HEMATOPOIEZA (HP) 1.

DEFINIIE Hematopoieza este capacitatea organelor hematoformatoare ale organismului de a asigura regenerarea celulelor sanguine normale, ce formeaz coninutul compartimentului celular al sngelui periferic, ducnd la formarea celulelor sanguine mature, funcionale. Are la baz celulele hematopoietice, respectiv celulele stem pluripotente, care, dup multiple diviziuni i diferenieri prin intermediul celulelor precursoare i progenitoare, dau natere celulelor seriilor sanguine. Pe scurt, este procesul complex reglat prin care celula stem hematopoietic se autorennoiete i se difereniaz cu finalitate n formarea celulelor sanguine mature. 2.ETAPELE HP Hematopoieza ncepe devreme n embriogenez, ea suferind multe schimbri pe parcursul vieii unui individ : HP embrio-fetal Unde are loc hematopoieza embrio-fetal ? ncepnd cu ziua a 14/18-a de gestaie, mezenchimul insulelor sanguine ale sacului vitelin ncepe s se diferenieze n eritroblati primitivi cu morfologie asemntoare megaloblatilor. Eritropoieza intravascular de la nivelul sacului vitelin persist aproximativ dou luni, dar diminu din sptmna a asea. n momentul n care activitatea hematopoietic a sacului vitelin ncepe s scad, celulele stem i celulele progenitoare migreaz ctre organele care preiau aceast activitate. Spre sfritul primului trimestru, ficatul devine sediul major al HPhematopoieza hepatic. Dup ce elementele stromale au realizat un mediu favorabil n ficat, celulele stem migreaz aici; aa se ntmpl i n etapele splenic i medular ale hematopoieei. Granulopoieza i trombocitopoieza ncep pe parcursul perioadei hepatice. Splina devine organ hematopoietic din sptmna 9-10 de via prin atragerea de celule stem migrate din ficat (proces de tip mielopoietic care va fi nlocuit de limfopoieza splenic ulterior). Timusul devine limfopoietic din sptmna 9, cnd este colonizat de celule stem din ficat, splin i apoi din mduv. Limfopoieza din ganglionii limfatici apare n sptmna 12. Producia de limfocite i monocite este evident n luna a cincea, cnd s -au format ganglionii limfatici i timusul.

 Mduva osoas reprezint cel mai important situs de hematopoiez ncepnd cu luna 6/7 i devine organul principal al hematopoiezei ncepnd cu ultimul trimestru de sarcin, dei ficatul continu s produc unele celule sanguine pn la sfritul primei sptmni de existen. Dezvoltarea sistemului granulocitic este ntrziat fa de dezvoltarea eritroid, numrul de neutrofile stocate n mduv fiind mult mai sczut dect la adult, ceea ce contribuie la sensibilitatea neobinuit a nou-nscuilor fa de infeciile bacteriene. n copilarie din sptmna a 30-a, toate cavitile medulare conin esut hematoformator hipercelular. n viaa postnatal, activitatea hematopoietic se retrage din oasele lungi spre scheletul trunchiului, iar celularitatea medular diminu. Care sunt tipurile de hemoglobin la embrion i ft? n perioada embrionar i fetal sunt hemoglobina Gower 1, Gower 2 i Portland, apoi HbF Cum este reglat hematopoieza la embrion i ft ? Mecanismele care regleaz HP la embrion i la ft nu sunt pe deplin cunoscute. Ficatul este cea mai important surs de reglare a eritropoiezei pe parcursul dezoltrii fetale. Eritropoietina poate fi detectat nc din ultimul trimestru de gestaie, eritropoieza fetal depinznd, n parte, de acest hormon. HP la adult Unde are loc hematopoieza la adult ? Hematopoieza la adult se desfoar n ntregime n mduva osoas hematogen, cu excepia precursorilor limfoizi n perioada fetal sediul extramedular al hematopoiezei este normal, la adult hematopoieza extramedular este patologic Care este structura mduvei osoase hematogene? Este un organ complex i nalt specializat presupune existena unor populaii celulare ierarhizate, de la cele primitive pn la cele difereniate pe o anumit linie sanguin i a micromediului hematopoietic, format din strom (care conine numeroase macromolecule extracelulare, precum i reeaua n care sunt ancorate celulele hematopoietice, fibronectina, laminina etc), celule stromale i factori stimulatori (Kit-ligand, FSC-GM, FSC-M, FSC-G, EPO, IL1, IL3 etc).

 Structural, mduva este mprit ntr-un spaiu extravascular, care este sediul HP, i un spaiu intravascular, format dintr-o reea de sinusuri. Un sistem format din celulele stromale (adipocite, fibroblati, limfocite, macrofage, celule endoteliale ale vaselor sanguine, celule reticulare, plasmocite) i reeaua de sinusuri asigur proliferarea, diferenierea i maturarea celulelor sngelui i are un rol important n producerea unor factori care modeleaz proliferarea i diferenierea celulelor hematopoetice primitive. Ce este celula stem pluripotent? n mduva osoas se gsesc celule sanguine n stadii variate de dezvoltare, printre care i celule primitive, care joac un rol de precursori pentru diferite linii celulare mature. Aceste celule precursoare provin dintr-o celul comun, celula stem pluripotent CSP CSP a putut fi demonstrat prin faptul c, dup transplantare, ea este capabil a forma noduli de regenerare hematopoetic n splina oarecilor iradiai letal. Nodulii de regenerare, denumii i colonii, prezint o difereniere multiliniar sau pluripotent (eritroid, mieloid, megacariocitar), deci conin celule care, ele nsele, sunt capabile s constituie noi colonii multiliniare (autorennoire). Sa demonstrat c aceste colonii au origine clonal (adic deriv de la cte o singur celul), denumite CFU-S (uniti formatore de colonii n splin). sunt puine numeric (<1 din 10000 celule medulare), cea mai mare parte a CSP se gsesc n repaus mitotic pentru a fi mai puin vulnerabile la aciunea diverilor ageni nocivi - radiaii ionizante, ageni alkilani, virusuri - i se activeaz secvenial pentru a susine hematopoieza celula stem pluripotent este definit ca o celul care are capacitatea de proliferare, autorennoire i pluripoten = potenial de difereniere, dnd natere la descendeni (precursori) din care rezult apoi toate tipurile celulare mature, nalt specializate. Are de asemenea o plasticitate deosebit. Ca markeri distictivi prezint: HLA-DR 34(+), CD 90(+), CD 38 (-), HLA DR (-) Exist de asemenea i celule de rezerv, pregtite pentru a nlocui celulele distruse prin consum, migrare sau mbtrnire. Celula stem se afla n strns legtur cu celulele stromale hematopoietice din micromediul hematopoietic care funcioneaz n tandem cu o varietate de factori de cretere hematopoietici multiliniari sau uniliniari, cu celule stromale i cu molecule extracelulare matriceale pentru reglarea supravieuirii lor, a ciclului celular, a proliferrii i a diferenierii. Care sunt funciile mduvei osoase hematogene?

O hematopoiez normal poate menine un nivel constant de celule sanguine (eventual cu mici variaii de la o zi la alta), asigurnd o producie constant de celule sanguine noi necesare nlocuirii celor mbtrnite sau care mor (hematia traiete n circulaie app 120 zile, trombocitul app 10 zile i neutrofilul app 6 -12 ore). Mduva hematogen poate rspunde rapid n condiii patologice, cu creterea produciei de celule hematopoietice de pn la 6 -8 ori (spre exemplu ntr-o pierdere de snge, hemoliz acut etc). Chiar mduva galben poate ctiga activitate hematopoietic n anumite condiii. Funcii: proliferare mitotic difereniere = transformarea unei celule mai tinere, mai puin specializate, ntr -o celul mai matur, mai specializat Diferenierea celulei stem pluripotente se face n: Celulele progenitoare eritroide - o varietate de celule progenitoare unipotente care dezvolt celule mature ale unei singure linii celulare cum ar fi CFU-E, BFU-E celule progenitoare tripotente cum ar fi celulele formatore de colonii granulomonocitare (CFU-GM), ce produc celule macrofage i osteoclaste; celule formatoare de colonii mixte (CFU-MIX), ce pot prolifera, se pot diferenia i dezolta spre celulele mature ale diferitelor linii mieloide, dar nu n limfocite; celule primitive multipotente, formatore de colonii granulocitare, eritroide, macrofagice i monocitare (CFU-GEMM) celula stem pluripotent CSP precursori pentru diferite linii celulare celule sanguine mature

citodiabaza = trecerea celulelor mature n circulaia medular i apoi descrcarea lor n sngele periferic.

 eliberarea celulelor din maduv are loc prin fenestraiile din celulele endoteliale ce tapeteaz sinusoidele. Pentru a trece prin aceste fenestraii, celulele trebuie s posede o anume deformabilitate, ce este specific celulelor mature, cele imature, datorit rigiditii lor, rmnnd cantonate la nivelul spaiului extravascular. Care sunt tipurile de hemoglobina in peioada postnatala si adult? n perioada postnatal HbF(alfa2gamma2) (scade cu 10% la 2 spt pn n spt 30), HbA (alfa2beta2), HbA2(alfa2delta2) la adult 97-98% HbA(1), 1-2% HbA2, <1% HbF 3.REGLAREA HEMATOPOIEZEI Cum este reglat hematopoieza la adult? prin factori reglatori, stimulatori sau inhibitori, denumii factori de cretere hematopoietici unii sunt sintetizai de ctre celulele stromale ale micromediului hematopoietic Au efect asupra celulelor stem i a celorlali progenitori, n diferite etape de maturare aceste mecanisme de reglare a celulelor stem, cele mai importante celule pentru HP, adapteaz gradul lor de rennoire n raport cu necesitile periferice Au efect local (paracrin) cu excepia eritropoietinei Majoritatea au efect sinergic cu ali factori Unii au fost produi prin inginerie genetic

Fig

nr

Hematopoieza

normal

pornind

de

la

celula

stem

pluripotent ANEMIILE DEFINIIA Anemiile (A) sunt boli ale eritrocitului (E), care se definesc prin scderea valorilor parametrilor eritrocitari respectiv: scderea hemoglobinei (Hb) sub 12 g% la F, sub 13 g% la B (criteriul principal), a hematocritului (Ht)sub 35% la femei i 42% la brbai i a numrului de hematii (H) n sngele periferic. ANEMIA nu este un diagnostic n sine, ci o manifestarea a unei afeciuni, n majoritatea cazurilor. Terminologia corect a diagnosticului trebuie s includ aadar cauza anemiei. Motivul precizrii acesteia n diagnostic este simplu i fundamental: tratamentul corect necesit cunoaterea i nelegerea patogenezei acestei condiii clinice. Homeostazia masei eritrocitare este meninut prin echilibrul ntre producere i distrugere de hematii. Anemia apare cnd mduva nu mai este capabil de a forma suficiente hematii pentru a acoperi pierderile / distrugerile de mas eritrocitar. Parametrii care evalueaz cantitativ eritrocitele din circulaie sunt:

 hemoglobina hematocritul numrul de eritrocite n tabelul nr .... sunt prezentate valorile normale ale parametrilor eritrocitari. Tabelul nr ...Parametrii eritrocitari normali PARAMETRU BRBAI FEMEI HEMOGLOBINA g/dl 14-17.4 12.3-15.3 HEMATOCRIT % 41.5-50.4 36-45 NUMAR ERITROCITE 4.5-5.9 4.5-5.1 mil/mm3 NUMAR LEUCOCITE 4400-11300 4400-11300 /mm3 VEM fl 80-96 80-96 HEM pg 27.5-33.2 27.5-33.2 CHEM g/dl 33.4-35.5 33.4-35.5 NUMAR TROMBOCITE 150000150000/mm3 450000 450000 RETICULOCITE % 0.5-2 0.5-2 RETICULOCITE /mm3 22500225001475000 1475000 RDW 12.4 (11.5 (11.5-13.4) 13.4) Cum se determin constantele eritrocitare? Hemoglobina se determin prin metode spectrofotometrice dup liza chimic a eritrocitelor care o elibereaz; dei metoda este de obicei folosit cu rezultate bune, pot s apar condiii care afecteaz turbiditatea / culoarea plasmei i pot determina creteri artificiale ale Hb i MCHC Numrul eritrocite fluxul de celule trece prin dreptul unor electrozi; impedana electric determinat de acest pasaj determin numrul de eritrocite. Fiecare aparat are protocolul propriu de difereniere ntre eritrocit i leucocite, respectiv trombocite, bazat pe mrimea, forma celulelor, rezistena la liza osmotic etc. Exist situaii cnd este dificil de efectuat diferenierea (hemolize, leucocitoz marcat care poate determina valori fals crescute ale eritrocitelor) Hematocritul monitorizeaz componenta E; se calculeaz ca MCVxRBC Ce sunt indicii eritrocitari ?

Indicii eritrocitari caracterizeaz devierile aprute n mrime sau n concentraia de Hb a eritrocitului VEM (volum eritrocitar mediu) valoare obinut direct prin tehnicile de impedan electric; fr modificri semnificative dac sunt prezente celule anormale n numr mic ; VEM normal = normocitoz, VEM sczut = microcitoz ; VEM crescut = macrocitoz sau megalocitoz MCHC - valori > 36 fmol caracterizeaz sferocitoza ; valori sczute = hipocromie RDW masoar dinamica modificrilor de mrime n populaia eritrocitelor; valori crescute n anizocitoz formule de calcul ale indicilor eritrocitari : VEM=Ht (%) / Nr eritr (mil/microl) x 10 HEM= Hb (g/dl) / Nr eritr (mil/microl) x 10 CHEM= Hb (g/dl) / Ht (%) x 100 Anomalii ale hematiilor pe frotiul de snge: variaii de mrime (ANIZOCITOZA) Microcitoza Macrocitoza Megalocitoza variaii de culoare (POLICROMATOFILIE) Hipocromie Anulocite Hematii ,,n int etc variaii de form (POIKILOCITOZA): ovalocite, schizocite, sferocite, picturi, drepanocite, acantocite, leptocite incluzii eritrocitare: corpi HOWELL-JOLLY (resturi nucleare), punctaii bazofile (precipitate de ribonucleoproteine), inele CABOT provin din proteinele fusului mitotic, corpi HEINZ (agregate intraeritrocitare de hemoglobin denaturat oxidativ) Care sunt cauzele posibile de artefacte n determinarea hemoleocogramei? RBC leucocitoza extrem; aglutinare sau aglutinine la rece; Hb hiperlipemie; hemoglobinemie datorit hemolizei intravasculare; leucocitoza extrem; hiperbilirubinemia; MCV- leucocitoza; autoaglutinine; deshidratare MCH factorii care interfer cu MCV sau RBC; MCHC - factorii care interfer cu MCV sau RBC

Condiii asociate cu o disproporie important ntre hematocrit i masa de globule roii 1. Creterea relativ a volumului plasmatic (hematocrit sczut disproporional) Sarcina (trimestrul III) Sindrom edematos sever (hiperhidratare n insuficien renal acut oliguric sau n insuficiena cardiac congestiv) Splenomegalia congestiv Hiperproteinemie (mai ales IgM) Bolile cronice i hipoalbuminemia (uneori) Aport hidric parenteral excesiv clinostatismul 2. Scderea relativ a volumului plasmatic (Ht poate fi crescut, normal sau sczut, dar are o cretere relativ comparativ cu numrul de eritrocite) Deshidratare (n special pierderea salin) Diaree, holera Disfuncii intestinale (obstrucia piloric) Paracenteza Dializa peritoneal cu soluii hipertone Tratamentul diuretic cronic Arsuri grave Acidoza diabetic Diabet insipid cu restricia aportului de lichide Poliglobulia de stres 3. Scderea volumului plasmatic i a masei de globule roii (Ht normal, masa globular sczut) Hemoragie acut abundent Insuficiena suprarenalian cronic Insuficiena tiroidian Panhipopituitarism Neoplasme (uneori) Caracteristici ale eritrocitului: Morfologia eritrocitului este de disc biconcav (diametru app 8 microni, grosime app 2 microni) Eritrocitul are o plasticitate deosebit, care-i confer posibilitatea de a trece prin vasele capilare Conine hemoglobina, o protein format din HEM = (fier + protoporfirin) + globin Funcia eritrocitului este de a transporta oxigenul la esuturi

 De aceea, n cazul n care apare anemia, automat se instaleaz i hipoxia tisular (cele mai sensibile organe la hipoxie vor fi primele care vor da simptomele anemiei) Hemoglobina eritrocitar se poate adapta spontan la nevoia tisular de oxigen prin modificarea curbei de disociaie oxigen-hemoglobin Eritropoieza normoblastic: Proeritroblastul se difereniaz, trecnd prin etape succesive, n eritroblast bazofil, eritroblast policromatofil, eritroblast oxifil, ajungnd n stadiul de reticulocit, care trece din mduva osoas n sngele periferic n 1-3 zile reticulocitele se transform n eritrocite mature Eritrocitul matur are o durat de via de 120 de zile. Fiziopatologia anemiei: Procesul vital de eliberare a oxigenului ctre esuturi se desfoar cu ajutorul: hemoglobinei respiraiei circulaiei Scade Hb scade capacitatea de a transporta O2 hipoxie tisular. Care sunt mecanismele de compensare ale organismului n caz de anemie? Hb cedeaz o cantitate mai mare de O2 esuturilor dect n condiii normale. Acest fapt se datoreaz creterii concentraiei de 2,3 difosfoglicerat care, legat de Hb, scade afinitatea acesteia fa de oxigen. Accelerarea circulaiei (sindrom hiperkinetic), creterea volumului pe minut (crete volumul sistolic i frecvena cardiac) Creterea volumului plasmatic n vederea compensrii volumului sanguin Redistribuirea sngelui n organism o cantitate mai crescut de snge va fi dirijat spre organele cu necesiti crescute de oxigen (creier, miocard, musculatura scheletic).

Evaluare frotiu periferic: TESTUL HEMATOLOGIC VALORI NORMALE OBSERVAII-COMENTARII

Hb

B: 13-15 g/dl F: 12-14 g/dl

Ht

B: 42-52% F: 36-46%

VEM = Ht(%)x10 85-94 Nr E(mil/mmc) CHEM = Hb(g/dl)x10 Ht(%) HEM = Hb (g/dl)x10 Nr E (mil/mmc 31-35 g/dl

Anemie (< 12 g la B, < 11 g la F): -uoar: 8-11 g/dl -medie: 6-8 g/dl -sever: <6g/dl Anemie (< 40% la B, < 35% la F): -uoar : 30-40% - medie: 22-30% -sever <22% > 95 :macrocitoza <85 : microcitoza >35 g/dl: hipercromie < 31 g/dl: hipocromie Scade n -anemia feripriv -aplazia medular anemiile hemolitice anemiile megaloblastice Nr crescut an hiperegenerativ Nr sczut an hiporegenerativ Modificri: anizocite, megalocite, celule int, schizocite, sferocite, eliptocite, stomatocite, echinocite, E n pictur, incluzii E, policromazie, etc. Modificri: macrocitoz, microcitoz Modificri: sferocitoz, platicitoz Pozitiv: an hemolitic autoimun Scade n AH Creste n boli inflamatorii

27-33 pg/E

Rt Frotiul periferic (morfologia eritrocitar)

0.5-1.5% Forma E Diametru (6,87,5 ) Grosime (1,72,5 )

Test Coombs Haptoglobina

negativ 60-140 mg/dl

CLASIFICAREA ANEMIILOR Pentru a face o clasificare iniial a anemiei, 3 tehnici principale sunt la dispoziia clinicianului, pe baza lor putndu-se aprecia mrimea, forma i gradul de ncrcare cu hemoglobina a eritrocitelor:

 indicii eritrocitari examinarea frotiului de snge periferic indicele distribuiei eritrocitare Clasificarea kinetic a anemiiilor: I. Producie sczut de eritrocite (indice de producie reticulocitar < 2): 1. anemii hipoproliferative eritropoieza ineficient deficit de fier anemie din boli cronice deficiena de eritropoietin boli renale afeciuni endocrine anemia hipoplastic anemia aplastic infiltraie medular leucemie metastaze mielofibroza 2. producie ineficient deficiena de Vitamina B12 deficiena de folai talasemia anemie sideroblastic etc II. Producie crescut de eritrocite (indice de producie reticulocitar > 3) 1. anemia hemolitic ereditar dobndit Clasificarea patogenic a anemiilor: Anemii prin scderea produciei de eritrocite (anemii de natur central) anemii prin insuficien medular asociat cu hipoproliferare (anemie aplastic/hipoplastic) anemii prin insuficien medular asociat cu eritropoiez ineficient: afectarea sintezei de Hb: anemii hipocrome afectarea sintezei ADN: anemii megaloblastice Anemii prin pierdere crescut de eritrocite (anemii de natur periferic) anemii posthemoragice acute i cronice anemii hemolitice intraeritrocitare

 extraeritrocitare Cum abordm practic un pacient cu anemie? Clinic = simptome i semne ale anemiei Paraclinic = un protocol complex care determin felul i etiologia anemiei Cum se examineaz mduva hematogen? Aspirat medular sternal: este tehnica prin care se introduce un ac special n cavitatea sternal (care conine mduva hematogen) prin spaiul II intercostal (dup prealabil anestezie local) i, cu ajutorul unei seringi, se aspir civa ml de mduv hematogen. Imediat se ntind frotiurile de mduv pe lame (minim 5), ulterior acestea se coloreaz (May-GrumwaldGiemsa sau coloraii speciale) i se examineaz la microscop. Biopsie osteo medular metoda prin care cu ajutorul unor ace speciale pentru biopsie (n osul coxal) se preleveaz un fragment de os (care conine arhitectura nealterat a mduvei hematogene) ANEMIA FERIPRIV Este cea mai frecvent form de anemie hipocrom, dar i cea mai des ntlnit anemie n practica medical. DEFINIIE Anemia feripriv apare prin tulburarea hemoglobinsintezei consecutiv scderii accentuate a rezervelor de fier din organism. Fierul este un element indispensabil pentru activitatea celular intrnd n compoziia enzimelor i proteinelor care asigur transportul oxigenului ctre esuturi. Care este metabolismul fiziologic al fierului n organism? Cantitatea total de fier din organism difer n funcie de vrst i sex. Fierul se absoarbe n intestinul subtire, n poriunea proximal. Alimentaia obinuit conine aprox 15 mg de fier din care se absorb 5 -10% i mai puin de 1 mg de fier este excretat zilnic, ceea ce nseamn c echilibrarea balanei fierului nu se poate face doar din diet, atunci cnd exist un deficit de fier la nivel tisular. Cea mai mare parte a fierului funcional este astfel obinut nu din absorbia zilnic ci din recircularea fierului deja prezent n organism. Fierul nu se excret activ prin ficat sau rinichi.

