Malattie Infettive

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SEPSI E SHOCK SETTICO
La confusione sulla terminologia da adoperare ancora molta: in Europa, fin dagli inizi del 900, sepsi e setticemia venivano usati come sinonimi di una medesima condizione caratterizzata da infezione batterica o micotica generalizzata con batteriemia persistente. Nel 1992 una conferenza di specialisti di medicina toracica e intensiva ha suggerito luso del termine SIRS (Sistemic Inflammation Response Sindrome) per indicare una condizione caratterizzata da precisi parametri: temperatura > 38 C o < 36 C frequenza cardiaca: > 90/min frequenza respiratoria: > 20l/min o PaCO2 < 32 mmHg leucociti ematici > 12000/mm3 o < 4000/mm3 o ancora + del 10% di polimorfonucleati immaturi
quando il paziente ha una SIRS clinicamente diagnosticata con causa infettiva accertata allora si parla di sepsi. A proposito del paziente settico per ci sono una serie di altre condizioni diverse, chiamate comunemente con i seguenti nomi: batteriemia (o fungemia): presenza di batteri o funghi vitali nel torrente circolatorio, con positivit alle emocolture setticemia: denominazione generica per evidenziare una malattia sistemica causata dalla diffusione di microbi o loro tossine nel circolo ematico SIRS: sindrome sistemica da risposta infiammatoria; una definizione fatta su parametri puramente clinici, pertanto non fa distinzione tra eziologia infettiva e non Sepsi: SIRS con eziologia microbica sospetta o comprovata Sepsi severa (sindrome settica): sepsi accompagnata da uno o pi segni di disfunzione organica, ipoperfusione, ipotensione, acidosi metabolica, obnubilamento acuto mentale, oliguria e ARDS; per parlare di ipotensione la pressione sistolica deve essere < 90 mmHg o comunque 40 mmHg al di sotto dei valori abituali, senza altra causa apparente Shock settico: sepsi con le alterazioni precedentemente descritte pi con insufficienza acuta e duratura del flusso arterioso refrattaria alla reidratazione con liquidi, con conseguente deficit di perfusione tissutale Shock settico refrattario: forma non responsiva alla terapia reidratativi e vasopressoria, che dura pi di 1 h MOF: Multiple Organ Failure, fase terminale dello shock con disfunzione grave di 1 o pi organi che richiede lintervento terapeutico per il mantenimento dellomeostasi interna Eziologia Virtualmente qualunque classe di microrganismi, sia batteri che miceti, pu causare sepsi. La batteriemia un fattore spesso presente nella sepsi ma non affatto sufficiente. Come pure non necessario, in quanto anche la diffusione locale o sistemica di tossine o molecole di segnale possono sollecitare la risposta. Il 20-40% dei pazienti con sepsi severa presenta emocolture positive (2 prelievi fatti ad almeno 45 di distanza luno dallaltro), percentuale che sale a 40-70% in caso di shock settico conclamato. La maggior parte delle infezioni da singole specie di batteri, solo il 15-20% dipende da miceti o associazioni di batteri. Nei pazienti con emocolture negative si procede allisolamento di materiale infetto prelevato localmente. batteri gram + Stafilococcus Aureus Naso e cute Stafilococchi coagulasi negativi Cute Enterococco Intestino Pneumococco Rinofaringe Streptococchi Viridanti Ororinofaringe e intestino Batteri gram Escherichia Coli, Kleibsiella, Enterobacter, Serratia, Intestino (orofaringe in caso di dismicrobismo?) Proteus, Pseudomonas Salmonella Intestino, animali Brucella animali
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Epidemiologia Negli USA 100000 persone ogni anno muoiono per setticemia: 2/3 dei casi interessano pazienti ospedalizzati. Lincidenza della setticemia non affatto diminuita negli ultimi anni per una serie di malattie concomitanti predisponesti alle infezioni, e cio: Diabete mellito Malattie linfoproliferative Cirrosi epatica GUstioni Procedure mediche invasive Farmaci immunosoppressori Sostanze stupefacenti Cateteri vascolari G+ Dispositivi meccanici permanenti Neutropenia funghi Chemioterapia ad ampio spettro Alla fine le condizioni predisponesti maggiori rimangono linvecchiamento della popolazione, con aumento della prevalenza delle malattie cronico-degenerative o comunque debilitanti sul sistema immune. Con la presenza di fattori predisponesti dellospite linfezione pu partire da un serbatoio endogeno (es. il naso e la cute per lo S. aureus, lintestino per i G- saprofiti coliformi) Fisiopatologia e patogenesi La risposta settica viene avviata quando i microrganismi commensali superano le barriere mucocutanee. Questo il primum movens per linstaurazione di un focolaio sepsigeno, posto a cavallo del sistema circolatorio; il focolaio pu essere: tromboflebitico endocarditico linfangitico (febbre tifoide) empiemico in una minoranza di casi i microbi sono introdotti direttamente in circolo e non vi evidenza di nessun focolaio infettivo. Altrimenti lingresso nel torrente circolatorio si verifica solo quando sono state superate le difese innate o acquisite, che sono perci critiche in tal senso. Azione dei componenti strutturali dei microbi LLPS meglio studiato componente dei batteri G-: si sa ad es. che la risposta ad esso mediata da una plasmaproteina chiamata LBP, che trasferisce lintero complesso al CD14 espresso sulla superficie di monoliti, macrofagi e neutrofili. Questa interazione sollecita prontamente la produzione di mediatori come il TNFa, che ne amplifica il segnale. Inoltre il lipopolisaccaride pu attivare il fattore XII di Hageman e tramite questo la via delle chinine; infine pu attivare il C per via alternativa portando alla produzione di fattori chemiotattici per i neutrofili (C5a) e fattori liberanti istamina (C3a). Oltre allLPS, vi una classe particolare di Ag, capaci di interagire non gi con le regioni ipervariabili delle Ig e del TCR ma con il loro idiotipo, cio con una regione esterna a variabilit assai pi limitata. Queste sostanze sono perci dette superantigeni e sono gli acidi teicoici dei G+, la TSST-1 o tossina dello shock tossico, e la tossina A di S. pyogenes). Risposta dellospite Nella sepsi vi sono complesse interazioni tra componenti microbici, leucociti e mediatori umorali ed endotelio vasale. Tali relazioni si estrinsecano attraverso un complicato network citochinico dal quale dipendono molti aspetti clinici della malattia. Ad esempio il TNF una citochina che alle normali concentrazioni con cui prodotta esercita per lo pi effetti paracrini (come attivazione endoteliale, aumento del metabolismo dellacido arachidonico e potenziamento del burst ossidativo del macrofago). Invece introdotta ad alte dosi in animali da laboratorio capace di riprodurre molti aspetti della sepsi, tra cui febbre, tachicardia, tachipnea, mialgia, leucocitosi e
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sonnolenza; a dosi ancora maggiori si ha shock ipotensivo (dovuto a vasodilatazione e aumento della permeabilit vasale), CID e morte. Il TNF certamente per queste propriet la tossina centrale dello shock settico ma ve ne sono altre importanti dotate di propriet simili come lIL-1, lIFN-, e lIL-8; con laggravarsi della sepsi si amplia anche il pattern di citochine prodotto, tant che si elevano sopra la norma circa 30 mediatori infiammatori: a questo punto risulta estremamente difficile bloccare il processo e sia gli animali che luomo muoiono inevitabilmente. Oltre alle citochine rivestono sicura importanza i mediatori di derivazione fosfolipidica come la PGE2 e la prostaciclina, che determinano vasodiltazione periferica generalizzata, il trombossano, potente aggregante piastrinico e mediatore di ischemia da vasocostrizione; il ruolo dei leucotrieni pi incerto anche perch la risposta endotossica normale nei topi con knock-out del gene per la lipossigenasi. Fattori della coagulazione: la deposizione di fibrina intravasale, la trombosi e la CID, sono tutti aspetti caratteristici della sepsi. Il processo mediato dal TNF, che promuove lespressione sui monociti del fattore tissutale, che si lega al fattore VIIa della coagulazione per formare un complesso in grado di attivare i fattori X e IX (quindi sia la via intrinseca che estrinseca). La coagulazione inoltre promossa dallLPS, capace di attivare direttamente il fattore XII di Hageman ( cascata coagulativa e liberazione di chinine) Il risultato che si verifica coagulazione diffusa ed emorragia per depauperamento dei fattori plasmatici della coagulazione. Il C5a, introdotto sperimentalmente in cavie induce ipotensione, vasocostrizione polmonare, neutropenia (per extravasazione leucocitaria) e aumentata permeabilit vascolare dovuta al danno endoteliale. Questultimo probabilmente il meccanismo di danno comune verso i tessuti: lo stravaso di liquidi, ledema e la microtrombosi riducono lapporto e lutilizzazione di O2 da parte dei tessuti stessi. Mediatore principale del danno endoteliale ancora una volta il TNFa, ma sono importanti anche gli enzimi rilasciati dai neutrofili, e dai radicali dellO2 che fanno parte dellarsenale antimicrobico dei macrofagi. Ruolo del nitrossido: numerose evidenze indicano che lattivazione della Nos inducibile sarebbe in grado di produrre grandi quantit di NO, e che esso ad elevate concentrazioni sarebbe il mediatore principale dello shock settico, o meglio principalmente del suo aspetto principale e pi grave, lipotensione e lipoperfusione. Tuttavia partecipano anche altre molecole, come le b-endorfine, la bradichinina e il PAF, visto che topi knock-out per il gene delliNOS sono comunque suscettibili a sviluppare lo shock endotossico. Meccanismi di controllo: lorganismo mette in atto complessi e poco definiti meccanismi per autolimitare il processo infiammatorio controproducente, anche se la maggior parte delle volte essi si rivelano insufficienti. I glucocorticoidi inibiscono la produzione di citochine e di metabolici dellacido arachidonico e sono protettivi nei confronti dello shock settico quando somministrati precocemente: quasi sempre si riscontra infatti in vivo un picco di cortisolo, dovuto anche alla condizione di stress metabolico. Anche gli inibitori endogeni delle citochine (come lantagonista del recettore per lIL-1) o le citochine ad azione anti-infiammatoria, come lIL-10 e il TGF-b. La presenza di questi mediatori rende i linfociti prelevati dal paziente settico meno responsivi allazione dellLPS. CLINICA Il quadro clinico della sepsi si compone di 3 aspetti: 1. stato tossinfettivo acuto: febbre, cefalea, astenia, mialgia, lingua secca/fuligginosa 2. segni sistemici: brividi, splenomegalia 3. segni di metastasi infetta: ecthima gangrenosum, osteomielite, lesioni cutanee a queste si accompagnano alterazioni di parametri ematici come gli indici infiammatori aspecifici e nelle fasi avanzate alterazioni dei profili biochimici dorgano, segno di compromissione mono- o multiorganica. Landamento clinico della sepsi pu essere: 1. acutissimo: es. sindrome di Waterhouse-Fridericksen (sindrome settica del bambino con necrosi emorragica bilaterale dei surreni e morte in 24-48 h) 2. acuto: germi virulenti, quadro condizionato dalla risposta dellospite 3. subacuto: germi poco virulenti che approfittano di condizioni predisponesti dellospite (es. endocarditi batteriche da streptococchi viridanti)
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Classicamente lo shock settico attraversa tre fasi: fase pre-ipotensiva dominata generalmente dalla febbre, che pu essere molto alta ma non in tutti i pazienti, anzi alcuni sono addirittura ipotermici; lassenza di febbre pi comune nei neonati, negli anziani nei soggetti alcolizzati o con sindrome uremica; si pu avere anche obnubilamento del sensorio, tachicardia, ipossiemia con tachipnea compensatoria (che produce ipocapnia da iperventilazione se gli scambi gassosi polmonari non sono ostacolati), e ipoperfusione renale fase ipotensiva 1 (VASODILATATORIA) in questa fase le resistenze vascolari periferiche cominciano a cadere e i liquidi extravasano negli spazi perivascolari: tutto ci si traduce in un diminuito precarico e in ipotensione (prima diminuisce la diastolica, poi anche la sistolica), nonostante sia presente tachicardia ed elevata portata cardiaca; la cute si presenta calda e arrossata, al contrario di come appare negli altri tipi di shock (cardiogeno, ipovolemico, ostruttivo extracardiaco) tutti caratterizzati da bassa portata cardiaca fin dallinizio; il flusso urinario scende fino alla soglia dellanuria (20 ml/h) e fanno la loro comparsa le prime possibili gravi complicanze dello shock settico: la CID e la ARDS fase ipotensiva 2 (della DEPRESSIONE MIOCARDICA) entro 24h dallesordio conclamato dello shock settico nella maggior parte dei pazienti si verifica una considerevole depressione della funzionalit miocardia, evidenziata dalla diminuzione della FE e dallaumento dei volumi telediastolici e del precarico, che permettono almeno inizialmente di mantenere invariata la portata cardiaca nonostante la bassa FE; la depressione miocardica molto probabilmente dovuta allacidosi e allipossiemia prolungata; la cute diventa fredda e algida per lattivazione adrenergica, presente tachicardia associata a ritmo di galoppo per la presenza di un III tono. Altri aspetti Lipotensione e la CID predispongono allacrocianosi e alla necrosi ischemica dei tessuti periferici, come le dita, ma anche il tratto GE, soprattutto lo stomaco, che sede di ulcere acute (di Curling) che possono causare emorragie digestive alte che aggravano la condizione di shock. Pi rara la necrosi ischemica dellintestino. La cute pu presentare anche cellulite, pustole, bolle e lesioni emorragiche dovute alla disseminazione metastatica ematogena dei microbi nei tessuti molli. Talvolta tali lesioni sono fortemente indicative del germe in causa, ad es.: petecchie cutanee o porpora N. meningitidis o febbre delle montagne rocciose (se il soggetto stato punto da una zecca in unarea di endemia ecthima gangrenosum si osserva quasi esclusivamente in soggetti neutropenici con infezione da P. aeruginosa: si tratta di una lesione bollosa con edema circostante e necrosi emorragica centrale eritroderma generalizzato S. aureus o S. pyogenes littero colestatico spesso precede gli altri segni di sepsi ed dovuto a disfunzione epatocellulare o canalicolare Complicanze maggiori LARDS o polmone da shock una conseguenza a livello distrettuale di una condizione generalizzata di aumento della permeabilit capillare, con accumulo di liquidi negli alveoli che interferisce negativamente con gli scambi gassosi ( ipossiemia refrattaria allO2, PaO2 < 60 mmHg) e con la meccanica respiratoria ( diminuzione della compliance o elastanza). Questo quadro si verifica nel 25-50% dei pazienti settici e la sepsi peraltro ne la causa pi frequente. Clinicamente (e radiologicamente) indistinguibile da una polmonite da P. carinii (detta polmonite a fiocchi per la presenza di infiltrati opachi diffusi sia interstiziali che alveolari). La situazione pu rapidamente peggiorare a causa della Linsufficienza renale nella maggior parte dei casi da causa pre-renale (ipoperfusione e danno capillare) ma poi tende a diventare renale perch si ha la NTA (necrosi tubulare acuta) o nei casi pi gravi addirittura necrosi corticale acuta: i pazienti mostrano oliguria, iperazotemia, proteinuria e cilindri ialino-epiteliali nelle urine; altri pazienti invece si presentano con segni di GN acuta o nefrite tubulo-interstiziale. Il danno renale, assai frequente, impone di non usare tra gli antibiotici gli aminoglicosidi, data la loro nefrotossicit accertata.
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Nei pazienti con sepsi subacuta della durata di settimane-mesi, pu instaurarsi una polineuropatia da malattia critica che produce debolezza dei muscoli distali e pu rendere obbligatoria la ventilazione assistita. Laboratorio Nelle fasi iniziali si ha leucocitosi, ma in pazienti defedati pu aversi neutropenia fin dallinizio. I neutrofili possono contenere granulazioni tossiche e vacuoli citoplasmatici. Quando si instaura la CID diminuisce fortemente il numero di piastrine, aumenta il tempo di protrombina, si riduce il fibrinogeno e aumenta il dimero D plasmatico (proteina derivata dalla scissione endogena della fibrina da parte del plasminogeno). Quando la sepsi diventa pi grave si alterano gli indici di funzionalit renale e/o epatica: se il germe responsabile un Clostridio pu esservi emolisi attiva. Durante le fasi iniziali della sepsi liperventilazione provoca alcalosi, poi con laffaticamento dei muscoli respiratori, lARDS e laccumulo di acido lattico subentra di solito acidosi metabolica, con aumento del gap anionico, accompagnata da ipossiemia, prima correggibile con lossigenoterapia, poi refrattaria ad essa. I pazienti diabetici sviluppano pi frequentemente di altri sepsi iperglicemia, anzi la sepsi stessa pu scatenare la chetoacidosi, che aggrava ulteriormente lipotensione. Diagnosi Test specifici al 100% non ce ne sono ma dati suggestivi includono febbre o ipotermia, tachicardia, leucocitosi o leucopenia in un paziente con provata infezione; sono di aiuto anche reperti come la trombocitopenia, alterazioni acute dello stato mentale, ARDS e IRA. Tuttavia la risposta del paziente settico assai varia: per es. il 36% pu avere normotermia, il 40% eupnea e il 33% leucociti nella norma. Occorre anche vagliare tutte le eventuali cause di SIRS non infettiva, come pancreatite, ustioni, traumi, insufficienza surrenalica, embolia polmonare, aneurisma dissecante aortico, IMA, emorragie occulte, tamponamento cardiaco ecc Per la diagnosi eziologica necessario lisolamento del germe dal sangue o da una sede localizzata di infezione: le sepsi da G- danno di solito una batteriemia estremamente modesta e sono necessari molti prelievi ed incubazione prolungata delle emocolture. Lo S. aureus invece cresce pi facilmente in un tempo inferiore alle 48h. Emocolture persistentemente negative contro levidenza possono dipendere da una precedente terapia antibiotica, dalla mancata disseminazione ematica oppure da esigenze particolare del microrganismo in coltura. Altre volte invece i microbi possono essere osservati e riconosciuti direttamente su strisci di sangue periferico, tanto sono concentrati: il caso delle sepsi pneumococciche in individui splenectomizzati o nella meningococcemia fulminante. La determinazione dellendotossiemia con il test al limulus o il dosaggio di citochine specifiche possono avere un valore prognostico ma hanno ancora un valore clinico assai limitato. Terapia La sepsi costituisce unurgenza medica, oltre che chirurgica (in limitati casi in cui occorra eliminare il focolaio settico, ad es. un ascesso addominale). Le misure terapeutiche devono essere volte a: assicurare un supporto alle principali funzioni dorgano (cardiaca, respiratoria e renale) eliminare il microbo responsabile e il focolaio settico trattare eventuali malattie di base dei pazienti, che influenzano pesantemente il decorso Il supporto emodinamico, respiratorio e metabolico consiste nel ripristino della volemia, che deve essere attuato in fase ipotensiva 1 per garantire la per fusione tissutale e prevenire lacidosi e la cardiodepressione. Ci si fa con soluzione salina allo 0,9% - 1-2 litri in 1-2 h monitorando continuamente la PVC (e la pressione di incuneamento capillare polmonare, per evitare un sovraccarico del piccolo circolo). La diuresi va mantenuta almeno sopra 30 ml/h: dovrebbero bastare semplicemente i liquidi, altrimenti si d un diuretico dellansa. La maggior parte dei pazienti risponde bene e la PAM si mantiene al di sopra di 60 mmHg, con portata cardiaca superiore a 4 l/min. Se queste linee guida non sono sufficienti occorre instaurare: terapia inotropica: dopamina (preferibile per il suo effetto dilatatorio sul circolo renale ottenibile a basse dosi), dobutamina (agente agonista 1 selettivo) terapia vasopressoria
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Nei pazienti con ipotensione refrattaria e sepsi da N. meningitidis, oppure con anamnesi di terapia glucocorticoidea prolungata, oppure TBC disseminata, si pu avere insufficienza surrenalica acuta, da trattare con idrocortisone acetato. Lintubazione endotracheale indicata nelle seguenti condizioni: ipossiemia progressiva refrattaria ad O2 terapia, ipercapnia, segni di fatica dei muscoli respiratori. Il bicarbonato talvolta somministrato in presenza di acidosi grave, con Ph intorno a 7. La CID, se complicata da sanguinamenti cospicui va trattata con trasfusione di plasma fresco congelato e piastrine. Nelle sepsi subacute di lunga durata un apporto parenterale ipercalorico pu diminuire limpatto negativo per le condizioni generali dellipercatabolismo proteico. Agenti antimicrobici: in attesa del risultato dellemocoltura e dellantibiogramma va intrapresa subito una terapia empirica ad ampio spettro sulla base del sospetto clinico (nei pazienti immunocompetenti e adulti una b-lattamico ad ampio spettro come la piperacillina e il tazobactam o limipenem). preferibile la somministrazione endovena, per tanti motivi (vomito, possibilit di controllare la c.p. e adeguarla rapidamente in caso di insufficienza renale). La terapia specifica, che il pi delle volte fatta con un solo agente chemioterapico, va protratta per 2-3 settimane, ma ci dipende da diversi fattori come la sensibilit del microbo, la sede dellinfezione tissutale e lefficienza del drenaggio chirurgico posizionato. Per lendocardite subacuta va invece continuata per 1 mese o pi. Le linee guida indicano un uso aggressivo dei chemioterapici: vanno preferiti quelli ad azione battericida (quindi i macrolidi, le tetracicline, il cloramfenicolo, la clindamicina e i sulfamidici non vanno bene), somministrati a dosi elevate (picchi > MBC e livelli battericidi persistenti per tutte le 24h) Ovviamente il focolaio settico va individuato e quando possibile rimosso immediatamente: i cateteri venosi a permanenza vanno tolti e la loro punta strisciata su agar-sangue per lesame colturale; lo stesso i sondini nasali ( sinusiti da G- nosocomiali). Per lindividuazione i eventuali ascessi profondi ci si avvale delle comuni tecniche di imaging. Nonostante tutte queste misure il 25-35% dei pazienti con sepsi severa e il 50% di quelli con shock settico muoiono nei successivi 30 giorni: i decessi tardivi sono imputabili a infezione mal controllata, complicanze della terapia intensiva e insufficienza dorgano. Per questo sono allo studio ulteriori misure in grado di bloccare la cascata infiammatoria: agenti antiendotossine: sfortunatamente non sono stati pi efficaci del placebo in 2 studi clinici; si scoperto retrospettivamente che lAb monoclonale contro il lipide A utilizzato non legava il proprio bersaglio con la necessaria affinit; sono allo studio Ab modificati e coniugati polimixina-destrano per adsorbire lLPS anticitochine (metilprednisolone): neanche questi hanno abbassato il numero dei decessi rispetto al placebo, poich linibizione della sintesi dei mediatori centrali dello shock settico compromette anche le capacit di difesa antimicrobica, e quindi lefficacia della chemioterapia. La misura migliore rimane quindi la prevenzione: essa va fatta soprattutto in ospedale, dove c il > numero di casi di sepsi, limitando luso e la durata di cateteri a permanenza, la durata di neutropenia grave (< 500/mm3), le procedure invasive e limpiego indiscriminato di antibiotici e glucocorticoidi. importante anche la prevenzione terziaria, che si basa sul pronto riconoscimento dello shock in fase iniziale e sul tempestivo trattamento con le misure suddette.
STREPTOCOCCIE
Sono malattie infettive sostenute da streptococchi tramite 3 meccanismi: 1. Invasione diretta dei tessuti (forme invasive): piodermiti, ascessi, erisipela, setticemie, tonsillite, febbre puerperale, polmoniti 2. Azione delle tossine (forme tossiche): scarlattina 3. Reazione differita dellorganismo di natura immunologica o meglio immunoallergica (malattie metastreptococciche): RAA, glomerulonefrite poststreptococcica, eritema nodoso, porpora di S.H. Gli streptococchi sono cocchi gram + capsulati che possiedono sulla membrana cellulare:
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proteina M dotata di potere antifagocitario interferisce con lattivazione del complemento, ha potere patogeno e determina la formazione di Ab che proteggono dalle reinfezioni dello stesso sierotipo. Gli streptococchi possono essere suddivisi in base alla proteina M in 80 sierotipi. proteina T un marker epidemiologico ma non rappresenta un fattore di virulenza acidi lipoteicoici importanti per ladesione alle membrane polisaccaride C: o antigene C di superficie permette di distinguere 18 sierotipi dalla A alla R (classificazione di Lancefield) Alcuni streptococchi non tipizzabili per proteina M sono tipizzabili per proteina T. In base alla capacit di produrre emolisi se incubati in agar-sangue gli streptococchi vengono distinti in: 1. -emolitici: che producono emolisi incompleta (viridanti); pneumococchi, gruppo B e D commensali del cavo orofaringeo; possono determinare granulomi ed endocarditi batteriche subacute. 2. -emolitici: che producono emolisi completa; Pyogenes, Agalactiae, Milleri, enterococchi; sono commensali del cavo orale. 3. -emolitici o anemolitici: che non producono emolisi, gruppo B e D, Streptococcus mutans che determina carie dentaria e peptostreptococchi anaerobi obbligati, saprofiti del cavo orale che se vanno incontro a virulentazione determinano infezione dei tessuto necrotici con ascessi che hanno il caratteristico odore putrido gli streptococchi -emolitici sono quelli dotati di maggiore potere patogeno. gli streptococchi patogeni per luomo sono rappresentati da: streptococchi -emolitici di gruppo A (Pyogenes) hanno il maggiore potere patogeno, sono responsabili di forme invasive, scarlattina, RAA, glomerulonefrite streptococchi -emolitici di gruppo B (Agalactiae) che colonizzano la vagina e sono responsabili di polmoniti, infezioni neonatali e infezioni vaginali streptococchi -emolitici di gruppo C e G: infezioni faringee streptococchi -emolitici di gruppo D (enterococchi o non enterococchi): infezioni urinarie, setticemie, endocarditi, colangiti streptococchi -emolitici di gruppo F (Milleri): meningiti, endocarditi, infezioni suppurative Infezioni da streptococco -emolitico di gruppo A Gli streptococchi di gruppo A determinano infezioni clinicamente evidenti o inapparenti e sono responsabili del 2% delle URI (infezioni del tratto respiratorio superiore). La massima incidenza in inverno e primavera, la trasmissione infatti interumana diretta e favorita dal freddo umido e dai contatti stretti (diffusione intrafamiliare). Ci sono numerosi portatori sani a livello del naso e del faringe. Gli Streptococchi di gruppo A producono numerose tossine: streptolisina O streptolisina S streptochinasi ialuronidasi proteasi NADG (nicotinamide-adenina-dinucleotide-glicoidrolasi) Tossina eritrogenica (nei batteri infettati da fagi lisogeni) Gli enzimi hanno la funzione di facilitare la diffusione batterica e rendono fluido il pus. Determinano la comparsa di Ab specifici che permettono di documentare linfezione (TAOS, Streptozyme). INFEZIONI A PATOGENESI INVASIVA Comprendono piodermiti (infezioni suppurative del derma), ascessi, erisipela, tonsillite essudativa, febbre puerperale, polmoniti. Faringo-tonsillite streptococcica (angina streptococcica) Colpisce soprattutto tra 5-15 anni. La diffusione avviene per contagio diretto, secrezioni salivari o nasali ed favorita da sovraffollamento e mesi invernali. I portatori sani faringei sono 15-20%.
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La durata di 2-4 giorni. Si possono manifestare in 2 forme: angina eritematosa: intenso arrossamento e congestione del faringe e delle tonsille angina essudativo-follicolare: presenza di essudato giallo-grigiastro cremoso la sintomatologia quella tipica delle faringotonsilliti: inizio brusco con febbre elevata, faringodinia intensa (angina), disfagia orofaringea, tumefazione dei linfonodi regionali (linfadenite consensuale) in particolare angolo-mandibolari. AllEO si nota faringe arrossato (rosso vivo), tonsille aumentate di volume con essudato confluente, giallobiancastro, cremoso non debordante. La diagnosi viene fatta tramite tampone nasofaringeo e TAOS-Steptozyme. La malattia in genere autolimitante ma pu complicarsi con diffusione alle cavit paraorali con sinusite, otite media, mastoidite, otite suppurativa, ascesso tonsillare o con le malattie metastreptococciche. Si possono avere anche ascessi tonsillari o paratonsillari che richiedono un drenaggio chirurgico in quanto lo scolo in basso delle secrezioni purulente potrebbe determinare una diffusione al mediastino con conseguente mediastinite. Nei primi 3-4 anni di vita sono pi frequenti le forme atipiche con rinorrea e sono pi facili le complicanze suppurative. Poich la migliore prevenzione di queste complicanze rappresentata dal trattamento radicale dellinfezione acuta, importante che questa venga esattamente diagnosticata e differenziata da altre forma di tonsillite eritematosa o essudativa (mononucleosi, difterite, adenovirosi). Criteri di diagnosi differenziale sono: assenza di rinite e bronchite linfoadenopatia angolomandibolare (al contrario della linfadenite cervicale diffusa che si ha in corso di infezione virale, pi diffusa) leucocitosi neutrofila (assente nelle forme virali) aumento del TAOS (NB: non durante langina ma 15 giorni dopo) tampone faringeo positivo la terapia viene fatta con penicillina o macrolidi (profilassi primaria di RAA). La terapia viene fatta non con penicillina G ma con penicillina ritardo che assicura una copertura di 10 giorni (la penicillina benzatina assicura una copertura anche per 1 mese). Non vanno utilizzati sulfamidici. dermatosi piogeniche o piodermiti (forme cutanee) sono lesioni cutanee causate da ceppi nefritogeni. Sono rappresentate da: forme dermico-epidermiche (impetigine contagiosa) colpisce bambini tra i 2-5 anni. La diffusione avviene per contagio diretto, contaminazione ambientale o attraverso vettori ed favorita dal clima umido. Si pu avere inoculazione intradermica tramite abrasioni, traumi minori o punture di insetti. una eruzione papulosa circoscritta che evolve in vescicola pustola e squamo-crosta gialliccia mielicerica (lo Streptococco isolabile al di sotto della crosta) che determina prurito e bruciore ma non dolore. La lesione guarisce in alcuni giorni lasciando spesso una macchia pigmentaria transitoria. La localizzazione per lo pi nelle zone scoperte ed in particolare al volto ed alle mani. Se linfezione si approfonda nel derma si verifica necrosi (echtyma). Limpetigine pu comparire anche su altre affezioni cutanee in particolare lesioni tramutatiche superficiali, dermopatie eczematose, herpes, ustioni ed in questo caso si parla di impetiginizzazione. Il TAOS basso, al contrario che nella faringo-tonsillite Si pu avere come complicanza la glomerulonefrite ma non la RAA. forme dermiche (erisipela) una infezione suppurativa del derma profondo e dellipoderma, caratterizzata da febbre, sintomi sistemici e leucocitosi. Il contagio pu essere autogeno (portatori sani a livello del naso e delle tonsille) o esogeno. Colpisce soprattutto bambini e adulti > 20-50 anni. Limpianto favorito da traumatismi come ferite vaccinazioni, innesto di orecchini e piercing. Linizio brusco con febbre con brivido, antro 24 ore si forma una placca rilevata eritemato-edematosa di colorito rosso vivo, lucente a superficie liscia a buccia darancio, a margini netti e rilevati che tende a diffondersi spesso con un apprezzabile margine sollevato (segno dello scalino: alla palpazione si avverte come uno scalino tra la zona di cute colpita e quella sana). La lesione accompagnata da bruciore e dolore.
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La zona centrale tende a diventare pi chiara mano man mano che la lesione si estende in periferia. La tumefazione particolarmente evidente nelle zone ricche di tessuto connettivo come ad esempio i genitali, viso, padiglione auricolare. presente linfangite con linfoadenopatia consensuale. La guarigione avviene tramite desquamazione entro 10 giorni in assenza di terapia ma tende a recidivare. Pu complicarsi con glomerulonefrite ma non RAA. La terapia si basa su penicillina G e in caso di allergia macrolidi. La fascite necrotizzante una complicazione dellerisipela in pazienti immunodepressi o diabetici. Il quadro drammatico ed inizia con febbre elevata e setticemia, la cute diventa violacea e le bolle evolvono in escare. Lunico trattamento quello chirurgico. forme ipodermiche (ascesso, flemmone) un processo suppurativo del derma profondo e dellipoderma che si manifesta soprattutto negli arti inferiori ed in particolare in pazienti diabetici. Il pus che si produce in queste lesioni molto fluido, per la produzione da parte dello streptococco di vari enzimi litici, che favoriscono la sua invasivit diretta. Compare una placca eritematosa e infiltrata, calda e dolente, con linfangite e linfadenite satellite. Segue poi lascessualizzazione della placca ed il suo svuotamento (spontaneo o chirurgico). La terapia antibiotica soprattutto nella fase iniziale, dopo lascessualizzazione necessaria lincisione chirurgica. INFEZIONI A PATOGENESI TOSSICA Sono rappresentate essenzialmente dalla scarlattina che una malattia esantematica causata da ceppi di streptococco infettati da un fago lisogeno che sono in grado di produrre una tossina eritrogenica in vivo. Il periodo di incubazione di 2-5 giorni, il periodo di invasione o prodromico di poche ore cio praticamente assente perci linizio brusco con febbre ed angina streptococcica. Si ha quindi la formazione di: esantema: maculo-papula di 1-2 mm che rappresenta la lesione elementare che tende a confluire con quelle circostanti; pu rimanere tra le lesioni un po di cute integra ma pur sempre lievemente eritematosa a causa della capillarite causata dalla tossina che determina stravaso di eritrociti nellinterstizio con degradazione dellHb in emosiderina (per questo la digitopressione sullesantema determina il segno della mano gialla itterica); lesantema inizia alla radice degli arti e diffonde sia alle estremit che al tronco, sono risparmiati labbro superiore, inferiore e mento cio la regione circumorale (maschera di Filatow). La capillarite determina fragilit vascolare che si pu evidenziare con la prova del laccio che determina lesioni petecchiali a valle. Nelle pieghe cutanee (ex. gluteo o ascelle) dove c sfregamento sono present strie rosse sempre dovute al danno capillare enantema (a livello delle mucose del cavo orale): la lingua appare inizialmente impanata cio bianca con bordi rossi, poi compaiono dei puntini rossi dovuti allipertrofia delle papille gustative (lingua a fragola invertita) quindi scompare il bianco e rimane lipertrofia (lingua a lampone) e si ha la desquamazione che determina perdita della lucidit (lingua opaca) e successiva riepitelizzazione con ritorno alla lucidit (lingua verniciata) Il decorso di 5-7 giorni. La risoluzione dellesantema si verifica tramite desquamazione furfuracea al tronco e lamellare sul palmo della mano e sulla pianta del piede (la pelle si stacca a grossi lembi: segno del guanto e del calzino). La diagnosi si basa oltre che sul quadro clinico anche su dati di laboratorio: Elevati incidici aspecifici di malattia (VES, PCR) Neutrofilia ed eosinofilia Tampone faringeo positivo Sieroconversione del TAOS (incremento del titolo anticorpale di circa 4 volte in 2 campioni di siero raccolti allinizio della malattia e dopo 15 giorni) e Streptozyme Si possono avere complicanze tossiche precoci (miocardite, nefrite interstiziale) e artrite (diversa dalla RAA) + le stesse complicanze della faringite streptococcica. La terapia la stessa della faringite streptococcica. MALATTIE METASTREPTOCOCCICHE Sono rappresentate da 2 malattie mutuamente esclusive cio che sono determinate da diversi ceppi di batteri:
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Malattia reumatica: causata da ceppi reumatogeni positivi per la proteina M che danno faringotonsillite (ma non piodermite), rara prima dei 5 anni e ha un massimo di incidenza tra 5-15 anni Glomerulonefrite post-streptococcica che causata da ceppi nefritogeni negativi per la proteina M che determinano piodermiti, colpisce spesso prima dei 5 anni Altre streptococcie a patogenesi immunologica sono leritema nodoso (aspecifico) e la porpora di S. H che pu anche essere determinata da farmaci. Malattia reumatica Viene anche definita febbre reumatica o reumatismo articolare acuto. una malattia infiammatoria sistemica ad andamento acuto o subacuto recidivante che coinvolge il cuore, le articolazioni, la cute ed il SNC (gangli della base) e si manifesta quindi clinicamente con poliartrite, pancardite, corea e manifestazioni cutanee. Rappresenta una sequela tardiva, che insorge nel 2-3% dei pazienti, di una infezione delle alte vie aeree (in genere una faringite) sostenuta dallo Streptococco emolitico di gruppo A. Linfezione insorge dopo un periodo di latenza di 2-3 settimane (necessario per montare la risposta immune) da angina streptococcica che in 1/3 dei casi decorre asintomatica. La probabilit dellinsorgenza correlata alla durata ed alla gravit della faringite. Lincidenza della malattia reumatica ha subito una progressiva riduzione con il miglioramento delle condizioni di vita, il miglior controllo terapeutico delle infezioni streptococciche, la riduzione della virulenza dei ceppi e la diagnosi precoce. N.B. linfezione responsabile non solo della malattia reumatica ma anche delle singole recidive cio le recidive sono dovute ad una reinfezione da parte dello Streptococco emolitico di gruppo A. La prima infezione in genere ha un picco di incidenza tra i 5-15 anni ed rara prima dei 20 anni, recidive si possono avere anche in et pi avanzata. Lincidenza del primo episodio dopo angina streptococcica si ha nello 0.3-3% dei casi mentre lincidenza di recidive in seguito a reinfezione > 50%. Eziopatogenesi La malattia non invasiva, infatti le lesioni tissutali sono sterili e lemocoltura negativa. La patogenesi di tipo immunologico determinata dalla cross-reazione tra gli anticorpi contro gli antigeni streptococcici ed Ag self: gli Ag della proteina M cross-reagiscono con il sarcolemma del muscolo cardiaco e scheletrico polisaccaride C cross-reagisce con le glicoproteine delle valvole cardiache proteine della capsula con sinovia articolare membrana cellulare con neuroni del nucleo caudato e subtalamico il processo infiammatorio colpisce fibroblasti valvolari, neuroni, miofibrille del muscolo liscio e componenti connettivali. Gioca un ruolo fondamentale la predisposizione genetica. Le lesioni si verificano a carico del tessuto connettivo di molteplici organi. Le lesioni anatomo-patologiche fondamentali sono i noduli (o corpi) di Aschoff, che si trovano prevalentemente nel miocardio a livello del connettivo interstiziale, in sede perivasale. levoluzione nella sclerosi e cicatrice in sede perivasale. Le lesioni cardiache determinano la cosiddetta cardiopatia reumatica. I noduli di Aschoff possono essere presenti anche nel pericardio e nellendocardio determinando un completo coinvolgimento del cuore (pancardite reumatica): miocardite pericardite fibrinosa o sierofibrinosa i noduli di Aschoff si trovano nel tessuto sottosieroso. Si possono formare aderenze tra epicardio parietale e viscerale e si pu avere evoluzione in pericardite costrittiva. Endocardite verrucosa Si formano a livello dellendocardio delle verruche costituite macroscopicamente da escrescenze corpuscolari distribuite soprattutto a livello valvolare in corrispondenza del margine di chiusura della valvola in ununica filiera detta a corona di rosario. Le verruche tendono a formarsi sul margine di chiusura poich questo pi soggetto a traumatismo sia per i fenomeni di apertura e di chiusura che per la forte pressione sanguigna e quindi presenta pi facilmente lesioni di disepitelizzazione su cui possono impiantarsi le verruche.
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Per questo motivo le valvole sono pi colpite dal lato che vede il flusso: la faccia atriale per la valvola mitralica e quella ventricolare per la valvola aortica. Microscopicamente la verruca formata da un trombo di fibrina e piastrine, le lesioni di disepitelizzazione dellendocardio infatti determinano trombosi. Le verruche dellendocardite reumatica sono formate in superficie da trombi e nello spessore dellendocardio dai noduli di Aschoff. In fase acuta si ha dilatazione ed insufficienza valvolare. Dal cercine iniziano a proliferare vasi, la valvola si vascolarizza e si ha organizzazione del trombo che diventa aderente (dando luogo alla verruca) e non da emboli. La vascolarizzazione della valvola facilita limpianto di una endocardite batterica. La scoperta di un microvaso sullendotelio valvolare indice di una pregressa endocardite reumatica poich la valvola non normalmente vascolarizzata e riceve nutrimento direttamente dal flusso con cui in contatto. Le verruche tendono a guarire per fibrosi determinando vizi valvolari semplici, doppi o combinati. Nel 75% dei casi si verifica interessamento esclusivo della valvola mitrale mentre nel 25% dei casi si ha interessamento sia della mitrale che dellaortica. Le alterazioni valvolari fondamentali sono costituite dallispessimento dei lembi, dalla fusione e dallaccorciamento delle commissure e dallispessimento e fusione delle sorde tendinee. La presenza di tessuto fibroso e di calcificazioni tra le commissure valvolari da origine allimmagine di stenosi a bocca di pesce. Si pu avere calcificazione della valvola aortica. Lendocardite reumatica non colpisce sono le valvole ma pu colpire anche lendocardio parietale e cordale (endocardite valvolare, parietale e cordale). Clinica La malattia esordisce dopo alcune settimane dallinfezione streptococcica con il tipico quadro tossinfettivo: febbre elevata, malessere, sudorazione, cefalea, dolori addominali, vomito etc. Sono inoltre presenti manifestazioni specifiche: artrite 75% Cardite 40-50% Corea 15% Noduli sottocutanei <10% Eritema marginato <10% Lartrite una forma poliarticolare acuta ad andamento migrante, prevalentemente a carico delle grandi articolazioni che si manifesta con artralgia, tumefazione, arrossamento ed estrema dolorabilit. Le articolazioni vengono colpite in successione e quindi guariscono spontaneamente senza alterazioni funzionali residue (restitutio ad integrum). In genere una articolazione viene colpita una sola volta. Lendocardite si manifesta come insufficienza mitralica isolata (soffio sistolico di punta) o associata ad insufficienza aortica. La miocardite determina ritmo di galoppo, tachicardia sproporzionata alla febbre (dissociazione del polso) e alterazioni elettrocardiografiche della conduzione e del ritmo (extrasistoli, blocco atrioventricolare, blocco di branca soprattutto dx) per interessamento del tessuto di conduzione da parte dei noduli. Alterazioni allECG sono onda T invertita o piatta, slivellamento del tratto ST, P-R > 0.2 (non diagnostico di cardite). Unaritmia frequente la fibrillazione atriale che predispone allinsorgenza di trombosi atriale con possibilit di embolizzazione sistemica. Sono presenti inoltre toni parafonici (segno di sofferenza cardiaca) e soffi da rigurgito causati dalla dilatazione cardiaca. La pericardite si manifesta con dolore precordiale, versamenti (incremento dellaia di ottusit cardiaca) e sfregamenti pericardici, allECG inversione dellonda T e sopraslivellamento del tratto ST. Linteressamento del SNC determina la corea minor che una sindrome neurologica che si manifesta tardivamente fino a 6 mesi di distanza, la diagnosi infatti difficile per la correlazione alla precedente infezione streptococcica. caratterizzata da movimenti involontari afinalistici, improvvisi, rapidi, che non diminuiscono con il riposo, scompaiono con il sonno e si accentuano con gli atti volontari. presente anche labilit emotiva, debolezza muscolare e tics. Le manifestazioni cutanee sono rappresentate dai noduli sottocutanei e dalleritema marginato.
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I noduli sottocutanei sono noduli di 0.1-1 cm, duri, non dolenti, ricoperti da cute mobile non infiammata, localizzati in corrispondenza dei tendini o sulla superficie estensoria delle prominenze ossee o su ossa piatte del cranio (noduli di Meynet). Sono formati da noduli di Aschoff giganti. Leritema marginato costituito da macule o papule eritematose asintomatiche, fugaci e migranti, che presentano un centro chiaro e margini irregolari (alone giallastro a carta geografica) tendono a confluire in forme di aspetto serpiginoso. Leritema cio tende a scomparire al centro e a fondersi in periferia con aspetto a carta geografica. Il decorso regressivo nel corso di settimane o mesi (2-3 mesi nel caso della cardite). Dopo la prima manifestazione, la vulnerabilit dellorganismo alla riattivazione aumenta e si verificano infezioni streptococciche ricorrenti con sintomatologia clinica analoga e manifestazioni pi gravi e pi diffuse. Si pu avere inoltre linteressamento delle altre sierose: pleura e peritoneo. Diagnosi Si basa oltre che sullevidenza clinica di una infezione streptococcica anche su 2 criteri maggiori o 1 maggiore + 2 minori: criteri maggiori Poliartrite Cardite Corea Eritema marginato Noduli di Meynet Criteri minori Pregresso episodio di MR Febbre Artralgie PR > 0.2 Indici aspecifici di malattia infettiva alterati
Per la diagnosi inoltre necessaria anche la dimostrazione di recente infezione Streptococcica: positivit di TAOS o Streptozyme, positivit alla coltura su tampone o evidenza di scarlattina. importante la diagnosi differenziale con artrite reumatoide, porpora di S.H., reumatismo focale e malattia da siero. Le indagini di laboratorio evidenziano positivit di TAOS e Streptozyme, leucocitosi neutrofila, incremento dei VES e proteine di fase acuta. Terapia Normalmente il decorso della malattia verso la regressione spontanea in alcune settimane ma c una elevata tendenza alla recidiva. importante leradicazione dellinfezione e la profilassi delle recidive (profilassi secondaria) tramite penicillina benzatina 1.200.000 UI/mese i.m. ogni 28 giorni per 10 anni (in presenza di cardite per tutta la vita). N.B. la recidiva sempre conseguenza di una reinfezione dello streptococco perci fondamentale la prevenzione secondaria. La terapia della malattia reumatica si basa sullacido acetilsalicinico (100-120 mg/kg/die in 4-6 somministrazioni, salicilemia 25-35 mg%) e prednisone 1mg/Kg/die in caso di caridite. La durata della terapia dipende dalla normalizzazione degli indici aspecifici di malattia, in genere per le forme lievi di 1 mese mentre per le forme gravi di 2 mesi.
STAFILOCOCCIE
Sono malattie causate da infezione diretta da parte degli Stafilococchi o da ingestione delle loro tossine. Comprendono: infezioni a carico di cute, annessi cutanei e mucose infezioni degli organi interni e generalizzate malattie a patogenesi tossinica gli Stafilococchi sono presenti in 3 specie: Aureus, Epidermidis e Saprofiticus. gli Stafilococchi sono cocchi gram + con crescita a grappolo, capsulati, asporigeni, anaerobi facoltativi. Fermentano il glucosio in anaerobiosi in 5 giorni (a differenza dei micrococchi). Hanno facile crescita sui comuni terreni di coltura dove formano colonie grandi, rotondeggianti, rilevate ed opache.
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La notevole alofilia li rende capaci di svilupparsi anche ad elevate concentrazioni di NaCl tali da inibire lo sviluppo di altri batteri (terreni selettivi es terreno di Chapman con NaCl al 7,5%). In passato il marcatore di patogenicit era la produzione di pigmento giallo (lo S. aureus prende infatti il nome dal pigmento mentre S. epidermidis e S. saprofiticus); oggi invece il marker di patogenicit la produzione di coagulasi: essa un isoenzima che si combina con un fattore plasmatico e forma la stafilotrombina che ha azione analoga alla trombina (trasforma il fibrinogeno in fibrina): coagulasi positivi: Aureus patogeno coagulasi negativi: Epidermidis e Saprofiticus considerati non patogeni, ma possono diventarlo in base alle condizioni dellospite I principali fattori di virulenza degli Stafilococchi sono: capsula che ha funzione antifagocitaria, opera la chemiotassi dei PMN e facilita ladesione a materiali sintetici (cateteri, protesi, giunture e shunt) i ceppi privi di capsula sono meno invasivi parete cellulare (peptidoglicano + acidi teicolici) determina attivazione del complemento che sta alla base dello shock tossico, gli acidi teicolici hanno funzione di adesione gli Stafilococchi producono numerose esotossine ed enzimi: 1. emolisine , , , provocano la lisi di eritrociti e PMN con rilascio di enzimi lisosomiali che provocano danno ai tessuti (azione dermonecrotica) 2. tossina esfoliativa o epidermolitica che responsabile della sindrome della cute ustionata o dermatite esfoliativa (SSS) 3. tossina della sindrome da shock tossico TSS1 (o enterotossina F) che prodotta dallo S. Aureus ed un superantigene in grado di determinare la produzione di citochine 4. enterotossina termostabile acido-stabile che presente in 5 diversi tipi A, B, C, D, E, prodotta in situ (enterocolite Stafilococcica) o assorbita attraverso le mucose (tossinfezione alimentare) 5. penicillinasi o lattamasi che un enzima che determina variazione delle PBP e viene acquisito tramite plasmidi 6. stafilochinasi o fibrinolisina che converte il plasminogeno in plasmina enzima proteolitico che in grado di scindere i coaguli di fibrina La patogenesi delle infezioni stafilococciche si basa su diverse tappe: penetrazione nei tessuti, liberazione di tossine ed enzimi, richiamo di PMN, infiammazione, trombosi dei piccoli vasi, necrosi, colliquazione con formazione di pus giallo-cremoso, con un PH acido che impedisce la diffusione dei farmaci e li inattiva perci importante levacuazione (ubi pus ibi evacua) Il principale meccanismo di difesa immunitaria contro gli Stafilococchi rappresentato dai PMN e dal C. Fattori predisponenti alle infezioni stafilococciche sono: tumori, leucomi, diabete (alterazioni del PH e della composizione del sudore), infezioni respiratorie (alterazione della barriera mucosa), ustioni e altre dermatosi (riduzione della barriera cutanea), malattia granulomatosa con deficit di PMN, malattie con aumento delle IgE, endoplastiti (cateteri, protesi). Fondamentali sono i deficit qualitativi e quantitativi dei PMN e del C. Gli Stafilococchi sono ubiquitari in quanto sono tra i pi resistenti allambiente esterno tra i batteri asporigeni. Epidemiologia Il principale serbatoio luomo, infatti fanno parte della normale flora batterica commensale, nella cute, nel tratto respiratorio superiore e del tratto GI. I portatori sani (continui o discontinui) arrivano al 40-70% della popolazione e da tale condizione pu derivare una infezione endogena. Negli ospedali il 50-100% del personale portatore di ceppi antibiotico-resistenti. Un problema della terapia delle stafilococcie linsorgenza di germi penicillina-resistenti soprattutto negli ospedali che viene acquisita soprattutto tramite plasmidi. I ceppi penicillino-resistenti vengono trattati con penicilline antistafilococciche (meticillina) o cefalosporine, ma ci ha selezionato ceppi meticillina-resistenti MRSA che non sono sensibili alle cefalosporine (crossresistenza con le cefalosporine). Vanno utilizzati quindi vancomicina o teicoplanina anche se ultimamente sono comparsi anche ceppi vancomicina e teicoplanina-resistenti. La resistenza agli antibiotici ha origine plasmidica e viene acquisita tramite trasduzione.
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INFEZIONI CUTANEE Sono pi frequenti nei bambini e nei giovani adulti in particolare durante la pubert. Impetigine stafilococcica Si manifesta soprattutto sulla cute umida e glabra, durante lestate, tende a recidivare ed meno contagiosa dellimpetigine streptococcica. Insorge soprattutto intorno alle narici o alla barba ed caratterizzata da bolle che si trasformano in pustole, quindi si rompono danno origine a squamo-croste mieliceriche e guariscono con restitutio ad integrum. Pemfigo endemico del neonato una infezione neonatale che si manifesta con una eruzione bollosa impetiginoide altamente contagiosa che diffonde a tutto lambito cutaneo (esclusi palmo della mano e pianta del piede) e che si associa a compromissione generale. Follicolite una infezione superficiale del follicolo pilifero, caratterizzata dalla formazione di una pustola centrata da un pelo con alone eritematoso, la cui rottura determina fuoriuscita di pus e formazione di una squamo-crosta mielicerica. Si pu associare allimpetigine. Lagente causale lo S. Epidermidis. Sicosi della barba una follicolite cronica dei peli della barba, caratterizzata da pustole gementi pus dalle quali i peli si asportano con facilit. Foruncolo una infezione profonda del follicolo pilifero e della ghiandola sebacea ad esso annessa che si manifesta con una flogosi necrotico-suppurativa che porta alla formazione di un cencio necrotico. Si presenta come un nodulo caldo, dolente e centrato da un pelo; quindi si forma un cratere a contenuto purulento da cui escono pus e sangue, infine viene espulsa una concrezione grigio-giallastra che costituisce il cencio necrotico. Lagente causale lo S. Aureus. La foruncolosi recidivante si verifica quando si ha il ripetersi di foruncoli subentranti per periodi di tempo prolungati. Colpisce soprattutto in condizioni di PH alcalino o neutro, umidit, uso incongruo di antibiotici. La terapia antibiotica topica infatti pu selezionare ceppi resistenti, perci meglio un antisettico liquido che tra laltro non lascia umidit (al contrario della crema) la quale facilita limpianto dei batteri. Condizioni predisponenti sono diabete, alcolismo e obesit. Il foruncolo maligno della faccia colpisce il naso o il labbro superiore, da qui tramite il plesso venoso della faccia i cocchi raggiungono lorbita e quindi tramite i linfatici la cavit cranica determinando una tromboflebite del seno cavernoso con diffusione alle meningi e quindi meningite ed ascesso cerebrale. Favo Si realizza quando pi foruncoli confluiscono interessando le parti molli fino alla fascia muscolare. Si presenta come un piastrone rilevato di colorito rosso vivo duro e infiltrato molto doloroso, su cui dopo alcuni giorni compaiono pustole a sede follicolare che si aprono formando crateri dai quali fuoriescono pus, sangue e detriti necrotici fino alla espulsione dei cenci. Le sedi pi frequenti sono quelle irritanti da contatto come collo e natiche. Idrosadenite un processo suppurativo a carico delle ghiandole sudoripare apocrine a livello del cavo ascellare, dellareola mammaria o delle regioni genitali. Appaiono come noduli duri, congesti, profondi e spesso molto dolenti che si aprono allesterno emettendo pus denso giallastro e sangue. Hanno spesso un decorso cronico e sono favorite dalla depilazione e dalluso di deodoranti antitraspiranti. Patereccio o perionissi piogenica una infezione suppurativa delle falangi distali lungo i bordi e sul tetto dellunghia. Il perinichio diventa eritematoso, tumido, teso, lucente, molto dolente e pulsante; il pus defluisce attraverso le tasche periungueali e scolla la lamina ungueale. presente linfoadenopatia epitrocleare e ascellare e sono facili le recidive. Complicazioni sono losteomielite delle falangette e la diffusione flemmonosa alla mano. Flemmone o cellulite un processo suppurativo del derma profondo e dellipoderma che si manifesta soprattutto negli arti inferiori ed in particolare in pazienti diabetici. Compare una placca eritematosa e infiltrata, calda e dolente, con linfangite e linfadenite satellite.
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Si ha in genere lascessualizzazione della placca ed il suo svuotamento spontaneo o chirurgico. La terapia antibiotica soprattutto nella fase iniziale, dopo lascessualizzazione necessaria lincisione chirurgica. Mastite puerperale una infezione suppurativa del capezzolo favorita dal traumatismo della suzione e dal tugore della ghiandola che determinano la formazione di ragadi che tendono ad infettarsi. Orzaiolo Infezione suppurativa delle ghiandole lacrimali. Ascesso sottocutaneo Frequente a livello gluteo, dovuto ad iniezioni di sostanze che fissano i germi senza una adeguata disinfezione. Infezione di ferite traumatiche, chirurgiche e ustioni INFEZIONI MUCOSE Congiuntivite Otite media Sinusite Tonsillite Uretrite, prostatite, balanite Tracheite INFEZIONI DEGLI ORGANI INTERNI Polmonite sfafilococcica La polmonite da Stafilococco (che facilmente chemioresistente) tende ad essere necrotica con formazione di microascessi. Gli Stafilococchi dal rinofaringe colonizzano lalbero bronchiale e quindi il parenchima polmonare, favoriti da condizioni come influenza, BPCO e cardiopatie croniche scompensate (polmonite da ipostasi). La polmonite si pu manifestare con focolaio unico (polmonite lobare) o focolai multipli (broncopolmonite). Il quadro clinico pi variabile rispetto alla forma Pneumococcica e va da forme paucisintomatiche a forme fulminanti con rapida evoluzione verso lIRA. Si pu verificare anche il cosiddetto foruncolo del polmone per ascessualizzazione di una polmonite a focolaio unico e la foruncolosi polmonare, secondaria in genere a diffusione ematogena del microrganismo. Nel bambino frequente lo pneumatocele dovuto allo svuotamento di un ascesso in un bronco con formazione di bolle tipiche causate dal meccanismo a valvola. Osteomielite causata dallo Stafiloccoccus Aureus che raggiunge le ossa per via ematica. Colpisce soprattutto bambini e giovani, pu essere una manifestazione post-traumatica o post-operatoria e si pu associare ad artrite purulenta.Interessa in genere le ossa lunghe in particolare a livello della cartilagine di accrescimento che quella pi riccamente vascolarizzata dove iniziano i processi di ascessualizzazione (quando cessa laccrescimento non c pi infezione). Lesordio clinico brusco con febbre elevata, stato generale compromesso e forti dolori ossei. LRx negativo nelle prime 2 settimane, poi mostra il caratteristico segno della bara con il cadavere dentro (dovuto a rimaneggiamento osseo): zona centrale con densit aumentata (dovuta a calcificazione per fenomeni di ossificazione) e zona periferica con riduzione di ossificazione. Infezioni renali Caratterizzate da pielonefrite che si pu complicare con lascesso renale con eventuale diffusione ad ascesso pararenale. Infezioni cerebrali Meningite purulenta (letalit del 30-40%) e ascesso peridurale (spesso iatrogeni, nosocomiali), ascesso cerebrale (misto con anaerobi). Altre infezioni Artrite purulenta, empiema della colecisti, piomiosite purulenta.
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SEPSI STAFILOCOCCICA Le sepsi acute sono sostenute dallo Stafilococcus Aureus ed hanno una prognosi grave con frequenti localizzazioni metastatiche a diversi organi. Le sepsi Stafilococciche sono particolarmente temute nei reparti chirurgici, di rianimazione o terapia intensiva dove spesso sono causate da microrganismi selezionati dallantibiotico-terapia. La localizzazione a livello endocardico da luogo allendocardite batterica acuta (causata dallo S.Aureus nel 70% dei casi) che coinvolge in genere la mitrale ed letale nel 40-80% dei casi. Nei tossicodipendenti si pu avere interessamento della tricuspide con emboli settici polmonari. Raramente si hanno sepsi acute da S. Aureus privo di capsula che determinano shock settico con CID che pu simulare la sindrome di Waterhause-Friederichsen. Si possono anche avere sepsi subacute da Stafilococchi coagulasi-negativi, associati a endocarditi subacute e endoplastiti (infezioni di protesi valvolari, cateteri venosi etc.); in questi casi necessario sostituire la protesi dopo terapia che sterilizza la sede di impianto altrimenti si verifica reinfezione. STAFILOCOCCIE A PATOGENESI TOSSINICA Sindrome dello shock tossico TSS1 causata dalla tossina della sindrome dello shock tossico che prodotta dallo S. Aureus, la quale funziona da superantigene determinando la produzione di una vasta gamma di citochine. Lassorbimento della tossina avviene da focolai infettivi a livello della cute o delle mucose, soprattutto nelle mucose vaginali in caso di uso di tamponi vaginali assorbenti durante le mestruazioni o nella mucosa intestinale in caso di enterite. La sindrome si manifesta con un quadro tossinfettivo acuto (febbre, cefalea, alterazioni del sensorio) accompagnato da: Congiuntivite Diarrea e vomito Rash disseminato con desquamazione cutanea Shock ed ARDS Danno miocardico ed aritmie La letalit del 30%, la terapia sintomatologica e si basa sulla rimozione del focolaio infettivo da cui viene immessa in circolo la tossina. Lemocoltura negativa (si tratta di una tossiemia) ed presente ipoalbuminemia, incrmento di GOT, GPT e CPK e piastrinopenia (no CID). Sindrome della cute ustionata o dermatite esfoliativa SSS causata dalla immissione in circolo della tossina esfoliativa o epidermolitica prodotta da alcuni ceppi presenti a livello di focolai infettivi. Colpisce soprattutto i bambini in genere in seguito a onfalite o circoncisione infetta. presente febbre e lesioni cutanee diffuse: la cute si presenta diffusamente arrossata e dolorabile, si formano bole e flittene (come nelle ustioni di 1 e 2 grado) e quindi si ha esfoliazione della cute a grossi lembi (pianori clivaggio= strato granuloso), analogamente a quanto avviene nel pemfigo (segno di Nikosky +). La terapia si basa su antibiotici e reidratanti (no steroidi). La prognosi buona. Tossinfezione alimentare stafilociccica Enterocolite stafilococcica: vedi tossinfezioni alimentari Diagnosi Lisolamento dei batteri pu essere fatto dai diversi campioni biologici: alimenti, tampone faringeo, ascessi, emocoltura. Lesame microscopico con colorazione di gram evidenzia cocchi gram + a grappolo. La coltura viene fatta su agar sangue (presente alone di emolisi) o su terreno selettivo MSA (mannite, sali, agar). Terapia Le lesioni cutanee benigne come foruncoli guariscono spontaneamente mentre le raccolte purulente di maggiori dimensioni vengono trattate con evacuazione chirurgica.
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Se le lesioni cutanee sono profonde va associata terapia antibiotica generale come anche in caso di sepsi e infezioni dorgano. La terapia in genere prolungata e deve essere mirata in base allantibiogramma, in base al quale possono essere usati diversi antibiotici: Penicilline semisintetiche penicillinasi-resistenti (la maggior parte degli Stafilococchi produce penicillinasi): meticillina Cefalosporine da non utilizzare in caso di Stafilococchi meticillina resistenti in quanto questi sono crossresistenti con le cefalosporine Vancomicina e teicoplanina attive sui ceppi meticillina-resistenti Utili in associazione: Rifampicina Aminoglicosidi Cotrimoxazolo Fluorochinoloni Acido fusidico Fosfomicina La terapia di associazione in quanto compare facilmente resistenza (penicillina semisintetica + aminoglicosidi/rifampicina).
ENDOCARDITE INFETTIVA
la forma di endocardite pi frequente. una affezione a decorso acuto o subacuto dovuta ad invasione batterica di unarea focale di endocardio valvolare o parietale accompagnata da una batteriemia persistente che determina uno stato di sepsi in cui gli Ag microbici sono rilasciati direttamente in circolo ed anche la risposta immunitaria avviene direttamente nel torrente circolatorio. Nella maggior parte dei casi si parla di endocardite batterica ma possono essere implicati anche miceti, rickettsie e virus. Epidemiologia Le caratteristiche epidemiologiche della malattia hanno subito notevoli cambiamenti begli ultimi decenni a causa dellaumento dellet media della popolazione, del declino della malattia reumatica, dei progressi della cardiochirurgia, dellantibioticoterapia e della grande diffusione della tossicodipendenza. In era preantibiotica il 90% delle infezioni era dovuta allo Streptococcus Viridans, colpiva pi frequentemente individui giovani con valvulopatia reumatica. Generalmente i pazienti venivano osservati nelle fasi avanzate della malattia. Oggi sono spesso implicati diversi agenti infettivi, la malattia spesso contratta in ambiente ospedaliero o per luso di droghe e i pazienti vengono in genere osservati nelle fasi iniziali della malattia. Il rapporto maschi/ femmine di 2:1. Eziopatogenesi I germi che raggiungono lendocardio tramite batteriemia. Le condizioni di batteriemia si possono aver in seguito a : o affezioni del cavo orale come estrazioni dentarie, ascessi e stomatiti o infezioni dellapparato urogenitale o infezioni cutanee come piodermiti o cateterismo la batteriemia pu essere anche fugace quando sono interessati batteri ad alta adesivit: streptococchi, pseudomonas e stafilococchi. condizioni predisponenti sono rappresentate da: o esito di una endocardite reumatica o cardiopatie congenite che determinano a causa di uno shunt lesioni endocardiche da getto o impianto di protesi e pacemaker o uso di stupefacenti endovena o alcolismo o cardiochirurgia (complicazioni infettive) i germi infatti tendono pi facilmente ad impiantarsi su valvole che presentano gi delle alterazioni strutturali.
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Perch si abbia una endocardite in ogni caso necessario che si abbia una condizione predisponente che porti alla formazione di una soluzione di continuo dellendocardio con conseguente trombosi: sui trombi infatti si impiantano i batteri, lulteriore deposizione di fibrina e di piastrine li protegge dalla fagocitosi favorendone la sopravvivenza e la proliferazione e determina la formazione delle vegetazioni. Generalmente il danno endoteliale si ha quando una corrente di sangue molto rapida passa da una camera ad alta pressione ad una a bassa pressione attraverso un orifizio ristretto che determina il gradiente pressorio. Immediatamente a valle dellorifizio si ha una riduzione della pressione laterale del sangue (effetto Venturi) e della nutrizione dellendocardio. Le caratteristiche del flusso favoriscono sia il danno endoteliale che la deposizione di germi sullendocardio immediatamente a valle dellorifizio. Unaltra zona particolarmente predisposta il margine di chiusura valvolare che risente maggiormente dello stress emodinamico. Lendocardite infettiva pu anche essere di natura fungina (endocardite micotica) frequente nei tossicodipendenti e negli immunodepressi. Anatomia patologica Le lesioni caratteristiche di unendocardite batterica acuta o subacuta sono le vegetazioni che sono formazioni spesse friabili ed estese. Al contrario dellendocardite reumatica non hanno disposizione a filiera e non sono localizzate solo sul margine di chiusura ma interessano tutta la faccia della valvola. La vegetazione formata essenzialmente da un trombo di fibrina e piastrine al cui interno si trovano batteri. Le vegetazioni si formano nel 90% dei casi a sinistra sulla valvola mitrale ed aortica ma possono coinvolgere anche il cuore di destra soprattutto in caso di tossicodipendenti o di vizi cardiaci congeniti. Allinterno del trombo i batteri si replicano dando origine a colonie batteriche che si possono trovare sia in superficie che in profondit del trombo. Spesso le vegetazioni possono essere il punto di partenza di batteriemie fugaci con tipica febbre intermittente che sale con brividi e scende con sudorazione. Durante lascesso febbrile lemocoltura positiva. Nel 5% dei casi di endocardite nessun microrganismo viene isolato dal sangue (endocarditi a coltura negativa) a causa della localizzazione profonda dei microrganismi allinterno delle vegetazioni, i quali non vengono immessi in circolo. I batteri hanno attivit litica e pertanto tendono a lisare il trombo, visto che la vegetazione friabile il flusso ematico stacca facilmente degli emboli settici. Se lembolo di grandi dimensioni pu provocare infarto o ascesso dorgano 1. se ostruisce completamente il lume del vaso determina subito infarto 2. se non ostruisce il lume del vaso lembolo libera i batteri che diffondono nel parenchima formando lascesso che pu anche essere multiplo visto che le vegetazioni possono formarsi anche nella valvola aortica di fronte allorigine delle coronarie lembolo pu anche provocare infarto del miocardio o miocardite batterica. Nel caso di endocardite micotica nelle vegetazioni si trovano le ife fungine. La risposta immunitaria determina anche sequele di tipo immunologico caratterizzate da formazione di ICC che determinano vasculite dei vasi periferici e glomerulonefrite diffusa. La vasculite dei capillari determina la formazione di petecchie emorragiche sulla cute e sulle mucose, sono tipiche le petecchie orali, renali e retiniche. Endocardite batterica acuta EBA una infezione a carattere distruttivo che insorge in una valvola precedentemente sana (o protesi valvolare) sostenuta da un germe altamente virulento. Ha durata < 6 settimane. I principali germi implicati sono: o stafilococcus aureus 70% dei casi o streptococco Pyogenes o pneumococco o enterococco o pseudomonas Aeruginosa o brucella le vegetazioni causano erosioni e ulcerazioni dei lembi valvolari fino a formare cavit ascessuali (endocardite vegeto-ulcerante).
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Ci pu determinare rottura delle corde tendinee con insufficienza valvolare acuta o alterazione del profilo di apertura o di chiusura valvolare che provoca un soffio aspro e mutevole (perch si ha una variazione dinamica dellalterazione, al contrario dei vizi valvolari stabili). Le lesioni dopo adeguata terapia antibiotica vanno incontro a sterilizzazione e progressiva organizzazione e fibrosi che pu anche dare luogo calcificazioni, lasciando come esiti delle piccole escrescenze nodulari fibrocalcifiche. Complicazioni o Le vegetazioni possono estendersi dai lembi delle valvole AV alle corde tendinee ed ai muscoli papillari con possibile rottura. o Nei casi di endocardite aortica si possono formare aneurismi nei seni di Valsava. o Linfezione si pu estendere allanello determinando ascessi. o I germi oltre alle valvole possono anche colonizzare lendocardio parietale e lintima dei vasi dando luogo ad endoarteriti. o Nella persistenza del dotto arterioso di Botallo si formano delle tasche secondarie ad alterazioni da getto in cui si impiantano facilmente i batteri. o Linteressamento dellendocardio parietale pu portare a rottura del setto interventricolare. Nelle valvole sono frequenti i reperti di vascolarizzazione. Endocardite batterica subacuta EBS una forma a decorso insidioso e decorso protratto che insorge su di una valvola dove sono gi presenti lesioni ed sostenuta da germi a bassa virulenza. La durata > 6 settimane. I principali germi implicati sono: o streptococcus viridans o streptococcus epidermidis o enterococco o streptococchi anaerobi o microaerofili la lesione preesistente sede di formazione di trombi che funzionano da trappola per i batteri le lesioni sono meno destruenti e possono andare in contro a completa guarigione: le valvole gi interessate in precedenza da lesioni infatti sono ispessite e sclerotiche e pertanto sono pi resistenti e non vanno incontro ad ulcerazione. La storia naturale della malattia pu essere cos riassunta: 1. penetrazione del germe (frequentemente attraverso manovre invasive, cateterismo vascolare, urinario ecc) 2. batteriemia 3. impianto dei batteri sullendocardio e formazione del focolaio sepsinogeno 4. sepsi alimentata dallimmissione in circolo di emboli settici periodici (rari) o di una quantit modesta ma continua di germi dovuta al fatto che il focolaio sepsinogeno meglio si trova direttamente nel sangue batteriemia persistente, la cui entit dipende dal tipo di agente interessato (ex. bassa per lenterococco) 5. formazione di focolai metastatici suppurativi o di infarti asettici 6. produzione di anticorpi e formazione di IC circolanti che possono essere responsabili di sequele di tipo immunologico Clinica Febbre: nellEBS di tipo remittente e non supera i 39 mentre nellEBA spesso supera i 40 soffi cardiaci mutevoli e variabili, causati da diverse alterazioni valvolari quali ulcerazione della valvola, dilatazione del cuore o dellanello valvolare, rottura di corde tendinee o formazione di vegetazioni voluminose epatosplenomegalia soprattutto nelle forme subacute petecchie su cute e mucose lesioni di Janeway = piccole macchie emorragiche o eritematose sul palmo delle mani o sulla pianta dei piedi noduli di Osler = papule sottocutanee dolorose di colore rosso vivo localizzate sui polpastrelli delle dita macchie di Roth = emorragie retiniche
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glomerulonefrite di Lohlein: microematuria glomerulare (emazie dismorfiche), proteinuria e cilindri eritrocitari, pi frequente nelle forme subacute complicazioni cardiache: disfunzioni valvolari pericardite suppurativa infarto miocardico ascessi cardiaci complicazioni emboliche: infarto o ascesso splenico infarto renale embolie cerebrali che causano emorragie con manifestazioni neurologiche se lagente infettivo a bassa virulenza gli infarti settici e gli ascessi metastatici sono rari mentre sono pi frequenti se i microrganismi hanno una elevata petogenicit. nellEBS i sintomi compaiono insidiosamente e sono caratterizzati da febbricola soprattutto serale, sudorazioni notturne, astenia, affaticamento, anoressia, perdita di peso, artralgie, mialgie, sintomi neurologici. NellEBA lesordio solitamente brusco e preceduto da una infezione suppurativa (meningite pneumococcica, tromboflebite settica, cellulite streptococcica, ascessi staffilococcici). Diagnosi La diagnosi di endocardite batterica viene fatta tramite emocoltura. Le emocolture vanno effettuate prima dellinizio della terapia antibiotica. Nelle endocarditi la batteriemia in genere persistente e pertanto non necessario un grande numero di emocolture, ma ne vanno effettuate almeno 3 durante lascesso febbrile o subito prima di esso. Le norme di antisepsi e sterilit durante il prelievo devono essere scrupolose: disinfettare con alcol iodato la cute del paziente e delloperatore. La quantit di sangue deve essere abbondante e sufficientemente diluita. NellEBA sono necessarie 3-4 emocolture con prelievi effettuati ogni 15 minuti, mentre nellEBS in cui la necessit di terapia non cos urgente possono essere effettuate un numero maggiore di emocolture (6-8). Nel 5-10% dei casi le emocoltura sono negative e pertanto non possibile precisare leziologia dellendocardite (endocardite ad emocoltura negativa). molto importante anche la visualizzazione delle vegetazioni tramite lecocardiografia transesofagea positiva nell85% dei casi. La VES elevata ed presente una anemia normocitica normocromica lieve o moderata (anemia da disordine cronico?). I leucociti possono essere normali o poco aumentati nella EBS mentre nella EBA presente una spiccata leucocitosi. Spesso si ha anche la presenza di crioglobuline e fattore reumatoide (Reuma test +). Terapia Lassenza di vasi sulla vegetazione spiega la necessit di una terapia protratta per 1-3 mesi con farmaci battericidi. importante la determinazione di MIC, MBC e KR, prove di sinergismo e attivit batteriostatica o battericida nel siero per selezionare gli antibiotici e il dosaggio e la durata di somministrazione. NellEBA a causa della rapida evolutivit giustificata una terapia empirica prima della risposta dellemocoltura mentre nelle EBS in genere meglio attendere i risultati dellemocoltura in modo da intraprendere una terapia mirata. Una terapia antibiotica profilattica indicata in tutti i pazienti portatori di valvulopatia o di protesi valvolari prima di affrontare un intervento sul cavo orale, vie respiratorie, apparato GI e urogenitale.
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INFLUENZA
una malattia infettiva acuta caratterizzata dallinteressamento delle alte vie respiratorie da parte dei virus influenzali A-B-C. Il nome influenza deriva dalla credenza che fosse dovuta allinflusso malefico degli astri. I virus influenzali appartengono al genere orthomixovirus che un virus a RNA con nucleocapside a simmetria elicoidale mantellato. Allinterno della matrice tra il capside e il mantello presente la proteina M, mentre nel mantello si trovano 2 glicoproteine: Emoagglutinina HA che rappresenta lantirecettore virale che si lega allacido sialico presente sulle cellule dellepitelio delle vie respiratorie (ma anche sulle emazie tanto che in grado di produrre emolisi) e promuove la penetrazione del virus al loro interno, va frequentemente in contro a mutazioni e si hanno 4 varianti H0, H1, H2, H3 Neuroaminidasi NA che scinde il legame con lacido sialico e facilita il passaggio del virus da una cellula allaltra, va incontro a mutazione anche se con minore frequenza dellemoaglutinina e si hanno 2 varianti N1 e N2 Gli Ab verso questi Ag di superficie sono protettivi. I 3 sierotipi si distinguono per lAg RNP (ribonucleoproteico) ma possono variare per gli Ag di superficie attraverso 2 meccanismi: Antigenic drift (deriva antigenica) che avviene ogni 2-3 ani e comporta una variazione minima del virus tanto che gli Ab prottettivi nei confronti della variante precedente cross-reagiscono assicurando una protezione parziale che limita la diffusione del virus, ci determina linsorgenza di epidemie limitate Antigenic shift (mutazione antigenica) che avviene ogni 10-20 anni e comporta la completa sostituzione dei caratteri antigenici tanto che i vecchi Ab sono inefficaci e il virus pu diffondersi ampliamente determinando una pandemia La specie A presenta sia antigenic drift che shift e quindi associato a epidemie diffuse e pandemie, mentre la specie B che presenta solo antigenic drift associata ad epidemie sia locali che diffuse e la specie C che ha una relativa stabilit antigenica associata a casi sporadici ed episodi epidemici minori. La nomenclatura attuale dei ceppi si basa su: tipo, sottotipo, luogo di isolamento, n di ordine, anno di isolamento, formula antigenica. Le ultime pandemie sono state quella del 1957-58 (asiatica) H2N2 e quella del 1968-69 H3N2, nel 1977 ricomparso il ceppo H1N1 ma ha continuato a circolare la variante H3 N2. Il serbatoio costituito dalluomo e la modalit di trasmissione inalatoria tramite le goccioline di flugge. Clinica Il periodo di incubazione di 1-3 giorni. Linizio brusco con febbre elevata (39-40) subcontinua per 1-2 giorni con polso concordante, malessere generale, artromialgia, rachialgia, epistassi, cefalea retrorbitaria. Successivamente compaiono i sintomi respiratori: rinite, starnuti, farngodinia, raucedine, tosse secca, dolore urente retrosternale (tracheite). Possono anche essere presenti sintomi oculari: lacrimazione, bruciore, fotofobia, dolore nel movimento degli occhi; digestivi: nausea, anoressia, vomito, dolore addominale e diarrea. La durata della sintomatologia di circa 3-5giorni, poi la febbre cala per lisi con sudorazione e rimane un senso di prostrazione, la tosse stizzosa pu permanere a lungo (convalescenza prolungata). LEO mostra segni di bronchiolite. Si possono avere complicanze dovute allazione diretta del virus o a superinfezioni batteriche. La polmonite virale rara e compare dopo 2-3 giorni. Il decorso rapido e pu determinare gravi fenomeni asfittici. presente dolore toracico, tosse insistente, espettorato rosa-salmone o emorragico, tachicardia dispnea e cianosi. LEO obiettivo mostra rantoli a piccole bolle e in fasi terminali ipofonesi diffusa. LRX torace mostra infiltrati nodulari diffusi bilaterali. Le indagini di laboratorio evidenziano leucocitosi neutrofila e incremento della VES (minore che nelle forme batteriche).
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Vi possono essere anche complicanze probabilmente su base immunoallergica rappresentate dalla miocardite e dalla nevrassite demielinizzante o encefalite emorragica. La superinfezione batterica pu essere precoce o tardiva ed favorita dallalterazione dellepitelio respiratorio ed in particolare dalla riduzione della clearance muco-ciliare. Si manifesta come otite, sinusite (che possono anche complicarsi con meningite purulenta), bronchite, broncopolmonite. Le broncopolmonite da superinfezione batterica possono essere dovute a Pneumococco, Haemophilus Influenzae e soprattutto allo Stafilococcus Aureus. Sono particolarmente a rischio di forme gravi cardiopatici, broncopneumopatici, anziani, donne in gravidanza, pazienti con patologie croniche epatiche o renali. Si ha una ripresa della febbre e compare tosse produttiva, si ha leucocitosi neutrofila e spiccato incremento della VES. Diagnosi Pu essere fatto lisolamento del virus dalle secrezioni nasofaringee con colture cellulari (uovo embrionato o cavit amniotica). Linfezione pu essere dimostrata dalla sirologia (fissazione del complemento). Terapia La terapia con amantadina dovrebbe essere iniziata entro 48 ore dallinsorgenza dei sintomi: 100 mg os x 2 al giorno per 3-5 giorni negli adulti, 150 mg /die in 2 somministrazioni per i bambini. Lamantadina pu essere utilizzata anche a scopo profilattico (chemioprofilassi). Per il controllo della febbre va utilizzato il paracetamolo; lacido acetilsalicilico non va utilizzato in particolare nei bambini per il rischio di sindrome di Reye. Gli antibiotici non dovrebbero essere utilizzati nellinfluenza non complicata (tranne che nei pazienti a rischio) in quanto non sono di alcun beneficio ed alterano la flora delle prime vie respiratorie, permettendo la superinfezione da parte di un ceppo resistente. Se il paziente invece sviluppa una polmonite batterica va iniziata la terapia antibiotica prima di ottenere i risultati colturali, poich lo Stafilococcus Aureus in genere implicato va usato un macrolide o una penicillina semisintetica. Prima di iniziare la terapia comunque va fatto un esame colturale e batteriologico dellespettorato in modo da poter successivamente fare una terapia mirata. Sono stati realizzati programmi vaccinali ogni anno prima del verificarsi dellepidemia influenzale nella comunit. Il vaccino non previene necessariamente linfezione ma comunque ne riduce la gravit e le complicanze, determina immunit per 6 mesi. utile soprattutto nei soggetti a rischio di complicazioni.
INFEZIONI RESPIRATORIE ACUTE (IRA)

Sono malattie infettive in cui lapparato respiratorio rappresenta la principale o esclusiva localizzazione dellagente patogeno. Nonostante la molteplicit degli agenti patogeni le forme cliniche sono uniformi. Classificazione: 1. infezioni delle alte vie respiratorie: rinite (rhinovirus, parainfluenza, RSV, Adenovirus batteri r. allergica) faringotonsillite (angina): eritemato-essudativa: adenovirus, parainfluenza, RSV, S. -emolitico, Haemophylus, meningococco pseudomembranosa: EBV, difterite vescicolare: Coxsackie A (herpangina) ulcero-necrotica otite media laringo-tracheo-bronchite stenosante croup difterico pseudocroup: parainfluenza 1-2-3, influenza A e B, Adenovirus, RSV, morbillivirus, VZV edema laringeo e subglottideo, essudato denso e vischioso, tossiemia generale bronchite
http://www.hackmed.org 24 2. infezioni delle basse vie respiratorie: bronchiolite polmonite/broncopolmonite
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nell80% dei casi leziologia virale, i principali virus implicati sono: adenovirus rhinovirus paramyxovirus (virus parainfluenzale e virus respiratorio sinciziale) echovirus coxsackievirus la diffusione ubiquitaria. Vi una variazione stagionale con massima incidenza in inverno e primavera, dovuta alla riduzione delle temperatura (che riduce la motilit delle ciglia vibratili e aumenta la vitalit dei virus) e allumidit (che aumenta la stabilit delle goccioline di flugge). Il serbatoio luomo. Le modalit di trasmissione avvengono direttamente tramite contatto con le goccioline di flugge o indirettamente attraverso mani, fazzoletti, uso di posate o altri oggetti contaminati di recente dalle secrezioni infette. Il periodo di incubazione varia da 1-10 giorni e il periodo di contagiosit si estende solitamente per tutta la durata della malattia in fase acuta. La moltiplicazione dei microorganismi a livello delle vie respiratorie determina danno diretto o danno indiretto dovuto alla risposta dellospite. Croup attraversa tipicamente quattro stadi: 1. Febbre, raucedine, tosse abbaiante con stridore inspiratorio 2. ostruzione respiratoria: stridore, tirage, cornage 3. ipossia-ipercapnia: agitazione, sudorazione, tachipnea, pallore 4. lesioni atossiche irreversibili: cianosi e arresto respiratorio DD: croup difterico, pseudocroup virale, epiglottide acuta da H. influenzae Terapia: eziologia-sintomatica (steroidi per ridurre ledema, fluidificanti per il muco
ADENOVIROSI
Sono infezioni delle prime vie respiratorie associate a segni extrapolmonari. Gli adenovirus sono virus a DNA, con capside icosaedrico, sprovvisti di mantello che fuoriescono dalla cellula per lisi (effetto citopatico). Essendo virus nudi, privi di mantello sono resistenti allessicamento, ai detergenti e allacidit gastrica. Sono presenti circa 30 sierotipi, quelli patogeni sono i tipi bassi: 1-7, 11, 14, 21. I sierotipi 8 e 9 sono responsabili di congiuntivite epidemica in Giappone. Il contagio interumano. Vi notevole diffusione dellinfezione (5-10% delle IRA, soprattutto in inverno). Limmunit sierotipo-specifica e duratura. Lincidenza stagionale: inverno-primavera per le infezioni respiratorie e primavera-estate per le infezioni oculari. Clinica Gli adenovirus sono responsabili di diversi quadri clinici: Malattia respiratoria acuta indifferenziata causata dalladenovirus 3-4-7-14-21. detta anche malattia delle reclute poich tende a colpire i nuovi arrivati (non immunizzati) in una comunit affollata. Il periodo di incubazione di 5-6 giorni. Lesordio graduale con febbre senza brivido e segni generali quali malessere, cefalea, artromialgia, faringite, tonsillite, tosse. La febbre cede per lisi entro 2-4 giorni. La convalescenza lunga (1-2 settimane) e caratterizzata da sintomi respiratori.
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Febbre adenofaringocongiuntivale Causata dagli adenovirus 1-2-3-5-7-14. una sindrome contagiosa febbrile con contemporanea presenza di faringotonsillite (simile alla streptococcica con essudato biancastro), linfoadenopatia laterocervicale (NB: nellangina streptococcica SOLO angolo-mandibolare), congiuntivite congestizia-follicolare bilaterale dolorosa scarsamente secretiva che dura per 3-14 giorni. Tali segni possono essere tutti e tre presenti o 2 soltanto (in genere per la faringite sempre presente) Congiuntivite epidemica causata dagli adenovirus 8-9. Il periodo di incubazione di 10 giorni. Si manifesta con una congiuntivite follicolare con adenopatia preauricolare con piccole opacit corneali che scompaiono in 2 settimane-2 anni. Limmunit duratura. Esantemi minori possono essere di tipo morbilliforme, rubeoliforme, scarlattiniforme e sono causati dagli adenovirus 1-2-3-47. Forme rare sono rappresentate dalle adenomesenteriti dellinfanzia (con quadro simile ad appendicite e alladdome acuto), cistite acuta emorragica (nel bambino o nel paziente immunodepresso, gastroenterite acuta (da adenovirus non coltivabili). Diagnosi Il virus pu essere isolato dal tampone faringeo, tonsillare o congiuntivele. In coltura cellulare determina effetto citopatico. Possono essere fatte prove di neutralizzazione sfruttando gli Ag di gruppo.
INFEZIONE DA VIRUS RESPIRATORIO SINCIZIALE

Il virus respiratorio sinciziale appartiene al genere Paramyxovirus che comprende anche il morbillivirus, il virus parainfluenzale e il virus della parotite. un virus ad RNA, con capsule elicoidale, mantellato con glicoproteine di superficie tra cui la proteina F che responsabile dellattivit fusogena che determina la penetrazione del virus allinterno della cellula ospite e il passaggio da una cellula allaltra con formazione di sincizi. Linfezione ubiquitaria la diffusione avviene per contagio interumano diretto, visto che il virus ha una scarsissima resistenza allambiente esterno Si verificano epidemie nei mesi invernali, tutti i bambini che attraversano 2-3 epidemie si infettano. A 4 anni Ab nei confronti del virus sono presenti in tutti i soggetti. Il virus colonizza le prime vie respiratorie e determina danno cellulare mediato dalla risposta immunitaria dellospite (non c effetto citopatico) cio con meccanismo immuno-allergico. La malattia grave nella prima infanzia e nel lattante dove non presente immunit mentre le successive infezioni sono meno gravi. Le IgA secretorie determinano immunit locale protettiva, mentre le Ig circolanti non proteggono in casi gravi. Clinica Le manifestazioni cliniche sono molteplici: o adulti e adolescenti: rinite, faringo-tonsillite, otite media o anziani: bronchite acuta/bronchite cronica riacutizzata o bambini: bronchiolite (< 2 anni), polmonite (3-5 anni) o pseudocroup come si nota la malattia da RSV pi grave nella prima infanzia, poi con lo sviluppo dellimmunit le reinfezioni sono sempre meno gravi, tranne che nellanziano dove vi sono condizioni favorenti (calo delle difese specifiche e aspecifiche, stasi polmonare). la diagnosi viene fatta tramite lisolamento del virus dalle secrezioni respiratorie. La coltura difficile in quanto ci sono poche cellule permissive. Non presente effetto citopatico ma formazione di sincizi.
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Bronchiolite una sindrome ad eziologia virale che colpisce i bambini di et < 2 anni caratterizzata da infiammazione con ostruzione delle utime diramazioni bronchiali. Oltre allRSV, raramente si possono avere forme da virus parainfluenzale o adenovirus. La massima incidenza si ha nel 2 trimestre di vita in quanto prima dei 3 mesi si ha la presenza di Ab materni protettivi. presente infiammazione con ispessimento della parete dei bronchioli dovuta ad edema ed infiltrato linfomonocitario fino allocclusione del lume da parte dei detriti cellulari e del muco. Quando lostruzione completa laria viene intrappolata e successivamente riassorbita con fenomeni di atelettasia, quando lostruzione parziale invece si crea un meccanismo a valvola con un quadro di enfisema. Le alterazioni non sono uniformemente distribuite per cui accanto a zone atelettasiche e enfisematose ci sono zone di parenchima integro. Le conseguenze fisiopatologiche sono rappresentate da compromissione degli scambi gassosi che nelle forme meno gravi interessano soltanto lossigeno con ipossia e nelle forme pi gravi anchela CO2 con ipercapnia. Clinica Il periodo di incubazione di 1-7 giorni. Linizio caratterizzato da sintomatologia di interessamento delle alte vie respiratorie che dura per 1-3 giorni, con assenza di febbre o febbricola rinorrea e tosse secca. Poi compare in modo acuto spesso drammatico il quadro tipico della bronchiolite: o polipnea e dispnea inspiratoria con rientramento del giugulo e degli intercostali e tirage (retrazione della fossa sopraclaveare con evidenzia dei muscoli accessori in quanto lincremento delle resistenze al flusso aereo determina limpiego dei muscoli respiratori accessori) o cianosi, pallore e agitazione o tosse secca continua di tipo parossisitico (pertussoide) o tachicardia dissociata dalla temperatura corporea (180/200 al minuto) o alterazione delle condizioni generali allEO sono presenti segni di enfisema acuto: riduzione del murmure vescicolare, fini rantoli subcrepitanti diffusi, sibili, ipofonesi, torace espanso e basi ipomobili. Con levoluzione benigna della sintomatologia rimangono solo segni di bronchite. Possibili complicanze sono: otite catarrale media (virus) o purulenta (batteri), superinfezioni batteriche, disidratazione, disordini metabolici, scompenso cardiocircolatorio. Levoluzione favorevole nel 90% dei casi, mentre nell1-10% letale squilibri idroelettrolitici ed acidobase determinati dallipercapnia o per scompenso cardiocircolatorio. Diagnosi Leucociti e VES sono per lo pi =. LECG evidenzia tachicardia sinusale, p polmonare, asse elettrico deviato a destra, T piatto. LRx torace evidenzia irregolarit di areazione per atelettasie multiple variabili, accentuazione della trama broncovascolare, infiltrazioni peribronchiali e ingrandimento degli ili. presente inoltre il quadro dellenfisema con torace espanso, coste orizzontalizzate, diaframma piatto, aree di iperdiafania. Terapia Si basa sullossigenoterapia e sulla ribavirina (in aerosol). Va fatta anche terapia di supporto con liquidi e correzione delle alterazioni metaboliche e acido-base. Non vanno usati broncodilatatori per limmaturit delle strutture bronchiolari per cui mancano i recettori per questi farmaci. Anche per gli steroidi non provata una sicura attivit. Gli antibiotici vanno usati soltanto in caso di complicanze batteriche.
POLMONITE
una infiammazione acuta o subacuta del parenchima polmonare che interessa lalveolo e/o linterstizio. Classificazione epidemiologica: 1. polmonite acquisita in comunit (CAP)
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2. polmonite nosocomiale o ospedaliera acquisita da pazienti entrati in ospedale per altri motivi, con permanenza di almeno 72 ore (periodo di latenza) provoca in genere da agenti aggressivi e invasivi che hanno una forte resistenza agli antibiotici classificazione clinica-eziologica polmonite atipica sostenuta da germi non comuni (intracellulari) che non rispondono ai comuni antibiotici come penicillina e derivati (ma rispondono ai macrolidi) polmonite tipica (o lobare franca) causata da germi extracellulari, si manifesta clinicamente con i reperti clessici delladdensamento polmonare classificazione anatomopatologica: polmonite alveolare prevalentemente batteria o micotica, causata da Streptococco Pneumoniae (Pneumococco), Klebsiella Pneumoniae, Haemophilus Influenzae, Legionella pneumophyla polmonite interstiziale da Micoplasma, Clamidia, Rickettzia, Coxiella burnetii, Bordetella Pertussis, virus polmonite necrotizzante ascessuale che caratterizzata da necrosi parenchimale e formazione di ascessi, causata da piogeni o anaerobi soprattutto saprofiti della cavit orale in corso di polmonite ab ingestis, in genere associata a condizioni favorenti locali o sistemiche possono essere implicati nella genesi della polmonite anche agenti opportunistici come: aerobi gram (E.C. proteus, enterobacter, Serratia, Pseudomonas), bramhanella catarralis, stafilococchi coagulasi negativi, streptococchi anemolitici, Bacterioides ed altri anaerobi, Pneumocystis Carinii. in base allestensione: polmonite lobare o franca = coinvolge un ampia porzione di un lobo polmonare o un intero lobo, sopratutto i lobi inferiori polmonite lobulare o broncopolmonite = coinvolge uno o pi lobuli, in genere caratterizzata da focolai multipli e sparsi che possono confluire interessando un intero lobo (polmonite pseudolobulare) polmonite segmentaria che colpisce un segmento in particolare la lingula (segmento anteriore) in generale sono pi colpiti i lobi inferiori, il lobo medio e la lingula perch sono poco ventilati e quindi i germi sono eliminati con maggiore difficolt. Epidemiologia In Italia c stata una riduzione di incidenza. Lincidenza attuale 4-12 per 100000. Eziopatogenesi Modalit di trasmissione: 9 aspirazione dei microrganismi che colonizzano normalmente lorofaringe (soprattutto in caso di polmonite ab ingestis) 9 inalazione di particelle aerosolizzate infette 9 disseminazione ematica o linfoematica da una sede extrapolmonare di infezione 9 inoculazione diretta (ferita o intubazione) 9 diffusione per contiguit da una sede adiacente di infezione; transtoracica (ex. ferita settica) o trasdiaframmatica (ex. flora batterica intestinale) Fisiopatologia Il polmone in condizioni di normalit sterile. Linfezione polmonare si manifesta quando i meccanismi di difesa sono deficitari o le resistenze dellospite si abbassano. Anche lentit e levoluzione dellinfezione dipende dal bilancio tra virulenza dellagente patogeno e difese dellospite. Meccanismi di difesa delle vie aeree e del parenchima polmonare sono rappresentati da: 9 filtro naso-faringeo che assicura la depurazione dellaria inspirata tramite larresto delle particelle di diametro superiore a 2-4 e tramite una azione di spazzolamento operata dallepitelio mucoso ciliato che spinge il muco verso il faringe dove viene inghiottito 9 clereance mucociliare tracheobronchiale, lepitelio cilindrico pseudostratificato provvisto di ciglia che si muovono in maniera ritmica e coordinata determinando un movimento del muco verso lorofaringe da cui esso viene inghiottito o espettorato 9 tosse 9 riflesso epiglottideo 9 fagocitosi ad opera dei macrofagi alveolari
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9 Ab soprattutto IgA ma anche IgG o IgM 9 Linfociti T Fattori predisponenti alle infezioni polmonari sono dunque: 9 Perdita o soppressione del riflesso della tosse: coma, anestesia, alterazioni neuromuscolari, farmaci (sedativi e oppiacei), dolore toracico (di tipo pleurico accentuato dalla tosse), tutte queste condizioni possono anche portare ad aspirazione del contenuto gastrico 9 Alterazione dellapparato muco-ciliare: fumo di sigaretta, inalazione di gas caldo o corrosivo, malattie virali e disturbi di origine genetica (sindrome delle ciglia immobili) 9 Riduzione di attivit fagocitica e battericida dei macrofagi: alcol, fumo, anossia, intossicazione da O2 9 Congestione ed edema polmonare (polmonite epostatica) 9 Accumulo di secrezioni: fibrosi cistica e occlusione bronchiale (BPCO o carcinoma endobronchiale) 9 Infezioni virali che determinano necrosi delle cellule ciliate 9 Fattori predisponenti sono anche connessi ad una riduzione generale delle resistenze dellospite di tipo immunologico: Immunodeficienze Ipogammaglobulinemia (soprattutto per le forme da germi capsulati) Splenectomia funzionale (ex. da drepanocitosi) Deficit del complemento Coma (assenza del riflesso epiglottideo e della tosse) Periodo neo-perinatale o senile Vasculocerebropatie BPCO Malattie croniche debilitanti Neoplasie (riduzione delle difese immunitarie) Diabete (riduzione delle difese immunitarie) Farmaci immunosoppressori o citostatici Trapianto dorgano (terapia immunosoppressiva) Alcol colonizzazione facilitata dellorofaringe, riduzione di difese meccaniche ed umorali (gram- e Legionella) Malnutrizione Fumo aumento dei fattori di adesione agli alveoli In particolare fattori di rischio per le polmoniti nosocomiali sono: 9 Tecniche diagnostiche invasive con strumenti non sterili (broncoscopia, pleuroscopia) 9 endoscopia 9 Trattamento immunodepressivo o citostatico 9 Antibioticoterapia indiscriminata o cronica che determina chemioresistenza 9 Terapia cortisonica protratta (asma, sarcoidosi) 9 Spostamento dei malati 9 Edifici ospedalieri malsani Anche listituzionalizzazione (ricovero per anziani) determina un fattore di rischio dovuto allet e alla comunit chiusa. Diagnosi Nel 30-50% dei casi non si riesce a fare una diagnosi eziologica. Si pu tenere conto della stagionalit: Inverno: Streptococco Postinfluenzali: Pneumococco, Stafilococco, Haemophylus influenzae Se sono colpiti pi membri della famiglia in genere si tratta di agenti atipici in particolare Clamidia. Spesso sono presenti forme miste causate da agenti tipici e atipici. La BPCO si associa frequentemente a infezioni da Haemophilus, Pneumococco o germi gram- della flora batterica intestinale. I gram- colpiscono soprattutto anziani, etilisti e ospedalizzati. Nellanziano sono frequenti infezioni da Enterobatteri, Haemophilus, Pneumococco e Pseudomonas. Polmonite interstiziale virus micoplasma Polmonite alveolare GramGram+
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La diagnosi batteriologica viene normalmente effettuata sullespettorato raccolto con paziente in decubito opposto rispetto alla lesione e testa in basso. Lespettorato per pu essere contaminato da germi commensali dellorofaringe come Streptococcus Pneumoniae, Staphylococcus Aureus, Haemophilus Influenzae, Branhamella Catarralis, alcuni bacilli gram-. Non sono mai commensali Legionella e Mycobacterium Tuberculosis. Per evitare la contaminazione viene fatto prima del prelievo uno sciacquo con soluzione fisiologica. Il campione deve essere portato in laboratorio entro 2 ore altrimenti la flora commensale elimina quella patogena. Per definire la validit di un campione di espettorato necessario far precedere ad un esame colturale un esame citologico dellespettorato: la prevalenza di cellule squamose (pi di 10 per campo) indica che il materia le proviene in buona parte dal cavo orale e quindi vi contaminazione mentre la prevalenza di PMN (pi di 10 per campo) depone per la validit del campione (criteri di Barlet per il giudizio di idoneit di un espettorato per lesame batteriologico). Alternativamente si pu fare la coltura sul materiale proveniente da agoaspirazione in corso di broncoscopia o sul BAL. In caso di polmoniti con intrattabilit terapeutica in cui necessario fare diagnosi eziologica si pu ricorrere alla puntura transcricoridea, puntura transtoracica o biopsia a torace aperto. Indagini sierologiche si basano sul confronto tra titolo anticorpale del siero di fase acuta e del siero convalescente o su unico campione di siero. In questo caso la diagnosi viene formulata solo a posteriori e non quindi utile nellimmediato per la scelta terapeutica. Clinica la sintomatologia diversa nellanziano rispetto alladulto. Tosse Dolore pleurico Compromissione psichica Addensamenti polmonari Estensione del danno vascolare stabilizzato Tachipnea Scompenso cardiaco febbre adulto + + + + Anziano ++ + + + +-
Fattori prognostici sfavorevoli: Bassa temperatura Tachipnea (>20 min) Insuff. Respiratoria (pO2 = 55 mmHg) Batteriemia Leucopenia < 10000 Terapia La scelta terapeutica spesso empirica e basata sulle condizioni in cui stata acquisita linfezione, sulla presentazione clinica, sulle alterazioni radiografiche, sullanalisi dellespettorato. POLMONITE BATTERICA O TIPICA una polmonite alveolare e purulenta. Si pu manifestare come polmonite lobare o broncopolmonite in base alla quantit dei microrganismi e alle resistenze dellorganismo: una carica elevata di microrganismi tende a dare una polmonite lobare, una carica bassa una broncopolmonite. La polmonite lobare difficilmente colpisce vecchi e bambini ed rara, mentre la broncopolmonite pi frequente negli anziani.
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Lagente eziologico nel 95% dei casi rappresentato dallo Pneumococco, nel 5% da altri agenti (Haemophilus Influenzae, Stafilococcus Aureus, Klebsiella Pneumoniae, Pseudomonas) Lingresso avviene attraverso le vie aeree e in genere si verifica una iniziale infezione delle vie aeree superiori con conseguente aspirazione bronchiale delle secrezioni infette che porta alla successiva localizzazione polmonare. Lo pneumococco un cocco gram + capsulato con aspetto a fiamma di candela: 2 cocchi con forma allungata ed alone sfumato dovuto alla capsula. In base agli antigeni capsulari sono distinguibili 86 sierotipi, i tipi bassi 1-23 sono patogeni, mentre i tipi alti 24-86 sono opportunisti. Lantigene capsulare ha la funzione di proteggere dalla fagocitosi, lantigene capsulare solubile ha una azione aggressinica di blocco delle opsonine. Gli Ag capsulari avocano Ab protettivi che sono in grado di provocare lopsonizzazione. Gli pneumococchi possono anche dare sepsi, meningiti ed altre forme extrapolmonari (sinusiti, otiti, mastoiditi, artriti, endocarditi, sierositi). Anatomia patologica La polmonite lobare non trattata evolve attraverso i 4 stadi classici: 1. congestione si nelle prime 24-48 ore e corrisponde alla colonizzazione batterica del parenchima polmonare che coinvolge soprattutto il lobo medio ed i lobi inferiori. dovuto a iperemia vascolare e formazione di essudato intralveolare in cui sono presenti PMN e batteri (edema infiammatorio). Vi una riduzione della crepitazione (subcrepitazione). La pleura liscia o appena opacata in quanto ancora linteressamento pleurico modesto. Microscopicamente presente essudato intralveolare ricco di batteri con materiale proteinaceo e rari eritrociti e PMN (alveolite sierosa). Liperemia determina dilatazione dei capillari del setto alveolare. 2. epatizzazione rossa macroscopicamente si ha accentuazione delle modificazioni della prima fase cio ulteriore incremento di volume, peso e consistenza (simile a quella del parenchima epatico). presente una pleurite fibrinosa o fibrinopurulenta dovuta alla diffusione del processo infiammatorio per contiguit alla superficie pleurica. N.B. la pleurite purulenta viceversa una complicanza della polmonite lobare dovuta allimpianto dei batteri nel cavo pleurico. La pleurite fibrinosa responsabile di dolore puntorio e sfregamenti pleurici. Il crepitio assente. Il colore diventa pi rosso perch si ha ulteriore dilatazione dei capillari e passaggio dei globuli rossi allinterno dellalveolo. Microscopicamente visto che il processo infiammatorio determina incremento di permeabilit capillare e diapedesi si ha presenza allinterno dellalveolo di numerosi PMN, eritrociti e formazione di fibrina. Spesso si forma un coagulo endoalveolare che offusca la normale architettura alveolare. Questa fase corrisponde clinicamente allemissione di espettorato di colore roseo. 3. epatizzazione grigia macroscopicamente si ha un ulteriore incremento di volume, peso e consistenza del polmone. Il colorito grigio, la crepitazione assente. La superficie di taglio appare grigia, granulosa e asciutta. Lalveolo ripieno di macrofagi e PMN che fagocitano i batteri. Lessudato purulento e fibrina comprimono la parete settale dellalveolo schiacciando i capillari alveolari. Verso la fine di questa fase il coagulo endoalveolare si retrae e si stacca, si ha cos la cessazione della compressione sui capillari e il ripristino della vascolarizzazione. 4. risoluzione macroscopicamente permane lincremento di volume e peso ma la consistenza diventa pi flaccida. Ricompare il crepitio (subcrepitazione). I neutrofili e i macrofagi vanno incontro a lisi e liberano enzimi che digeriscono la fibrina (digestione del coagulo endoalveolare). La ricomparsa della vascolarizzazione fa in modo che arrivino dal sangue enzimi fibrinolitici che digeriscono la fibrina. Lessudato alveolare da denso diventa sempre pi liquido di cui una parte viene riassorbita tramite i linfatici ed il sangue e una parte viene eliminata tramite lespettorazione. Si arriva in genere alla restitutio ad integrum resa possibile dal fatto che linfiammazione alveolare (alveolite) non altera in genere le pareti alveolari ma rimane confinata allinterno del lume alveolare. attualmente losservazione di queste fasi diventata sempre meno frequente a causa del precoce intervento della terapia antibiotica.
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Complicanze carnificazione polmonare che consiste nellorganizzazione dellessudato con esito in fibrosi (si associa a organizzazione della fibrina a livello pleurico con formazione di aderenze pleuriche) ascesso polmonare a causa della distruzione del parenchima e necrosi tissutale (soprattutto in caso di Pneumococco di tipo 3 o Kleibsiella) empiema per diffusione dei batteri al cavo pleurico risoluzione ritardata se c un preesistente difetto del setto per cui il coagulo non viene rapidamente allontanato (>21 giorni) disseminazione batterica (batteriemia) che pu complicarsi con sepsi (i germi capsulati non danno CID a meno che non vi siano dei deficit immunitari) e disseminazione metastatica con meningite, endocardite e artrite (in epoca preantibiotica era frequente la triade del Marchiofava: polmonite, endocardite, meningite) la broncopolmonite preceduta sempre da una bronchite o bronchiolite. Macroscopicamente caratterizzata da focolai di consolidamento disseminati o confluenti che interessano soprattutto i lobi inferiori, dove pi facilmente tendono a ristagnare i secreti. Le aree si consolidamento pi spesso sono multilobari e frequentemente bilaterali. I focolai hanno in genere un diametro di 3-4 cm, sono lievemente rilevati asciutti, granulosi di colore da grigio-rossastro a giallastro ed hanno margini scarsamente delimitati. Le lesioni elementari sono analoghe a quelle della polmonite lobare ma sono asincrone cio sfalsate nel tempo poich i germi arrivano in tempi diversi. La lesione in genere profonda e raramente subpleurica. Solo nel caso in cui la lesione subpleurica si ha la pleurite fibrinosa. Esistono 2 forme: a focolai disseminati in cui non c mai interessamento pleurico a focolai confluenti (pseudolobare) in cui ci pu essere interessamento pleurico In genere la broncopolmonite guarisce spontaneamente ma pu dare luogo ad ascesso polmonare o rarissimamente a carnificazione polmonare con fibrosi polmonare circoscritta. Fisiopatologia Lessudato infiammatorio determina ispessimento della barriera alveolocapillare con riduzione degli scambi gassosi che determina ipossia che non si associa a ipercapnia a causa delliperventilazione compensatoria. ( cianosi e dispnea). La cianosi massima nellepatizzazione rossa quando la presenza dellessudato riduce lossigenazione del sangue senza impedirne il circolo con aumento del rapporto V/Q, mentre nello stadio di epatizzazione grigia la cianosi si riduce perch la compressione dei capillari determina lesclusione delle zone interessate dalla circolazione polmonare (rapporto V/Q normale). In questa fase inoltre la polmonite lobare non trae giovamento dallossigenoterapia perch le zone colpite sono escluse sia dalla ventilazione che dalla perfusione. Clinica Lesordio in genere brusco con febbre alta (39-41) e brividi improvvisi. La febbre continua o subcontinua nella polmonite da pneumococco mentre continuo-remittente nella polmonite da altri batteri ed intermittente nella polmonite stafilococcica. Il paziente accusa malessere generale con spiccata adinamia ed presente cianosi, dispnea e tachicardia. Spesso presente un dolore toracico di origine pleurica puntorio localizzato in corrispondenza del focolaio broncopneumonico, accentuato dalla tosse e dalla respirazione che determinando linterruzione del respiro profondo determina tachipnea e polipnea (respiro superficiale). La tosse dapprima secca diventa produttiva con espettorato mucopurulento e talvolta croceo (rugginoso), soprattutto nelle fasi finali. Nella polmonite da anaerobi lespettorato marroncino e maleodorante, nella polmonite da Pseudomonas verdastro e nella polmonite da Stafilococco purulento e denso. Pu essere presente herpes labialis (riacutizzazione dovuta ad abbassamento dellimmunit CM). In alcuni pazienti si pu avere distensione addominale da meteorismo che pu essere di entit tale da assumere laspetto di un ileo paralitico. Nellevoluzione spontanea si ha sfrebbramento per crisi dopo 7-9 giorni con sudorazione profusa. Quando si instaura terapia antibiotica si ha un miglioramento del quadro clinico in circa 24 ore ma nel 50% dei pazienti la temperatura si normalizza dopo 4-6 giorni.
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Diagnosi Allesame obiettivo lemitorace interessato ipoespansibile, presente ottusit dovuta al consolidamento polmonare, aumento del FVT, rantoli crepitanti soprattutto nel periodo iniziale (crepitatio index) e nella fase di risoluzione (crepitatio redux) e eventualmente un soffio bronchiale (nella fase di epatizzazione rossa in cui il consolidamento tale da non permettere lingresso di aria). presente broncofonia: facendo pronunciare al paziente il numero 33 sembra che il suono parta dalla zona addensata. La pleurite parapneumonica o reattiva determina sfregamenti pleurici e il soffio pleurico. LRx torace mostra un area di opacit omogenea e densa a contorni netti con estensione lobare o sublobare. spesso presente un broncogramma aereo cio la proiezione dellimmagine iperchiara del bronco pervio sullo sfondo di del parenchima opaco. in genere presente una spiccata leucocitosi neutrofila fino a 15-25000 con presenza anche di forme immature come forme a banda (non segmentate) o metamielociti. Lesame colturale dellespettorato permette di giungere alla diagnosi eziologica tramite esame a fresco e poi esame colturale. In forme particolarmente gravi possono essere utilizzate anche tecniche invasive quali biopsia, puntura retrosternale e broncoscopia con biopsia o BAL (iniezione di sostanza fisiologica tramite lendoscopio e poi aspirazione). Va fatta anche lemocoltura che positiva nel 30% dei casi e la ricerca dellantigeni solubili nel sangue e nelle urine tramite latex test, che una metodica che non viene inficiata dallantibioticoterapia perch la distruzione batterica determina un incremento delleliminazione dellAg. importante la diagnosi differenziale con la lobite tubercolare (in cui si vede il complesso primario), atelettasia polmonare (non ci sono rantoli perch non passa aria e si ha assenza del MV, larea collassata meglio delimitata) e infarto polmonare (il dolore precede la febbre e si ha emottisi). Terapia Di solito la polmonite lobare si risolve spontaneamente dopo 7-10 giorni, ma se va in contro a complicazioni pu anche portare a morte. 1. Polmonite da Pneumococco: penicillina G (ampicillina, cefalosporine, rifampicina, teicoplanina). 2. Polmonite da Stafilococco: cloxacillina, rifampicina, teicoplanina, vancomicina. 3. Batteri gram negativi anaerobi: aminoglicosidi, piperacillina. 4. Anaerobi: cefoxitina, metronidazolo, clindamicina. Lantibiotico di prima scelta delle CAP la claritromicina, mentre nei pazienti ospedalizzati, immunodepressi o comunque > 60 anni consigliabile lassociazione tra una cefalosporina di III generazione e un aminoglicosidi o un carbapenemico. disponibile anche la vaccinazione antipneumococcica costituita da numerosi Ag capsulari di diversi sierotipi. Polmonite stafilococcica la polmonite da Stafilococco (che facilmente chemioresistente) tende ad essere necrotica con formazione di microascessi. Gli Stafilococchi dal rinofaringe colonizzano lalbero bronchiale e quindi il parenchima polmonare. Condizioni favorenti sono influenza, BPCO e cardiopatie croniche scompensate (polmonite da epostasi). La polmonite si pu manifestare con focolaio unico (polmonite lobare) o focolai multipli (broncopolmonite). Il quadro clinico pi variabile rispetto alla forma Pneumococcica e va da forme paucisintomatiche a forme fulminanti con rapida evoluzione verso lIRA. Si pu verificare anche il cosiddetto foruncolo del polmone per ascessualizzazione di una polmonite a focolaio unico (?) secondaria in genere a diffusione ematogena del microrganismo. Nel bambino frequente lo pneumatocele dovuto allo svuotamento di un ascesso in un bronco con formazione di bolle tipiche causate dal meccanismo a valvola (pneumocele). Ascesso polmonare un processo necroticosuppurativo del parenchima polmonare (polmonite purulenta necrotizzante). In era preantibiotica lagente eziologico pi frequente era lo Pneumococco, oggi pi frequente una eziologia polimicrobica. Sono frequentemente interessati Stafilococcus Aureus e Streptococchi e germi anaerobi normalmente localizzati nel cavo orale.
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Il meccanismo patogenetico pi importante rappresentato dallevoluzione di una polmonite da aspirazione per cui fattori predisponenti sono: infezioni del cavo orale alterazione della deglutizione (coma, anestesia) ostruzione delle vie aeree di tipo meccanico da corpi estranei o neoplasie ostruzione delle vie aeree di tipo funzionale da BPCO particolarmente seria laspirazione di contenuto gastrico poich contribuiscono allinfiammazione anche lazione irritante del cibo e lazione lesiva del succo gastrico. Altre cause di ascesso polmonare sono: complicazione di infezioni batteriche soprattutto in pazienti immunodepressi embolie settiche soprattutto da tromboflebiti e endocarditi batteriche vegetanti che determinano infarto settico carcinoma endobronchiale che determina ostruzione con atelettasia o subocclusione con ristagno di secrezioni che favoriscono episodi broncopneumonici ricorrenti diffusione da focolai di infezione in organi contigui: esofago, cavo pleurico, spazio subfrenico, colonna vertebrale ferita penetrante disseminazione ematogena ( a differenza dell impianto di un embolo settico si ha la presenza solo dei germi senza materiale trombotico e sono presenti tanti piccoli ascessi multipli, foruncolosi, anzich solo alcuni pi grandi) anatomia patologica i focolai ascessuali hanno dimensioni variabili da pochi millimetri ad ampie cavit di 5-6 cm, possono interessare qualsiasi parte del polmone ed essere singoli o multipli. Gli ascessi da aspirazione sono molto pi frequenti nel polmone di destra poich il bronco principale di destra forma un angolo rispetto alla trachea che meno marcato rispetto a quello del bronco di sinistra e sono in genere singoli. La localizzazione inoltre in rapporto alla posizione del paziente: paziente in piedi: segmenti basali del lobo inferiore di destra paziente in decubito laterale destro: segmento apicale del lobo inferiore, segmento basale del lobo superiore paziente in decubito laterale sinistro: segmento superiore del lobo inferiore Gli ascessi che si hanno come complicanza di polmoniti o bronchiectasie sono invece multipli diffusi e a localizzazione basale. Gli ascessi conseguenti a batteriemia o emboli settici sono multipli e possono colpire qualsiasi regione del polmone (pi frequenti in lobi superiori che sono pi colpiti da infarto polmonare) Se lascesso di piccole dimensioni tende alla guarigione che accelerata dalla terapia antibiotica, se invece diventa di grandi dimensioni difficilmente tende a guarire ed necessaria la terapia chirurgica che evita linsorgenza di complicazioni. Complicazioni quando lascesso subpleurico tende a determinare, analogamente alla polmonite, una pleurite fibrinosa circoscritta, se per lascesso si apre nel cavo pleurico si ha la diffusione dei microrganismi nel cavo pleurico con formazione di una pleurite purulenta fino allempiema se si forma una fistola tra ascesso e cavo pleurico e c comunicazione tra lascesso ed un bronco si realizza una fistola broncopleurica che provoca uno pneumotorace detto piopneumotorace lapertura dellascesso nel mediastino da origine a mediastinite dallascesso possono partire emboli settici che determinano ascessi a distanza in particolare lascesso cerebrale quando un ascesso (primario) si apre in un bronco durante la espulsione parte del suo contenuto (pus o materiale necrotico contenente batteri) viene diffuso nelle parti declivi rispetto al bronco drenante con formazione di ascessi secondari che a differenza degli ascessi multipli sono asincroni il materiale necrotico della cavit ascessuale non drenata diventa facilmente sede di infezioni sovrapposte da parte di saprofiti e lo stato di infezione continua porta alla gangrena polmonare con formazione di ampie cavit clinica lesordio pu essere acuto con sintomatologia simile a quella di una polmonite: febbre, brividi, dolore toracico, tosse con escreato purulento di odore fetido in caso di infezione da anaerobi. A volte invece se lascesso la complicanza di un episodio infettivo la sintomatologia pi sfumata.
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Pu anche essere presente tosse senza espettorato. Quando un ascesso di dimensioni grandi si svuota in un bronco si pu avere la vomica rappresentata da emissione di abbondante quantit di espettorato purulento e emorragico. Se alla vomica segue il totale svuotamento dellascesso si pu assistere al miglioramento del quadro clinico. Allesame obiettivo presente ottusit, riduzione del murmure e crepitii circoscritti. Diagnosi AllRx torace presente un addensamento omogeneo nel cui contesto appare precocemente unarea pi chiara segno dellescavazione. La presenza di unimmagine escavata con allinterno livelli idroaerei indice di svuotamento dellascesso in un bronco. La broncoscopia permette il prelievo del materiale purulento dal bronco di drenaggio su cui pu essere fatto lesame microbiologico. I dati di laboratorio evidenziano leucocitosi neutrofila ed incremento della VES. POLMONITE ATIPICA cos chiamata per differenziarla da quella tipica cio quella lobare. Viene infatti definita come in infiammazione acuta con caratteristiche cliniche e radiologiche diverse dalla polmonite Pneumococcica. Al contrario della polmonite tipica infatti si ha mancanza di essudato alveolare e alterazioni infiammatorie a focolai limitate al setto alveolare e allinterstizio (polmonite interstiziale). causata da vari microrganismi: Mycoplasma Pneumoniae Clamidia Pneumoniae Rickettzie Virus influenzali tipo A e B Virus respiratorio sinciziale Adenovirus Rhinovirus Virus parainfluenzale Virus della varicella Virus della rosolia Ciascuno di questi agenti pu causare una semplice infezione delle vie aeree superiori o una infezione pi grave delle basse vie respiratorie che associata a elementi favorenti (i classici, et avanzata, malnutrizione bla bla bla) La gravit della polmonite pu dipendere anche da una superinfezione batterica: il coinvolgimento bronchiale infatti pu determinare necrosi dellepitelio ciliato con riduzione della clereance muco-ciliare e quindi aumentata suscettibilit alle infezioni batteriche. La polmonite atipica a volte inizia come polmonite interstiziale e poi evolve in broncopolmonite. Anatomia patologica La morfologia indipendente dallagente eziologico. Macroscopicamente sono presenti aree congeste di colorito rossastro o rosso-bruno, subcrepitanti. Il peso del polmone moderatamente aumentato. La pleura liscia, raramente si instaura pleurite (altra differenza con la polmonite tipica). A differenza della polmonite tipica non si ha consolidamento polmonare. Microscopicamente si ha dilatazione dei capillari e essudato ed infiltrato che determinano lispessimento del setto alveolare. Al contrario della polmonite tipica la cavit alveolare non estesamente interessata, soltanto parzialmente: lelemento fondamentale infatti la natura interstiziale del processo infiammatorio virtualmente limitato alle pareti alveolari. La risposta prevalentemente di tipo linfocitario a livello interstiziale perivascolare, perilinfatico e peribronchiale (al contrario della polmonite lobare in cui sono prevalentemente interessati i PMN). Talvolta la necrosi degli pneumociti e la trasudazione di fibrina determina la formazione di membrane ialine che riflettono quindi lesistenza di un danno alveolare. Quando si ha danno alveolare grave e diffuso si determina lARDS che porta ad insufficienza respiratoria (polmonite fulminante).
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Clinica Una caratteristica della polmonite atipica la cosiddetta dissociazione clinico-patologica cio il fatto che alla sintomatologia clinica non corrispondano reperti allesame obiettivo o questi sono molto scarsi (lRX invece da una immagine ben visibile). Lesordio in genere graduale con febbre remittente irregolare senza brividi. In genere si ha tosse secca insistente anche se questa pu essere anche assente. Lescreato scarso e mucoso, raramente striato di sangue se il processo infiammatorio porta alla rottura di vasi. presente bruciore retrosternale tipo trachite che si accentua con i colpi di tosse. Si ha cefalea, astenia e mialgia. Difficilmente si hanno sintomi pleurici. Allesame obiettivo non sono presenti particolari reperti. In genere non si verifica ispessimento della barriera alveolo-capillare e quindi non si ha dispnea e cianosi. Diagnosi Nel 20% dei casi infatti lesame obiettivo completamente negativo. AllRx sono presenti opacit disomogenee a limiti non netti (a vetro smerigliato). Alla spirometria nelle forme lobari o interstiziali si possono avere dei quadri di tipo restrittivo con riduzione dei volumi statici e dinamici. Gli esami di laboratorio evidenziano una linfocitosi con incremento relativo di monociti e linfociti ( non presente leucocitosi neutrofila). La VES e gli altri indici aspecifici sono di poco alterati. Terapia Mycoplasma Pneumoniae: tetracicline, macrolidi. Clamydia Psittaci: tetracicline. Coxiella Burnetii: tetraciline, macrolidi. Pneumocistis Carinii: cotrimoxazolo. inizio febbre brivido Dolore toracico tosse espettorato Sindrome influenzale Dispnea e cianosi Frequenza del polso Herpes labialis EO torace Rx torace Leucocitosi neutrofila VES e altri indici aspecifici emocoltura CIE latex Sensibilit a penicillina aminoglicosidi Sensibilit a tetracilcine macrolidi Polmonite atipica graduale Remittente irregolare assente retrosternale Secca stizzosa mucoso Presente assenti Bradicardia relativa Assente Povert di reperti Opacit estese smerigliato assente Variabili negativa negativa e negativa e positiva Polmonite tipica Brusco Continua o subcontinua Presente Pleurico Produttiva Purulento rugginoso Quasi sempre assente (pu precedere la polmonite in caso di soprainfezione) Presenti Tachicardia Spesso presente Segni di addensamento vetro Opacit dense Presente Alterate Positiva Positiva Positiva negativa
Polmonite da Mycoplasma Pneumoniae detta anche polmonite atipica primaria ed la pi frequente forma di polmonite interstiziale.
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Micoplasma Pneumoniae non possiede parete cellulare e pertanto non risponde alla penicillina. La diffusione ubiquitario a carattere endemico. Colpisce tutte le et ma pi frequentemente bambini e giovani adulti. La modalit di trasmissione interumana legata allinalazione di goccioline provenienti dal nasofaringe o per contatto diretto con una persona infetta o con oggetti contaminati di recente con secrezioni del naso o della gola di un paziente con infezione acuta. Sono colpite soprattuto comunit studentesche, militari, famiglie. Si associa a epidemie di infezioni delle vie respiratorie superiori che poi possono progredire a polmonite. Lincubazione di 14 giorni. La diagnosi viene fatta tramite indagini sierologiche (FC, EAI, IFA) che ricercano gli Ab verso il microrganismo e tramite la ricerca del movimento sierologico aspecifico rappresentato dalle agglutinine a frigore. Polmonite da Clamydia Psittaci una antropozoonosi in cui il serbatotio animale rappresentato da pappagalli (psittacosi) o uccelli in particolari piccioni e colombe (ornitosi). La Clamydia uno schistomicete difettivo, parassita cellulare obbligato. Il periodo di incubazione di 12 giorni, i sintomi sono simili a quelli delle gravi forme batteriche, ci pu essere cefalea e alterazioni del sensorio. In alcuni casi presente eruzione cutanea. Nel 30% dei casi presente epatosplenomegalia. Vi sono alterazioni degli indici aspecifici di malattia. LRx torace spesso mima quello delle alveolite. Polmonite da Clamydia Pneumoniae Il contagio esclusivamente interumano, lincidenza dellinfezione uguale a tutte le et con maggiore predilezione per il giovane adulto. Polmonite da Coxiella Burnetii La Coxiella Burnetii uno schistomicete difettivo parassita endocellulare obbligato che resiste allessiccamento. lagente infettivo della cosiddetta febbre Q che una antropozoonosi in cui il serbatoio rappresentato da ovini, bovini, caprini, cani e zecche. Il periodo di incubazione di 3 settimane. La forma polmonare benigna dura 2-3 settimane. La diagnosi sierologica e tramite agglutinazione. Complicanze sono rappresentate da endocariditi (visto che il microrganismo infetta gli endoteli). Altre forme cliniche sono la febbre pura e linteressamento neurologico (meningite?). Malattia dei legionari cos chiamata una forma di polmonite atipica (?) causata da Legionella Pneumophila un batterio gram che viene coltivato con difficolt a causa delle sue notevoli esigenze nutrizionali. Il serbatoio a livello di acquitrini e terreni umidi, ma anche sistemi di refrigerazione e di riscaldamento e sistemi di aria condizionata. Generalmente responsabile di CAP ma pu dare anche epidemie ospedaliere (secondo la legge basta la segnalazione di 2 casi in 6 mesi perch lospedale venga chiuso). Colpisce soprattutto bambini, anziani e pazienti immunodepressi o debilitati. Si trasmette tramite linalazione di aerosol contaminato. La prima epidemia fu documentata nel 1976 e si verific nei partecipanti ad un raduno dei reduci della II guerra mondiale facenti parte dellAmerica Legion svoltosi a Philadelphia. Anatomia patologica una broncopolmonite (alveolite) a focolai diffusi confluenti o non confluenti che frequentemente tende a complicarsi con microascessi. Negli immunodepressi in particolare sono presenti ascessi con ampie aree di colliquazione. Spesso i focolai sono subpleurici e danno luogo ad una pleurite sierofibrinosa o fibrinoemorragica.
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Sono presenti Legionelle libere allinterno dei granuli dei macrofagi, la legionella infatti un germe intracellulare che parassita i macrofagi, inibisce la fusione del fagosoma con il lisosoma e si moltiplica allinterno del macrofago per poi lisarlo alla fine. Le lesioni hanno carattere distruttivo con tendenza allorganizzazione ed alla formazione di cicatrici. Clinica Il periodo di incubazione di circa 6 giorni. presente febbre elevata con brividi, tosse, dispnea, dolore pleurico e sputo striato di sangue (per rottura di piccoli vasi durante lascessualizzazione). Sono presenti anche sintomi generali come malessere, cefalea, mialgie, anorresia, diarrea, nausea, vomito. presente anche bradicardia relativa e si pu avere perdita del sensorio. Si ha modesta leucocitosi ( non presente leucocitosi neutrofila) e incremento della VES. Sono presenti anche manifestazioni extrapolmonari quali anomalie neurologiche, pericardite, endocardite e insufficienza renale. Queste sembrano essere dovute alla produzione di numerose esotossine e di una endotossina. La letalit del 7-15%. Diagnosi AllRx presente addensamento polmonare e versamento pleurico. Linteressamento sistemico determina incremento delle transaminasi, alterazione degli indici di funzionalit renale e iponatremia. La diagnosi eziologica viene fatta tramite indagini sierologiche o immunofluorescenza indiretta su espettorato o aspirato transtracheale o biopsia polmonare. La coltura non pone problemi di contaminazione perch il terreno talmente selettivo che impedisce la crescita di eventuali specie contaminanti. possibile anche la ricerca dellAg urinario della Legionella.
TUBERCOLOSI
una malattia infettiva cronica granulomatosa a prevalente localizzazione polmonare causata dal Mycobacterium Tuberculosis (pu anche non essere granulomatosa perch questo dipende dalle capacit di risposta dellospite). Linfezione da parte del germe costituisce la condizione necessaria ma non sufficiente perch si instauri la malattia che si verifica infatti solo nel caso in cui si creino particolari rapporti tra il germe e lospite. Infezione = condizione che consegue al contatto con il M.T. , viene espressa dallipersensibiit tubercolinica Malattia = processo morboso secondario allinfezione caratterizzato da segni e sintomi clinici. Epidemiologia 1/3 della popolazione mondiale presenta linfezione (90-98% nei paesi invia di sviluppo, 60% di individui in et lavorativa). Lincidenza della malattia di 8 milioni lanno con una mortalit di 2.8 milioni. In Italia fino al 1989-90 c stato un declino dellincidenza poi c stata un inversione di tendenza dovuta allincremento di condizioni predisponenti quali HIV e immunodepressione. Altri fattori predisponenti sono: malnutrizione (anche in corso di malattia peptica o malassorbimento) alcolismo cirrosi malattie croniche debilitanti diabete linfoma di Hodking trattamento con corticosteriodi o immunosoppressori malattie croniche polmonari et avanzata (il soggetto con et > 65 pi suscettibile in particolare alla riattivazione) in generale tutte queste condizioni determinano una incapacit di sviluppare e mantenere una immunit di tipo cellulomediato. La coninfezione con lHIV in particolare determina una deplezione di linfociti T CD4+ molto grave (la TBC daltra parte pu determinare la riattivazione del virus: effetto sinergico). Sono molto importanti anche fattori genetici che determinano lintensit della risposta immune (controllo genetico della risposta immune): correlazione con aplotipi HLA.
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I geni di classe II determinano la differenziazione dei linfociti nei 2 sottotipi Th1 e Th2 : una prevalenza della differenziazione in senso Th1 si associa ad una buona resistenza alla TBC ma anche ad una maggiore tendenza alle allergie Nel topo il gene BCG conferisce la resistenza Il rischio di progressione della malattia et correlato: < 6 mesi > 50% < 4 anni 20% 4-13 anni 2-3% 13-25 anni 10% 25-60 anni 2-3% > 60 anni 5-15% Fattori che determinano una maggiore incidenza nei paesi in via di sviluppo sono: affollamento cattive condizioni igieniche povert guerre civili scarso impegno governativo condizioni economiche scadenti in passato venivano colpiti soprattutto bambini e giovani adulti, ultimamente si avuto uno spostamento dellet in avanti. La TBC diventa una malattia importante nel 1700 a causa del cambiamento delle condizioni epidemiologiche: lindustrializzazione porta al sovraffollamento e quindi alla diffusione della malattia. Inizialmente viene fatto un approccio chirurgico (chiusura delle caverne) e lisolamento nei sanatori, dopo la 2 guerra mondiale vengono scoperti i farmaci antitubercolari che consentono un controllo dellinfezione, con lampliamento degli schemi terapeutici inoltre si riducono i tempi di trattamento e non necessario pi lisolamento. Negli anni 80 si avuto un nuovo incremento a causa dellimmigrazione, dellinfezione da HIV , dellincremento dellet media ed in generale di tutte quelle condizioni che portano ad un deficit della ICM. Ora si registrano anche epidemie nosocomiali da ceppi multiresistenti. La diffusione della malattia dipende dalle capacit di resistenza della popolazione. Degli infettati il 90% infetto ma non contagioso, il 10% malato e di questi il 50% contagioso, quindi di tutti gli infettati il 5% diffusore della malattia. Per mantenere un trend di infezione stabile quindi un diffusore deve infettare almeno 20 persone (il 5% di 20 1). Nei paesi industrializzati 1 diffusore in media determina 2-3 infezioni, mentre in Africa determina 10-14 infezioni. Per il miglioramento delle condizioni socioeconomiche il trend era in diminuzione anche in era prechemioterapica, la chemioterapia ha ridotto la contagiosit (per riduzione del periodo contagioso) e quindi ridotto ulteriormente il trend. Se la resistenza nativa di una popolazione si riduce vi un incremento della contagiosit e quindi del trend. Eziopatogenesi La TBC viene contratta per infezione da parte di: Mycobacterium Tuberculosis Mycobacterium Bovis che viene ingerito tramite il latte non pastorizzato e determina TBC intestinale il Mycobacterium Tuberculosis o bacillo di Koch ha particolari caratteristiche: Gram+, asporigeno, acido alcol resistente ci ne permette lidentificazione con particolari tecniche di colorazione (metodo di Ziehl-Nielsen); aerobio stretto, per questo motivo infetta soprattutto le zone apicali del polmone ben ventilate e si accresce pi rapidamente nelle caverne, mentre non sopravvive in condizioni di necrosi caseosa laccrescimento ritardato da PH acido (< 6.5), anaerobiosi, acidi grassi a lunga catena, condizioni che si hanno in corso di necrosi caseosa lenta moltiplicazione (circa 20 ore) e metabolismo ci legato al lento esordio e progressione della malattia presenza di mutanti primitivamente chemioresistenti che rende necessaria una polichemioterapia
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presenza di lipidi di superficie che conferiscono resistenza alla disidratazione e agli agenti chimici, per questo motivo i bacilli possono sopravvivere a lungo nellambiente esterno senza tuttavia moltiplicarsi ( possibilit di contagio anche indiretto) sensibilit ai raggi ultravioletti (linattivazione del batterio alla luce solare) i micobatteri inoltre sono in grado di sopravvivere allinterno dei macrofagi tramite linibizione della fusione tra fagosoma e lisosoma (grazie alle cere che formano il fattore cordale) Sono inoltre capaci di inibire in diversi modi la risposta immune. Il M.T. possiede 2 principali tipi di polisaccaridi della parete cellulare: arabinogalactano che induce la formazione di Ab lipoarabinomannano che inibisce la distruzione intracellulare e la produzione di INF e quindi induce la produzione della DTH Epidemiologia Vi sono 2 sorgenti di infezione: Uomo: tramite espettorato emesso con la fonazione, lo starnuto o la tosse, ma anche tramite le altre secrezioni biologiche, le urine e le feci (in corso di TBC miliare) Bovini: tramite il latte infetto Le vie di infezione principale sono: 1. Respiratoria 2. Intestinale 3. Cutanea tramite linfezione di ferite (TBC cutanea) Si pu anche avere infezione durante il passaggio nel canale del parto (cheratocongiuntivite). 1. Il rischio di contagio in funzione di diversi fattori: carica batterica emessa: dipende dal tasso di produzione e eliminazione da parte del soggetto contagioso, un paziente infetto pu anche non essere infettante, la capacit di produzione dipende da gravit e stadio di TBC, il maggiore pericolo costituito dai pazienti portatori di caverne, in quanto essendo queste lesioni comunicanti con lalbero bronchiale sono caratterizzate da unalta pO2 che favorisce la proliferazione batterica frequenza e durata di esposizione al contagio: il rischio maggiore per soggetti conviventi in ambienti ristretti con pazienti che eliminano i bacilli con lespettorato (ex. familiari); lintroduzione della chemioterapia ha ridotto la durata del periodo contagiante a solo 4 gg Condizioni dellambiente: gli ambienti chiusi, poco illuminati e scarsamente areati aumentano la concentrazione dei bacilli nellaria Condizioni di recettivit dellospite: condizioni generali e immunitarie in una popolazione con resistenza nativa bassa: individui infettati 10% sviluppano la malattia malati 50% diventano diffusori Per mantenere il trend di infezione stazionario 1 diffusore deve infettare almeno 20 persone I micobatteri si trovano nellambiente allinterno dei cosiddetti nuclei bacilliferi (droplet) che vengono trasportati dai flussi daria anche a notevoli distanze, la trasmissione quindi non necessariamente diretta ma pu essere anche indiretta per contaminazione ambientale. Essi hanno dimensioni di 1-3 e contengono 1-3 bacilli vivi e vitali. Patogenesi Una volta inalati i nuclei bacilliferi di maggiori dimensioni vengono intrappolati nello strato mucoso delle vie aeree e drenati allesterno tramite la clearance mucociliare, le particelle pi piccole (circa 50%) invece penetrano fino a livello alveolare dove determinano una flogosi (alveolite siero-fibrino-emorragica) del tutto aspecifica con essudato e numerosi PMN. Successivamente subentrano i macrofagi alveolari che fagocitano attivamente i microrganismi. Nei macrofagi non attivati i micobatteri sono in grado di sopravvivere e moltiplicarsi grazie al cosiddetto fattore cordale che inibisce la fusione tra fagosoma e lisosoma. Essi vengono quindi trasportati dai fagociti ai linfonodi satelliti dove si sviluppa una reazione infiammatoria simile a quella parenchimale che determina la tumefazione ghiandolare (linfoadenopatia satellite). Linsieme del focolaio di flogosi parenchimale e della linfoadenopatia collegati da fenomeni linfoangitici prende il nome di complesso primario (di Ghon).
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Il complesso primario si localizza ai campi polmonari medi e inferiori: una TBC apicale SEMPRE secondaria a diffusione ematogena occulta. Alla diffusione a livello dei LN locoregionali fa seguito infatti la disseminazione ematica (diffusione linfoematogena occulta pre-allergica a rene, epifisi, corpi vertebrali, aree meningee juxta ependimali, aree apicali polmonari). I macrofagi funzionano anche da APC presentando gli Ag batterici processati tramite lMHC II ai linfociti T CD4+ che si differenziano nei 2 sottotipi: Th2 che determinano lattivazione dei linfociti B con produzione di Ab che svolgono la funzione di opsonizzazione (non ancora chiaro se questi Ab esercitino una funzione protettiva, anzi secondo alcuni la presenza di elevati titoli anticorpali e associata a prognosi sfavorevole in quanto si associa ad una riduzione della ICM) Th1 che rilasciano IL2, CSF-GM e INF stimolano la risposta di tipo cellulomediato dando luogo ad una risposta di ipersensibilit di tipo ritardato (DTH) (lINF determina la produzione di idrossilasi I che interagisce con la vitamina D che diventa calcitriolo che attiva il killing intracellulare dei macrofagi) Lipersensibilit di tipo ritardato si manifesta in genere dopo 4 settimane dallinfezione e determina una reazione di tipo specifico nei confronti del batterio rappresentata dalla formazione del granuloma tubercolare o tubercolo. Un ruolo chiave nella formazione del granuloma svolto dal TNF e dal CSF-GM che determina il richiamo di monociti dal circolo i quali si trasformano in macrofagi che a loro volta danno origine alle cosiddette cellule epitelioidi che sono elementi altamente attivati a funzione secretoria (enzimi, citochine, radicali ossidanti) e microbicida. Allinterno del focolai pu anche crearsi una zona di necrosi tessutale (necrosi caseosa) che costituisce un ambiente ostile alla sopravvivenza dei micobatteri. Ci avviene in condizioni in cui la carica microbica elevata e si ha una maggiore produzione di TNF da parte dei macrofagi che vengono attivati dal lipoarabinomannano. La necrosi caseosa determina delle condizioni di riduzione del metabolismo dei bacilli (PH acido,acidi grassi a lunga catena, anaerobiosi) ed ha perci lo scopo di distruggere il bacillo, ma determina anche delle lesioni parenchimali. In queste condizioni i micobatteri possono soccombere dando origine ad una lesione sterile o possono crearsi delle condizioni di equilibrio per cui i batteri sopravvivono in condizioni di metabolismo molto torpido (murati vivi) anche per tutta la durata della vita del paziente e possono riattivarsi in particolari condizioni favorevoli. La riattivazione delle lesioni quiescenti sta alla base della TBC postprimaria endogena. In una minoranza dei casi la capacit aggressiva dei batteri supera le capacit di difesa immunologiche e le lesioni non vengono circoscritte ma il materiale caseoso va in contro a colliquazione formando un materiale fluido che costituisce un ottimo materiale di coltura per M.T. che vi si moltiplica attivamente cosicch quando questo viene espulso attraverso le vie aeree si ha facilmente la diffusione dellinfezione nelle vie aeree e il contagio tramite lespettorato. Mentre la caseosi un meccanismo di difesa che ha effetti positivi la colliquazione rappresenta un evento sfavorevole per il paziente in quanto con la formazione della caverna si modificano le condizioni di ossigenazione a livello del focolaio e si creano le condizioni favorevoli per la proliferazione dei batteri, inoltre tramite il drenaggio nel bronco si pu avere la disseminazione ematogena. Il materiale colliquato pi altamente infettivo e viene anche pi facilmente eliminato allesterno tramite i bronchi. In sostanza quindi il tipo di risposta dipende dal bilancio tra la produzione di TNF e INF: IFN- fondamentale perch determina lattivazione macrofagica e stimola limmunit cellulo mediata (aspetto produttivo) TNF sta invece alla base della formazione della necrosi caseosa e quindi delle lesioni parenchimali (aspetto distruttivo) la produzione di TNF dipende dalla carica bacillare e da fattori inerenti allospite: bassa carica bacillare: scarsa produzione di TNF e quindi assenza di lesioni polmonari elevata carica bacillare: alta produzione di TNF e quindi danno polmonare fattori positivi: acquisizione di resistenza ed immunit
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il 90% dei soggetti che va in contro a infezione non presenta malattia, si instaura lipersensibilit tubercolinica e le lesioni decorrono in maniera asintomatica e si risolvono con un esito fibroso o fibrocalcifico che spesso costituisce un reperto radiografico accidentale. Nel 5% dei casi si sviluppa la malattia nel periodo immediatamente successivo al contagio cio nel periodo primario (TBC primaria) che generalmente si risolve spontaneamente. Raramente la TBC primaria va in contro a complicazioni o a disseminazione per via broncogena o ematogena dando luogo alla TBC miliare. Nel restante 5% dei casi la malattia si manifesta nel periodo postprimario (TBC postprimaria) cio a distanza di tempo anche molto lunga dal contagio. La TBC postprimaria pu derivare da una riattivazione delle lesioni in cui i bacilli sono rimasti in condizioni di latenza biologica (riattivazione endogena 95%) o molto pi raramente per una seconda infezione da parte di batteri provenienti dallesterno (reinfezione esogena 5%). Le lesioni del periodo postprimario sono di tipo specifico, cio non si ha la ripetizione del complesso primario, poich i linfociti T sono gi stati sensibilizzati al M.T. ma si forma subito il tubercoloma espressione della DTH. In base al potere di resistenza acquisito lorganismo risponde con 2 forme diverse: 1. forma produttiva o miliarica in caso di forte resistenza Si verifica quando prevale la reazione granulomatosa caratterizzata dalla formazione di un tubercoloma compatto che pu presentare un centro caseoso ma che non ha alcuna tendenza ad espandersi ed circoscritto da un vallo linfocitario e da una reazione fibroblastica che da luogo ad una evoluzione fibrosa o fibrocalcifica senza comportare danni al parenchima polmonare. 2. forma essudativa in caso di scarsa resistenza si verifica quando prevale la necrosi caseosa, caratterizzata da tubercolomi ampi con tendenza allestensione ed alla confluenza che presentano unestesa area centrale di necrosi caseosa che non circondata da una reazione fibrotica. Levoluzione non verso la fibrosi ma verso la colliquazione con esteso danno al parenchima polmonare. La formazione della caverna o tisiogenesi dipende da: 9 colliquazione della necrosi caseosa (evento biologico perch dipende dalla presenza del bacillo di Koch) 9 distruzione del parenchima polmonare che determina riduzione delle fibre elastiche e quindi della compliance e formazione di aderenze pleuriche che determinano trazione (evento meccanico) A partire da tutte le forme che portano a necrosi caseosa, si pu sviluppare una lesione caratteristica detta tubercoloma. Essa una lesione simil-neoplastica (da cui il nome) caratterizzata dalla presenza di un centro caseoso, stratificato o omogeneo, circondato da una capsula fibrosa, cos denso da avere laspetto macroscopico di una massa occupante spazio, radiologicamente visibile. Anatomia patologica Tubercolosi polmonare primaria (complesso primario e sua evoluzione) Pu svilupparsi oltre che nel polmone anche nellintestino e nella cute. Nel polmone predilige la parte superiore del lobo inferiore, la parte inferiore del lobo superiore soprattutto a livello subpleurico dove c una elevata PO2. Linfezione polmonare si manifesta inizialmente con una triade sintomatologica chiamata complesso primario di Ghon. Esso caratterizzato da: 1. focolaio parenchimale subpleurico (di solito nel polmone di destra, nella scissura interlobare fra superiore e medio) 2. linfangite consensuale (cio dalla stessa parte del focolaio parenchimale) caratterizzata da strie grigio-rossastre 3. Adenopatia satellite: linfonodi aumentati di volume e ridotti di consistenza, al taglio colorito rossastro con punteggiatura giallastra (espressione di necrosi caseosa) Poich nella prima fase della infezione i micobatteri si disseminano per via ematogena, questo complesso primario non si trova necessariamente solo nel polmone, e anche se la sua genesi in altri organi un evento raro, comunque possibile. Questa evenienza rientra nel contesto dei complessi primari atipici. In ogni caso, per i complessi extrapolmonari valgono le stesse cose riportate per quelli polmonari.
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Il complesso primario si forma immediatamente, prima ancora che si verifichi lipersensibilit. Evoluzioni della lesione parenchimale: Regressione o scomparsa: condizioni non favorevoli per il micobatterio. In questi soggetti il focolaio non si organizza come cicatrice, e non si ha nessuna conseguenza dellinfezione, non un evento favorevole perch si sviluppa ipersensibilit ma non immunit e resistenza perci una eventuale reinfezione esogena pu determinare una TBC pericolosa Fibrosi o calcificazione: se il soggetto non presenta particolari complicazioni immunologiche e lambiente sano, la regola delle infezioni primarie attecchite la guarigione per fibrosi o calcificazione (90%) La piccola cicatrice che rimane non contiene micobatteri vitali. Lesioni latenti: una piccola quantit di focolai rimane con una certa carica di micobatteri allinterno di una reazione granulomatosa e fibrosa di contenimento. Questi (che possono essere localizzati in tutti gli organi parenchimatosi dove si diffuso il micobatterio) hanno una probabilit di riattivarsi in media del 5-10%. Le condizioni che promuovono la riattivazione sono gli stati di stress e di deficit immunitario. Progressione e disseminazione: levento pi raro, possibili praticamente solo nei lattanti e negli immunodeficienti, la progressione a lesioni cavitarie (polmonite caseosa) e la disseminazione ematogena immediata. Questa condizione, molto grave, si pu avere anche per una carica batterica alta (tubercolosi primaria progressiva) ed inoltre pi frequente nei bambini < 3 anni e nella pubert Complessi primari atipici Ci sono alcune condizioni, dipendenti da molteplici fattori individuali e di carica batterica, in cui il complesso primario non ha la morfologia descritta prima oppure differisce per altre caratteristiche. Questi complessi primari sono detti atipici pur non essendo cos rari, e hanno una notevole importanza diagnostica. Impianto contemporaneo di BK con creazione di focolai multipli: come gi ricordato, ciascuno di questi focolai identico al complesso di Ghon cio ha la sua adenite satellite e lesione linfonodale caseosa Focolaio caseoso gigante: questa complesso primario, che si manifesta con un granuloma di grandi dimensioni che difficilmente guaribile, pu avere due evoluzioni insolite: Formazione di una caverna primaria (detta cos perch di solito le caverne sono legate alla tubercolosi secondaria) Propagazione endobronchiale con gravi conseguenze nel parenchima a valle Polmonite e/o bronchite caseosa che si differenzia da quella della forma postprimaria perch vi necessariamente ladenite satellite Adenite ilare gigante: sviluppo preponderante delle lesioni linfonodali rispetto al focolaio parenchimale. Tubercolosi sub-primaria Si tratta dellinsieme di eventi che si accompagnano in alcuni casi alla tubercolosi primaria e che si svolgono indipendentemente dal destino del complesso primario. Sono infatti conseguenti alla iniziale disseminazione ematogena del bacillo di Koch, che responsabile anche del complesso primario. Tubercolosi primaria tardiva Si tratta della denominazione data ad un particolare caso di TBC primaria che colpisce soprattutto anziani che hanno un sistema immunitario meno reattivo. La causa risiede probabilmente in una precedente esposizione al BK con bassa carica bacillare in cui si avuta ipersensibilit senza acquisizione di resistenza. Il focolaio parenchimale caratterizzato da maggiore tendenza alla caseosi e minore fibrosi con tendenza alla formazione di tisi e diffusione linfoematogena precoce e polmonite caseosa. E molto simile alla tubercolosi nodulare tisiogena, ma non una forma subprimaria perch la lesione tisiogena parte da un complesso primario, solo poco sviluppato. Anche linteressamento linfonodale scarso. Non si pu nemmeno definire una forma di TBC secondaria perch al momento della reinfezione non sono presenti focolai con bacillo latente. Tubercolosi post-primaria Tubercolosi miliare Fa seguito alla disseminazione linfoematogena a partire dai linfonodi ilari, ma anche da focolai parenchimali del polmone e addirittura da focolai extraparenchimali.
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Di solito la diffusione limitata al polmone dal fatto che il circolo linfatico drena nel cuore destro, e da qui il sangue torna nuovamente la polmone. Il circolo capillare polmonari solitamente abbastanza a maglie strette da bloccare ulteriori diffusioni sistemiche della malattia. Tuttavia non infrequente la disseminazione ematogena proveniente dal polmone per shunt arterovenosi o altro e quindi il coinvolgimento di molti parenchimi (rene, milza, fegato, retina e midollo osseo sono i bersagli principali). Il coinvolgimento isolato di altri organi senza interessamento polmonare un evento molto raro. Sono piccoli e numerosi e ricordano i grani di miglio (da cui miliare). Tubercolosi cronica degli apici polmonari una forma di TBC post-primaria molto frequente 70-90% caratterizzata dalla riattivazione di un focolaio apicale che decorre in maniera lenta e ha una evoluzione in genere benigna verso la regressione spontanea o la calcificazione. La localizzazione allapice polmonare dovuta allelevata tensione di O2 e alla diffusione agevolata dalla posizione eretta. Clinica I quadri di presentazione clinica della malattia sono notevoli ed eterogenei in quanto condizionati dalla reattivit del soggetto e dallentit della carica infettante. Sono presenti sintomi sistemici rappresentati da: febbricola pomeridiana, senso di freddo, sudorazioni notturne, anoressia, perdita di peso, mialgia, astenia. Sintomi locali sono invece: tosse secca e stizzosa in caso di lesioni chiuse o produttiva in caso di lesioni aperte (caverne in fase di attivit) con espettorato che pu essere pi o meno infettante emoftoe o emottisi, in condizioni di malattia avanzata in cui si ha erosione dei vasi bronchiali dolore toracico di tipo pleurico accentuato dal respiro profondo e dalla tosse (dovuto a pleurite tubercolare) dispnea anche in rapporto al dolore toracico che limita i movimenti respiratori le indagini di laboratorio possono evidenziare: incremento della VES ipergammaglobulinemia ipoalbuminemia anemia da disordine cronico la TBC miliare pu essere: acuta: se si ha la disseminazione del bacillo prima dello sviluppo della reattivit tubercolinica moderata: in presenza di un focolaio polmonare cronico cronica: disseminazione progressiva in presenza di difese immunitarie compromesse; pu avvenire a distanza anche di molti anni dalla formazione del focolaio primario nella TBC miliare sono presenti segni di insufficienza respiratoria acuta e di coinvolgimento extrapolmonare: irritazione meningea (cefalea e rigidit nucale) epatosplenomegalia ascite alterazioni renali ( iponatremia) alterazioni ossee pericardite tubercolare meningite tubercolare: generalmente dovuta alla rottura di un tubercolo subependimale nello spazio subaracnoideo, pi che a diretta localizzazione ematogena. Si manifesta come complicanza della TBC miliare dopo molte settimane di malattia, con un marcato coinvolgimento delle meningi alla base del cervello, formazione di un essudato spesso, gelatinoso, dal ponte al chiasma ottico, che pu consolidare e occludere lo spazio subaracnoideo, dando origine a idrocefalo ostruttivo. Il coinvolgimento delle arterie sotto forma di arterite obliterant pu causare ischemia o infarto cerebrale. Inizia subdolamente con irritabilit, accompagnata da astenia e febbricola, poi da cefalea sempre pi intensa e vomito, arrivando alla sindrome meningea conclamata, accompagnata eventualmente da paralisi dei nervi cranici. Lesito letale nel 100% dei casi non trattati, in un tempo medio di 6 settimane.
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Il liquor si presenta limpido e a glicorrachia diminuita: poich tali caratteristiche si hanno anche nella meningite linfomatosa importante fare lesame citologico per la ricerca di cellule atipiche se i micobatteri non sono visibili allesame microscopico diretto. nella tubercolosi primaria possiamo distinguere 3 quadri sintomatici: 1. Regredibile: non da sintomi e guarisce subito, lasciando eventualmente segni di calcificazioni linfonodali o parechimali 2. Sintomatica semplice: pochi disturbi respiratori aspecifici, simili a bronchite o broncopolmonite. Regrediscono con lacquisizione della resistenza 3. Sintomatica progressiva: in paziente defedato o anziano o lattante. In genere si ha una evoluzione molto varia, da sintomi di TBC miliare diffusa, spesso accompagnata dalla meningite, a pleurite essudativa, che pu anche essere la manifestazione principale. Linteressamento dei linfonodi porta alla aspirazione di materiale che deriva delle fistole con sviluppo di broncopolmonite, oppure alla compressione e atelettasia bronchiale Nella tubercolosi primaria inoltre si possono avere reazioni di sensibilizzazione rappresentate da: Eritema nodoso: nodulo dermo-ipodermico prima rosso-violaceo che in seguito diventa giallo-verdastro e quindi scompare senza lasciare sequele Congiuntivite flittenulare: piccole flittene a livello della congiutiva Diagnosi Lesame obiettivo nella forma primaria negativo se il focolaio primario piccolo e situato in periferia, se invece superficiale e associato a notevole adenopatia si ha: segno di Kramer = ipofonesi interscapolovertebrale a livello C2-C4 segno di De La Camp = ipofonesi sulle prime vertebre dorsali nella tubercolosi postprimaria si ha nella fase iniziale una modesta ipofonesi sottoclaveare e rantoli crepitanti mentre nella fase avanzata si ha ottusit, soffio bronchiale e rantoli bollosi o cavitari. Allanamnesi va indagata la sede di provenienza del soggetto, le fonte eventuale di contatto e la frequenza di contatto, la presenza di eventuali malattie che possono aver portato ad un deficit di ICM, la eventuale terapia con immunosoppressori. molto importante indagare la presenza di infezione da HIV e la tossicodipendenza. Di fronte ad un sospetto clinico vengono fatte indagini di I livello: test con tubercolina esame di espettorato (almeno 3 campioni al mattino a digiuno) Rx torace La diagnosi di infezione viene fatta in base al test alla tubercolina che valuta la presenza di ipersensibilit verso derivati proteici purificati del batterio (PPD) attraverso iniezione intradermica (test di Mantoux). La reazione standard: introduzione sottocute di 5 unit, non va praticata pi profondamente per evitare il wash out da parte del circolo. La risposta viene valutata misurando il diametro maggiore dellarea di indurimento della cute che si sviluppa entro 48-72 ore: test positivo = diametro maggiore di 10 mm test negativo = diametro minore di 5 mm test dubbio = diametro compreso tra 5 e 10 mm in genere larea di indurimento di 16-17 mm, nelle aree in cui le infezioni da MOTT sono ubiquitario le reazioni di 5-12mm sono considerate negative, mentre nelle aree senza endemia da MOTT le reazioni da 512 mm sono sospette. La riconversione a cutinegativo dell8% allanno: per questo in persone con infezione di vecchia data si pu avere negativit e va ripetuto il test dopo 12-24 mesi il quale risulta invece positivo (effetto booster). Vanno fatte indagini ripetute nel tempo per differenziare la cuticonversione dalleffetto booster. Si pu avere la presenza di falsi negativi in condizioni di depressione dellICM o in alcune forme di TBC attiva in cui c un esaurimento di cellule infiammatorie. Falsi negativi si possono avere anche in condizioni di anergia (perdita della memoria immunologica?) in particolare nellanziano, in questo caso il test va ripetuto dopo 1 settimana in cui si pu avere positivizzazione (conversione per effetto Pasteur di richiamo immunologico).
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La positivit al test tubercolinico indica linfezione (pregressa o in atto) e non lo stato di malattia. La diagnosi di malattia tubercolare viene fatta tramite la dimostrazione di M.T. nei fluidi biologici, in primo luogo lespettorato, alternativamente il broncoaspirato, laspirato gastrico e il liquido pleurico. Il liquido pleurico inoltre presenta linfocitosi e vi si pu dosare ladenosildeaminasi. In caso di TBC miliare possono essere analizzati altri materiali come le urine in caso di interessamento renale. importante che non sia stata fatta una chemioterapia per escludere cause infettive diverse dalla TBC con antibiotici che hanno effetto anche sul M.T. perch questo pu condizionare la diagnosi. Inizialmente viene fatto un esame microscopico diretto a fresco del materiale dopo colorazione con ZiehlNeelsen che pu dare origine a falsi negativi pertanto fatta la coltura. La coltura viene fatta su terreni solidi (Lowenstein Jensen, Middlebrook) in particolare il terreno di Petragnani o liquidi con acido palmitico radiomercato, la crescita normalmente richiede 3-6 settimane ma con metodi radioattivi si pu ottenere in 2 settimane. La dimostrazione del M.T. in coltura importante perch ne dimostra la vitalit e permette la diagnosi differenziale con micobatteri apici che possono dare un quadro simile. La diagnosi con i micobatteri atipici viene fatta tramite linibizione della crescita in presenza di NAP (nitroacetilaminoidrossipropiofenone) e con sonde di DNA. I micobatteri atipici o MOTT (Mycobacteria other than Tuberculosis) sono batteri saprofiti ubiquitari che determinano numerosi quadri clinici e non sono sensibili alla terapia tradizionale per il MT, comprendono il M. avium intracellulare che causa infezione sistemica soprattutto nei pazienti con deficit della ICM in particolare con AIDS. In attesa della risposta dellesame colturale viene intrapresa comunque la terapia. AllRx torace la TBC primaria caratterizzata dal corrispettivo radiologico del complesso primario: opacit polmonare dovuta al focolaio essudativo ingrandimento dellombra ilare omolaterale dovuta alla linfoadenopatia satellite strie a partenza ilare che si dirigono verso il focolaio corrispondenti alla linfoangite consensuale nella TBC secondaria non sono presenti i segni del complesso primario e il quadro radiologico delle fasi iniziali pu essere poco significativo. Nelle forme circoscritte sono presenti ombre micronodulari soprattutto in regione apicale con gradi diversi di radiopacit in base alla componente necrotica e al grado di fibrosi. Nelle forma miliari disseminate le ombre micronodulari sono diffuse a tutti i campi polmonari. Indagini di II livello sono rappresentate da: metodiche colturali rapide PCR su RNA (non DNA che presente anche nei bacilli morti) TAC che completa lRx torace Terapia In alcune categorie a rischio in caso di negativit alla tubercolina viene fatta la vaccinazione tramite inoculazione di ceppi attenuati di M.bovis (bacillo di Calmette e Guerin BCG) che induce lo stato di ipersensibilit. Nei soggetti tubercolinopositivi a rischio pu essere fatta un chemioprofilassi con isoniazide 300 mg/die per 6 mesi (12 mesi nei pazienti immunodepressi): familiari di pazienti con TBC soggetti immunodepressi per varie cause soggetti HIV positivi lisoniazide possiede per epatotossicit, nei pazienti che non la tollerano pu essere utilizzata rifampicina 600 mg7die per os per 6 mesi. Il trattamento della TBC viene fatto con una combinazione di farmaci. La polichemioterapia serve a evitare la chemioresitenza cio la selezione di ceppi resistenti ad un determinato farmaco data la frequenza di insorgenza di ceppi mutageni. Una popolazione di bacilli tubercolari mai esposta a farmaci contiene mutanti resistenti al chemioterapico in un rapporto di 1 su 106-8 , data la grande quantit di microrganismi presenti nelle lesioni cavitarie (109-11) inevitabile una terapia di combinazione fin dallinizio. La terapia viene protratta per 6-9 mesi a causa della crescita lenta del batterio in modo da essere sicuri di avere sterilizzato tutte le lesioni. Attualmente la terapia di scelta :
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isoniazide 300 mg rifampicina 600 mg pirazinamide 25-35 mg/Kg etambutolo 15-25 mg/Kg per 2 mesi poi: isoniazide rifampicina per i successivi 4-7 mesi. Recentemente stata vista la sensibilit alle ansamicine (rifabutina e rifapentina) che vengono utilizzate soltanto in caso di resistenza al trattamento convenzionale o in presenza di effetti collaterali gravi. Nei pazienti con AIDS la terapia pi aggressiva. In aree con ceppi miltiresistenti possono essere utilizzati anche 5-6 farmaci. necessaria la valutazione della funzionalit epatica, visto che alcuni farmaci sono epatotossico e la somministrazione di piridossina 25-50 mg/die nei pazienti predisposti alla neuropatia (diabetici, alcolisti o pazienti con deficit nutrizionali). fondamentale monitorare la risposta alla terapia, tramite esame dellespettorato (sia microscopico che colturale) ogni settimana nelle prime 6 settimane di trattamento e 1 volta al mese dopo la negativizzazione della coltura. La persistenza dei sintomi dopo 3 mesi dallinizio della terapia fa nascere il sospetto della presenza di resistenza ai farmaci o di non aderenza alla terapia. Per molti anni il presidio chirurgico principale stato la collassoterapia, introdotta da Forlanini agli inizi del XX sec. che prevedeva listituzione di uno pneumotorace al fine di favorire il collasso delle caverne e la loro cicatrizzazione. Altre metodiche furono usate per ovviare agli inconvenienti (presenza di aderenze fibrose). Tra queste: Collassoterapia endoscopica di Jacobaeus: anestesia locale, istituzione di uno pneumotorace parziale e introduzione di strumenti ottici e termocauterio per recidere le briglie aderenziali. Metodica storicamente importante in quanto punto di partenza della chirurgia videotoracoscopica. Pneuomotorace extrapleurico: scollamento della pleura parietale dalla fascia endotoracica. Piombaggio: introduzione nel cavo pleurico creato con uno pneuomotorace di paraffina. Metodica non scevra di gravi complicanze. Frenico-exeresi: paralisi di un emidiaframma per far collabire le caverne. Complicanze funzionali gravi, invalidanti e durature ne sconsigliarono presto luso. Toracoplastica: Asportazione delle prime 3-5 coste. Intervento mutilante e spesso deformante. Attualmente le indicazioni per la chirurgia recettiva della TBC tendono al massimo risparmio del parenchima sano, contrariamente ai criteri ad es. di radicalit oncologica. Si preferiscono quindi segmentotomie (di Nelson), enucleazioni (nel caso dei tubercolomi). Lobectomie si rendono necessarie per lesioni di vecchia data cicatrizzate, soprainfettate, fistole bronco-pleuriche. Tavolta necessaria la decorticazione in caso di esiti fibroadesivi di pleurite. Lempiema si tratta con drenaggio, antibiotico terapia sistemica e locale, oppure con lempiemectomia, che consiste nel rimuovere in toto il guscio che circoscrive la raccolta, cercando di trovare i piani di clivaggio con la pleura viscerale e la fascia endotoracica. Le stenosi si trattano con resezione pi anastomosi termino-terminale. Pu essere necessaria lasportazione del parenchima a valle perch irrimediabilmente alterato. Il laser non va utilizzato perch possono causarsi perforazioni. PLEURITE TUBERCOLARE Nel periodo primario la pleurite costituisce una manifestazione di elevata reattivit, mentre nella fase postprimaria essa pu manifestarsi secondariamente a: diffusione a partenza da un focolaio nel parenchima sottostante propagazione da un linfonodo disseminazione ematogena Molto frequentemente si manifesta una pleurite siero-fibrinosa a carattere quindi essudativo. Altre forme meno comuni sono le pleuriti fibrinosa secca, purulenta, emorragica, eosinofila. Possono derivare da un processo primario o post-primario, essere estese a tutto il polmone o localizzarsi in posizioni circoscritte. Levoluzione della pleurite di solito la formazione di briglie aderenziali con retrazione cicatriziale che pu anche essere importante e portare a grave deficit funzionale.
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La pleura risulta ispessita con depositi di calcio, e nel cavo pleurico si repertano spesso blocchi di fibrina oppure calcio. Un forma oggi poco frequente ma molto grave la pleurite purulenta, con formazione di essudato empiemico diffuso, che deriva essenzialmente dalla rottura di sacche granulomatose sotto la pleura stessa, o pi frequentemente da una fistola bronco-pleurica. la diagnosi si basa sullesame colturale del liquido pleurico ma pu essere difficoltosa a causa dello scarso numero di microrganismi presenti nel campione. Altre caratteristiche del versamento tubercolare sono il carattere essudativo (proteine > 50 g/l) il PH acido la linfocitosi e la concentrazione di glucosio < 30 mg/dl. importante anche la ricerca delladenosindeaminasi (ADA) un enzima che si occupa della trasformazione dellinositolo. La diagnosi definitiva di pleurite tubercolare pu in alcuni casi derivare dalla dimostrazione dei tipici granulomi su campioni di biopsia pleurica. FORME DI TUBERCOLOSI MILIARE Meningite tubercolare Tubercolosi cutanea Tubercolosi renale dovuta allimpianto del bacillo di Koch livello del parenchima renale per via ematogena. Linfezione inizia a livello della corticale (visto che ha una elevata tensione di O2) dove si formano tubercoli microscopici che nella maggior parte dei casi regrediscono spontaneamente. In alcuni casi i tubercoli si ingrossano e si fondono con quelli contigui formando delle cavit che distruggono il parenchima e si aprono a livello dei calici e della pelvi disseminando cos i bacilli lungo la via escretrice per via discendente. A livello renale la fibrosi accentua il danno parenchimale e pu determinare una stenosi serrata dei calici e del giunto pielo-ureterale. A livello ureterale si formano stenosi cicatriziali. A livello vescicale la fibrosi determina una riduzione della compliance. Dalla vescica i bacilli inoltre possono raggiungere anche prostata dotti deferenti e vescichette seminali determinando alterazioni che possono portare fino allinfertilit. Le forme renali chiuse evolvono in genere in maniera subclinica ma talvolta presente dolore sordo a livello delle logge renali. Nelle forme aperte alla pelvi il dolore pu essere intenso talvolta con i caratteri di colica renale dovuta al passaggio di coaguli o materiale caseoso a livello delluretere. Con il progredire dellinfezione lungo le vie urinarie diventano prevalenti i sintomi derivanti dal coinvolgimento della vescica: disuria, urgenza minzionale, pollachiuria, nicturia e dolore soprapubico. Lescrezione urinaria del bacillo di Koch in genere intermittente per cui devono essere analizzati campioni ripetuti di urina. Lesame dellurina rivela anche la presenza di piuria ed un PH acido (quando normalmente la piuria dovuta ad altri tipi di infezione si associa a PH alcalino). LRx diretta addome mette in evidenza calcificazioni multiple del parenchima renale. Lecografia e la TC mettono in evidenza i processi ulcero-caseosi. Lurografia discendente pu evidenziare caverne parenchimatose in comunicazione con calici deformati e distorti e stenosi uretrali alternate a tratti pi o meno dilatati. Le complicazioni a livello renale e delle vie urinarie vanno trattate chirurgicamente. Tubercolosi ossea Si manifesta come osteomielite o artrite delle grandi articolazioni. La massima incidenza a 3 anni, ma si possono avere anche manifestazioni tardive. La localizzazione alle vertebre da luogo alla spondilite tubercolare. Peritonite tubercolare La localizzazione a livello del peritoneo pu fare seguito alla diffusione ematogena o per contiguit. La peritonite tubercolare si verifica con maggiore frequenza negli alcolisti con cirrosi dove pu essere confusa con la semplice ascite. Possiamo distinguere una forma ascitica e una anascitica, fibrocaseosa o fibrosclerosante. La sintomatologia caratterizzata da un dolore addominale ad esordio graduale, diffuso, profondo, continuo o subcontinuo, con nausea e vomito saltuari.
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In caso di una forma fibroaderenziale si possono verificare episodi occlusivi o subocclusivi. Sono presenti i sintomi generali: astenia, anorresia, anemizzazione, calo ponderale, febbricola. Lobbiettivit addominale in genere negativa se non per la presenza di ascite. La diagnosi deriva dallesame colturale e chimico-fisico del liquido ascitico che non sempre consente di evidenziare la presenza di bacilli tubercolari ma comunque assume delle caratteristiche peculiari: aumentata concentrazione proteica, peso specifico > 1016, eccesso di linfociti, concentrazione di glucosio < 30 mg/dl. A volte necessaria la biopsia peritoneale per via laparotomia o laparoscopica. La terapia quella medica della TBC, le complicanze occlusive richiedono lintervento chirurgico. Tubercolosi intestinale Pu rappresentare la manifestazione primaria di infezione da M. bovis o essere la conseguenza della deglutizione di micobatteri in corso di TBC cronica. Sono presenti dolori addominali indeterminati. Pericardite caseosa presente in corso di tubercolosi miliare. Sono presenti i tipici noduli miliari e nel liquido pericardico c anche la componente caseosa. Si ha precipitazione di calcio in corrispondenza dei 2 foglietti pericardici con evoluzione in pericardite cronica fibrocalcifica costrittiva.
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ENTEROCOLITI
Sono malattie infiammatorie o ulceroinfiammatorie dellintestino associate a sindrome diarroica. Possono essere fatte diverse classificazioni: criterio topografico diffuse segmentarie (appendicite, enterite regionale) criterio patogenetico specifiche aspecifiche criterio morfologico catarrale pseudomembranosa suppurativa granulomatosa criterio eziologico da causa nota infettiva non infettiva (ischemia, radiazioni, uremia, metalli pesanti, citotossici, antibiotici) da causa sconosciuta (in assenza di morbo di Crohn o colite ulcerosa)
ENTEROCOLITI DI NATURA INFETTIVA

Sono dovute alla colonizzazione intestinale di batteri, virus o protozoi che possono localizzarsi prevalentemente nellintestino tenue o nellintestino crasso o in entrambi. Si possono distinguere in: invasive quando linfiammazione si estende a tutta la parete, sono provocate da batteri enteroinvasivi che sono in grado di penetrare attraverso la mucosa ed alterarla producendo o meno una tossina (Clostridium Difficilis, Escherichia Coli invasivo o enteroemorragico, Shigella, Salmonella, Yersinia, Stafilococcus Aureus), la diarrea di tipo muco-sanguinolento, si ha infiammazione della mucosa intestinale e presenza di leucociti nelle feci, pu essere presente febbre ed altri sintomi generali come cefalea e mialgie non invasive quando linfiammazione non coinvolge lintera parete intestinale sono provocate da batteri non invasivi o enterotossigeni che agiscono mediante la produzione di una tossina senza invadere la parete intestinale (Vibrio Cholerare, Escherichia Coli enterotossica), la diarrea di tipo acquoso (diarrea secretoria), non si ha infiammazione ne invasione della mucosa e non c presenza di leucociti nelle feci, non presente febbre ne sintomi di interessamento generale le tossine prodotte dai batteri non invasivi agiscono con un meccanismo di diarrea secretiva agendo sui meccanismi che nellenterocita sono predisposti alla secrezione di ioni quali K+ e Cl-. Le tossine prodotte dai batteri invasivi invece sono citossiche cio provocano un danno tissutale diretto mediante la necrosi delle cellule epiteliali. La diarrea acuta infettiva pu anche manifestarsi come intossicazione alimentare (non propriamente infezione) tramite cibo contaminato da tossine batteriche (ex. Clostridium Botulinum, Staffilococcus Aureus). Quadri misti sono le cosiddette tossinfezioni in cui al danno della tossina si somma quello prodotto dai microrganismi non invasivi presenti negli alimenti contaminati che si moltiplicano a livello intestinale (Clostridium Perfrigenes, Bacillus Cereus, Vibrio Parahaemoliticus). La maggior parte delle infezioni batteriche presentano un quadro istologico aspecifico: danno allepitelio superficiale, diminuita maturazione delle cellule epiteliali, aumento del numero delle mitosi, iperemia ed edema della lamina propria, infiltrazione neutrofila di grado variabile della lamina propria e dellepitelio. Intossicazione stafilococcica Insorge dopo ingestione di alimenti contaminati con lenterotossina termostabile che viene prodotta da numerosi ceppi di S.Aureus. I cibi vengono contaminati tramite il contatto con le mani di persone infette o portatrici senza che i cibi vengono poi cotti o refrigerati (in genere panna creme e mascarpone).
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Quando infatti i cibi rimangono per parecchio tempo a temperatura ambiente gli Stafilococchi tossinoproduttori possono moltiplicarsi ed elaborare la tossina. Il periodo di incubazione breve di 1-6 ore. Lesordio brusco con vomito, diarrea e crampi addominali, sudorazione, scialorrea, cefalea e ipotensione arteriosa. Il vomito una manifestazione clinica peculiare probabilmente legata allazione diretta dellenterotossina a livello del SNC. Non presente febbre. La diarrea non di tipo infiammatorio: nelle feci non si ritrovano n leucociti, n eritrociti n tantomeno stafilococchi. Si ha una rapida remissione spontanea del quadro in 2-4 giorni, ma nel paziente anziano pu essere importante la reidratazione. La diagnosi per lo pi clinica ed facilitata in caso di interessamento simultaneo di pi individui che hanno consumato lo stesso cibo contaminato; il singolo caso invece etichettato come gastroenterite acuta. La diagnosi differenziale con le tossinfezioni alimentari si fa in base al periodo di incubazione che nella forma stafilococcica pi breve. BOTULISMO una intossicazione alimentare causata da una neurotossica prodotta dal Clostridium botulinum un bacillo gram +, sporigeno, mobile, anaerobio obbligato, un saprofita del suolo e commensale dellintestino di alcuni animali. Ne sono presenti almeno 7 tipi dalla A alla G ciascuno dei quali produce una tossina. La tossina botulinica termolabile e viene prodotta in condizioni di anaerobiosi stretta, PH alcalino e temperatura di 30 (ma anche a temperatura di frigo, 4C). Lintossicazione alimentare si verifica per ingestione di cibo contaminato dalla tossina in particolare: carne in scatola, prosciutto, insaccati, vegetali sottolio, pesce in scatola. Sono implicate soprattutto le conserve alimentari di produzione casalinga difficilmente cibi di produzione industriale. I caratteri organolettici dei cibi inquinati in genere non si alternano in modo evidente ma molto caratteristico il rigonfiamento delle scatole metalliche dovuto alla formazione di gas. Una forma particolare di botulismo quello da ferita in cui si verifica la contaminazione di una ferita da parte delle spore con successiva germinazione e produzione di tossina da parte della forma vegetativa. Il periodo dincubazione in questo caso sensibilmente pi lungo. Nel botulismo infantile (la forma pi frequente) la tossina viene prodotta e assorbita nellintestino a seguito della germinazione delle spore. La colonizzazione avviene per ingestione di alimenti contaminati come il miele ed facilitata dallincompleto sviluppo della flora locale. Anche alcuni casi di botulismo in cui non sembra essere implicato alcun cibo seguono il modello infantile (botulismo adulto di tipo neonatale). La produzione della tossina avviene lentamente (2-14 giorni) e lazione della tossina estremamente potente tanto che ne basta una piccola quantit per provocare la malattia (dose letale: 0.0084 mg/os). La tossina botulinica viene assorbita a livello di stomaco ed intestino e diffonde per via ematica andando ad agire a livello delle sinapsi colinergiche dove inibisce a livello presinaptico la liberazione di acetilcolina. Ci determina paralisi flaccida non solo della muscolatura scheletrica ma anche della muscolatura liscia e delle ghiandole. Clinica La malattia pu andare da una forma molto lieve che non richiede lintervento medico fino a una forma grave che pu portare a morte in 24 h. Dopo un periodo di incubazione di 12-36 ore si ha inizio della sintomatologia con nausea, vomito e dolori addominali. Non presente febbre ne diarrea ed il sensorio integro. Compare quindi la paralisi muscolare flaccida che di tipo simmetrico discendente con progressione cranio-caudale dai nervi cranici fino alle estremit. Inizialmente si ha visione offuscata e diplopia seguite da paralisi della muscolatura intrinseca ed estrinseca dellocchio (paralisi oculari del III-IV e VI paio di nervi cranici) con strabismo, ptosi palpebrale, midriasi, anisocoria e paralisi dellaccomodazione. Quindi compare paralisi del IX-X e XII nervo cronico con disturbi della deglutizione, disfagia, disfonia e paralisi della lingua. Si hanno inoltre paralisi neurovegetative con xerostomia, xeroftalmia, secchezza della gola (per blocco delle ghiandole mucipare delle prime vie respiratorie), stipsi, ileo paralitico, ritenzione urinaria. Il liquor normale.
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La letalit del 30-70% e la morte pu intervenire per paralisi respiratoria o bulbare. Diagnosi essenzialmente clinica, la diagnosi di conferma pu essere fatta tramite lisolamento della tossina botulinica dal cibo contaminato. La dimostrazione della tossina nel siero del paziente mediante la prova biologica nel topino determinante ma presenta falsi negativi in caso di botulismo da ferita o infantile. Anche levidenziazione della tossina nel vomito, nel succo gastrico e nelle feci fortemente indicativa, perch la condizione di portatore intestinale rarissima. Non basta invece a fini diagnostici il solo isolamento del germe dai cibi senza contemporanea dimostrazione della tossina. Terapia La terapia si basa sullimpiego dellantitossina con siero polivalente di cavallo,la cui efficacia dipende dalla precocit dellassunzione. necessario procedere alla prova di sensibilit cutanea verso il siero di cavallo, in caso di negativit si somministrano ev 50-100 ml di siero trivalente ABE da sostituire con le antitossine specifiche se si giunge a tipizzazione. La antitossina neutralizza la sola tossina circolante e quindi deve essere ripetuta. Quando il consumo degli alimenti inquinati recente viene fatta la lavanda gastrica altrimenti va fatto un clisma e purganti (solo se non si ancora instaurato un ileo paralitico). Luso della guanetidina che dovrebbe aumentare la liberazione di Ach non ha dato risultati soddisfacenti. I pazienti devono essere sottoposti ad attento monitoraggio tramite spirometria e ossimetria per il rischio di sviluppare insufficienza respiratoria: quando i valori si alterano del 30% in poche ore imperativo il ricorso allintubazione endotracheale e alla ventilazione meccanica. Altre tossinfezioni alimentari TOSSINFEZIONE DA BACILLUS CEREUS Fa seguito allingestione di cibi contaminati dallenterotossina del Bacillus Cereus che un bacillo gram +, aerobio, sporigeno. I cibi sono: farina di cereali, riso ed altri cibi secchi. Il quadro simile alla forma Stafilococcica con incubazione di 8-10 ore. TOSSINFEZIONE DA VIBRIO PARAHAEMOLICUS causata dallingestione di cibi contaminati dallenterotossina del Vibrio Parahaemoliticum che un bacillo gram -. I cibi sono: pesce crudo, frutti di mare, crostacei consumati crudi o inadeguatamente cotti. Il quadro clinico simile a quello dellenterite da Salmonella. TOSSINFEZIONE DA CLOSTRIDIUM PERFRIGENES causata dallingstione di cibi contaminati dallenterotossina del Clostridium Perfrigenes che un bacillo gram +, sporigeno. I cibi interessati sono: carni (di grossa pezzatura) cotte in modo inadeguato o riscaldate, in quanto con la cottura le forme vegetative vengono uccise mentre le spore sopravvivono ma se le carni vengono lasciate raffreddare e consumate successivamente si ha germinazione delle spore che formano la tossina. Il periodo di incubazione di 8-20 ore. Compare quindi diarrea con doloriaddominali di breve durata. Non presente febbre e le feci non sono infiammatorie. La diagnosi si basa sullisolamento di grandi quantit di Clostridium negli alimenti infetti e nelle feci. Colite Pseudomembranosa una lesione necrotico flogistica del colon caratterizzata dalla formazione di pseudomembrane. Eziopatogenesi detta anche colite iatrogena poich nella maggior parte dei casi dovuta alla somministrazione di antibiotici ad ampio spettro che modificano la normale flora batterica intestinale favorendo la colonizzazione dellintestino de parte del Clostridium Difficilis un normale saprofita del colon che determina danno della mucosa tramite la produzione di enterotossine. Anche altri agenti infettivi possono essere implicati come Shigella, Stafilococco e Candida (anche in esofago).
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La malattia pu manifestarsi anche in assenza di terapia antibiotica in alcune situazioni particolari: in corso di ischemia con infezione secondaria (ex. dopo interventi chirurgici, ustioni e shock) o anche in corso di malattie croniche debilitanti. Sono implicati diversi antibiotici, assunti per via IM fino da due settimane prima, o per via orale di recente, di cui il principale la clindamicina ma anche Vancomicina, Cefalosporine, Aminoglicosidi, Penicillina possono modificare la flora batterica intestinale aerobica, uccidendola a spese di quella anaerobica. Anatomia patologica La malattia colpisce il colon principalmente a livello della flessura epatica e del retto-sigma. Raramente viene colpito il piccolo intestino. La caratteristica della malattia la formazione delle pseudomembrane che sono caratterizzate da un coagulo di detriti fibrino-purulento-necrotici e da muco che aderiscono alla mucosa colica lesa (non sono delle vere e proprie pseudomembrane in quanto non sono costituite da uno strato epiteliale). Nella colite da Clostridium Difficilis sono presenti delle alterazioni microscopiche peculiari: nella lamina propria presente un infiltrato di PMN che invade le cripte determinando la distruzione della ghiandola. Le cripte diventano ripiene di essudato purulento che fa eruzione sulla superficie epiteliale danneggiata e vi aderisce determinando la formazione delle pseudomembrane. Clinica Clinicamente la malattia si manifesta con diarrea modesta o abbondante che pu anche essere di tipo mucosanguinolenta che in genere compare dopo alcuni giorni dallinizio del trattamento antibiotico ma che pu comparire anche dopo 1-2 settimane dalla sospensione. Diagnosi Le membrane si osservano bene alla colonscopia e ci unito alla coprocultura sufficiente a fare una diagnosi, fortemente indicata anche dalla sola anamnesi. Terapia La terapia specifica non sempre necessaria, in quanto basta spesso sospendere la terapia antibiotica per ottenere la guarigione. Lantibiotico delezione contro il Clostridium Difficilis la vancomicina. INFEZIONI DA SALMONELLE una malattia infettiva acuta di tipo endemico-epidemico causata dal bacillo di Elberth o Salmonella Tiphy. La trasmissione della malattia avviene per via orofecale attraverso cibi infetti soprattutto carne, uova, latte e derivati e cibi poco cotti o preparati su superfici contaminate o da manipolatori infetti. La malattia diffusa soprattutto nei mesi caldi. Linfezione da Salmonella pu determinare 2 condizioni (oltre a quella di portatore sano): enterite (tossinfezione alimentare) o febbre enterica. Tossinfezione alimentare Dopo 4-6 ore dal consumo di cibo infetto si verificano i sintomi che durano da 2 giorni ad 1 settimana: nausea, vomito, diarrea senza sangue, febbre, crampi addominali, mialgia, cefalea. La Salmonella essendo resistente al PH gastrico si localizza a livello dellintestino tenue, penetra negli enterociti per endocitosi e sopravvive e si moltiplica allinterno della cellula. Il microrganismo determina incremento della secrezione di liquidi tramite aumento di cAMP e rilascio di prostaglandine. Febbre enterica Che comprende: febbre tifoide provocata da Salmonella Tiphy febbre paratifoide provocata da Salmonella Paratiphy (forma pi mite) eziopatogenesi Sono state fatte diverse ipotesi sulla modalit di diffusione della Salmonella allinterno dellorganismo. Ipotesi di Koch: tramite gli alimenti infetti la Salmonella invade direttamente lintestino. Ipotesi di Santarelli: tramite gli alimenti infetti la Salmonella raggiunge lintestino dove viene bloccata nellanello di Waldayer e pre via ematica ricolonizza lintestino.
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Ipotesi di Shottmuller: tramite gli alimenti infetti le Salmonella raggiungono la mucosa e sottomucosa dellintestino tenue, si localizzano nelle placche del Pejer e nei follicoli solitari e penetrano nei linfonodi mesenterici e tramite il dotto toracico raggiungono il circolo ematico dove provocano una fugace batteriemia (batteriemia primaria). Si localizzano quindi nelle cellule reticolo-endoteliali di linfonodi, fegato, milza e midollo osseo al cui interno si moltiplicano attivamente. Dopo un certo periodo di tempo (che corrisponde al periodo di incubazione) raggiunta una notevole consistenza numerica) passano di nuovo nel sangue provocando una batteriemia secondaria che persiste alcuni giorni e determina febbre. Si ha quindi la localizzazione in diversi organi tra cui il rene (eliminazione con le urine) e la colecisti da cui attraverso la bile raggiungono lintestino tenue provocando una colonizzazione secondaria della sua mucosa. I microrganismi si localizzano di nuovo nelle placche del Pejer e nei follicoli solitari dove determinano una infiammazione del tessuto linfatico gi sensibilizzato. Le placche del Pejer vanno incontro a ulcerazione e formazione di escare il cui distacco causa emorragia ed in alcuni casi anche perforazione intestinale. Nell1-5% dei casi dopo un anno dalla guarigione si ha una infezione subacuta scarsamente sintomatica dovuta al fatto che la Salmonella persiste a lungo a livello della colecisti. Questi soggetti come anche i malati eliminano la Salmonella con le feci ma essendo apparentemente sani sono tra le pi pericolose sorgenti di infezione. Anatomia patologica Le lesioni anatomopatologiche della febbre tifoide interessano caratteristicamente lultima parte dellileo ed evolvono in modo caratteristico attraverso 4 stadi che corrispondono approssimativamente ai 4 settenari in cui classicamente viene suddiviso landamento clinico della malattia. 1 stadio: si osserva tumefazione delle placche del Pejer e dei follicoli solitari con aspetto encefaliode ed accumulo di monciti-macrofagi con allinterno detriti batterici (cellule tifose). 2 stadio: nel tessuto linfatico sono presenti aree focali di necrosi che confluiscono tra di loro a formare un escara (in genere di colore verdastro per la presenza della bile) che pu anche cadere. 3 stadio: si ha colliquazione che determina il distacco dellescara lasciando lulcera con fondo necrotico di profondit variabile talvolta fino alla perforazione. Il distacco dellescara pu anche provocare la rottura di un vaso con conseguente enterorragia. Le principali complicanze di questa fase sono dunque la perforazione con peritonite e lenterorragia. 4 stadio: si ha la formazione di tessuto di granulazione e rigenerazione epiteliale, scompare la necrosi e le ulcere appaiono deterse con fondo pulito e poi lasciano il posto ad una cicatrice piana, liscia con puntini nerastri (a barba rasata) che derivano dallemorragia. Il coinvolgimento extraintestinale determina: o tumefazione della milza che appare di consistenza molle (tumore infettivo della milza) o flogosi delle vie biliari e della colecisti che possono anche fare da serbatoio dellinfezione o nel fegato, midollo osseo e linfonodi sono presenti piccoli focolai sparsi di necrosi parenchimale allinterno dei quali vi sono aggregati di monociti-macrofagi detti noduli linfoidi o fenomeni degenerativi cardiaci o nefrosi tossica o roseola tifosa cutanea = papula provocata dalla localizzazione della Salmonella nei capillari cutanei o broncopolmonite Clinica Lincubazione di 10-16 gg. Le manifestazioni differiscono tra i 4 settenari: 1. invasione: febbre che sale con andamento a dente di sega fino alla fine del primo settenario, quando raggiunge 40-41C; accompagnata da cefalea, bradicardia relativa, epistassi, lingua a dardo (impaniata al centro, rossa ai lati), sintomi digestivi (anoressia, stipsi, meteorismo, gorgoglio ileocecale); assente invece la sudorazione, anche quando il paziente sfebbra nel 4 settenario 2. stato: addome pastoso bench trattabile, febbre subcontinua (40 C) refrattaria al trattamento con antipiretici, che provocano solo sudorazione, stato tifoso (obnubilamento del sensorio), splenomegalia molle, presenza di roseole tifose (maculo-papule di 5 mm, localizzate alladdome e ai fianchi in numero di 7-8 circa, vi si pu isolare la salmonella e sono patognomoniche), bronchite 3. periodo anfibolico: febbre intermittente o remittente, con notevole oscillazione; il periodo pu pericoloso per complicazioni come perforazione intestinale ed enterorragia (se compaiono si
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modifica la formula leucocitaria leucocitosi neutrofila mentre nella salmonellosi non complicata c eosinopenia) e nevrassite tifosa 4. sfebbramento: anche questo richiederebbe una settimana ma con unadeguata terapia antibiotica dura 2-3 gg e impiegando anche uno steroide solo 1 giorno: lo steroide per non va impiegato da solo perch produce solo una guarigione fittizia, mentre resta il pericolo delle complicanze Diagnosi Nel 1-2 settenario positiva lemocoltura, che lesame dirimente insieme alla sieroagglutinazione (reazione di Widal) che rivela la comparsa si Ab (agglutinine) nei confronti degli Ag batterici O ed H e che comincia a positivizzarsi alla fine della 1 settimana. La coprocoltura invece si positivizza solo nel 3 settenario e serve per stabilire solo lo stato di portatore cronico ma NON per fare diagnosi. Terapia Ceftriaxone 500 mg x 3/die x 15 gg + ciprofloxacina In passato il farmaco di 1 scelta era il Cloramfenicolo ma con questi la prognosi migliore. Esiste anche un vaccino con germi attenuati che garantisce una protezione per 2 anni. COLERA una enterite acuta causata da Vibrio Cholerae, endemica in Asia ed epidemica in Europa (lultima pandemia risale al 1961). Linfezione si trasmette per via orofecale attraverso lacqua ed i cibi contaminati o per contatto diretto con il materiale fecale infetto (FFFF) In particolare la trasmissione avviene tramite i frutti di mare mangiati crudi. Il periodo di incubazione di 2-3 giorni. Il Vibrio Colerae sensibile al PH gastrico perci necessaria una alta concentrazione di Vibrioni perch questi possano superare la barriera gastrica e raggiungere lintestino tenue (individui con acloridria sono maggiormente suscettibili). I vibrioni si moltiplicano nella superficie della mucosa intestinale dellileo (talvolta anche del colon) senza penetrare nellepitelio non sono cio invasivi. Lazione patogena viene svolta esclusivamente da una enterotossina la tossina colerica costituita da una subunit A e 5 subunit B che la circondano come una corona. Le subunit B si legano ai recettori degli enterociti costituiti dai gangliosidi M permettendo alla subunit di penetrare nel citosol. Dalla subunit A si libera il frammento A1 che si lega alla proteina G che attiva ladenilato ciclasi innalzando i livelli intracellulari di cAMP che determina una ipersecrezione di elettroliti da parte degli enterociti. Gli elettroliti provocano per richiamo osmotico lafflusso di un gran volume di acqua che nei casi pi gravi pu anche raggiungere i 14 litri al giorno con pi di 10 scariche lora (diarrea secretiva). La tossina inoltre determina vasodilatazione dei capillari con trasudazione di liquidi. Non essendo il batterio invasivo le alterazioni della parete intestinale sono minime e rappresentate da lieve infiltrato infiammatorio della lamina propria e piccole lesioni allapice dei villi. Clinica Clinicamente il colera si presenta bruscamente con numerose scariche diarroiche (anche 50-100 al giorno), non precedute n accompagnate da febbre o dolori addominali ma da vomito. Le feci si presentano acquose e biancastre e possono contenere fiocchi di muco assumendo laspetto ad acqua di riso, peraltro hanno un odore dolciastro contrariamente a quanto si potrebbe immaginare. Esse sono praticamente isotoniche con il plasma, infatti le concentrazioni dei vari elettroliti sono: [Na+]=130 mEq/l, [Cl-]=95 mEq/l; le concentrazioni di HCO3- e di K+ sono rispettivamente doppie e quadruple di quelle del plasma, motivo per cui la diarrea pu portare ad acidosi e spasmi muscolari. La diarrea profusa provoca disidratazione ( tachicardia, ipotensione con polso filiforme, marcata emoconcentrazione, oliguria, sudorazione algida vischiosa, occhi infossati, guance scavate, naso affilato). Il sensorio integro tranne che nelle fasi che precedono lexitus, che sopravviene nel 60% dei pazienti non trattati. Diagnosi Il vibrione isolabile ampiamente dalle feci: provvisoriamente esse possono essere mescolate ad acqua peptonata, poich il pH alcalino favorisce il vibrione, poi in altri terreni selettivi.
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Terapia imperativo innanzitutto reidratare il paziente, ma non con soluzione fisiologica semplice, poich questa provoca sovraccarico del cuore sinistro ed edema polmonare. Si usa una soluzione sostitutiva bilanciata cos composta: 5 g di NaCl, 4 g di NaHCO3, 1 g KCl in 1 litro di H20 (soluzione 5-4-1). Alternativamente pu essere usata la seguente preparazione: 600 ml di sol. Fisiologica, 400 ml di glucosata al 32%, 17 ml KCl, 25 ml di NaHCO3. Visto che non compromessa la capacit di assorbimento stato definitivamente provato che la soluzione si pu dare x os, tuttavia se presente vomito o se il paziente parzialmente incosciente si procede allinfusione EV; la velocit dinfusione pu essere regolata in base a: 1. peso del paziente: va dato un volume di soluzione pari al 10% del peso corporeo nelle prime 24h (il 50% di questo nella prima ora dal ricovero) 2. peso specifico del plasma: VN=1025; per ogni unit di peso specifico in difetto infondere 4 ml di soluzione per valutare lefficacia della reidratazione si misura la PA e la diuresi. Per la terapia di mantenimento si calcolano tutte le perdite (i letti dei malati di colera hanno un buco centrale sotto con un secchio graduato) e si reinfondono (non le perdite ovviamente bens altri liquidi). Gli antibiotici servono ad abbassare la carica vibrionica pi rapidamente: i pi efficaci sono le tetracicline e i fluorochinoloni (ciprofloxacina) Profilassi: isolamento del paziente e denuncia del caso; chemioprofilassi con tetracicline e cotrimossazolo; invito a uno stile di vita attento. Enterocolite stafilococcica una infezione conseguente alla moltiplicazione dello Stafilococcus Aureus a livello della mucosa intestinale. Lo S.Aureus un normale componente della flora batterica intestinale perci la sintomatologia compare solo quando esso viene a costituire la parte pi cospicua della flora gram+ in genere per piazzamento della normale flora commensale a causa di un trattamento antibiotico (cloramfenicolo, tetracicline, neomicina etc.) o per riduzione dei poteri di difesa dellospite. Sono pi colpiti neonati e soggetti anziani. I reperti anatomopatologici sono sovrapponibili a quelli della colite pseudomembranosa. Lesordio si ha dopo alcune settimane dallinizio della terapia antibiotica ed brusco, caratterizzato da dolori addominali, febbre, nausea, vomito e diarrea. La diarrea di tipo essudativo e la perdita di liquidi cospicua e porta a disidratazione e squilibri idroelettrolitici. La terapia si basa sulla correzione degli squilibri idroelettrolitici e sullinterruzione degli antibiotici causali. Si possono somministrare anche antibiotici attivi sullo S. Aureus come vancomicina e teicoplanina. Enterite da Escherichia Coli I tipi patogeni di escherichia Coli che determinano enterite sono: ETEC enterotossigeni: sono la principale causa di diarrea infantile nei paesi sottosviluppati e di diarrea del viaggiatore, devono la loro azione patogena alla produzione di 2 potenti enterotossine che determinano diarrea secretiva EPEC enteropatogeni: che determinano diarrea nei bambini, sono caratterizzati da una peculiare adesivit per le membrane degli enterociti e provocano diarrea mucosanguinolenta EIEC enteroinvasivi: sono responsabili di una dissenteria simile a quella provocata da Shigella, invadono le cellule della mucosa dellintestino crasso al cui interno si moltiplicano provocandone la lisi EAEC enteroadesivi: colonizzano lintestino tenue provocando una diarrea persistente con vomito e disidratazione EHEC enteroemorragici: producono 2 potenti citotossine che entrano nel circolo ematico e si legano alle cellule endoteliali dove stimolano il rilascio di citochine che provocano fenomeni emorragici a livello del colon (colite emorragica) SNC e rene (sindrome uremico-emolitica: IRA, anemia emolitica microangiopatica e trombocitopenia)
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Shigellosi o dissenteria bacillare caratterizzata da una breve periodo di incubazione, i sintomi sono rappresentati da violente scariche diarroiche con feci prima acquose e poi mucosangionolente. Il contagio avviene per via orofecale tramite acqua e cibi contaminati. Le Shigelle vanno a localizzarsi a livello della mucosa del colon penetrano negli enterociti e si riproducono allinterno dei vacuoli fagocitari. Esse inoltre producono una potente enterotossica, la tossina di Shiga, che provoca la necrosi dellepitelio del colon tramite blocco della sintesi proteica. La Shigella Dissenterie inoltre produce anche una esotossina simile a quella di E.C. enteroemorragico che determina la sindrome uremico-emolitica. Per quanto riguarda le alterazioni anatomopatologiche inizialmente un essudato fibrino-suppurativo ricopre la mucosa a tratti e poi diffusamente producendo una pseudomembrana. Si instaura quindi una reazione infiammatoria allinterno della mucosa intestinale con infiltrato linfomonocitario nella lamina propria e ulcere superficiali con infiltrato di PMN. Con la remissione della malattia le ulcere guariscono con la rigenerazione dellepitelio mucoso. Colite amebica causata da un parassita commensale dellintestino crasso detto Entamoeba Histolitica. La trasmissione dellinfezione avviene per via orofecale tramite acqua e cibi contaminati. LEntamoeba viene ingerita sotto forma di cisti che sotto lazione del succo gastrico si trasforma in trofozoita che rappresenta la forma metaboliticamente attiva la quale invade le pareti del colon e produce enzimi citolitico che determinano danno tissutale con formazione di ulcere. I parassiti vengono eliminati con le feci sotto forma di trofozoiti nelle forme acute e di cisti nelle forme croniche e nello stato di portatore. La capacit patogena del parassita dipende dalla sua trasformazione dalla forma minuta alla forma invasiva in seguito a diversi stimoli e situazioni dellospite: flora batterica intestinale, stato di nutrizione, condizioni del sistema immune. Allinfezione per tanto pu far seguito: Stato di portatore sano in cui il trofizoita presente in forma minuta, rappresenta un serbatoi dellinfezione in quanto elimina la cisti con le feci Amebiasi intestinale in cui il trofoziota presenta in forma magna invasiva che penetra nella mucosa, invade le cripte attraverso cui si apre un varco nella lamina propria e determina danno con formazione di ulcere (tipicamente a forma di fiasco con un collo stretto ed unampia base) che possono determinare anche perforazione con peritonite, clinicamente si ha diarrea mucosanguinolenta, raramente si pu avere la formazione di un ameboma caratterizzato da un focolaio di intensa risposta granuleggiante ai parassiti In circa il 40% dei pazienti con dissenteria amebica i parassiti penetrano nei vasi portali ed embolizzato il fegato producendo ascessi solitari o multipli (ascessi amebici epatici). La diagnosi viene fatta tramite la ricerca del parassita nelle feci.
GASTROENTERITI VIRALI
Nei paesi sviluppati la diarrea infettiva rimane un importante causa di morbilit sia negli adulti che nei bambini; gli agenti eziologici pi frequenti sono due distinti gruppi di virus, i Rotavirus e i virus di Norwalk.
ROTAVIRUS Appartengono alla famiglia delle Reoviridae e hanno la caratteristica di avere un genoma frammentato in 11 segmenti di RNA a doppia elica, motivo per cui i Rotavirus vanno incontro con elevata frequenza a fenomeni di ricombinazione genetica (anche se non noto quanto questo aspetto sia importante nel generare la diversit antigenica). L'infezione da Rotavirus ubiquitaria e all'et di tre anni virtualmente ogni bambino ha contratto almeno una volta l'infezione; nelle zone a clima temperato l'infezione segue l'andamento stagionale, verificandosi nei mesi invernali. I rotavirus sono responsabili del 30-50% di tutti i casi diarrea che richiedono ospedalizzazione o intensa reidratazione; bench la maggior parte dei casi interessi i bambini al di sotto dei tre anni, si riscontrano frequentemente associati a diarrea negli adulti, particolarmente negli anziani e negli immunocompromessi (malati di AIDS). Le infezioni subcliniche sono comunque la maggioranza dei casi,
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per lo pi tra gli adulti, ma anche tra i bambini, nei quali conferiscono un'immunit che dura tre anni circa. Negli adulti con bassi livelli di IgAs si possono verificare reinfezioni sintomatiche, che potenziano l'immunit. I rotavirus vengono abbondantemente eliminati con le feci ed presumibile che la trasmissione avvenga per via oro-fecale. I rotavirus causano un'infezione litica delle cellule mature poste all'estremit dei villi dell'intestino tenue: esse sono sostituite da cellule immature con inefficienti capacit assorbitive: la diarrea quindi osmotica da malassorbimento e pu essere occasionalmente fatale. L'esordio dei sintomi in genere brusco, con vomito e diarrea e, in 1/3 dei casi, febbre anche superiore a 39C. I sintomi gastroenterici, che si esauriscono tra il 2 e il 6 giorno, sono accompagnati a sintomi respiratori, anche se non c' evidenza che i rotavirus siano capaci di replicarsi nelle cellule dell'apparato respiratorio. Altre sindromi cliniche di volta in volta associate a infezione da rotvirus sono; sindrome di Reye, meningoencefaliti, polmoniti, enterocoliti necrotizzanti, porpora di SH, CID ecc... Probabilmente nella maggior parte dei casi questa associazione casuale. Diagnosi: esistono numerosi kit per la rilevazione degli Ag dei rotavirus direttamente in campioni di feci, come pure le DNA probes; clinicamente invece non ci sono segni patognomonici, eccetto forse una maggiore disidratazione. Terapia: il pi delle volte sufficiente una terapia reidratante orale standard (solo nei casi gravi si rende necessaria una reidratazione per via endovenosa). Poich l'infezione da rotavirus ampiamente diffusa anche nei paesi sviluppati, improbabile che possa essere prevenuta solo attraverso misure igienico sanitarie; per quanto riguarda il futuro allo studio un vaccino vivo attenuato. VIRUS DI NORWALK E CALICIVIRUS ENTERICI CORRELATI Rappresentano gli agenti eziologici pi frequentemente studiati responsabili di gastroenteriti acute non batteriche. L'infezione da virus di Norwalk assai comune e non ha andamento stagionale; il primo contatto si verifica in un et considerevolmente pi bassa nei bambini dei paesi meno sviluppati, in conseguenza del fatto che la trasmissione oro - fecale. Tuttavia il virus di Norwalk ritenuto responsabile di numerose epidemie di gastroenterite virale di origine alimentare (cibi e acqua potabile), soprattutto in alberghi, navi da crociera e scuole. Il reale impatto della diarrea da esso provocata nei paesi meno sviluppati difficilmente quantificabile poich l'epidemiologia va differenziata da quella degli altri calicivirus enterici. L'infezione limitata al tratto prossimale di intestino tenue, al livello del quale si ha accorciamento dei villi, iperplasia criptica e infiltrazione della lamina propria da parte di monociti e polimorfonucleati; non sono note le cellule nelle quali si verifica la replicazione virale. Le alterazioni funzionali si riflettono in: steatorrea, malassorbimento dei carboidrati e diminuiti livelli di alcuni enzimi dell'orletto a spazzola; non vi sono invece alterazioni nell'attivit dell'Adenil ciclasi. Dopo un periodo di incubazione compreso tra 18 e 72 ore, la malattia esordisce improvvisamente con nausea e crampi, seguiti da vomito (pi nei bambini) e/o diarrea; met dei pazienti presenta anche febbricola, cefalea e mialgie. Le feci non sono infiammatorie. La malattia generalmente lieve e ad auto risoluzione spontanea nell'arco di un paio di giorni. La maggior parte dei pazienti non sviluppa una resistenza a lungo termine (due o pi anni) alla reinfezione; il dato pi curioso che c' una reazione paradossale tra livelli di anticorpi specifici nel siero e nell'intestino e suscettibilit alla malattia: sembra quindi che la risposta immunitaria non sia il fattore determinante nella protezione, per cui anche il ruolo di un'eventuale vaccinazione sarebbe dubbio. Trattandosi di forme acute e a risoluzione spontanea, normalmente non necessaria la diagnosi eziologica (peraltro possibile con test radioimmunologici e immunoenzimatici) e nemmeno la terapia (solo nei casi gravi indicata la reidratazione). ALTRI VIRUS PATOGENI ENTERICI
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Gli adenovirus enterici non coltivabili costituiscono una causa minore (10%) di diarrea nei neonati e nei bambini, mentre il loro ruolo negli adulti e nei paesi meno sviluppati non conosciuto; questo gruppo differisce dagli altri adenovirus per fattori che includono la diversit dei sierotipi e lo spettro di di gestione con enzimi di restrizione. Gli astrovirus sono emersi come agenti comuni di diarrea in ospiti immunocompromessi (soprattutto trapiantati di midollo osseo e affetti da Aids): la recente disponibilit di saggi diagnostici specifici e sensibili, potrebbe ampliare la conoscenza della loro reale portata. I coronavirus sono spesso responsabili di diarrea in una grande variet di animali, ma le particelle virali identificate nelle feci pazienti con diarrea non hanno le caratteristiche morfologiche di questi virus e potrebbero rappresentare prodotti di degradazione batterica o frammenti cellulari.
INFEZIONI DA HERPES VIRUS

Gli herpes virus sono virus a DNA suddivisi in 3 sottofamiglie: -herpes virus: crescita rapida, scarsa selettivit cellulare, effetto citopatico herpes simplex di tipo 1 HSV 1 herpes simplex di tipo 2 HSV 2 varicella zoster HSV 3 o VZV -herpes virus: crescita lenta, selettivit cellulare, effetto citopatico citomegalovirus HSV 5 o CMV herpes virus linfotropico HSV 6 e HSV 7 -herpes virus: crescita lenta in cellule linfoidi, integrazione nel genoma virale con immortalizzazione (oncogenicit) virus di Eipstein Barr HSV 4 o EBV HSV 8 Gli herpes virus sono virioni rotondeggianti di 120 nm di diametro, il genoma formato da una molecola di DNA lineare bicatenaria rivestita da un capside icosaedrico avvolto in un mantello (costituito dalla membrana citoplasmatica e nucleare della cellula ospite e da glicoproteine di origine virale) che rende il virus sensibile al PH acido, ai solventi ai detergenti ed allessicamento. Il virus comunque relativamente stabile a temperatura ambiente ma ha scarsa sopravvivenza nellambiente. Lo spazio tra il capside ed il mantello chiamato tegumento e contiene proteine ed enzimi virali. Il ciclo di replicazione inizia con lendocitosi mediata da recettore (le glicoproteine dellenvelope riconoscono il R e inducono Ab neutralizzanti) si ha quindi il rilascio del nucleocapside nel citoplasma e la migrazione del genoma nel nucleo. La trascrizione del genoma avviene in 3 fasi: 1. attivazione da parte delle proteine del tegumento dei geni immediati che trascrivono le proteine immediate che regolano la trascrizione del genoma 2. proteine precoci che sono enzimi tra cui la DNA-polimerasi che determina la replica del genoma 3. proteine tradive che sono proteine strutturali che regolano lassemblaggio del virione lassemblaggio del virione avviene allinterno del nucleo ed il virus gemma dalla membrana nucleare (in coltura infatti si hanno inclusioni nucleari). Nel caso dellEBV si ha integrazione dei geni virali nel genoma della cellula ospite, il provirus non rimane totalmente quiescente ma si ha lespressione di geni virali selettivi (geni regolatori). La trasformazione cellulare documentata soltanto per i virus linfotropici: EBV: linfomi B e T, carcinoma nasofaringeo, leiomiosarcoma HSV 8: linfomi, sarcoma di Kaposi, malattia di Castelman multicentrica Il tropismo dipende dal tipo di virus: HSV e HZV : cellule epiteliali e fibroblasti CMV: fibroblasti EBV: linfociti B HSV 6 e 7: linfociti T CD 4 La trasmissione dellinfezione avviene da individui con virus in attiva replicazione, ad eccezione di trasfusioni e trapianti in cui il virus pu essere in fase di latenza.
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La trasmissione pu avvenire per contatto diretto: Lesioni infette: HSV 1 e 2 e VZV Rapporti sessuali: HSV 2 e CMV Saliva: EBV, HSV 6 e 7 Sangue e trapianti: CMV e EBV O per contatto indiretto: Inalazione di aerosol: VZV Trasfusioni trapianti: CMV, EBV Per quanto riguarda la patogenesi ci sono 3 meccanismi di danno: 1. azione diretta lesioni cutanee o mucose HSV, HZV lesioni viscerali HSV; VZV, CMV 2. azione immunomediata eritema polimorfo complicanze ematologiche (anemia emolitica, trombocitopenia) complicanze neurologiche (postinfettiva) 3. trasformazione neoplastica linfomi B, carcinoma nasofarigneo EBV sarcoma di Kaposi HSV 8 HERPES SIMPLEX I virus di tipo 1 e 2 si differenziano per Ag di superficie e Antirecettori che ne determinano il tropismo: mucosa orale HSV 1 genitale HSV 2 e congiuntivele entrambi LHSV prevale nellinfanzia mentre lHSV 2 nella pubert. Lingresso avviene attraverso la mucosa o la cute abrasa, si ha quindi la replica a livello delle cellule epiteliali. Linfezione pu essere asintomatica o manifestarsi con la presenza di vescicole espressione delleffetto citopatico del virus. La risposta immunitaria che sia umorale che cellulo-mediata e porta alla guarigione clinica. Gli Ab limitano la diffusione del virus, limmunit cellulomediata fondamentale per la risoluzione dellinfezione, in sua assenza si ha disseminazione del virus. Dalla sede di infezione primaria quindi il virus migra in modo retrogrado lungo le terminazioni nervose sensitive e raggiunge i gangli sensitivi corrispondenti: trigemino HSV 1 e lombosacrale HSV 2. Qui il virus infetta i neuroni dove stabilisce una infezione latente che dura per tutta la vita e rende lindividuo una fonte perenne di contagio. Il virus va incontro a riattivazione in seguito a vari stimoli: stress, malattie concomitanti, traumi locali, febbre, esposizione ai raggi solari o elevate temperature, sbalzi ormonali. Si ha quindi la diffusione periferica nella sede di infezione primaria del virus riattivato e ricorrenza dellinfezione con produzione delle stesse lesioni. Le infezioni ricorrenti sono in genere meno severe e di minore durata rispetto alla primaria a causa dellinstaurarsi di una memoria immunologica. Clinica Linfezione primaria frequentemente asintomatica o si pu manifestare con: gengivostomatite e faringite (HSV 1): pi frequente nei bambini e meno negli adulti; dopo un periodo di incubazione di 2-12 giorni, compare febbre ed angina, vescicole o ulcerazioni piatte dolorose di tipo aftoso su base eritematosa, sulla mucosa orale e faringea, lingua, gengive, palato molle estese alle labbra. Spesso le vescicole si estendono alla cute perilabiale. presente linfoadenopatia satellite, i linfonodi sono palpabili e dolenti. Si risolve in 14-21 giorni. Non facile la diagnosi differenziale con eritema multiforme, forme infettive, sindrome di S.J. Herpes cutaneo (HSV 1 e 2): pi frequente nella seconda infanzia e nelladulto che spesso si contagia per motivi professionali (medici, dentisti, infermieri) o nella pratica degli sport. Le lesioni che compaiono sulla parte superiore del corpo sono dovute allHSV 1 mentre quelle che compaiono nella parte inferiore allHSV 2, quelle a livello delle mani possono essere dovute ad entrambi i virus. Si ha la comparsa delle classiche vescicole spesso accompagnata a febbre ed adenopatie. Lherpes cutaneo traumatico dovuto alla penetrazione del virus attraverso soluzioni di continuo (punture, abrasioni,
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escoriazioni, ustioni) con formazione di vescicole e febbre e linfoadenopatia. Lherpes cutaneo disseminato caratterizzato dalla disseminazione delleruzione cutanea a vaste superfici cutanee o a tutto il corpo. Si verifica quando sono presenti condizioni di immunodepressione. Herpes oculare (HSV 1): si verifica rigonfiamento e congestione della congiuntiva (congiuntivite)con opacit superficiale della cornea e la comparsa di un linfonodo retroauricolare palpabile. Sono presenti vescicole sulla cute e sul bordo palpebrale. Si pu avere anche interessamento corneale sotto forma di piccole lesioni puntiformi (cheratocongiuntivite). Herpes genitale primitivo: dopo incubazione di 2-7 giorni compare febbre, adenopatia inguinale bilaterale, lesioni vescicolari a livello della vulva, vagina, perineo, ano, glande, pene. Nella donna si pu avere anche interessamento cervicale ed stata avanzata lipotesi che lHSV 2 possa essere un cofattore insieme al papilloma virus per il cancro della cervice uterina. importante la diagnosi differenziale con la sifilide in cui si ha una maggiore infiltrazione dei tessuti, con lesione pi consistente, non dolorosa ed in genere singola. Lherpes genitale ha la tendenza a recidivare maggiore delle altre manifestazioni erpetiche ed particolarmente doloroso. Le ricorrenze sono caratterizzate da segni sistemici meno severi e coinvolgimento locale meno esteso, si manifestano con: Herpes labialis localizzato nella regioneperilabiale inferiore o superiore, si manifesta come una eruzione eritematopapulosa spesso preceduta da prurito e bruciore dacui si formano vescicole superficiali a grappolo che tendono a confluire e successivamente si rompono lasciando una abrasione da cui geme liquido che si rapprende formando squamo-croste che si distaccano senza lasciare cicatrici (che si formano soltanto in caso di superinfezione). Herpes ocularis caratterizzato a differenza dellinfezione primaria dal costante coinvolgimento della cornea, mentre rara la congiuntivite. La cheratite si manifesta come una tipica ulcera dendridica. Herpes genitalis Si possono anche avere forme cliniche particolari: Encefalite erpetica ritenuta la pi frequente encefalite sporadica, rappresentando il 10-20% di tutte le encefaliti acute. Per lo pi espressione di una infezione primaria, ma si pu osservare anche nel corso di ricorrenze. La propagazione del virus al SNC pu avvenire per via ematogena o attraverso i tronchi nervosi. una forma di encefalite necrotico emorragica con localizzazione temporale, asimmetrica. presente una modesta pleiocitosi liquorale. Le convulsioni localizzate o generalizzate si osservano pi frequentemente che in altre encefaliti virali e i segni meningei sono presneti nel 50% dei casi. Caratteristiche sono le turbe psichiche: turbe della personalit, sindromi allucinatorie, deficit mnemonici ma anche turbe del linguaggio. Levoluzione verso il coma frequente e il decorso spesso rapido e drammatico.lesito letale nel 40% dei casi ma anche tra quelli che evolvono a guarigione permangono esiti neuropsichici gravi nell80% dei casi. Infezioni neonatali HSV 2 Sono dovute a diffusione retrograda del virus (infezioni congenite) o a infezione durante il passaggio nel canale del parto (infezioni connatali). Il rischio maggiore se linfezione stata acquisita recentemente. Le manifestazioni possono essere lievi e localizzate o disseminate. Linfezione congenita si manifesta alla nascita con ittero, epatosplenomegalia, diatesi emorragica, microcefalia, microftalmia, convulsioni, corioretinite e vescicole cutanee. Linfezione connatale si manifesta dopo alcuni giorni o settimane spesso in un prematuro con lesioni cutanee o mucose disseminate e lesioni necrotico-emorragiche a carico di vari organi (fegato, apparato respiratorio, surreni), le lesioni sono generalizzate perch lospite indifeso visto che non c passaggio di Ab materni. Infezioni dellospite compromesso Coinvolgono il paziente geriatrico, le gestanti, i pazienti con AIDS e i trapiantati. Si verifica disseminazione ematogena del virus con manifestazioni generalizzate caratterizzate in particolare da coinvolgimento respiratorio (tracheobronchiti, polmoniti) e gastrointestinale (esofagite, coliti, epatiti).
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Diagnosi Lisolamento del virus pu essere fatto dal liquido delle vescicole o dal raschiamento delle lesioni, dalla saliva, dalle secrezioni vaginali, dal liquor. Un esame rapido e semplice il test citodiagnostico di Tzanck che consiste nello strisciare su un vetrino il materiale ottenuto dal pavimento di una vescicola e colorare con Giemsa, esso evidenzia cellule giganti multinucleate (visto che il virus in grado di passare direttamente da una cellula allaltra formando sincizi) e inclusioni nucleari (visto che il virus si replica allinterno del nucleo). Pu essere fatta ibridizzazione diretta del DNA sul campione o Ab monoclonali verso antigeni specifici (che permette di differenziare HSV 1 da HSV 2) o coltura cellulare su cellule diploidi umane o cellule in linea continua che evidenzia effetto citopatico entro 24-48 ore. Linfezione primaria erpetica pu essere provata dalla sieroconversione o dallaumento del titolo anticorpale ma richiede 15-20 giorni per dare risultati significativi. La sierologia invece non ha alcun valore in caso di ricorrenze che non si associano ad un incremento del titolo anticorpale. Terapia La terapia in genere non indicata nella maggior parte delle riattivazioni dellospite immunocompetenti, mentre indicata nelle forme primarie e nelle ricorrenze associate a complicanze e nellospite immunodepresso. Acyclovir 200 mg/Kg 5 volte al giorno per os per 10 gg Acyclovir 5-10 mg/Kg 3 volte al giorno iv per 10 giorni Sono stati segnalati ceppi R allacyclovir in questo caso si usa il foscarnet (40 mg/Kg ogni 8 ore). Si pu fare anche una sieroprofilassi nei pazienti immunodepressi o in quelli immunocompetenti che presentino un alto tasso di recidive, che si basa su una terapia di 7 giorni la mese per alcuni cicli. Esiste anche una pomata ad azione topica di acyclovir al 3% o 5% che pu essere utilizzata per le recidive. Virus della varicella zoster (VZV) responsabile di 2 distinti quadri clinici: 1. Infezione primaria varicella 2. Riattivazione dellinfezione herpes zoster Varicella una malattia infettiva acuta contagiosa caratterizzata dalla comparsa di un tipico esantema vescicolare non doloroso (malattia esantematica). Colpisce soprattutto bambini tra 1-13 anni, ma pu colpire anche gli adulti. Lincubazione di 15 giorni, il periodo di invasione assente, il periodo infettante va da 48 ore prima del rash alla fase crostosa (5 giorni dopo la comparsa delle prime ondate di vescicole). una malattia altamente contagiosa: la trasmissione avviene per contagio diretto dal liquido contenuto nelle vescicole o indiretto per via inalatoria (a differenza delle infezioni da Coxakiae), non molto frequente ma possibile contrarre linfezione da un paziente affetto da herpes zoster. Il virus colonizza le vie respiratori e attraverso i linfatici raggiunge il sangue dove determina una viremia primaria, infetta quindi le cellule del SRE e da una viremia secondaria con la localizzazione definitiva a livello della cute. La replica allinterno delle cellule del derma porta a degenerazione balloniforme di queste con formazione di vescicole ed anche necrosi con emorragie. Lesordio con febbre non elevata, malessere generale ed esantema maculo-papulo-vescicolare ad evoluzione crostosa (la febbre e il malessere si manifestano contemporaneamente allesantema = periodo di invasione assente). Le prime manifestazioni sono maculo-papule pruriginose che evolvono in vescicole con parete sottile, contententi liquido limpido (a goccia di rugiada) e circondate da un alone eritematoso. Successivamente il contenuto si intorbida, la vescicola si avvalla al centro cio compare la cosiddetta ombelicatura e successivamente si secca a formare una crosta che cade dopo alcuni giorni senza lasciare una cicatrice. Sono presenti anche lesioni mucose di tipo erosivo-ulcerativo e linfoadenopatia generalizzata. Lesantema dura circa 1-2 settimane. Le caratteristiche peculiari dellesantema sono: o diffusione centripeta: compare inizialmente al tronco e alladdome quindi si estende agli arti, al volto, alla mucosa orale e al quoio capelluto d.d. con vaiolo in cui si ha una diffusione centripeta o esantema a cielo stellato cio le lesioni sono asincrone e quindi in diverso stadio evolutivo perci si ha un polimorfismo (d.d con vaiolo in cui le lesioni sono sincrone monomorfe)
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esantema senza evoluzione pustolosa ma con formazione direttamente di croste d.d. vaiolo in cui si formano pustole con liquido torbido allinterno assenza di cicatrice d.d. vaiolo assenza del periodo di invasione d.d. vaiolo in cui c periodo di invasione con febbre vescicole piccole e ombelicate
possibili complicanze sono: o atassia cerebellare 20 giorni dopo lesantema o encefalite nello 0.1-0.2% dei casi, con letalit del 5-20% e sequele nel 15% dei sopravvissuti (a differenza del morbillo) quindi va fatta la terapia anche con antiedemigeni o polmonite primaria varicellosa che colpisce il 20% di adulti, soprattutto immunocompromessi o sindrome di Reye in caso di somministrazione di aspirina, perci va somministrato paracetamolo per abbassare la febbre nellimmunocompromesso si pu avere: o progressivo coinvolgimento degli organi interni (polmone, fegato, SNC) o porpora varicellosa caratterizzata da estesa necrosi con emorragie: ematemesi, melena, ematuria, epistassi (associata a trombocitopenia dovuta allazione diretta del virus o a patogenesi immunologica) o varicella gangrenosa (evoluzione ulcerosa e necrotizzante delle vescicole) la varicella congenita rarissima (il rischio di infezione in gravidanza minimo) si manifesta con anomalie oculari, ipoplasia degli arti e deficit neurologici. la varicella perinatale pi grave e pi frequente: essendo lospite indifeso (in assenza di Ab materni protettivi) si ha diffusione del virus, progressivo interessamento sistemico con letalit del 30%. Zooster la reinfezione da parte dellVZV caratterizzata da eruzione vescicolosa dolorosa con distribuzione metamerica nella cute innervata da un ben determinato tronco nervoso. Naturalmente questa malattia non si trasmette direttamente ma solo tramite la rosolia. Sono colpiti esclusivamente i soggetti con pregressa infezione da VZV. Sono prevalentemente interessate le et avanzate ed i soggetti con deficit della ICM, in particolare pazienti diabetici, tanto che lherpes zoster pu rivelare la presenza di un diabete. Dopo linfezione primaria infatti si verifica una fase di latenza del virus nei gangli nervosi sensitivi cui pu seguire una riattivazione a causa della riduzione della ICM. Il virus diffonde lungo le terminazioni nervose sensitive fino a raggiungere il distretto cutaneo innervato dal ganglio (dermatomero) dove provoca nuovamente rash cutaneo associato a forti dolori (fuoco di S. Antonio). presente una fase pre-eruttiva caratterizzata da febbre, dolore, parestesie, iperestesie sul dermatomero. Compaiono quindi le vescicole dermoepidermiche, profonde con tetto resistente, tipicamente riunite a grappolo, che seguono la distribuzione radicolare e si estendono trasversalmente nel tronco e orizzontalmente negli arti. Le lesioni sono quasi sempre monolaterali e si arrestano nel rafe mediano. Si pu avere linfoadenopatia dolente. Le lesioni regrediscono in 2-4 settimane lasciando spesso cicatrici permanenti, depresse, discromiche. Normalmente la replicazione virale viene controllata ed un secondo attacco di zoster raro. Il dolore pu essere particolarmente lancinante e difficilmente controllabile. Possono essere interessate le sedi di distribuzione di nervi sia cranici che spinali. Le principali sedi di localizzazione sono torace, collo, volto, regione lombare e sacrale. Linteressamento del nervo oftalmico pu determinare cheratocongiuntivite, del frontale lesioni del cuoio capelluto, della fronte e della met mediale della palpebra superiore e del ganglio genicolato eruzioni del padiglione auricolare e palato molle con perdita del gusto (sindrome di Hunt). La localizzazione in regione lombosacrale pu causare anche disturbi viscerali quali stipsi, disuria e coliche. Nel 2-5% dei casi si pu avere generalizzazione dellinfezione. Si possono aver complicazioni come la nevralgia posterpetica che persiste per mesi/anni. Diagnosi Si basa sullisolamento del virus dai fluidi delle vescicole e coltura su fibroblasti embrionari umani dove si evidenziano tipiche cellula multinucleate contenenti inclusi intranucleari eosinofili. I test sierologici sono diagnostici se evidenziano la presenza di IgM o sieroconversione per la varicella (nello zoster vi sono solo IgG).
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Terapia La terapia della varicella sintomatica: antipiretici (non aspirina ma paracetamolo), antistaminici e antisettici o antibiotici per ridurre le sovrainfezioni. In caso di pazienti immunodepressi va fatta lospedalizzazione e la somministrazione di acyclovir 10 mg/Kg ev per 3 volte al giorno per 15 giorni. I pazienti immunodepressi ed i neonati non immuni (infezione materna la termine della gravidanza) vanno protetti tramite profilassi passiva basata su Ig iperimmuni che prevengono o attenuano la sintomatologia. disponibile anche un vaccino vivo attenuato che da protezione nel 94-100% di bambini sani e nell89100% di bambini immunodepressi (6-64% di rash). Nellherpes zoster la somministrazione di acyclovir 800 mg 5 volte al giorno per os per 5 giorni riduce la durata delleruzione e la sintomatologia dolorosa. Nei soggetti immunodepressi necessario il ricovero ospedaliero e la somministrazione di acyclovir 10 mg/Kg 3 volte al giorno iv per 5-15 giorni. Anche il valacyclovir 1 g 3 volte al giorno os per 7-10 giorni in grado di ridurre la durata della sintomatologia dolorosa. Le Ig non svolgono nessuna azione preventiva nello Zoster. MONONUCLEOSI INFETTIVA una malattia infettiva acuta, scarsamente contagiosa, caratterizzata da febbre, angina, adenopatie, splenomegalia, leucocitosi e presenza in circolo di monociti atipici. frequente negli adolescenti (massima incidenza 13-25anni) dei paesi industrializzati, mentre nei paesi in via di sviluppo colpisce prevalentemente i bambini dove in genere decorre in modo asintomatico. Dopo la guarigione come anche nella forma asintomatica il virus continua ad essere eliminato in grandi quantit con la saliva per oltre un anno e leliminazione prosegue poi in modo saltuario per tutta la vita. La trasmissione avviene per via orofaringea con la saliva tramite il bacio o il contatto con oggetti contaminaati come bicchieri, piatti etc. ed anche attraverso il sangue. Il virus infetta inizialmente le cellule epiteliali dellorofaringe poi i linfociti B che possiedono il recettore C3b o CR 2 del sangue e del tessuto linfatico dove provoca una infezione di tipo immortalizzante. I linfociti B infatti vengono stimolati a proliferare indefinitivamente ed inoltre si verifica una attivazione policlonale con produzione di anticorpi eterofili che comprendono anche di auto-Ab contro eritrociti e piastrine che sono responsabili di eventuali manifestazioni di anemia e piastrinopenia autoimmune. I linfociti B trasformati presentano degli Ag di superficie che evocano la risposta cellulo-mediata dei linfociti T suppressor che appaiono come linfociti atipici che non sono quindi quelli infetti ma quelli attivati nei confronti di questi ultimi. Tutto ci determina una specie di reazione di rigetto che si esprime con interessamento degli organi del sistema reticolo-endoteliale (linfoadenomegalia ed epatosplenomegalia). Clinica Dopo un periodo di incubazione di 30-50 giorni si ha un esordio brusco con febbre (generalmente abbastanza elevata), malessere generale, faringodinia, cefalea e mialgia. Langina che si manifesta anche con odinofagia e disfagia, in genere di tipo pseudomembranoso (anche eritematosa, essudativa o ulcerosa) come quella difterica dalla quale si differenzia per il fatto che la pseudomembrana costituita da cellule infiammatorie non si dissolve in acqua. presente linfoadenopatia generalizzata, splenomegalia ed epatomegalia con incremento delle transaminasi e rash cutaneo nel 15% dei casi (dopo ampicillina nel 90%). Possibili complicanze sono: o rottura di milza dopo traumatismo per attivit fisica, perci indicato il riposo o ostruzione laringea o sindrome emorragica rara, da piastrinopenia autoimmune o anemia emolitica autoimmune o forme neurologiche <1%: encefaliti, meningiti, sindrome di Gullain-Barr lEBV agisce anche come cofattore del linfoma di Burkitt e del carcinoma nasofaringeo che per la sua maggiore frequenza in Cina sembra anche essere associato a predisposizione genetica e tipo di alimentazione. LEBV pu causare anche un linfoma a cellule B in pazienti con deficit del cromosoma X in cui si ha un deficit di produzione dei linfociti T suppressor con conseguente mancato controllo dei linfociti B infetti che si espandono dando luogo ad un quadro leucemico (sindrome linfoproliferativa X-linked).
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Diagnosi presente una linfomonocitosi con presenza di monociti atipici variabili per forma, dimensioni e morfologia del nucleo, con citoplasma azzurrofile, sarcoplasma e caratteri intermedi tra linfociti, monociti e plasmacellule. LEBV cresce in vitro soltanto nei linfociti B o in cellule epiteliali nesofaringee, non determina effetto citopatico, ma nelle cellule infettate il DNA virale presente nel nucleo in forma episodica o integrato nel genoma. Dopo linfezione le cellule che contengono il genoma virale integrato possono essere coltivate indefinitivamente e vengono denominate cellule trasformate o immortalizzate. Non viene fatta la coltura cellulare, mentre sono importanti le prove sierologiche: o reazione di Paul-Bunnel: test di agglutinazione con siero del paziente ed eritrociti di montone che esprimono 3 tipi di Ag: F, S, M; questultimo quello condiviso con lEBV: se si verifica agglutinazione, per vedere quali tipi di Ab siano responsabili si procede con la reazione di Davidson o reazione di Davidson: il siero viene aggiunto a rene di cavia che adsorbe gli Ab anti F ed S; se il siero stesso mantiene le propriet agglutinanti nella reazione di Paul-Bunnel test+ o ricerca di IgM antiEB-VCA o antigene capsidico che sono tipici della fase acuta dellinfezione e quindi importanti per la diagnosi conversione di anticorpi antiEB-NA o antigene nucleare, le IgG raggiungono un picco nella 3-4 settimana della malattia e possono persistere per tutta la vita importante la diagnosi differenziale con leucomi acuta, sindrome similmononucleosica (CMV, HIV, toxoplasma, Herpes), Listeriosi, Diferite. Terapia La terapia sintomatica: gli steroidi sono indicati soltanto in caso di severa ostruzione faringea, piastrinopenia o anemia emolitica. INFEZIONE DA CITOMEGALOVIRUS una infezione estremamente diffusa: 70-80% nei paesi industrializzati e 100% in Africa. La percentuale di infezione varia in base allet: o 30% ad 1 anno: infezioni congenite (passaggi attraverso la placenta) o perinatali (passaggio nel canale del parto o allattamento) o 40-80% a 10 anni: infezioni congenite o perinatale e infezioni trasmesse per via inalatoria o 90-100% nelladulto: infezioni congenite o perinatali, infezioni trasmesse per via inalatoria, sessuale (sperma, secrezioni cervicali, saliva) o tramite sangue, emoderivati e trapianti (virus in fase latente) il CMV si replica in fibroblasti, cellule epiteliali, macrofagi e PMN. Una volta acquisito il virus determina una infezione primaria che pu essere sintomatica o asintomatica, quindi permane in forma latente e si pu riattivare in seguito a condizioni di deficit della ICM determinando una infezione secondaria o riattivazione. Clinica Infezione congenita Il rischio di infezione da madre a figlio varia in base al periodo di gestazione: (1 e 2 trimestre 12.5%, 3 trimestre 37%); nellinfezione primaria il rischio del 50% di cui il 25% asintomatica, nelle infezioni secondarie, grazie alla parziale protezione svolta dagli Ab materni del 10% e le infezioni sono sempre asintomatiche. presente viruria positiva entro 7 giorni. Alla nascita si manifesta con la malattia citomegalica (letargia, ARDS, convulsioni, poi compare ittero, epatosplenomegalia, rash petecchiale, coinvolgimento multisistemico). Sequele sono rappresentate da microcefalia e corioretinite. Infezione perinatale Il rischio di infezione nel parto e nel post-partum (allattamento) del 57%. Linfezione in genere decorre asintomatica, ma pu manifestarsi con sindrome simil-mononucleosica e si possono avere sequele subdole come ipoacusia fino alla perdita delludito e ritardo mentale. La viruria in questo caso diventa positiva entro 4-8 settimane. Infezione nellospite immunocompetenti Linfezione in genere decorre asintomatica, ma pu manifestarsi anche con malattia febbrile pura, sindrome simil-mononucleosica.
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Si possono associare alla sindrome simil-mononucleosica anche: pneumopatia interstiziale, epatite granulomatosa (con incremento di transaminasi e -GT), meningoencefalite, miocardite, trombocitopenia o anemia emolitica e sindrome di Guillain-Barr. Infezione nellimmunodepresso Condizioni di rischio sono: trapianti dorgano, AIDS, emolinfopatie, immunodepressione farmacologica. Il trapianto dorgano pu rappresentare un cofattore dellinfezione primaria. Nei trapiantati dorgano linfezione da CMV associata spesso a GVHD (graft-host-disease) o HVGD (hostversus-graft-disease) con rigetto dellorgano trapiantato. GVHD un importante cofattore della polmonite da CMV del trapiantato di midollo, mentre HVGD un importante cofattore nella epatite da CMV dopo trapianto di fegato da donatore positivo. Le espressioni cliniche dellinfezione da CMV nellimmunodepresso sono diverse: o polmonite interstiziale che la manifestazione pi tipica, ha un andamento acuto che evolve verso lARDS con IRA o un andamento lento e progressivo nei pazienti con AIDS o corioretinite emorragica ( evolve verso la cecit) o epatite in genere anitterica ma itterica nei trapiantati di fegato o rinite emorragica frequente nei pazienti con AIDS o interessamento gastroenterico ulcerativo (in particolare esofagite e stomatite) o meningoencefaliti, radicolomieliti, mieliti ascendenti o adrenaliti (?) Diagnosi impossibile su base esclusivamente clinica, necessita quindi di una conferma laboratoristica. Lisolamento del virus su colture di fibroblasti umani dove determina la formazione di grandi inclusioni nucleari e citoplasmatiche, richiede tempi molto lunghi (4 settimane) perci vengono usate metodiche di isolamento rapide: o ricerca di antigeni immediati-precoci sui PMN circolanti o ricerca di antigeni precoci-immediati su colture in shell vials (24-48 ore) o utilizzazione di probes per ibridizzazione del DNA su campioni bioptici inoltre pu essere fatta la ricerca di IgM specifiche che utile per la diagnosi delle infezioni primarie. Poich lantigenemia positiva prima delle manifestazioni cliniche nei pazienti con AIDS utile il monitoraggio della viremia ogni settimana perch questa precedendo la localizzazione permette di fare una terapia preventiva. Anche nei pazienti immunodepressi utile una profilassi post-esposizionale in tutto il periodo in cui presente immunodepressione. Terapia Non necessaria nel paziente immunocompetenti, mentre utile nel paziente immunodepresso (per tutto il periodo di immunodepressione) e nelle infezioni congenite (paziente immunimmaturo): Ganciclovir 5 mg/Kg per 2 volte al giorno iv per 21 giorni, quindi 5 mg/Kg/die iv di mantenimento. Poco consigliato nei trapiantati di midollo perch mielotossico Foscarnet 60 mg/Kg per 3 volte al giorno per 21 giorni, poi 60 mg/Kg/die iv di mantenimento. Meno mielotossico ma pi nefrotossico La immunoprofilassi passiva con Ig anti-CMV utile nel ridurre il rischio di infezione primaria.
ESANTEMI INFETTIVI
Eruzioni cutanee localizzate o diffuse, che possono comparire anche in corso di allergie, intossicazioni e altre manifestazioni da ipersensibilit ad altre sostanze. La diagnosi clinica non sempre agevole, ma possono essere indicativi i seguenti criteri: tipo di lesione elementare: maculo-papulare, con eventuale evoluzione a vescicola (morbillo, rosolia); vescicole (HSV 1 e 2, VZV, Coxsackie, rickettsiosi varicelliforme), petecchie emorragiche (meningococcemia, febbre bottonosa e montagnosa, febbri emorragiche, tifo petecchiale) dimensioni: maculo-papule piccole scarlattina, intermedie (2-3 mm) rosolia, grandi (>5 mm) morbillo distribuzione topografica: scarlattina: diffusione sincrona in tutto lorganismo; morbillo e rosolia: diffusione cranio-caudale
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periodo dinvasione: lintervallo di tempo che intercorre tra linizio delle manifestazioni cliniche (solitamente febbre e altri sintomi sistemici) e linizio dellesantema; di 3-5 giorni nel morbillo, mentre assente nella rosolia, evoluzione: senza desquamazione; desquamazione furfuracea, lamellare o mista (tipica della scarlattina desquamazione furfuracea al tronco e lamellare agli arti (segno del guanto e del calzino) MORBILLO una malattia infettiva febbrile, acuta e contagiosa, caratterizzata da un esantema maculo-papuloso che insorge dopo una fase di invasione dominata da un interessamento di tipo mucositico. Eziologia: il virus del morbillo un paramixovirus che un virus ad RNA, di forma sferica, 100-250 nm, con nucleocapside di struttura elicoidale e mantellato che lo rende non resistente al trattamento con tensioattivi e allesposizione per qualche ora a temperatura ambiente. Nel mantello si trovano le glicoproteine M (proteina della matrice), H (responsabile dellingresso nelle cellule che esprimono CD 46) ed F (responsabile della fusione del mantello con la membrana cellulare). La proteina F responsabile anche di un particolare effetto citopatico: la fusione delle cellule infette che esprimono la proteina F determina la formazione dei sincizi che favoriscono il passaggio del virus da una cellula allaltra senza esporlo allazione di Ab neutralizzanti. In coltura su cellule di rene di scimmia infatti si osserva la formazione di cellule a stella cio cellule giganti multinucleate con inclusi intranucleari. Epidemiologia: il morbillo una malattia molto contagiosa poich il virus resiste allambiente esterno; vi sono cicli epidemici ogni 3-5 anni con epidemia che dura 3-4 mesi. La vaccinazione ha determinato la scomparsa della malattia ma non della circolazione del virus, cosicch si possono avere casi di malattia tra cluster di persone non raggiunte dal programma vaccinale (immigrati ecc). Il contagio avviene per contatto interumano diretto o indiretto per via inalatoria ed il periodo contagioso va dallinizio del periodo di invasione allinizio del periodo esantematico. Clinica Il virus si localizza a livello delle cellule epiteliali delle alte vie respiratorie, infetta quindi i linfociti ed i monociti determinando una viremia primaria cui fa seguito la localizzazione nel SRE con una viremia secondaria da cui il virus si localizza in tutti gli organi ed in particolare a livello di cute e mucose. Il periodo di incubazione di 10-14 giorni. Il periodo di invasione di 3-5 giorni ed caratterizzato da febbre, malessere generale, rinite, bronchite, congiuntivite con edema palpebrale, lacrimazione e fotofobia. Alla fine compaiono le macchie di Koplik patognomoniche, costituite da piccole macchie biancastre a spruzzo di calce con alone eritematoso periferico, localizzate sulle mucose delle guance a livello del 2 molare. Si passa quindi al periodo esantematico in cui compare il rash macolo-papuloso che compare inizialmente a livello retroauricolare e lungo al linea di impianto dei capelli, diffonde al volto non risparmiando la regione circumorale (a differenza della scarlattina) e quindi al tronco ed agli arti non risparmiando il palmo delle mani e la pianta del piede (diffusione cranio-caudale) La macula di dimensioni > 5 mm, tende a confluire, ha durata di 5-7 giorni e termina con desquamazione furfuracea. La febbre cede per lisi il giorno dopo la diffusione dellesantema agli arti. Possibili complicanze a livello dellapparato respiratorio sono: laringite stenosante o croup (afonia, dispena con crisi di soffocazione, rientramenti inspiratori toracici e IRA), pneumopatie interstiziali, complicanze batteriche (otiti medie, sinusiti, mastoiditi, polmoniti) e nellimmunodepresso polmonite a cellule giganti. Si verificano in occasione della seconda viremia: il virus lede la scala mobile mucociliare e facilita anche la superinfezione batterica. Complicanze a carico del SNC sono: 1. encefalomielite che si verifica in fase di convalescenza nello 0.1-0.2% dei casi, una forma di tipo demielinizzante, analoga alle altre encefaliti postinfettiva e postvaccinali a patogenesi immunoallergica, mortale nel 15% dei casi e nel 30% dei casi lascia sequele 2. panencefalite sclerosante subacuta SSPE una encefalopatia molto grave, progressiva, di tipo degenerativo, che insorge in 1 caso su 1.000.000, insorge a distanza dallinfezione (tutti i casi finora documentati sono di et compresa tra 5 e 20 anni) ed causata da un virus mutato per i geni che codificano per le proteine M, H e F con difetto di assemblaggio e alterata risposta immune al virus modificato; lesordio insidioso con deterioramento delle funzioni intellettive, mioclonie diffuse
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simmetriche, assenza di febbre; lEEG evidenzia ritmo di base lento ed irregolare, parossismi di alti voltaggi di singola onda lenta o breve bouffee di attivit lenta che corrispondono sul piano clinico alle mioclonie; levoluzione verso lo stupore, cecit, demenza, decerebrazione e morte nellarco di soli 6 mesi 2 anni Manifestazioni cliniche atipiche pazienti vaccinati con vaccino ucciso (che non induce anticorpi verso la proteina F che facilita la diffusione del virus): periodo di invasione ridotto a 1-2 giorni, rash orticarioide, maculo-papulare, emorragico, vescicolare, assenza di diffusione cranio-caudale. immunodepressi in cui nel 40% dei casi non presente rash e si ha una maggiore frequenza di polmonite (58%) e encefalite (20%), o nei pazienti con HIV in cui assente il rash nel 27% dei casi e vi polmonite nell82%. Diagnosi Si basa sulla presenza di IgM specifiche (non sieroconversione perch il periodo di incubazione troppo lungo: solo per le malattie infettive in cui lincubazione maggiore di 2-3 settimane la sieroconversione pu avere valore diagnostico). Terapia Pu essere fatta limmunoprofilassi passiva in persone a rischio di una forma severa (chemioterapia, radioterapia, HIV) con Ig 0.25-0.5 ml/Kg im. disponibile un vaccino vivo attenuato facoltativo che non va effettuato nelle donne in gravidanza e negli individui con deficit di ICM. Il vaccino generalmente somministrato in forma trivalente (MMR: measles, mumps, ribella) allet di 15 mesi e poi pi tardi nellinfanzia. Il vaccino determina rash dopo 1 settimana nel 5-15% dei casi. ROSOLIA una malattia infettiva acuta contagiosa (ma meno del morbillo), caratterizzata da esantema, febbre e linfoadenopatia. causata dal virus della rosolia o rubivirus che appartinene alla famiglia delle Togeviridae. Ha forma sferica, 55-60 nm di diametro, RNA monocatenario, capside icosaedrica costituito dalle proteine C, mantello con glicoproteine transmembranarie E1 ed E2. Presenta un effetto citopatico tardivo. Epidemiologia: la rosolia una malattia contagiosa che presentava epidemie ogni 6-9 anni in epoca prevaccinale. Colpisce soprattutto bambini di 5-9 anni, ha una contagiosit inferiore al morbillo. La trasmissione avviene per contatto diretto o indiretto per via inalatoria. Il periodo di contagiosit va da 10 giorni prima a 15 giorni dopo il rash. I neonati con rosolia congenita eliminanno il virus fino a 18 mesi dopo la nascita costituendo una pericolosa fonte di contagio. Linfezione determina una immunit non completa tanto che sono possibili reinfezione asintomatiche dopo linfezione primaria, soprattutto in soggetti con bassi titoli di Ab anti emagglutinina (< 1:64); fortunatamente le reinfezioni non si accompagnano a viremia e ci importante soprattutto nelle donne in gravidanza. Nei vaccinati nell84% dei casi si ha reinfezione. Patogenesi: segue lo schema consueto: il virus si localizza nella mucosa orofaringea, da qui diffonde attraverso i linfatici nel sangue dove determina una viremia primaria, quindi si moltiplica nel SRE determina una viremia secondaria e si localizza a livello della cute dove determina le manifestazioni esantematiche che sono derivate da manifestazioni di tipo immunologico. Clinica Nel 50-60% dei casi linfezione decorre asintomatica. Il periodo di incubazione di 12-13 giorni, nei bambini non presente periodo di invasione, mentre negli adulti questo pu essere presente e manifestarsi con febbre ed anorresia. Lesantema si manifesta con piccole maculo-papule di colorito roseo, non confluenti che durano per 3 gionri e poi svaniscono senza desquamazione. Lesantema inizia sulla fronte e sul collo e poi diffonde agli arti e al tronco (diffusione craniocaudale). Talvolta sono presenti sul palato molle delle lesioni petecchiali non patognomoniche (macchie di Forscheimer). presente linfoadenopatia soprattutto retroauricolare e latero-posterocervicale. In circolo si ha aumento di monociti e plasmacellule. Possibili complicanze sono:
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artriti delle grandi e piccole articolazioni di durata di 1 mese soprattutto nelle donne trombocitopenia con manifestazioni emorragiche encefaliti con decorso grave, letalit del 20-50% che colpiscono soprattutto gli adulti (1:5000 casi di malattia)
Rosolia congenita (fetopatia rubeolica) Il rischio che linfezione primaria contratta dalla madre procuri danni al feto varia in base al periodo di gestazione: o 65-80% nei primi 2 mesi (aborti e difetti multipli) o 30-35% nel 3 mese (difetto singolo) o 10% nel 4 mese o basso fino alla 20 settimana (sordit) lembriopatia rubeolica una sindrome malformativa caratterizzata dalla classica triade: 1. malformazioni cardicache: perviet del dotto arterioso di Botallo, tetralogia di Fallot, difetto interventricolare, comunicazione interatriale, stenosi polmonare, miocardiopatia 2. lesioni oculari: cataratta, microftalmia, retinopatia, glaucoma congenito, 3. difetti del SNC: microcefalia, idrocefalo, ritardo mentale, sordit la fetopatia rubeolica una forma morbosa che prosegue dopo la nascita con lesioni evolutive: porpora trombocitopenica, anemia emolitica, epatiti, miocarditi lesioni ossee asintomatiche diabete mellito la panencefalite progressiva rubeolica colpisce soprattutto soggetti tra 8-19 anni e in particolare pazienti con rosolia congenita. caratterizzata da deterioramento delle facolt intellettive, mioclonie, atassia cerebellare (manca nella SSPE), decorso afebbrile. Dal punto di vista istologico la lesione fondamentale rappresentata da demielinizzazione, gliosi, infiammazione a manicotto perivascolare e meningea. Diagnosi Si basa sulla ricerca delle IgM specifiche anche nelle reinfezione. In gravidanza viene fatta la biopsia placentare a 12 settimane, PCR su cordocentesi o liquido amniotico o IgM sul sangue fetale (> 22 settimane) che non possono essere trasmesse dalla madre al contrario delle IgG. Le IgM materne non garantiscono la non trasmissione madrefeto. Terapia La terapia sitomatica. La vaccinazione con virus vivo attenuato facoltativa, ha una efficacia del 95% e pu dare rosolia attenuata con artriti soprattutto negli adulti. Non va effettuata in donne in gravidanza poich il virus attenuato determina viremia e pu infettare il feto, anche se non si conoscono i suoi effetti teratogeni. raccomandata a tutte le donne prepuberi e in et fertile: costoro devono evitare una gravidanza entro i 3 mesi successivi dalla vaccinazione. Le Ig sopprimono i sintomi ma non la viremia, perci la immunoprofilassi passiva ha uno scarso impiego. MEGALOERITEMA INFETTIVO (5 MALATTIA) Il Parvovirus B19 il pi piccolo dei virus a DNA avendo un diametro di 20 nm, ha un capside icosaedrica, assenza di mantello, resistente allinattivazione a 56 per 1 ora. Possiede 3 proteine virali magiori, una non strutturale e due capsidiche, non ha varianti antigeniche. La trasmissione avviene per via inalatoria o parenterale tramite sangue e derivati. Il virus ha un tropismo peculiare per i precursori eritrocitari (eritroblasti, megacariociti) soprattutto quando questi si trovano in attiva replicazione come in caso di eritropoiesi compensatoria o nella vita fetale. Il recettore cellulare il complesso antigenico P presente anche sulle cellule endoteliali che determina il passaggio transplacentare. Linfezione determina un blocco della produzione di eritrociti per 4-8 giorni che determina una crisi aplasica nei soggetti con alto turnover eritrocitario. La formazione di IC determina il rash e la poliartropatia immunomediata.
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Megaloeritema infettivo o quinta malattia Si manifesta soprattutto tra i 2-12 anni. Il periodo di incubazione di 5-15 giorni. presente periodo di invasione (durata 2-3 giorni) con febbre, cefalea, rinite e sintomi GI. Lo stato generale tuttavia ben conservato. Dopo 2-5 giorni compare leritema maculo-papuloso a farfalla alle guance che risparmia la regione circumorale e si estende progressivamente agli arti e al tronco (ma in molti soggetti pu rimanere confinato al volto). Il rash pu essere transitorio o ricorrente. Sindrome artropatica una poliartropatia simmetrica simile alla AR che colpisce le mani, ginocchia, caviglie e polsi. La durata di 1-3 settimane. Vi possono essere ricorrenze. Compare per lo pi negli adulti e talvolta non si accompagna allesantema. Crisi aplasica transitoria Si manifesta in pazienti con anemie emolitiche ereditarie (sferocitosi, microcitemia, talassemia, sferocitosi, anemia emolitica autoimmune). Sono presenti febbre, malessere generale e cefalea, la crisi aplasica si manifesta dopo 2-4 giorni. La risoluzione avviene entro 7-10 giorni. Aplasia pura della serie rossa In pazienti immunodepressi si verifica una infezione persistente del midollo con anemia cronica. Sindrome emofagocitica virus associata caratterizzata da iperplasia istiocitaria, marcata emofagocitosi, citopenia. Idrope fetale Avviene per trasmissione intrauterina dellinfezione (rischio 30% maggiore nel II semestre). Complessivamente responsabile del 10-15% delle idropi non immuni. Si verifica infezione fetale a livello del fegato con idrope generalizzata e grave anemia con evoluzione letale. Il paramixovirus B 19 pu causare anche meningiti a liquor limpido o miocariditi. Diagnosi Ricerca del DNA virale (durata 2-4 giorni) o IGM specifiche (durata 2-3 mesi). Terapia sintomatica. Nei pazienti immunodepressi IgG iv ad alto dosaggio (0.4g/Kg/die per 5 giorni). FEBBRE BOTTONOSA una malattia infettiva acuta esantematica febbrile causata dalla Rickettsia conorii che appartiene alla famiglia delle Rickettsiales; sono coccobacilli gram-, immobili, pleiomorfe, che hanno componenti antigeniche in comune con il Proteus Vulgaris. Sono parassiti endocellulari che riscono a sopravvivere allinterno dei fagolisosomi al cui interno si moltiplicano. La febbre bottonosa unantropozoonosi trasmessa dalle zecche in particolare la zecca del cane (Riphycephalus sanguineus); di difficile distinzione rispetto alla febbre maculosa delle Montagne Rocciose, benche sia la specie di Rickettsia che del vettore siano diversi. Serbatoi sono rappresentati da cani, conigli lepri ed anche gli stessi artropodi vettori che trasmettono linfezione alla propria progenie (trasmissione verticale). La zecca si infetta pungendo un animale infetto e resta infestante per tutta la vita e trasmette linfezione alla sua progenie, luomo contrae linfezione in seguito alla puntura della zecca. Lingresso avviene quindi a livello cutaneo nel punto in cui avviene la puntura, si ha quindi la diffusione a livello linfatico ed ai piccoli vasi. La Rickettsia ha un particolare tropismo per le cellule endoteliali sia a livello sistemico che polmonare che vengono infettate determinando endotelite a livello di arteriole, vene e capillari. Linfiammazione determina anche rilascio di TNF che causa incremento della permeabilit capillare a livello polmonare che pu determinare ARDS. Il periodo di incubazione di 7-14 giorni.
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Il periodo di invasione dura 3-4 giorni caratterizzato da febbre elevata, cefalea, mialgie, pu essere presente compromissione del sensorio, nausea, vomito e dolori addominali. Laumento della pressione liquorale pu far destare il sospetto di una meningite (magari da ARBOvirus). Nella sede di puntura della zecca per in genere presente la macchia nera (tache noire) che unescara che poi cade lasciando unulcera accompagnata a linfoadenopatia satellite. Essa fortemente indicativa. Dopo 3-4giorni si ha il periodo esantematico con esantema maculo-papulare ad impronta emorragica di tipo lenticolare che si propaga dagli arti inferiori a tutto il soma e non risparmia la regione palmo-plantare. Lesantema di impronta emorragica impone la DD con la sepsi meningococcica, dove non c periodo dinvasione. La risoluzione si ha in 10-15 giorni. La letalit del 3-5% ed dovuta a complicanze emorragiche, miocardite, insufficienza renale ed ARDS. Diagnosi La diagnosi differenziale con il morbillo si basa sullassenza di mucositi e chiazze di Koplik e con la sepsi meningococcica sul fatto che in questa non c periodo di incubazione. La reazione di Weil-Felix positiva a causa della presenza di Ag simili a quelli del Proteus (OX-19 e OX 2). La reazione di immunofluorescenza indiretta positiva quando il titolo anticorpale > 1:64. Terapia Tetracicline (doxiciclina) 100mg 2 volte al giorno per 7-10 giorni. Ciprofloxacina 500 mg 3 volte al giorno per 5-7 giorni. Cloramfenicolo 500 mg 4 volte al giorno o 30-50 mg/Kg in bambini < 8 anni (farmaco di scelta in et pediatrica).
DIFTERITE
una infezione acuta contagiosa causata dal Corynebacterium Diphteriae, con formazione di pseudomembrane grigiastre a carico delle prime vie respiratorie. Eziologia Cocco gram +, aerobio, asporigeno, immobile. Nelle colture i batteri sono presenti in diverse fasi di separazione e simulano gli ideogrammi dellalfabeto cinese perci si dice che hanno disposizione a lettere cinesi. Crescono in concentrazioni di tellurito di potassio tossiche per altri batteri e ci viene sfruttato per allestire terreni selettivi. Presentano granulazioni metacromatiche polari e interne (reperto incostante negli stadi di quiescenza o su crescita in presenza di sali di tellurio). Si possono distinguere 3 differenti tipi: Gravis, Intermedius, Mitis. I ceppi in grado di dare la difterite sono solo i ceppi tossinogenici infettati dal fago B che in grado di integrare il suo genoma sotto forma di profago e contiene il gene tox + responsabile della produzione della tossina difterica. Epidemiologia Il Corynebacterium Difteriae un parassita obbligato delluomo. La trasmissione avviene in modo sia diretto che indiretto per via inalatoria, la contagiosit non elevata (10-20%). Individui a rischio sono soggetti non vaccinati o immunodepressi che dopo la vaccinazione non esprimo Ab (individui non responsivi al vaccino). La vaccinazione non protegge contro lo stato di portatore e non protegge oltre i 10 anni, ma ha diminuito la probabilit di portatori di ceppi tossinogenici. Il microrganismo possiede una modesta invasivit e pertanto resta localizzato nella primitiva sede di impianto mentre la tossina difterica oltre ad esplicare la sua azione locale diffonde nel sangue e determina le manifestazioni sistemiche. Patogenesi La tossina difterica una esotossina che blocca la sintesi proteica inibendo la incorporazione degli aminoacidi attivati sui ribosomi. responsabile di 9 lesioni necrotiche locali che determinano la formazione delle pseudomembrane rappresentate da un coagulo denso formato da fibrina, leucociti e cellule necrotiche 9 fenomeni tossici sistemici: miocardite, demielinizzazione, NTA
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Clinica Il periodo di incubazione di 2-4 giorni. Le manifestazioni cliniche iniziali sono dovute alla localizzazione del batterio ed alla produzione locale della tossina: angina difterica (faringite) presente febbre moderata, malessere generale e astenia. Il faringe si presenta arrossato, edematoso, coperto da essudato che tende a formare le pseudomembrane di colorito grigiastro, maleodoranti, che non si sciolgono in soluzione, debordano dalle logge tonsillari ed invadono palato molle, ugola, retrofaringe. Sono molto tenaci ed aderenti ai piani sottostanti e si asportano con difficolt lasciando la base di impianto abrasa e sanguinante. presente linfoadenopatia laterocervicale e angolomandibolare (adenopatia satellite). importante la d.d con la mononucleosi in cui le pseudomembrane sono costituite da cellule e fibrina, non debordano e si dissolvono in soluzione; presente Gli indici aspecifici di malattia sono alterati, presente leucocitosi neutrofila e la risoluzione si ha in 8-10 giorni. forma laringea si formano le pseudomembrane che sono meno aderenti visto che presente un epitelio cilindrico ciliato e non pavimentoso pluristratificato. pu assumere un carattere di gravit nella fase acuta in quanto le pseudomembrane insieme alledema possono ostacolare il transito aereo soprattutto nei bambini piccoli, dove si pu avere il tipico quadro definito CROUP caratterizzato da dispnea inspiratoria, disfonia e stridore laringeo, che evolve verso lostruzione laringea completa con soffocamento. Importante la DD con pseudocroup del bambino. forma tracheobronchiale rinite difterica prevalente nel bambino piccolo ed afebbrile. presente una secrezione sieroematica dalle narici e piccole ulcere rotondeggianti con pseudomembrane grigiastre (coriza difterica) difterite cutanea si manifesta con ulcere cutanee croniche non dolenti, non progressive, raramente segni tossici sistemici. altre localizzazioni: onfalite, vulvovaginite, otite, congiuntivite le manifestazioni sistemiche dovute allazione della tossina si hanno soprattutto in caso di angina difterica visto che il faringe riccamente vascolarizzato. Le complicanze sono rappresentate principalmente da: miocardite: compare in genere alla fine dellangina. pu comparire in forma subdola nel 66% dei casi o con disfunzione cardiaca nel 10-25% dei casi. Dopo 1-2 settimane compaiono inizialmente segni di alterata conducibilit elettrica (alterazioni ST e onda T, blocco AV di 1 grado o pi severo, dissociazione AV etc.) e quindi di insufficiente contrattilit (riduzione della PA, tachicardia sproporzionata alla febbre, aia cardica ingrandita, toni parfonici, ritmo di galoppo, alterazione della frazione di eiezione visibile allecocardiogramma, dispnea fino allinsufficienza cardiaca congestizia), si hanno inoltre alterazioni enzimatiche simili allinfarto (incremento di GOT e CPK) e la letalit del 5060%. Neuropatie: sono complicanze tardive (dopo 2-3 settimane) dovute a fenomeni di demielinizzazione, proporzionali alla severit dellinfezione primaria (non compaiono nelle forme lievi, mentre nel 75% delle forme gravi). Nei primi giorni si ha paralisi del palato molle e del retrofarige con rigurgito e rinolalia, successivamente compare paralisi dei nervi cranici II, IV e VII, dopo 2-10 settimane compaiono polinevriti degli arti inferiori simmetriche con debolezza, iperreflessia fino alla paralisi totale (andamento discendente al contrario della sindrome di Guillain-Barr che ascendente). La prognosi buona con restitutio ad integrum. DD con botulismo: non presente interessamento autonomico perci non c midriasi, secchezza della fauci etc ma solo disturbi motori.
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Diagnosi Viene fatto lisolamento dal tampone faringeo tramite esame diretto con colorazione di Neisser che evidenzia i granuli metacromatici (indice di attiva replicazione) e le figure cinesi e coltura su terreni selettivi (terreno di Loeffler o terreno al tellurio). Terapia Importante la terapia tempestiva con antisiero a base di antitossina difterica che neutralizza la tossina in circolo prima del suo ingresso nelle cellule. Lefficacia inversa alla durata della malattia, la dose diversa a seconda della localizzazione primaria o 20-40.000 unit per la faringite o 40-60.000 unit per le forme nasofaringee o 80-100.000 unit per le forme > 3 giorni la desensibilizzazione alla Besredka, consiste nella somministrazione frazionata di dosi progressive ogni 15 minuti: 0.05 ml di siero diluito al 1:20 sottocute ml di siero diluito 1:10 sottocute 0.3 ml di siero diluito 1:10 sottocute ml di siero indiluito sottocute ml di siero indiluito sottocute 0.5 ml di siero indiluito intramuscolo il siero rimanente diluito importante tenere a disposizione ladrenalina e lidrocortisone in caso di shock anafilattico. 10% con ipersensibilit a proteine di cavallo: test 1:10 in congiuntiva + adrenalina, test 1:10-1:100 sottocute + adrenalina. Va fatta anche antibioticoterapia con penicillina e eritromicina per 14 giorni ed necessario avere almeno 3 colture negative dopo gli antibiotici. Nel sospetto diagnostico si deve iniziare la terapia in attesa dei risultati delle indagini di laboratorio. Il vaccino obbligatorio e viene fatto con anatossina associata a quelle tetanica e per tossica (vaccino trivalente DPT), pu essere fatto il richiamo nelladulto. Schema vaccinale: 3 dosi + 1 dose Per vedere se lindividuo immune verso la difterite viene fatto il test di Schock che consiste nellinoculazione intradermica di una piccola quantit di tossina: se gli Ab sono presenti si ha neutralizzazione della tossina e nessuna reazione cutanea, se non sono presenti si ha edema localizzato con necrosi nel punto di inoculazione.
PERTOSSE
Malattia acuta delle vie aeree ad andamento clinico tendenzialmente cronico causata da un batterio, la Bordetella pertussis; i Cinesi la chiamano tosse dei 100 giorni per sottolinearne la notevole durata; laltra denominazione popolare tosse canina in realt poco appropriata perch il tipico urlo inspiratorio abbaiante non presente in tutti i pazienti. Il termine pertosse (lett.: tosse insistente) fu invece coniato da Sidenham nel 1679 ed ancora valido.
Agente eziologico La B. pertussis fu isolata per la prima volta nel 1900 da Bordet e Gengou nel terreno di coltura che porta il loro nome: altre specie correlate sono la B. parapertussis e la B. bronchiseptica: tuttavia poich non producono la tossina della pertosse causano affezioni respiratorie assai pi lievi, oltretutto opportunistiche. B. pertussis un coccobacillo G- molto esigente in termine di coltura e a lenta crescita: cresce bene sul terreno di Bordet e Gengou, arricchito di NADH, formando in 3-6 gg colonie puntiformi circondate da un alone di emolisi. Il solo ospite conosciuto luomo. La bordetella condivide con altri patogeni un meccanismo preciso per la regolazione dellespressione dei suoi fattori di virulenza in risposta ai diversi stimoli ambientali: questi meccanismi comprendono la modulazione antigenica e la variazione di fase: secondo alcuni entrambe potrebbero facilitare leliminazione del microrganismo dal tratto respiratorio, diminuendo lespressione dei fattori di adesione alla mucosa e consentendo la sopravvivenza in condizioni ambientali ostili; oppure potrebbero permettere la sopravvivenza
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in sede intracellulare, inducendo uno stato di quiescenza ed eliminando i bersagli antigenici della risposta immune contro di essa. Patogenesi Il germe ha diversi fattori di virulenza: fattori di adesione alla mucosa bronchiale: fimbrie e pili; le fimbrie inducono la produzione di agenti agglutinanti e sono pertanto detti agglutinogeni (2 esempi possono essere lemagglutinina filamentosa e la pertactina: esse consentono ladesione alle cellule ciliate ma anche di altro tipo); queste adesine presentano sequenze ripetute di Arg e Asp e rientrano pertanto nella superfamiglia delle integrine eucaristiche tossine: citotossina tracheale ciliostatica: blocca la scala mobile mucociliare e predispone alla superinfezione anche da parte di altri patogeni tipicamente polmonari e non adenil-ciclasi: blocca la fagocitosi LPS: differisce in parte dallendotossina degli altri G- ma svolge lo stesso un ruolo in quanto Ab anti LPS sono protettivi e lLPS una componente del vaccino antipertosse a subunit PT (tossina pertossica): conforme al modello generale delle esotossine enzimatiche batteriche, in quanto possiede una subunit A in cui risiede la componente enzimatica e la subunit B, con funzione di adesivit; la subunit catalizza lADP-ribosilazione di certe proteine endocellulari regolatrici come la proteina G; ci produce una variet disparata di effetti che comprendono linibizione della migrazione linfocitaria, la sensibilizzazione allistamina (in parte dovuta allaumentata produzione di IgE) e lincremento della secrezione insulinica in risposta alla stimolazione -adrenergica Ci che in ultima istanza provoca la tipica tosse parossistica non per ben chiaro: la PT riveste sicuramente un ruolo poich bambini immunizzati col solo tossoide sviluppano una malattia grave con frequenza inferiore dell80-90% rispetto ai controlli. La sequenza patogenetica la seguente: 1. colonizzazione del tratto respiratorio superiore e adesione alle cellule ciliate 2. moltiplicazione attiva 3. danno mucosale e induzione della tosse parossistica Epidemiologia La pertosse estremamente contagiosa: la probabilit di infettarsi da parte di familiari non immunizzati del malato virtualmente del 100%. La trasmissione per via aerea attraverso le goccioline di Flugge. Prima dellintroduzione del vaccino in USA venivano riportati circa 150 casi x 100000 abitanti, con epidemie ogni 3-4 anni. Lo zenith fu raggiunto negli anni 40, in cui la pertosse fece pi vittime della difterite, della poliomielite, del morbillo, della meningite e della scarlattina messe assieme. Dopo lintroduzione del vaccino DPT, lincidenza calata di 100-150 volte. Al giorno doggi quasi la met dei casi riguarda bambini di et inferiore a 1 anno: si visto che circa la met di quelli che si ammalano non hanno ricevuto lappropriato numero di dosi del vaccino. Studi di sieroprevalenza effettuati sulla popolazione indicano per che la reale incidenza della malattia quasi 1000 volte superiore a quella stimata in base ai cai notificati CDC (Centro per la prevenzione e il controllo della malattie). Lelevata trasmissibilit facilita le epidemie nelle scuole, negli ospedali e persino nelle zone residenziali: la pertosse sintomatica non diagnosticata degli adulti rappresenta una sicura fonte di contagio per i bambini di prima e seconda infanzia e un fattore di perpetuazione della malattia, che invece potrebbe essere eradicata totalmente, essendo la bordetella un patogeno esclusivamente umano senza particolari caratteristiche come la mutazione antigenica. In passato si riteneva che limmunit naturale che lasciava la malattia fosse vita natural durante ma studi recenti hanno dimostrato che essa viene persa dopo circa 20 anni, ma forse anche prima. Clinica La pertosse una malattia a carattere prolungato, della durata complessiva di 6-8 settimane, ma passibile di strascichi qualora insorgano complicazioni come le polmoniti da superinfezione. Lincubazione per lo pi di 7-10 giorni; i sintomi attraversano caratteristicamente 3 fasi:
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catarrale (1-2 settimane): sintomi aspecifici come starnuti, rinorrea, tosse moderata, lacrimazione, astenia e febbricola parossistica (2-4 settimane): episodi parossistici di tosse intensa e stizzosa, costituiti da 10-30 colpi di tosse per volta, che avvengono tutti entro un singolo ciclo respiratorio, elemento di aiuto nella diagnosi differen-ziale; nei casi gravi laccesso cos intenso e prolungato da procurare ingorgo della vene del collo, protrusione dei bulbi oculari (per lo sforzo espiratorio), cianosi e il patognomonico urlo abbaiante inspiratorio, dovuto a inspirazione forzata a glottide chiusa; la crisi scatenata da stimoli esterni come il contatto fisico o anche forti rumori. Spesso porta alleliminazione di abbondante espettorato viscoso e si accompagna a vomito alla fine dellaccesso (elemento anche questo indicativo di pertosse). La febbre generalmente assente in questa fase, ma si possono presentare le complicazioni. Tipicamente nella fase parossistica si possono avere anche 25 attacchi nello stesso giorno, anche durante il sonno convalescenza: graduale attenuazione dellintensit della tosse; questo stadio pu durare diversi mesi e pu essere prolungato da soprainfezioni virali e batteriche che producono gravi riesacerbazioni con ripresa della tosse parossistica daccapo (che gusto) negli adolescenti e adulti mancano 2 elementi chiave per la diagnosi clinica: lurlo e la linfocitosi; per questo ci si avvale sul piano clinico di altri elementi clinici come la dispnea durante lattacco, la tosse notturna e una sensazione di prurito nel retro della gola Laboratorio Reperto assai caratteristico ma non universale e la linfocitosi assoluta, con conte dei bianchi che vanno da 10000 a 30000 cellule e una linfocitosi del 75%: essa probabilmente una conseguenza diretta dellazione della tossina visto che negli adolescenti e negli adulti, che hanno immunit antitossina, non si verifica. Complicanze Quelle pi comuni sono di lieve entit: dipendono principalmente dallaumento della pressione intratoracica e sono lemorragia subcongiuntivale e le petecchie nella parte superiore del tronco. Cianosi e apnea prolungata sono comuni nei bambini (prevalenza del 20-50%), come anche la malnutrizione e la perdita di peso per il vomito scatenato dallattacco e per linadeguata assunzione calorica. Le principali complicanze sono per: polmoniti: generalmente da patogeni capsulati come S. pneumonite ed H. influenzae; la loro incidenza molto pi alta nei bambini (21%) che negli adulti (solo 3%); i lattanti non immunizzati possono sviluppare anche una forma di polmonite primaria da B. pertussis complicanze neurologiche: per fortuna assai rare (encefalopatia: 0,7%, convulsioni: 2%); esse sono attribuite al verificarsi di ipossia e ipoglicemia causata dalla tossina per tossica ed emorragie secondarie allipertensione venosa, oppure allazione di ipotetiche neurotossine o virus neurotossici Diagnosi Quella su base clinica assai agevole (la fanno agevolmente anche i genitori); per la conferma dei casi sospetti il gold standard rappresentato dallisolamento di B. pertussis dal tampone nasofaringeo. Il tampone deve essere immediatamente seminato su un apposito terreno di trasporto o direttamente sul terreno di Bordet-Gengou. Le colture sono positive entro 3-5 giorni in una % che raggiunge l80% nei bambini se lesame eseguito entro 2 settimane dallesordio clinico. Laccuratezza diagnostica tuttavia diminuisce rapidamente e dopo 4 settimane lisolamento non quasi mai possibile. La PCR su secrezioni nasofaringee pu migliorare laccuratezza diagnostica in caso di pregressa somministrazione di antibiotici. Passate 3-4 settimane la sierologia diventa lunico mezzo a disposizione: per individui precedentemente immunizzati non necessario che ci sia la sieroconversione, basta un semplice aumento del titolo oltre 2DS. Diagnosi differenziale: B. parapertussis causa una forma respiratoria pi frusta, senza complicanze e linofocitosi: essa associata epidemiologicamente alla B. pertussis. Non esistono virus in grado di riprodurre il quadro clinico tipico con urlo e linfocitosi, ma si deve ricordare che negli adulti questi sono assenti e allora occorre considerare anche altri patogeni come linfluenza, lRSV, lAdenovirus, il M. pneumoniae, la C. pneumoniae e lo pneumococco. Terapia
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La terapia della pertosse diminuisce la durata della malattia e il periodo di contagio in quanto si propone di eradicare il germe dal nasofaringe. Il trattamento delezione leritromicina estolato al dosaggio di 50 mg/kg, da protrarsi per almeno 14 giorni per evitare ricadute. Anche gli altri macrolidi vanno bene: stato riportato un solo caso di resistenza alleritromicina. La terapia di supporto per crisi gravi prevede laspirazione delle secrezioni, la ventilazione con O2 e il controllo degli episodi di cianosi-apnea prolungati (eventuale intubazione). La somministrazione di glucocorticoidi e salbutamolo pi empirica che altro. I sedativi della tosse sono acqua fresca. Prevenzione La profilassi dei contatti si fa con i chemioterapici, non con il vaccino: si usa sempre leritromicina; nei bambini lo schema vaccinale va comunque intrapreso o continuato lo stesso. Per limmunizzazione disponibile il vaccino DPT, costituito da bordetelle intere uccise combinati con il tossoide del tetano e della difterite adsorbiti su un adiuvante (alluminio fosfato). Lo schema prevede 3 dosi iniziali a intervalli di 2 mesi pi alcune dosi di richiamo somministrate fino al 6 anno di et. Oltre i 6 anni la vaccinazione non raccomandate, tranne che per controllare epidemie nosocomiali. Lefficacia protettiva del 90% nei primi 2 anni, poi declina gradualmente: dopo 12-20 anni il rischio di ammalarsi quasi pari a quello della popolazione non vaccinata. Il vaccino a cellula intera associato a reazioni locali e febbre nel 30-50% dei casi: si pu arrivare ad effetti avversi molto gravi come ipertermia, pianto persistente a tonalit elevata, convulsioni, episodi ipotonici e adinamici, anafilassi ed encefalopatia (non chiaro se direttamente scatenata dal DTP o risultato di concomitanti anomalie cerebrali). In studi recenti vaccini cellulari a subunit hanno mostrato unefficacia paragonabile a quella dei vaccini interi senza i relativi effetti collaterali e negli Usa sono gi approvati come dosi di richiamo tra il 15 e il 18 mese e poi tra il 4 e il 6 anno. Essendo la bordetelle un patogeno esclusivamente umano e pertanto candidato alleradicazione attraverso limmunizzazione di tutta la popolazione.
PAROTITE EPIDEMICA
infezione virale acuta, sistemica e contagiosa, il cui carattere distintivo principale ledema di una o entrambe le ghiandole parotidi (carattere che per pu eccezionalmente mancare). Eziologia Il v. della parotite (Mumps Virus) un Paramyxovirus pleomorfo, con diametro variabile da 100 a 600 nm, con un involucro provvisto di 2 tipi di glicoproteine: HN: emagglutinina-neuraminidasi F: Ag di emolisi e fusione cellulare Esiste soltanto un tipo antigenico Epidemiologia Lincidenza della parotite epidemica drasticamente diminuita (99%) dopo lintroduzione del vaccino, avvenuta nel 1967 negli USA. La malattia comunque endemica con sporadiche riaccensioni epidemiche. Il periodo dincubazione di 14 giorni circa (con estremi documentati di 7 e 23 giorni): talvolta risulta difficile da stabilire perch il soggetto pu diffondere i virus prima dello sviluppo della malattia oppure questa pu essere subclinica. Linfezione acquisita conferisce unimmunit a vita, limmunizzazione ne garantisce comunque una di lunga durata. Patogenesi La trasmissione avviene attraverso le goccioline di Flugge, la saliva, oggetti e indumenti contaminati. Il virus replica nelle cellule epiteliali delle alte vie respiratorie e d luogo a una viremia, cui fa seguito linfezione degli organi per i quali il virus manifesta tropismo (ghiandole salivari e SNC prima di tutto, ma anche gonadi e pancreas). Clinica I prodromi consistono in sintomi sistemici classici (febbre, artromialgia, anoressia). Solitamente entro 1-3 giorni si sviluppa la parotite, che bilaterale ma allinizio pu essere asincrona; possono essere coinvolte anche le ghiandole salivari minori, ma non da sole. L'edema della ghiandola accompagnato da ipersensibilit e pu determinare disfagia, otalgia e disfagia, tuttavia regredisce del tutto entro una settimana.
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L'orchite la manifestazione pi comune dopo la parotite nei maschi in et post puberale, sviluppandosi nel 20% dei casi circa, mentre looforite nelle donne molto meno comune. I testicoli diventano edematosi e poi vanno incontro ad atrofia. Tuttavia essendo l'interessamento raramente bilaterale, la sterilit dopo la parotite rara. La meningite asettica un'altra comune manifestazione sia nei bambini che negli adulti: pu svilupparsi prima, durante, dopo o anche in assenza di parotite. accompagnata da pleiocitosi linfocitaria e modesta ipoglicorrachia (che pu destare il sospetto di una meningite batterica). generalmente a risoluzione spontanea: soltanto occasionalmente possono aversi sequele neurologiche permanenti dovute a paralisi dei nervi cranici (soprattutto lVIII paio sordit neurogena). Assai pi rare sono le encefaliti e sindromi neurologiche correlate come l'atassia cerebellare e la sindrome di Guillain-Barr. Lencefalite in particolare interessa frequentemente il sistema libico, con sintomatologia psichiatrica. La pancreatite si presenta con dolore addominale: un valore elevato delle amilasi sieriche pu essere associato per sia alla parotite che alla pancreatite. Pu essere colpito anche il pancreas endocrino ( variazioni della glicemia). Altre complicanze insolite come la miocardite, tiroidite, nefrite, artrite e porpora trombocitopenica sono importanti; la parotite contratta nel corso del primo trimestre di gravidanza si associa a un elevato numero di aborti spontanei, ma non a parto prematuro n ha malformazioni fetali. Diagnosi Viene posta facilmente in presenza di parotite acuta bilaterale con un'anamnesi di recente esposizione: vanno per considerate le numerose cause possibili di edema bilaterale della parotite, come infezioni da altri virus (Influenza A, Coxsackie), malattie metaboliche (diabete, uremia) e farmaci (tiouracile). Quando la parotite unilaterale o assente, o quando sono coinvolti altri organi richiesta la diagnosi di laboratorio. Il virus pu essere isolato nella saliva, nel faringe, nel liquor (in presenza di meningite) e nelle urine, dove persiste per due settimane; cresce bene in un a variet di colture cellulari (rene di scimmia e fibroblasti di polmone fetale), dopo di che pu essere rapidamente identificato con la metodica degli shell-vials. Terapia solo sintomatica e si basa sull'uso di analgesici e impacchi con acqua fredda per lenire il dolore parotideo o testicolare. Le Ig non hanno alcun valore, n per la profilassi n per la terapia. Prevenzione: vaccino vivo attenuato (ceppo Jeryl Lynn), solitamente somministrato come parte del vaccino morbillo - parotite rosolia (MMR) all'et di 15 mesi e poi pi tardi nell'infanzia. Il vaccino MMR, o quello monovalente, raccomandato a anche per maschi adolescenti non immunizzati, mentre va evitato in gravidanza e in soggetti immunocompromessi.
TETANO
una malattia infettiva con interessamento neurologico caratterizzata ipertono dei muscoli striati e da crisi spastiche parossistiche provocati dalla tetanospasmina, una potente neurotossica prodotta dal Clostridium Tetani. I clostridi sono bacilli gram +, anaerobi, mobili, sporigeni, comprendono 4 specie patogene per luomo: tetani, perfrigenes, botulinum e difficile. Sono normalmente saprofiti che vivono nel suolo o commensali del tratto digerente delluomo o di alcuni animali sotto forma di spore o forme vegetative. Il C. tetani ubiquitario e si trova nel suolo o nelle feci animali o talvolta umane. Luomo un ospite occasionale del Clostridium Tetani che produce spore nellambiente le quali sono altamente resistenti e riescono a sopravvivere per anni. Le zone tetaningene dipendono da: insediamento di animali erbivori, terreni coltivati o concimati, caratteristiche del suolo e del clima. La malattia pi comune nelle zone rurali. Nei pesi in cui non vi un programma di vaccinazione predominano il tetano neonatale e quello dei bambini mentre nei paesi in cui obbligatoria la vaccinazione linfezione si verifica in persone non raggiunte dal programmadi vaccinazione (immigrati) o in persone che non riescono a mantenere limmunit acquistita tramite il vaccino (anziani). La maggior parte dei casi di tetano si verifica per contaminazione di una ferita penetrante o con lacerazione, ma anche in caso di ustioni, congelamenti, manovre chirurgiche o uso droghe per inoculazione sottocutanea. Il Clostridium Tetani un microrganismo opportunista non invasivo.
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Linfezione avviene in caso di lesioni di continuo della cute o delle mucose che consentono la penetrazione delle spore. necessario che si crei un ambiente di anaerobiosi necessario perch si abbia la germinazione della spora in forma vegetativa che quella in grado di produrre la tossina tetanica. Sono particolarmente a rischio infatti le ferite lacero-contuse in cui presente tessuto necrotico, ritenzione di corpi estranei, ustioni, aborti clandestini e anche le ferite nellanziano che spesso soffre di insufficienza arteriosa ( bassa pO2) La tossina tetanica o tetanospasmina codificata da un plasmide, un veleno potentissimo caratterizzato da uno spiccato neurotropismo ed quella che causa la sintomatologia clinica visto che il Clostridium non invasivo. La tossina si lega ai gangliosidi ricchi di acido sialico presenti sui motoneuroni nella placca neuromuscolare dei muscoli striati, quindi tramite trasporto assonale retrogrado raggiunge il midollo spinale dove per migrazione trans-sinaptica si localizza in altri neuroni in particolare i neuroni inibitori presinaptici glicinergici e GABAergici che operano il riflesso inibitorio che porta la rilasciamento dei muscoli antagonisti nel momento in cui si contraggono gli agonisti. Ci comporta la tipica rigidit o ipertono muscolare dovuto alla contrazione contemporanea sia dei muscoli agonisti che degli antagonisti (paralisi spastica). Nei casi gravi si verifica anche interessamento autonomico per azione soppressiva sulla inibizione dei neuroni autonomica delle corna intermedio-laterali del midollo che determina incremento dei livelli di catecolamine con aumento di attivit ortosimpatica. La tossina in casi particolari agisce direttamente sulla giunzione neuromuscolare inibendo la liberazione di acetilcolina determinando paralisi flaccida (?) come accade nella paralisi faciale che si verifica nel tetano cefalico. Clinica Il decorso clinico influenzato dalla quantit di tossina prodotta e dalla lunghezza del tragitto necessario per raggiungere il nevrasse. Se la quantit di tossina prodotta scarsa vi diffusione retrograda solo dalle giunzioni neuromuscolari distrettuali con interessamento dei muscoli locali (tetano localizzato) e il periodo di incubazione dipende dalla lunghezza del tragitto da per correre (e anche dalla velocit di sviluppo delle forme vegetative). Se la quantit di tossina elevata si ha oltre alla retrodiffusione che interessa numerose giunzioni neuromuscolari anche diffusione per via ematica o linfatica e interessamento di numerosi gruppi muscolari, di cui i primi coinvolti sono quelli pi vicini al nevrasse. Il periodo di incubazione quello che va dal contatto con la spora alle prime manifestazioni cliniche (trisma) varia da 2 giorni (in caso di tetano cefalico) a 3 mesi ed in media di 2-3 settimane. Il periodo di invasione (onset) va dalle prime contrazioni muscolari alle prime crisi spastiche parossistiche (ascessi tetanici). Le manifestazioni cliniche sono progressive: 1. Contrazione dei muscoli masseteri e pterigoidei (trisma) che determina iniziale incapacit ad aprire bene la bocca e poi la tipica smorfia o ghigno (riso sardonico) 2. Interessamento dei muscoli faringei con disfagia 3. Rigidit nucale 4. Contrazione dei muscoli dorsali (paravertebrali) con inarcamento del tronco e iperestensione degli arti (opistotono) 5. Contrazione dei muscoli addominali con addome a barca (addome acuto) Il periodo di stato caratterizzato da crisi spastiche parossisitiche (ascessi tetanici) doorose, generalizzate o localizzate che durano secondi-minuti con cianosi e sensorio conservato. pericoloso linteressamento dei muscoli respiratori che determina riduzione della ventilazione ed il laringospasmo. Nelle forme molto gravi si ha la sindrome simpatica maligna caratterizzata da incrementata liberazione di catecolamine che determina: ipertensione, tachicardia, aritmie, vasocostrizione periferica, ipeersudorazione e iperpiressia. importante la valutazione prognostica che ci permette di distinguere: Tetano di 1 grado ha un periodo di incubazione > 14 giorni, periodo di invasione > 6 giorni, sono presenti ascessi tetanici circoscritti e brevi che evolvono in guarigione, manca disfagia.
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Tetano di 2 grado Il periodo di incubazione di 7-14 giorni, periodo di invasione 3-6 giorni, si hanno contrazioni generalizzate fin dallinizio compresa la disfagia, la dispnea e la cianosi non sono gravi ma necessario il ricovero in rianimazione per la ventilazione assistita. Tetano di 3 grado Il periodo di incubazione < 7 giorni, periodo di invasione < 3 giorni, gli attacchi sono generalizzati, intensi e prolungati, presente disfagia intensa fino alla polmonite ab ingestis, talvolta laringospasmo, presente la sindrome simpatica maligna, la letalit > 50%. La valutazione prognostica viene fatta su dati anamnesici in base in particolare al periodo di incubazione e di invasione, fondamentale valutare se il tetano tende a progredire oltre il 1 grado perch in caso di disfagia e dispnea grave indicato il trasferimento in unit di terapia intensiva. In base alla porta di ingresso possiamo distinguere un tetano post-traumatico, neonatale, puerperale, postabortivo, chirurgico e criptogenetica, in base al quadro clinico un tetano cefalico, disfagico, ad dominotoracico e degli arti. Il tetano neonatale si presenta come tetano generalizzato ed spesso fatale, si sviluppa in bambini nati da madri non adeguatamente immunizzate in genere dopo trattamento non sterile del cordone ombelicale. Il tetano cefalico una rara forma di tetano locale secondario a ferite alla testa o a otiti, si manifesta con trisma o disfunzione di uno o pi nervi cranici, il periodo di incubazione di pochi giorni e la letalit alta. In generale il decorso del tetano verso la guarigione in 2-8 settimane o la morte che pu essere dovuta a anossia acuta, collasso cardiocircolatorio, arresto cardiaco, infezioni. Diagnosi La diagnosi di tetano posta completamente su base clinica. importante la diagnosi differenziale con: o Processi infiammatori che possono dare rigidit riflessa locale con trisma o Avvelenamento da stricnina che determina contrazione a partire dal tronco (assenza di trisma) o Rabbia in cui gli spasmi muscolari sono seguiti da rilasciamento della muscolatura mentre nel tetano sono inscritti in uno stato di contrazione muscolare generalizzata LEMG pu mostrare una scarica continua delle unit motorie e una riduzione o assenza dellintevallo silente che si osserva normalmente dopo un p.d.a. Terapia Gli obiettivi della terapia sono: 1. Eliminare il focolaio infettivo che fornisce la tossina Viene effettuata toilette chirurgica ( in caso di ferita lacero-contusa, con corpi estranei o ritensione di materiale necrotico), disinfezione con agenti ossidanti (acqua ossigenata o ipoclorito), infiltrazione con Ig antitetaniche della zona circostante e penicillina G ev o tetracicline nei pazienti allergici per eradicare le forme vegetative fonte di produzione della tossina. 2. Bloccare la tossina non fissata al SNC (la tossina infatti si fissa irreversibilmente perci la sua attivit pu essere bloccata soltanto prima del legame al recettore) viene fatta immunoprofilassi passiva con Ig umane antitetaniche im (siero antitetanico) in 2 somministrazioni di 3000 UI (250 UI intratecali >= 1000 UI im) che servono a neutralizzare la tossina. 3. prevenzione degli spasmi muscolari e terapia delle complicanze effettuata con diazepam 5-10 mg ev ogni 6-8 ore (azione sedativa, antivonvulsivante, rilassante) o curarici (pancuronio bromuro). In caso di blocco della muscolatura respiratoria fondamentale la respirazione assistita. Inoltre importante il monitoraggio arterioso di PH, pO2, pCO2 e PA e catetere urinario. In caso di sindrome simpatica maligna necessario lutilizzo di -blocanti e bloccanti. necessaria anche una profilassi delle complicanze infettive e non infettive. La vaccinazione antitetanica obbligatoria e si basa sullanatossina inattivata in formaldeide in 4 somministrazioni (3 mese, 4-5 mese, 10-12 mese, 6 anno) insieme al vaccino antidifterico e antipertossico. Pu essere fatto un richiamo ogni 10 anni volontario. Pu essere fatta una profilassi post-esposizionale in caso di sospetto contagio: nei soggetti vaccinati da meno di un anno non si fa nulla, in quelli vaccinati da pi di un anno si fa il richiamo, in quelli vaccinati da pi di 10 anni il richiamo + limmunoprofilassi passiva con Ig.
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Nei soggetti che hanno ricevuto solo una dose di vaccino si fa una dose di vaccino + le Ig, nei soggetti non vaccinati si fanno 3 somministrazioni di vaccino + le Ig. Le Ig in 250 UI assicurano una copertura per 1 mese. Il vaccino post-esposizionale deve essere effettuato entro 24 ore dalla contaminazione.
CARBONCHIO (ANTRACE)
una antropozoonosi provocata dal Bacillus Antracis. Il B. antracis un bacillo G+ , capsulato, immobile, sporigeno che infetta gli animali in particolare ovini e bovini. La malattia interessa prevalenetemente lambiente agricolo ed industriale. stato usato nella guerra batteriologica nel 1967 in Russia per difussione delle spore da un laboratorio. Non si ha contagio internumano ma soltanto dallanimale alluomo. Gli animali infetti quando muoiono vengono sotterrati e dalle carcasse si liberano i microorganismi che al contatto con il suolo si trasformano in spore (nellanimale vivo sono presenti soltanto le forme vegetative) le quali vengo riportate in superficie dai lombrichi o tramite laratura. Le spore resistono nellambiente anche per 60 anni. Gli animali erbivori ingeriscono le spore e costituiscono la fonte di contagio per luomo. La trasmissione dellinfezione avviene tramite 3 modalit: 1. per via inalatoria: inalazione di particele veicolanti il Bacillus Antracis 2. per ingestione di carni non ben cotte di animali infetti 3. per penetrazione attraverso soluzioni di continuo della cute fattori di virulenza del B. Antracis sono rappresentati da: o Ag protettivo che permette lingresso allinterno delle cellule previa scissione da parte di proteasi cellulari ed evoca Ab protettivi o capsula o Fattore edemigeno (Adenil ciclasi) che determina incremento della permeabilit capillare con conseguente edema o Fattore letale che determina necrosi cellulare con conseguenti lesioni necrotico-emorragiche Antrace polmonare Le particelle inalate vengono raggiungono gli alveoli polmonari dove vengono fagocitate dai macrofagi che le trasportano ai linfonodi mediastinici e peribronchiali dove la produzione delle tossine determina una linfadenite necrotico-emorragica. Dopo un periodo di incubazione di 2-3 giorni (ma che pu arrivare anche a 40 giorni) si ha un esordio subdolo con sintomi simil-influenzali quindi si ha una brusca progressione verso lARDS con tosse produttiva ed escreato emorragico. Il quadro quello di una polmonite con interessamento mediastinico (mediastinite emorragica) visibile allRX come ingrandimento del mediastino. Frequentemente si ha setticemia con meningite (nel 70% dei casi) ad esito letale. importante la diagnosi differenziale con tularemia, forma polmonare della peste, psittacosi, coccidiomicosi, istoplasmosi, polmonite da Mycoplasma o da Legionella. Carbonchio cutaneo Nella sede di inoculazione compare una piccola papula rotonda che evolve in vescicola con edema perilesionale o un anello di vescicole satelliti. La vescicola quindi si rompe lasciando un ulcera che si trasforma in escara che cade lasciando una cicatrice. Pu essere presente linfadenite distrettuale. Raramente si ha setticemia con interessamento cutaneo generalizzato e la prognosi relativamente buona (letalit del 10%). La d.d. con fasciti necrotizzanti da cocchi, tularemia, peste (in cui c linfoadenopatia massiva bubboni), ecthyma gangrenoso (infezione da Pseudomonas in pazienti neutropenici), punture da zecca. Carbonchio gastrointestinale Dopo 2-3 giorni dallingestione di alimenti contaminati si manifestano febbre, nausea, vomito e diarrea, ematemesi e melena e intensi dolori addominali fino ad un quadro di addome acuto. Si pu avere febbre con brivido e compromissione del sensorio.
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Raramente si hanno ulcere faringee con linfoadenopatia cervicale. Diagnosi Lisolamento del batterio pu essere fatto da diversi campioni biologici a seconda della forma: liquido delle vescicole, escreato, vomito o feci, liquor. Pu essere inoltre fatta lemocoltura. B. anthracis cresce bene in agar-sangue; la manipolazione dei campioni va fatta esclusivamente sotto cappa sterile. Indagini di IF. Terapia In passato il farmaco di elezione era la penicillina G oggi invece ci sono stipiti penicillino-resistenti; pertanto la terapia si basa su ciprofloxacina 400 mg/die ev per 7-14 giorni. Nella forma polmonare viene affiancata da amoxicillina o altri chinolonici che superano la BEE (la ciprofloxacina non ha questa caratteristica, pur essendo molto efficace in vivo. La profilassi post-esposizionale si basa su: ciprofloxacina 500 mg 2 volte al giorno o doxicillina 100 2 volte al giorno per 60 gg. Oppure: Ciprofloxacina/doxicillina per 30 gg + 1 ciclo di vaccinazione possibile effettuare la vaccinazione tramite vaccino vivo attenuato produttore di Ab protettivi: 0.5 ml sottocute al giorno 0, 14, 28 poi a 6, 12, 18 mesi e successivamente ogni anno. Lefficacia del 92.5%.
una malattia infettiva a decorso in pi fasi causata dalla Borrelia burgdorferi, trasmessa dalla puntura di una zecca del genere Ixodes. La Borrelia Burgdorferi stata responsabile di una epidemia del 1975 nell citt di Lyme e fu isolata nel 1981, appartiene al genere Spirocheta (che comprende Treponema, Borrelia e Leptospira). Le Spirochete sono microorganismi di forma allungata avvolta a spirale con caratteristiche intermedie tra batteri e protozoi. Sono gram -, asporigeni, acapsulati, mobili. Non sono coltivabili in vitro e sono visibili al microscopio ottico (tranne il Treponema che richiede il microscopio a contrasto di fase) dopo colorazione con impregnazione argentica o MGG nel caso della Borrelia. La Borrelia burgdorferi microaerofilo flagellato, possiede una membrana citoplasmatica interna ed esterna, la pi lunga, la pi sottile e quella con meno flagelli di tutte le Borrelie. La trasmissione alluomo dellinfezione avviene tramite la puntura della zecca Ixodes che in Europa predilige il clima caldo umido temperato, non oltre i 1200 m di altezza, specie vicino alle zone boschive. Le zecche adulte che fanno un pasto breve parassitano i mammiferi mentre le zecche giovani (ninfe) che fanno un pasto pi lungo parassitano i roditori. Poich la trasmissione della Borrelia richiede il contatto prolungato i veri serbatoi dellinfezione sono i roditori. La Borrelia si moltiplica nel punto di inoculo e quindi diffonde nel sottocutaneo e nei vasi. Tramite la diffusione ematogena la Borrelia raggiunge diversi organi tra cui meningi, miocardio, retina, muscoli, osso, fegato, milza e SNC. Linvasivit del batterio causata alladesione sulla sua superficie del plasminogeno e del suo attivatore che ne determina la trasformazione in plasmina che rappresenta una potente proteasi. La risposta immunitaria tardiva (IgM dopo 6 settimane quindi IgG) e si hanno manifestazioni generali indotte dal TNF e dallIL- e formazione di IC e crioglobuline. La Borrelia negli individui non trattati in grado di persistere per anni nelle articolazioni, nella cute e nel SNC. Clinica Il periodo di incubazione assai variabile: da 3 a 30 giorni. Nei pazienti non trattati la malattia evolve caratteristicamente in 3 stadi (lantibioticoterapia instaurata a qualsiasi livello pu modificare o sopprimere levoluzione): 1. Primo stadio dura alcune settimane con autorisoluzione, caratterizzato dal tipico eritema cronico migrante che una papula rossa che si espande formando una lesione anulare con bordi rilevati eritematosi e centro di colorito accesso ad evoluzione vescicolare o necrotica. La lesione calda e dolorabile ed presente linfoadenopatia regionale. Alcuni giorni dopo linsorgenza della lesione primitiva nel 50% dei casi si osservano lesioni secondarie simili. La regressione spontanea e si attua nellarco di qualche settimana.
MALATTIA DI LYME
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presente inoltre febbre, malessere generale, cefalea e artromialgia. 2. Secondo stadio Si presenta nei mesi successivi con alterazioni neurologiche: poliradiculonevrite, meningoradiculonevrite, quindi meningite a liquor limpido, lieve encefalite, nevrite dei nervi cranici e mielite. Nel 5% dei casi si verifica interessamento cardiaco con blocco A-V di grado variabile, miocardite e pericardite. Si ha inoltre astenia intensa, sintomatologia muscolo-scheletrica migrante soprattutto delle grandi articolazioni (tipo monoartrite di breve durata). La risoluzione clinica avviene in alcune settimane ma si possono avere recidive. 3. Terzo stadio (60% dei pazienti non trattati) Dopo mesi o anni dallesordio dellinfezione compaiono poliartriti a decorso intermittente o cronico di durata maggiore (anche 1 anno) con artrite erosiva (presenza nel liquido sinoviale di neutrofili e IMC) a carico delle grandi/piccole articolazioni. presente inoltre encefalomielite cronica demielinizzante progressiva con deficit del VII e VIII nervo cranico (DD con sclerosi multipla) che interessa la memoria, lumore, il sonno ed il linguaggio. Pu essere presente anche acrodermite cronica atrofizzante: lesione violacea che diventa quindi sclerotica ed atrofica. Diagnosi La ricerca di IgM e IgG ha problemi di sensibilit e specificit: a causa della risposta tardiva dellospite si ha positivit nella fase acuta del 40%, dopo 4 settimane del 70%, dopo 6 settimane del 90%. Le IgM e le IgG vengono ricercate o con tecniche immunoenzimatiche o con il Western Blot. Nella neuroborreliosi importante la ricerca degli Ab specifici nel liquor ed il rapporto tra Ig specifiche liquor/ Ig specifiche sangue e Ig totali liquor/ Ig totali sangue: se 1 significa che si ha passaggio di Ig attraverso la BEE mentre se > 1 significa che si ha produzione di Ig in loco. Questo importante per la DD con il tetano in cui non ci sono Ig specifiche nel liquor e non c loro produzione locale. Nellartrite si pu fare la ricerca del genoma batterico con PCR. Terapia Va fatta per 3-4 settimane (anche per 2 mesi nelle artriti) doxiciclina 100 mg x 2 os 21-28 giorni amoxicillina 500 mg x 4 os 20-30 giorni cefuroxime 500 mg x 2 im 20-30 giorni ceftriaxone 2 g im 14-28 giorni penicillina 5.000.000 x 4 ev 30 giorni nelle fasi avanzate della malattia
LEPTOSPIROSI
una antropozoonosi sostenuta dalla Leptospira. La Leptospira appartiene al genere delle Spirochete (poco colorabili con il metodo di Gram), visibile in campo oscuro (tendono a ruotare su loro stesse) o con impregnazione argentica, ha crescita lenta in terreni contenenti alcoli o acidi grassi a lunga catena. Le forme patogene appartengono alla specie Leptspira interrogans che divisa in sierogruppi che hanno lantigene somatico in comune e differiscono per gli antigeni di superficie. I diversi sierogruppi sono correlati ad un diverso serbatoio animale: o L. batavia: Micromys minutus porcinus o L. icterohaemorragiae: ratto o L. pomora: maiale o L. canicola: cane Gli animali sono portatori occasionali, transtitori o permanenti. Nellanimale linfezione si localizza a livello dei tubuli contorti di II ordine e del bacinetto renale e si ha quindi eliminazione delle Leptospire con le urine. Le Leptospire sono in grado di sopravvivere a lungo anche per mesi nelle acque stagnanti, nelle risaie e nel fango che vengono contaminati dalle urine infette.
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Linfezione delluomo avviene accidentalmente per contatto con la cute bagnata soprattutto in soggetti che permangono a lungo in acqua come pescatori, in cui si verifica macerazione della cute da parte dellacqua. La penetrazione pu avvenire anche attraverso le mucose come le congiuntive. Dalla cute le Leptospire invadono il torrente circolatorio dando luogo ad una prima fase setticemica quindi compaiono gli Ab specifici e scompaiono le Leptospire dal sangue circolante, si verifica infatti opsonizzazione con presenza di IC e clearance RE (che pu determinare sequele da IC). La diffusione sistemica produce endotelite e vasculite sistemica; dopodich si passa alla fase di localizzazione dorgano. Le Leptospire hanno un particolare tropismo dorgano per meningi, corticale renale (tubuli contorti distali) e fegato. La gravit della malattia dipende dal sierotipo interessato e varia da forme asintomatiche a forme letali. Clinica Il periodo di incubazione di 1-2 settimane. Morbo di Weil (L. icterohaemorrhagiae) Ha inizio brusco con brividi, febbre a 39-40, mialgie intense e diffuse, artralgie, cefalea, anorresia, nausea, vomito, congiuntivite, bradicardia relativa ed epatosplenomegalia (DD con normale quadro settico). Questa sintomatologia dura per 5-7 giorni poi la febbre scende per lisi e si ha un intervallo apiretico di 1-2 giorni dopo di che compare la fase itterica con ittero color arancio (perch allittero si associa vasodilatazione periferica: rosso+gialloarancione) ed epatomegalia con modico incremento delle transaminasi (d.d. epatite virale), incremento della fosfatasi alcalina e iperbilirubinemia indiretta (per emolisi e deficit di captazione). Laltro aspetto importante il danno renale con albuminuria, cilindruria (d.d. sindrome epatorenale), microematuria, iperazotemia; spesso necessario ricorrere alla diagnosi. Si possono avere anche manifestazioni emorragiche dovute a capillarite e piastrinopenia come epistassi, petecchie,emorragie congiuntiveli o polmonite o ARDS o miocardite. Si verifica quindi caduta della febbre per lisi dopo 14-20 giorni con regressione dellittero e dellinsufficienza renale. Quadri gravi sono caratterizzati da stato stuporoso e IRC. Sindrome meningea a liquor limpido (L. pomona, L. canicola, L. batavia) Il decorso spesso bifasico con prima fase febbrile, poi miglioramento e quindi seconda fase con febbre e sintomi meningei. Essendo una meningite a liquor limpido va distinta da quelle ad eziologia virale: in questo caso la patogenesi da IMC e non da azione diretta della Leptospira, che non presente. presente cefalea intensissima, mialgie intense ed eventualmente esantema, e congiuntivite concomitante. La durata di circa 10 giorni. Forme afebbrili pure Il decorso aspecifico, prevalgono le mialgie e vi una lieve sofferenza epatica. La diagnosi per lo pi retrospettiva anche perch sono a risoluzione spontanea. Diagnosi presente leucocitosi neutrofila e incrmento della VES, aumento di CPK e FA. Lemocoltura positiva nella fase acuta mentre dopo 2-3 settimane lisolamento delle Leptospire va fatto nelle urine. Le indagini sierologiche si basano su prove di agglutinazione: la sieroconversione per tardiva, in quanto richiede fino a 30 giorni. Tecniche ELISA sono in grado di evidenziare IgM specifiche anche in 3-4 giornata. Terapia La terapia tanto pi efficace quanto pi precoce. Si basa su penicilline (in alternativa cloramefenicolo o tetracicline), ma lefficacia non comprovata nella fase tardiva della malattia.
B R U C E LLO S I
Zoonosi trasmessa dagli animali infetti. La malattia non ha caratteristiche cliniche estremamente specifiche e ha molti sinonimi in base alla localizzazione geografica (febbre mediterranea, maltese, di Gibilterra, di Cipro) o ai caratteri della febbre (febbre ondulante) o per la relativa somiglianza con la malaria e il tifo (es. tifo intermittente). Eziologia
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Le specie di brucella (cos chiamata dal medico inglese D. Bruce che la scopr a Malta nel 1887) patogene per luomo sono 4: B. melitensis (la + comune, acquisita per lo pi dalle pecore e dai cammelli), B. abortus (acquisita dai bovini), B. suis (dai maiali), B. canis (indovinate un po chi la trasmette). Le brucelle sono molto resistenti allambiente esterno: ad es. sopravvivono 40 giorni nei terreni essiccati contaminati da feci e urine, ancor di pi se c umidit; resistono bene anche al congelamento ma non dalla bollitura, pertanto la pastorizzazione dei prodotti caseari una misura assai valida. Epidemiologia Lincidenza globale della brucellosi non facilmente decodificabile ma comunque una malattia ubiquitaria: solo alcuni Paesi nordici, la Svizzera, la Repubblica Ceca e Slovacca, la Romania, il Regno Unito, lOlanda e il Giappone. In Italia quindi presente. Nei Paesi industrializzati si pensa possa essere fino a 26 volte pi diffusa di quanto dicano i casi notificati. I maggiori fattori di rischio per lesposizione e il contagio sono il consumo di formaggi dimportazione, i viaggi allestero e lesposizione professionale (lavorazione della carne e dei derivati del latte). Le modalit di trasmissione sono molteplici: quella attraverso lingestione di alimenti infetti soltanto la pi comune; infatti pu essere acquisito per via inalatoria dalla polvere di terreni contaminati o dal mantello degli animali infetti, oppure attraverso soluzioni di continuo della cute, per autoinoculazione o attraverso la congiuntiva. Il contagio interumano diretto possibile attraverso la placenta, con lallattamento e, pi raramente con i rapporti sessuali. Patogenesi La brucella ha una PANtropismo, con particolare predilezione per il sistema reticolo-endoteliale: essa infatti viene fagocitata dai PMN e dai macrofagi attivati. infatti un parassita endocellulare, per cui pu sviluppare una risposta infiammatoria granulomatosa, anche con aspetti di caseificazione, di necrosi e di ascessualizzazione. Tra le citochine prodotte una preponderanza di IL-2 protettiva perch stimola la sintesi di interferone, che attiva i macrofagi. Al contrario lIL-10 dannosa perch limita lefficienza della CMI. Le brucelle possono cos replicarsi indisturbate nei LN e nei tessuti del reticolo-endotelio in genere. Clinica Dal punto di vista clinico la brucellosi una malattia ostica da diagnosticare poich non ha punti fissi o caratteristiche peculiari. Per es. lincubazione in genere di 1-3 settimane ma pu protrarsi anche per alcuni mesi, per cui anche uneventuale rischio di esposizione presente in anamnesi va ponderato. I sintomi esordiscono in maniera brusca (1-2 giorni) o graduale. Tra i sintomi pi comuni vi sono: febbre: non ha un andamento specifico ma pu presentare un certo ritmo circadiano, con temperatura normale al mattino e elevata nelle ore pomeridiane e serali brividi sudorazione (sudore che sa di urina di topo) cefalea mialgia artralgia: nella maggior parte dei casi si tratta di una poliartrite reattiva asimmetrica che interessa le ginocchia, lanca e il cingolo scapolare; il liquido sinoviale ha i caratteri classici della flogosi (abbondanza di PMN, ridotta concentrazione di glucosio e aumentata di proteine e ridotta viscosit) ed positivo alla ricerca delle brucelle nella dei casi anoressia e perdita di peso dolore lombare: losteomielite brucellare colpisce pi comunemente le vertebre lombari, iniziando dallestremit superiore del piatto vertebrale e da qui pu progredire fino a interessare lintero corpo vertebrale e lo spazio discale stipsi odinofagia tosse secca come si vede, nessuno specifico di questa malattia e tutti quanti possono presentarsi da soli o associati a uno o pi degli altri segni-sintomi compresi nellelenco, peraltro nientaffatto completo. Anche lE.O. ingannevole in quanto i pazienti possono apparire s pallidi, con linfadenopatia, epatosplenomegalia, artrite,
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orchiepididimite, rash cutaneo, soffi cardiaci o polmoniti. Altri per appaiono perfettamente normali e in buona salute. Altri danni dorgano Cuore: si pu avere una pericardite, miocardite oppure unendocardite: questultima si sviluppa su valvole precedentemente danneggiate ad es. per un RAA o per malformazioni congenite, e non clinicamente distinguibile dalle altre endocarditi batteriche; in era pre-antibiotica costituiva la principale causa di decesso per brucellosi. I medici devono indicare ai laboratori microbiologici il sospetto clinico di brucellosi sulla base di dati anamnestici-clinici, poich sono necessari accorgimenti e terreni particolari per la coltura. Vie respiratorie: modesta sindrome flu-like, laringodina, tonsillite e tosse secca; molto rari i casi di polmonite, noduli multipli o solitari, ascesso polmonare ed empieva pleurico. Tratto GE: lievi disturbi come vomito, nausea, stipsi o diarrea e dolore addominale acuto; uneventuale biopsia epatica, peraltro mai eseguita per questo scopo, potrebbe mettere in evidenza granulomi non caseficanti, ascessi suppurativi o infiltrazione da parte di cellule mononucleate. Lepatosplenomegalia comune, talvolta accompagnata da ittero e movimento delle transaminasi. Tratto genito-urinario: alla brucellosi sono state attribuite diverse affezioni quali lorichiepididimite, la prostatite, la dismenorrea, gli ascessi tubo-ovarici, la salpingite e la cervicite nelle donne, la pielonefrite in entrambi i sessi; urinocolture positive nel 50% dei casi. SNC: la neurobrucellosi una manifestazione assai grave ma per fortuna infrequente; pu manifestarsi con quadri di meningoencefalite, ascessi multipli cerebrali e cerebellari, la rottura di aneurismi micotici, la mielite, la sindrome di Guillin-Barr, la lesione dei nervi cranici, lemiplegia e la sciatica. In particolare se vengono interessati il III, IV e VI paio di nervi cranici si possono avere gravi danni oculari come neurite retrobulbare, atrofia ottica e oftalmoplegia. Spesso sussiste ipertensione endocranica: il liquor macroscopicamente variabile, da limpido a torbido e ad emorragico, con proteine e linfociti aumentati; la Brucella pu essere isolata dal liquor. Cheratiti, endoftalmiti, ulcere corneali e perfino distacco della retina sono possibili quando ci sia una massiva contaminazione degli occhi. Durante la gravidanza la Brucella pu trovarsi nella placenta e nel feto e causa frequentemente aborto. Le manifestazioni endocrinologiche possibili comprendono la tiroidine, linsufficienza surrenalica e la SIADH. Diagnosi Anche se lemocoltura risulta negativa, la diagnosi di brucellosi viene considerata certa in presenza di un quadro clinico compatibile, di unesposizione probabile e dellaumento dei livelli di agglutinine brucellari; occorre dire infatti che le brucelle, avendo un tropismo particolare per il SRE spariscono velocemente dal circolo ematico per situarsi per lo pi a livello di fegato, milza e midollo osseo. Gli antigeni usati per i testi sierologici sono cross-reagenti con le specie patogene di Brucella pi diffuse, eccetto B. canis. Nelle zone endemiche usuale il riscontro di elevati titoli anticorpali, per cui per confermare la diagnosi si fa un ulteriore prelievo dopo 2-4 settimane per verificare un aumento del titolo: se sono elevate le IgM significa che c stata unesposizione recente, mentre le IgG indicano uno stato di malattia attiva. Il sospetto di brucellosi va indicato al microbiologo, poich le bottiglie per le emocolture vanno conservate per un periodo prolungato, che pu raggiungere le 6 settimane. Il 50% delle emocolture e il 70% delle sternomielocolture sono positive con i procedimenti appropriati. La valutazione dei danni scheletrici si basa sulla radiografia convenzionale (mette in rilievo la presenza di sclerosi ossea), sulla scintigrafia ossea (pi sensibile nel documentare zone di aumentata fissazione a livello delle articolazioni sacroiliache), sulla TC e sulla RMN (pi accurate nella definizione dei danni vertebrali. Terapia Le linee guida prescrivono assolutamente limpiego di un solo farmaco per un periodo limitato di tempo, perch questa strategia si associa ad alto tasso di recidiva. Lo schema raccomandato prevede lassociazione di doxiciclina + un aminoglicoside per 4 settimane, seguita da doxiciclina + rifampicina per 4-8 settimane. La rifampicina abbassa i livelli plasmatici di doxiciclina, per cui va aggiustato il dosaggio oppure impiegato un sostituto come la netilmicina.
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La meningite brucellare, molto grave, si tratta aggiungendo ai suddetti farmaci altri 2 come i fluorochinoloni e le cefalosporine di III generazione (entrambi efficaci in vitro). In gravidanza invece, per prevenire laborto si preferisce usare il cotrimossazolo. Affezioni gravi come lendocardite possono richiedere la cardiochirurgia, per la rimozione di ascessi del tronco aortico. La terapia dovrebbe condurre alla remissione dei sintomi entro 4-14 giorni e la riduzione dellepatosplenomegalia in 2-4 settimane; tuttavia i pazienti vanno seguiti clinicamente e sierologicamente per 2 anni, effettuando emocolture ogni 3-6 mesi. Prevenzione Si pu intervenire sulla sorgente dinfezione, immunizzando gli animali e pastorizzando il latte. Il vaccino umano usato solo nei Paesi dellex URSS, Cina e Francia nelle categorie professionali a rischio, nelle quali ha marcatamente diminuito le infezioni, ma solo per un periodo di 2 anni. Prognosi Gi in era pre-antibiotica la letalit era bassa e per lo pi dovuta ad endocardite. Oggi le cause di morte sono tutte ampiamente prevenibili, tuttavia rimane il pericolo di complicanze neurologiche e muscolo-scheletriche permanenti. Alcune di esse come la sordit neurosensoriale potrebbero essere dovuti alla meningite ma anche alla streptomicina
LEISHMANIOSI UMANA
Il genere Leishmania comprende numerose specie in grado di dare differenti forme cliniche; il tipo di malattia che si sviluppa dipende infatti da: fattori inerenti il parassita invasivit tropismo virulenza fattori inerenti lospite tipo di risposta immune 3 sono le forme cliniche principali: L. viscerale (in cui c un coinvolgimento generalizzato degli organi che fanno parte del SRE milza, midollo e fegato): causata dalle specie L. donovani, L. infantum e L. cagasi L. cutanea del vecchio mondo: L. tropica, L. major, L. aethiopica L. cutanea del nuovo mondo: L. braziliensis, L. panamensis, L. mexicana ecc Patogenesi Linfezione viene contratta attraverso la puntura da parte del vettore: nella sede di inoculo sottocutaneo si produce una piccola papula, quasi in apparente (evidenza clinica del granuloma). Dopodich levoluzione dipende dalla complessa interazione tra virulenza parassitaria e risposta dellospite. La Leishmania un parassita endocellulare dei macrofagi e come tale si replica al loro interno resistendo ai sistemi di killing aspecifici. Luccisione del parassita possibile solo con lattivazione del macrofago ad opera di una risposta immune specifica che si sviluppa nelle seguenti fasi: infezione del macrofago produzione di Il-1 e TNF attivazione dei L.Th e differenziazione verso il subset Th1 produzione da parte di questi di un vasto spettro di citochine, tra cui lIFN-g potenziamento burst ossidativo macrofagico (aumento Nos, mieloperossidasi ecc) Una risposta di tipo Th1 protettiva, mentre una di tipo Th2 dannosa, poich i L. