardia, a leso neural lentamente progressiva, a desaferenciao (diasquisis), entre outras alteraes. As alteraes so distintas de uma simples leso por falncia energtica, e actuam durante um perodo de vrios meses. Concluso. Poderiam-se definir trs janelas teraputicas: uma para a reperfuso (entre 6 e 8 horas), outra para a sobrevivncia dos neurnios englobados na rea de penumbra (entre as 24 horas e os 17 dias) e uma janela para a recuperao neurofuncional que se extende at pelo menos 3 meses depois de um evento [REV NEUROL 1999; 28: 810-6]. Palavras chave. Diasquisis. Doena vascular cerebral. Fisiopatologia. Fluxo sanguneo cerebral. Hipometabolismo. Janela teraputica. Neuroplasticidade. Penumbra.

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