Fierul se pierde din organism n special prin celulele epiteliale, fie prin descuamarea celor epidermale, prin cele ale tractului gastrointestinal, sau prin menstre la femeie. n sange, fierul este transportat de transferin, o protein transportoare, de unde este preluat de eritroblatii medulari, excesul fiind stocat sub form de feritin ETIOLOGIE n cazul anemiei cronice, deficitul de fier se manifest dup o relativ lung perioad de balan negativ a fierului n organism. Dup ce depozitele de fier sunt epuizate, apar manifestrile biologice i cele clinice ale anemiei. Care sunt cauzele care duc la un deficit de fier? Pierderi crescute de fier (snge) - cronice sau repetate Cauze digestive (esofagogastrointestinale): varice esofagiene, ulcer gastric sau duodenal, cancer, hernii hiatale, hemoroizi, colit ulcero -hemoragic, diverticuloza colonic, polipoza colonic, teleangiectazia ereditar, parazitoze, diverticul Meckel (la copil) etc Cauze ginecologice: menoragii, metroragii, hipermenoree n inflamaii, fibroame, cancer, tulburri hormonale Cauze urinare: tumori, litiaz, polipi cu hematurie secundar Cauze pulmonare: hemoptizii n TBC, broniectazie, neoplasme Epistaxis (abundent sau frecvent) repetitiv Sindroame hemoragice: trombocitare, vasculopatii, tulburri ale coagulrii i fibrinolizei Donatorii de snge, n caz de donri repetate, cu rezerve reduse, fr profilaxie cu preparate de fier Hemoliza intravascular: n hemoglobinuria paroxistic nocturn, n hemoliza microangiopatic etc Consum exagerat sau/i aport insuficient de fier. Perioadele de cretere din copilrie i adolescen Gravide, femei care alpteaz DIAGNOSTIC CLINIC Debutul insidios evoluie secvenial de la un stadiu de deficit latent de fier pn la unul al anemiei feriprive manifeste. Indiferent de cauz, compartimentele metabolismului fierului de depozit sau de utilizare, resimt pierderile. Apariia

sindromului anemic se face n luni, chiar ani pn la observarea semnelor manifeste de boal Perioada de stare deficit de fier depleia rezervelor medulare/tisulare de fier sindromul anemic se instaleaz treptat intervin mecanismele homeostatice ale organismului depirea acestora cu apariia primelor simptome din partea organelor care sufer cel mai repede prin lipsa oxigenrii: sistemul nervos central (SNC): cefalee matinal, astenie, fatigabilitate, scdere a capacitii intelectuale, iritabilitate etc. Dac sideropenia este foarte grav i se prelungete n timp pot aprea fenomene semnificative de tipul migrenelor i a tulburrilor psihice diverse. organele de sim: tulburri de vedere (fosfene), tulburri de auz (acufene) cordul: palpitaii, tahicardie, hipotensiune arterial, iar uneori, dureri de tip anginos (sau agravarea unei angine preexistente), insuficien cardiac Semnele anemiei - paloarea tegumentelor i mucoaselor cu tent alb Semnele secundare suferinei tisulare generate de carena fierului: la nivelul epiteliilor: ragade comisurale, glosita hipertrofic - limb roie, cu hipertrofia papilelor linguale ce induc modificri ale gustul ui, parestezii, faringit sideropriv cu atrofia epiteliului esofagian (sindrom Plummer Vinson), gastrit atrofic cu hipoclorhidrie, tulburri intestinale de tipul unei enterocolopatii cronice modificri ale pielii i fanerelor: pr friabil, uscat, cu tendin de albire precoce, piele uscat i cu descuamri, unghii friabile, striate, cu aspect de koilonichie sau platonichie alte manifestri: ozen prin atrofia mucoasei nazale, sindrom de deficien imunitar favoriznd infeciile, tulburri neurologice etc Semnele bolii de baz - trebuie cutate ntotdeauna DIAGNOSTIC DE LABORATOR Hemoleucograma din sngele periferic: stabilete anemia anemie (scderea Hb); eritrocite cu caracter microcitar (VEM sczut) hipocromie accentuat pn la anulocitoz (HEM, CHEM sczute), aspectul se vede pe frotiul periferic reticulocite normale sau uor sczute.

 Investigarea metabolismulului fierului: demonstreaz deficitul de fier sideremie sczut CTLF crescut peste 360g/dl (N 300-350) coeficientul de saturaie al transferinei sczut sub 16% - CST = Fe seric x 100 / CTLF feritina seric sczut sub 12 ng/ml - arat depozitele de fier din organism protoporfirina liber eritrocitar (PLE) crescut Examenul mduvei osoase: frotiu celular bogat cu predominena eritroblatilor bazofili i policromatofili; sideroblati sub 10% (N 40 -60%); hemosiderina medular (pus n eviden prin coloraia PERLS) absent sau sczut din macrofage n formele severe de anemie feripriv. Studiul fierului medular este testul cu cea mai mare valoare diagnostic n anemia feripriv, arat clar deficitul de fier de la nivel medular. Diagnosticul cauzei anemiei este de maxim importan n anemia feripriv. Se efectueaz dup un protocol complex: bariu pasaj / endoscopie digestiv superioar, rectoscopie / colonoscopie, ecografie abdominal, computer tomografie, radiografie torace, examen ginecologic, endocrinologic, infecii de focar: examen ORL, stomatologic etc DIAGNOSTICUL POZITIV ANEMIE FORMA ANEMIEI (UOAR Hb>10g%; MODERAT Hb=10 7g%; SEVER Hb<7g%) ASPECT INDICI ERITROCITARI Suspiciunea clinic: anamnez, examen fizic Confirmarea anemiei: Hb (< 12 g% la F, < 13 g% la B) Evidenierea caracterului anemiei microcitar VEM i hipocrom CHEM + aspect frotiu de snge periferic Precizarea caracterului feripriv sideremie, feritin, CTLF, SaT, sideroblati medulari abseni (coloraie Perls) Stabilirea cauzei prin investigaii specifice

Figura nr 2. Etapele diagnosticului AF DIAGNOSTICUL DIFERENIAL AF ca anemie hipocrom i microcitar trebuie difereniat de alte A de acest tip (tabelul 3) Tabelul nr 3: Diferenierea anemiilor microcitare / hipocrome Criterii AF Inflamaii Talasemie A cronice sideroblastic Sideremia sczut sczut normal crescut CTLF crescut sczut normal normal Hb A2 sczut normal crescut sczut

TRATAMENTUL Profilactic: se adreseaz persoanelor care necesit, n anumite perioade, un aport de fier mai crescut: femei gravide, copii, bolnavi cu rezecie gastric sau alte boli digestive, donatori universali (intervalul dintre dou donri trebuie s fie mai mare de 2 luni). Curativ: regim igieno-dietetic Repausul - const mai ales n limitarea activitii fizice, impus de astenie i fatigabilitate; rareori este necesar repausul la pat, ce se datoreaz n special bolilor de baz sau agravrii afeciunilor cardiace regim alimentar echilibrat, bogat n proteine i n alimente ce conin fier (carne, ficat). Dieta este insuficient pentru refacerea depozitelor de fier. medicamentos = refacerea capitalului de fier prin administrarea unor medicamente ce l conin, fie pe cale oral, fie parenteral. Calea oral Preparatele orale ce conin fier sunt foarte numeroase i se administreaz de preferin cu aproximativ o or naintea

meselor (dac nu sunt tolerate a jeun i apar dureri epigastrice, pirozis, greuri, vrsturi, ele pot fi luate i n timpul meselor sau dup ele). Sorbifer Durules dg 1/24 ore. Calea parenteral are urmtoarele indicaii: AF sever (ex hemoragii severe recente); rezecie gastric; ulcere gastro-duodenale; intoleran digestiv; carene severe necompensate oral; bolnav necooperant. Doza de fier ce se administreaz parenteral se calculeaz dup diverse formule, una dintre ele fiind: necesar Fe (mg) = (15-Hb real)xGx3+1000 mg (pentru completarea rezervelor) unde G= greutatea pacientului Preparate injectabile intramuscular: Fier polimaltozat, Fier Hausmann Preparate perfuzabile: Venofer (complex de Fe(OH)3sucroz, f a 5 ml echivalentul a 100 mg Fe elemental, 1 f/zi n perfuzie endovenoas cu ser fiziologic 100 ml, 5-10f; Ferinject 200 mg / zi Cum se apreciaz efectul terapiei mariale? Prin monitorizarea Hb prin determinarea reticulocitelor, care n caz de rspuns favorabil vor avea o cretere brusc, aa-zisa criz reticulocitar, ctre ziua a 6-a, cu maxim n ziua a 10-a. Absena crizei reticulocitare poate avea semnificaii multiple: diagnostic greit, necooperarea pacientului sau mpiedicarea absorbiei fierului. monitorizarea se efectueaz ncepnd cu sptmna 3 de tratament; pacienii sunt evaluai apoi lunar sau la 2-3 luni, funcie de starea iniial Ct timp se administreaz terapia cu fier? Dei Hb se normalizeaz n 4-6 sptmni dup stoparea cauzei AF, durata tratamentului este n medie dubl fa de refacerea Hb, 6-12 luni sau chiar mai mult, timp necesar pentru refacerea depozitelor de fier. transfuzia de concentrat eritrocitar, ca mijloc suportiv, este necesar atunci cnd se asociaz manifestri grave de tipul hipoxiei cerebrale i cardiace.

 tratamentul cauzei A, efectuat n colaborare cu diferii ali specialiti (gastroenterolog, ginecolog, chirurg etc)

ANEMIILE MEGALOBLASTICE (AM) DEFINIIE Anemiile megaloblastice (AM) sunt afeciuni celulare sistemice determinate de sinteza deficitar a ADN-ului i caracterizate din punct de vedere hematologic prin prezena celulelor precursoare megaloblastice, ca marker morfologic. Cauza acestei perturbri este deficitul de ciancobalamin (vitamina B12) sau de acid folic, factori de maturare, care determin eritropoiez ineficient cu distrugerea intramedular a precursorilor eritroizi i asocierea ineficienei hematopoiezei pe celelate dou linii celulare. ETIOPATOGENIE Elemente de metabolism fiziologic ale vitaminei B12 i acidului folic Vitamina B12 (ciancobalamina) este sintetizat de microorganisme i este prezent numai n alimente de origine animal. Aportul zilnic variaz ntre 1 i 5 g. n stomac, vitamina B12 se combin cu factorul intrinsec (FI), absorbia sa avnd loc n ileon, n prezena ionilor de calciu, la un pH de 6. Ea apare n plasm la 3-4 ore dup prnz, ataat de o -globulin (transcobalamina II). rezervele hepatice normale sunt cuprinse ntre 1 i 5 mg, fiind suficiente pentru cel puin 3 ani, n absena oricrui aport. Strile de caren apar dup 3-5 ani de la instalarea unei cauze de deficien. Folaii: prezeni n aproape toate alimentele, aportul zilnic fiind de 500-1000 g. forma lor absorbabil n jejun este monoglutamatul rezervele hepatice variaz ntre 5 i 10 mg, cantitate suficient pentru necesitile organismului uman pe o perioad de 3 luni n absena aportului. Cauze i mecanisme ale deficitului de vitamina B12 Aport sczut (la vegetarieni) Malabsorbie producie redus de factor intrinsec: anemie Addison-Biermer (AAB), gastrectomie;

 boli ale ileonului terminal: boal celiac, sprue tropical, boal Crohn, rezecie intestinal, neoplasme i boli granulomatoase (TBC, limfoame) competiie ileal pentru cobalamin: infestaie cu dipyllobothtrium latum, sindrom de ans oarb medicamente: acid p-aminosalicilic, colchicin, neomicin

Cauze i mecanisme ale deficitului de acid folic Aport sczut: diet, alcoolism, prematuritate, vrst naintat, ciroz hepatic; Cretere a necesarului: sarcin, copilrie, boli maligne, hematopoiez accelerat (anemii hemolitice), boli cutanate exfoliative cronice (psoriasis) , dializ cronic; Malabsorbie: boal celiac, sprue tropical, medicamente (fenitoin, barbiturice); Afectare a metabolismului: inhibitori ai dihidrofolatreductazei (metotrexat, triamteren, pentamidina etc), deficit de dihidrofolatreductaz, alcool; Alte cauze ce pot induce AM: medicamente care afecteaz metabolismul ADN: antagoniti purinici (6 mercaptopurin, azatioprin), pirimidinici (5 fluorouracil, citozinarabinozid), procarbazin, hidroxiuree, acyclovir, zidovudina ntr-un numr de cazuri mecanismul rmne necunoscut: anemie megaloblastic refractar, eritroleucemie (sindrom Di Guglielmo), anemie diseritropoetic congenital, aciduria orotic ereditar, anemie megaloblastic ca rspuns la tiamin Care este mecanismul patogenic? maturarea citoplasmei precursorilor megaloblastici este mai rapid dect cea a nucleului, fenomen numit asincronism de maturaie nucleo-citoplasmatic. TABLOUL CLINIC Toate formele de AM prezint, n mare parte, semne clinice comune. Deoarece anemia se dezvolt lent, simptomatologia este discret pn la valori foarte sczute ale hemoglobinei, boala fiind, deci, bine tolerat. Simptomele de debut sunt legate n special de anemie (oboseal, paloare, dispnee de efort, cefalee, palpitaii), la care se adaug adesea parestezii la nivelul extremitilor i arsuri linguale. Se evideniaz paloarea, glbui -citrin, a tegumentelor i mucoaselor,uneori subicter,edeme. n anemii severe cu hipoxie, alterarea metabolismului miocardic,sufluri anemice,modificri EKG.

n perioada de stare sunt prezente: tulburri digestive-inapeten, diaree, balonri, dureri abdominale difuze, vrsturi, glosit Hunter (limba roie, lucioas, depapilat); manifestri nervoase (numai la AM prin deficit de ciancobalamin), subiective i funcionale (ameeli, mers nesigur, parestezii la nivelul extremitilor, apatie, somnolen, tulburri vizuale i auditive, impoten sexual i chiar psihoz franc-nebunia megaloblastic) i obiective (dispariia sensibilitii profunde vibratorii, diminuarea reflexelor osteotendinoase, ataxie, semnele Romberg i Babinski pozitive) Patologia neurologic este rezultatul demielinizrii fibrelor nervoase din cordoanele posterioare i laterale i al degenerescenei nervilor periferici, iar refacerea terapeutic, dei posibil, poate fi incomplet sau absent din cauza capacitii reduse de regenerare a esutului nervos. semne cardiace: palpitaii, dispnee de efort, insuficien cardiac Examenul clinic general evideniaz paloarea, uneori vitiligo i, n formele severe, peteii i hemoragii retiniene; glosita, splenomegalia moderat asociat cu discret hepatomegalie i semnele neurologice completeaz tabloul clinic. EXPLORRILE PARACLINICE Sngele periferic anemie macrocitar sau megalocitara daca VEM > 110 (VEM >100, HEM 27-31 pg, CHEM <36%), anizocitoz, poikilocitoz, E cu incluzii (corpi Jolly i inele Cabot). n formele severe pot aprea megaloblati, iar reticulocitele sunt sczute; leucopenie cu prezen de neutrofile hipersegmentate (cu 5 -10 lobi nucleari)ca semn precoce de megaloblastoz i de mielocite cu metamielocite gigante trombocitopenie moderat, cu macro sau megalotrombocitoz sideremia,feritina seric pot prezenta valori crescute,la fel i bilirubinemia,LDH seric Mduva hematogen celularitate crescut, cu raport granulo-eritrocitar de 1/1 sau subunitar (normal: 3-4/1),asincronism de maturare nucleo-citoplasmatic seria roie transformat macromegaloblastic, cu sideroblati n numr crescut, iar n cazurile severe, cu frecveni promegaloblati n diviziune; precursori granulocitari cu caracter megaloblastic, predominnd mielocitele i metamielocitele gigante;

 seria megacariocitar prezint alterri discrete n fazele iniiale ale AM, megacariocitele fiind uor reduse numeric i cu nucleu polilobat (n exlozie) Modificri biochimice: bilirubina indirect crescut datorit asocierii unei componente hemolitice; cretere a urobilinogenului, coproporfirinei I i sideremiei cu CTLF normal sau sczut, LDH1 i LDH2 serice n concentraii moderat mrite(proporional cu severitatea anemiei i excreie urinar crescut de metil-malonat). Testul Schilling este pozitiv doar n AAB. Acesta msoar absorbia de ciancobalamin prin determinarea radioactivitii urinare. Pacientului i se administreaz oral 0,5 Ci de vitamina B12 radioactiv, iar dup 2 ore nc o cantitate de 1 mg, de aceast dat neradioactiv, intramuscular. Se colecteaz concomitent urina. Subiecii normali excret 7-28% din substana radioactiv n urmtoarele 24 de ore; dac excreia nu depete 7% se efectueaz partea a doua a testului, cnd se administreaz oral, mpreun cu cinacobalamina redioactiv, 60 mg FI, ceea ce confirm diagnosticul AAB. Aclorhidria histamino-refractar- numai n AAB

ANEMIA ADDISON-BIERMER (AAB) Denumit i anemie pernicioas nainte de era terapiei cu cincobalamin, AAB este o boal autoimun, determinat de defectul de absorbie al vitaminei B12, produs la rndul lui de reducerea (prin mecanism imunologic), a FI, o glicoprotein secretat de ctre celulele parietale gastrice. Deficitul de FI pare s aib o component genetic (boal asociindu -se frecvent cu HLA tip A2, A3, B7, B12 i cu grupa sanguin A), iar autoimunitatea este sprijinit de apariia anticorpilor specifici anticelule parietale (la 60% din pacienii cu atrofie gastric i la 90% din cei cu anemie), anti-FI (tip I)i anti complex FI ciancobalamin (tipII) i pe asocierea cu boli autoimmune: tireotoxicoz, tiroidit Hashimoto, diabet zaharat insulinodependent, hipoparatiroidism, boa la Addison, rectocolit hemoragic, vitiligo, agammaglobulinemie dobndit, etc. AAB este o boal n care unele esuturi , organe i sisteme sufer mai mult: seria roie, stomacul (atrofie a mucoasei gastrice cu aclorhidrie histaminorezistent) i sistemul nervos. Aceast boal apare la vrste naintate (n special vrsta a III-a), fiind foarte rar sub 40 de ani ,exist o predispoziie nnscut fa de boal. Diagnostic pozitiv AAB:

Se desfoar pe etape: Suspiciunea clinic (vrst, anamnez, semne clinice) Confirmarea anemiei (Hb sczut) Evidenierea caracterului macromegalocitar Megaloblastoza medular prezent Atrofia gastric ( gastroscopie+biopsie) Aclorhidria histaminorezistent Evidenierea scderii concentraiei serice a vitaminei B12(sub 100 pg/ml) i a creterii excreiei urinare de metil-malonat

Testul terapeutic cu vitamina B12

Diagnostic clinic AAB: Apare pe fondul unui defect genetic, cu susceptibilitate crescut pentru dezvoltarea unei atrofii a mucoasei gastrice, la producerea creia particip mecanisme autoimune (mediate celular) cu producerea de anticorpi anticelul parietal i antifactor intrinsec. Boala se instaleaz lent, manifestndu-se prin asocierea a trei sindroame: Sindromul anemic apare dup vrsta de 45-50 de ani, mai ales la femei anemia este progresiv i sever, bine tolerat mult timp, pe fondul creia pot aprea: oboseal, astenie, dispnee de efort, tahicardie, ameeli, angin pectoral tegumente palide cu nuan subicteric apar edeme declive Sindromul digestiv se manifest prin : mucoas bucal uscat, dureroas, limba lucioas, roie, depapilat (glosita Hunter); atrofia mucoasei faringoesofagiene; atrofia mucoasei gastrice i intestinale, manifestat prin anorexie, dispepsie, grea, vrsturi, diaree

 hepatosplenomegalie moderat Sindromul neurologic este produs prin demielinizarea fibrelor albe i efectul toxic al acumulrii de acid propionic i al sintezei deficitare de metionin asupra nervilor periferici i a cordoanelor medulare se manifest prin sindrom de cordon posterior, cu tulburri de sensibilitate (parestezii ale extremitilor, simetric i aspect pseudotabetic), degenerescena cordoanelor laterale (cu tulburri n coordonarea micrilor) i apoi a fasciculelor piramidale (cu tulburri motorii, Babinski pozitiv) apar tulburri psihice: agitaie, stari depresive, tulburri afective, amnezie, somnolen, halucinaii n anemiile megaloblastice cu deficit de folai, tabloul clinic este foarte asemntor, cu excepia sindromului neurologic care apare foarte rar. Diagnosticul de laborator Examenul sngelui periferic -anemie sever cu Hb adesea sub 6 g% i eritrocite sub 1 mil/mmc -macrocitoz (VEM peste 100 i CHEM normal) -reticulocitopenie -anomalii eritrocitare: policromatofilie, poikilocitoz, schizocite -leucopenie cu granulocitopenie; hipersegmentarea granulocitelor -trombocite cu valoare normal sau sczut -frotiul arat o anemie macrocitar i aregenerativ 2 Examenul mduvei osoase (efectuat nainte de administrarea vitaminei B12 sau a acidului folic) -mduv bogat, cu aspect albastru, seria normoblastic fiind nlocuit de seria megaloblastic -modificri pe celelate linii: metamielocite gigante, polinucleare hipersegmentate, megacariocite gigante Serologia vitam B12 si a folatilor Diagnosticul diferenial Paloarea cu tent glbuie este prezent i n hipotiroidism, cancere, insuficien renal, sindroame icterice hepatice, etc

Macromegalocitoza este evideniat n carena de acid folic, sindroame mielodisplazice, leucemii, erori nnscute ale metabolismului (aciduria orotic ereditar), etc megaloblastoza medular apare i n alte anemii prin deficit de vitamina B12 i folat, ns acestea nu se nsoesc de atrofia mucoasei gastrice

EVOLUTIA SI PROGNOSTICUL Netratat, AAB duce la deces n 1-3 ani. La bolnavii tratai corect, supravieuirea este comparabil cu cea a persoanelor nornale de aceeai vrst. Se asociaz frecvent cu cancerul gastric. Evoluia i prognosticul sunt mai severe atunci cnd terapia cu vitamina B12 a fost tardiv instituit, deaorece, cum am mai spus, semnele neurologice pot s nu retrocedeze (chiar la doze mari). TRATAMENTUL Este specific i const din administrarea de vitamina B12. (VITAM B12 SE VA ADMINISTRA TOATA VIATA, INITIAL DOZA DE ATAC APOI O DATA/ LUNA TOATA VIATA) Cura de atac ncepe cu o doz de 100 g/24 ore intramuscular, timp de 7 zile, apoi 100 g de 3 ori/ sptmn pn la normalizarea valorilor hematologice. Alteori se administreaz 100 g la 2 sptmni timp de 6 luni. Dac dispar semnele neurologice, terapia de ntreinere se efectueaz cu 100 g/lun, tot restul vieii. n cazul unor tulburri neurologice importante, tratamentul este mai susinut (100 g/sptmn sau 1000ug la 2-3 zile)i apoi 100 g la dou sptmni pn cnd se obine o ameliorare neurologic evident sau atta timp ct se sper acest lucru. Reticulocitele ncep s creasc n primele 48 de ore, ating un maxim ntre a 5-a i a 9-a zi (criza reticulocitar), iar n 5-8 sptmni de tratament corect efectuat tabloul sanguin se normalizeaz. Vitamina B12 per os, n doze zilnice de 50-1000 g/zi, este indicat numai n cazuri excepionale i anume numai la pacienii cu hipersensibilitate fa de ea sau din cauza prezenei unui sindrom hemoragic sever, ce contraindic n mod absolut injecia. Administrarea concomitent de acid folic se face n cazurile cu deficit concomitent de folai deoarece acesta administrat singur poate precipita instalarea sindromului neurologic prin scderea B12.Administrarea de glucocorticoizi poate determina

creterea tranzitorie de B12.Transfuziile de mas eritrocitar sunt necesare n cazurile cu hipoxie anemic sever concomitent cu tratamentul specific. ANEMIILE PRIN DEFICIT DE FOLAT Cauzele i mecanismele responsabile de apariia acestei stri patologice au fost descries mai sus. Dac la un bolnav cu tablou clinic i hematologic de AM anamneza sugereaz deficitul de folat, atunci diagnosticul acestui tip este foarte probabil. Diagnosticul de certitidine este pus prin dozarea acidului folic n snge, ceea ce n practic este imposibil. Testul terapeutic, cu apariia reticulocitozei dup administrarea acidului folic n doze mici (1-5 mg/24 ore) timp de 10 zile, poate fi un argument pentru diagnostic. Diagnosticul diferenial se refer la AM prin deficit de vitamin B12. Rspunsul hematologic complet, la doze fiziologice de folat (200 g/24 de ore), distinge deficitul de folat de cel al ciancobalaminei, n care efectul apare numai la doze farmacologice de folat ( 5 mg/24 ore), ce corecteaz parial macromegalocitoza din deficitul de ciancobalamin, dar n acest ultim caz manifestrile neurologice progreseaz, dac nu se asociaz i vitamina B12. Evoluia i prognosticul anemiei prin deficit de acid folic depind de boala de baz. Tratamentul substitutive adecvat corecteaz tulburrile n cele mai multe cazuri. Tratamentul este reprezentat de acidul folic administrat n doze de 1-5 mg/24 de ore, 1 mg fiind de obicei suficient. Se poat e folosi i un preparat parenteral coninnd 5 mg/ml. Pentru a preveni recderea, durata terapiei trebuie s fie de minimum 2 ani. n deficitul de utilizare din cursul tratamentului cu antifolice, singura msur eficace (n caz de supradozare a acestora), este administrarea de acid folinic (leucovorin) n doze de 20-30 mg n primele ore, pe cale intramuscular. Schema cea mai ntlnit de tratament:vitamina B12100g 1 dat/zi,i.m.,2 sptmni;apoi 1 dat/sptmn pn la normalizare Ht i 1 dat pe lun toat viaa. Reticulocitoza apare n ziua 3/5 cu maxim n ziua 10.Valorile Hb,Ht se normalizeaza treptat,iar ale bilirubinei,sideremiei,LDH ca rspuns prompt la terapie. Supravegherea este important pentru aprecierea rspunsului prompt sau tardiv,incomplet la terapie. Este important i tratarea afeciunilor concomitente.

ANEMIILE HEMOLITICE (AH)

Definitie AH sunt boli determinate de distrugerea (liza exagerat a E n organism (intravascular,respectiv prin deversarea coninutului lor n plasm sau extravascular), ce depete capacitatea maxim de compensare a mduvei. Hemoliza zilnic fiziologic de 25-30 ml E/zi este compensat fr probleme; dac aceasta este mai mare, se instaleaz o hiperactivitate compensatorie a mduvei ce nu permite apariia anemiei (stare denumit boal hemolitic) dac i aceasta este depit (eritropoiez de peste 8 -10 ori mai mare fa de normal i durata medie de via a eritrocitelor mai mic de 20 de zile), apare anemia hemolitic. Liza intravascular,mai rar,poate fi determinat de factori mecanici sau toxine exogene care acioneaz asupra eritrocitelor sau fixarea i activarea complementului la nivelul membranei eritrocitare. Liza extravascular se poate produce cnd eritrocitele sunt nvelite de anticorpi pentru a cror regiune Fc monocitele au receptori de fagocitoz sau cnd membrana celular prezint anumite caracteristici fizice care altereaz deformabilitatea eritrocitelor alternd abilitatea lor de a traversa sistemul filtrant al splinei. Etiopatogenie Este foarte variat, recunoscnd att cauze congenitale ct i dobndite, cu sediu extracorpuscular (extraeritrocitar) i intracorpuscular (intraeritrocitar). Tipurile de hemoliz sunt urmtoarele:tabel 5 DUP DUP FACT CAUZAL DUP

SEDIUL HEMOLIZEI intravascular

PROVENIEN Prin defecte corpusculare prin anomalii de membran(ex.sferocitoza ereditar)sau intraeritrocitare(ex.deficiene enzimatice,talasemii) ereditare

extravascular

Prin defecte extracorpusculare(splenomegalie,AHAI,AH microangiopatice etc)

ctigate

Etapele investigrii unei anemii hemolitice: Evidenierea hemolizei direct: durata de via eritrocitar sczut indirect: -distrucie eritrocitar excesiv: creterea BI serice, a UBG fecal i urinar, a LDH, creterea sideremiei; scderea haptoglobinei,protein de faz acut care transport hemoglobina ctre sistemul monocito macrofagic i hemopexinei plasmatice care leag specific hem-ul dup care este rapid absorbit tisular; Hb-urie i hemosiderinurie -regenerare medular crescut: reticulocitoz; eritroblati n sngele periferic, hiperplazie eritroblastic medular. Stabilirea tipului de hemoliz: modificri de form eritrocitar sferocite, ovalocite, drepanocite, hematii n int, incluzii eritrocitare (corpi Heinz) Stabilirea diagnosticului cauzal: -rezistena osmotic a hematilor -testul de autohemoliz -teste de siclizare -electroforeza Hb -testul HAM -testul cu sucroz -determinarea enzimelor eritrocitare (G6_PDH) -testul Coombs (direct i indirect, cu ser antiglobulinic i ser anticomplement)

-testul aglutininelor la rece -determinarea de anticorpi bifazici (Donath-Landsteiner) DIAGNOSTICUL AH Parcurge mai multe etape: 1. Suspiciunea clinic (anamnez, paloare glbuie, febr, splenomegalie, tulburri de cretere) 2. Confirmarea anemiei ( scderea valorilor Hb, Ht, numrului de eritrocite) 3. Evidenierea caracterului regenerativ i a unor eventuale modificri morfologice ale E. Reticulocitoz peste 100000/mmc, hiperplazie eritroid medular cu bogie de eritroblati, frotiu periferic) 4. Confirmarea hemolizei (bilirubina neconjugat crecut, urobilinogenurie, hemoglobinurie, creterea rezistenei globulare osmotice, creterea sechestrrii splenice a eritrocitelor marcate cu Cr, scderea haptoglobinei serice 5. Cercetarea naturii imunologice (test Coombs) + investigaii intite (electroforezaHb, testul de siclizare la sucroz etc) Investigaiile intite specifice vor fi prezentate in extenso n cadrul descrierii fiecrei forme de boal. n continuare redm cteva date succinte cu privire la principalele entiti clinice. Clasificarea anemiilor hemolitice I. AH intracorpusculare Defecte de membran -sferocitoza ereditar -eliptocitoza ereditar -poikilocitoz ereditar -stomatocitoza ereditar -acantocitoza ereditara -xerocitoza ereditar -deficiena de lecitin-colesterol aciltransferaz -hemoglobinuria paroxistic nocturn Defecte enzimatice (enzimopatii) -enzime ale glicolizei anaerobe: pivat kinaz, aldolaz, hexokinaz, etc -enzime ale untului pentozelor: glucozo-6-fosfat dehidrogenaz -enzime ale metabolismului glutationului: glutation-reductaza, glutation-peroxidaza, glutation-sintetaza

-altele: adenilat-kinaza, adenozintrifosfataza Defecte ale globinei -Anomalii structurale hemoglobinopatiile S, C, D, E, O... AH cu hemoglobine instabile (Koln, Zurich) -sindroame talasemice -stari dublu heterozigote: S/Tal, S/C, S/D, C/Tal II AH extracorpusculare Prin anticorpi alloanticorpi: AH autoimune )AHAI) cu anticorpi la cald i la rece AHAI idiopatice AHAI secundare: infectii (Mycoplasma, viris EpsteinBarr, cytomegalvirus), colagenoze, boli limfoprolifertaive, alte neoplasme (ovar), medicamente (alfa-metildopa) Prin ageni infecioi: malaria, toxoplasma, leishmania, bartnella, clostridium Welchii Prin medicamente: -mecanism prin complexe imune (mecanismul spectatorului inocent): chinidin, fenacetin, tiazide, clorpromazin, izoniazid, sulfonamide -mecanism haptenic: peniciline, cefalosporine Prin ageni fizici: arsuri ntinse, radiaii ionizante Prin ageni chimici: Pb, Cu, Zn, arsenic, ap Prin factori traumatici: proteze valvulare, HTA malign, coagulare intravscular diseminat, dindrom hemolitic uremic, purpura trombotic trombocitopenic, hemoglobinuria de mar Hipersplenism

ANEMII HEMOLITICE AUTOIMUNE (AHAI) AHAI sunt boli induse de ruperea toleranei imunologice, ce determin apariia auto-Ac contra antigenelor (ag) eritrocitare i hemoliz consecutiv, produs de aglutinarea i sechestrarea E. Auto-Ac complei, la rece sau la cald, reacioneaz cu Ag de pe suprafaa eritrocitelor, cu sau fr fixarea complementului (C'), determinnd un efect

citotoxic, cu liz intravascular acut sau cu aglutinare i distrugere a eritrocitelor n splin (hemoliz extravascular). Mecanismele intime ale distruciei premature eritrocitare sunt: scderea raportului suprafa-volum eritrocitar: forma sferic cu plasticitate sczut mpiedic trecerea prin lumenul capilar i eritrocitele vor fi reinute de sistemul monocito-macrofagic splenic Modificri structurale ale membranei eritrocitare: alterarea permeabilitii prin scderea fluiditii lipidelor dim membran, a elasticitii proteinelor, prin fixarea de imunoglobuline (Ig) i complement pe receptorii specifici de membran Creterea vscozitii interne prin aggregate hemoglobinice, precipitri de Hb, deshidratare celular i distrucie mecanic a eritrocitelor Aspecte rezultate n funcie de sediul hemolizei: Hemoliza extravascular: - are loc n splin sau ficat - similar celei n care este interesat eritrocitul senescent - sunt eliberai: fierul, bilirubina, aminoacizii - caracterizeaz hemoliza cronic Hemoliza intravascular - are loc in circulaia sistemic n cazul compromiterii severe a viabilitii eritrocitare - Hb este eliberat n plasm i va fi legat de haptoglobin, albumin sau hemopexin (nivelul lor scade) - apare hemoglobinuria i hemosiderinuria -caracterizeaz hemoliza acut MANIFESTRI CLINICE I DE LABORATOR ALE HEMOLIZEI Hemoliza compensat -durata de via scurt a hematiilor -hiperregenerare medular echilibrnd hemoliza -uneori lipsete anemia -reticulocite crescute Anemie hemolitic A. Forme acute: Hb plasmatic sczut pn la stare de oc, dureri lombare, febr, frison, hemoglobinurie, oligurie, IRA B. Forme cornice: anemie moderat, hiperregenerareamedular nu poate echilibra hemoliza crescut, bilirubina format este

conjugat n ficat, neaprnd icterul, cretere moderat a BI neconjugate n snge i a UBG urinar Icterul hemolytic -hemoliza important cu imposibilitatea conjugrii cantitii totale de bilirubin cu creterea BI n ser -lipsa bilirubinei n urin -urini hipercrome i scaune hipercolorate -modificari ale craniului i scheletului datorit debutului n copilrie. Tabel 6-imagine scanat ANEMIA HEMOLITIC AUTOIMUN (AHAI) Consideraii generale Peste 90% din AH sunt reprezentate de AHAI, care rezult din distrugerea eritrocitelor proprii ca urmare a formrii unor anticorpi ce interacioneaz cu antigenele de grup sanguine de pe suprafaa eritrocitelor (autoanticorpi). Dup temperatura la care acioneaz autoanticorpii cu eritrocitele, AHAI se mpart n AHAI cu anticorpi la cald i AHAI cu anticorpi la rece. Dup evoluie se cunosc forme acute i forme cronice ale AHAI. Clasificarea etiopatogenetic A. Prin agresiune imunologic (AHAI imun) 1. AH izoimun: reacie de incompatibilitate transfuzional, boala hemolitic a nou-nscutului 2. AH autoimun (AHAI) : idiopatic, simptomatic (colagenoze, limfoproliferri maligne, neoplazii, ciroz hepatic, boli virale) 3. AH imunoalergic prin consum de droguri: tip hapten (penicilina); reacie prin complexe immune (chinidina); anticorpi antieritrocitari (alfa metildopa) B. Prin agresiune neimunologic 1. ageni infeciosi: parazii (malarie, toxoplasmoz); virusuri (mononucleoz, pneumonie); bacterii (stafilococi hemolitici, streptococci, clostridium) 2. ageni chimici-solveni organici-cu aciune de membran i efect dependent de doz: pesticide, antimalarice, sulfonamide, fenacetin, penicilin 3. ageni vegetali i animali: ciuperci otrvitoare, venin 4. ageni fizici: arsuri , iradiere; factori mecanici n CID, boli angiopatice, proteze valvulare. Dup tipul de anticorpi-AHA cu autoanticorpi reactivi la cald -AHA cu autoanticorpi reactivi la rece

-AHA mixte Dup apariie:primare(majoritatea) ,secundare(asoc iate mai frecvent cu afeciuni limfoproliferative,colagenoze,neoplazii,inflamaii cronice,unele medicamente) Tabloul clinic a) AHAI cu AC la cald (la temperatura corpului), afecteaz mai frecvent femeile, boala avnd tablou polimorf, de la forme asimptomatice la altele cu crize hemolitice fulminante i anemie sever, icter, febr, dureri osoase, urini hipercrome,splenomegalie b) AHAI cu Ac la rece n boala aglutininelor la rece pot aprea fenomene Raynaud, necroze ale degetelor cnd episoadele hemolitice sunt severe In hemoglobinuria paroxistica la rece, episoadele de hemoliz masiv cu hemoglobinurie apar dup expunerea la frig (de pild, n luesul teriar) c) AHAI medicamentoase -indus de penicilin, care se fixeaz pe mem,brana E, actionnd ca o hapten; hemoliza se remite la ntreruperea tratamentului -provocat de chinidin, ce are ca mecanism formarea unor complexe circulante Ac-medicament -declanat de alfa-metildopa, cu tablou asemntor cu acela al AHAI cu anticorpi la cald EXPLORRILE PARACLINICE 1. Snge periferic: anemie normocrom, uneori cu sferocitoz, reticulocitoz crescut, uoar leucocitoz,trombocite normale; 2. Mduv osoas: hipercelularitate cu reducerea raportului granulo eritrocitar (normal 4/1) la 1-2/1; macro-megaloblastoz 3. Alte teste: -a) testul Coombs-este esenial pentru diagnostic. Acesta se efectueaz att cu ser antiglobulinic total (global), ct i cu seruri specifice anti IgG, M, C' mpotriva diverselor componente ale E, la 37 grade i, dac este negativ, la 25 grade, 20 grade pn la 4 grade C. T Coombs direct evideniaz Ac fixai de pe suprafaa E; E splate se pun n contact cu serul anti Ig (global, G, M, C'). Dac se produce aglutinarea, testul este pozitiv. T Coombs indirect evideniaz Ac din ser i se efectueaz astfel: E grup OI normale se incubeaz cu ser de bolnav, apoi se pun n contact cu seruri imune. Apariia aglutinrii semnific test indirect pozitiv.

-b) teste biochimice: creterea bilirubinei indirecte, a urobilinogenului, hemoglobinemie i hemoglobinurie,LDH etc.

Tratamentul Obiectivele sale principale sunt ameliorarea anemiei, scaderea distrugerii eritrocitare, nlturarea cauzei i anularea producerii de Ac. Mijloace: transfuzia cu eritrocite splate, n ocul hemolitic glucocorticoizii: prednison 40-200 mg/zi, hemisuccinat de hidrocortizon, 300-600 mg/zi iniial, dexametazona, metilprednisolon. Efectul este favorabil n 80% din cazuri, iar dup obinerea acestuia doza de atac se reduce lent (sptmnal) splenectomia se indic la cei care nu suport sau nu rspund la corticoizi sau necesit o doz mare ca medicaie de ntreinere (sub 300 mg/zi), n leucopenie (sub 2000/mmc) i trombocitopenie (sub 50000/mmc). D rezultate favorabile la 40% din cazuri, cele mai bune fiind la pacienii cu sechestrare splenica mare a E i care au Ac tip IgG; dac Ac sunt de tip IgM (ce induc sechestrare hepatic), efectele sunt nesatisfctoare;este grefat de riscul recidivelor cu necesitatea relurii corticoterapiei i de cel al infeciilor post-operatorii severe imunosupresoarele: azathioprina, de exemplu 50-100 mg/zi, n cazurile care nu rspund la corticoterapie i splenectomie ciclofosfamida anticorpi monoclonali = rituximab Doze mari de imunoglobuline administrate i.v. pe perioade scurte Plasmafereza, n ocul hemolitic Evoluie,prognostic AHAI sunt foarte dificil de tratat i n general prognosticul lor este rezervat,cele primare au evoluie cronic alternant iar la cele secundare evoluia depinde de cea a bolii de baz. Prognostiul este imprevizibil,cu risc de hemolize severe,accidente trombotice sau complicaii ale corticoterapiei.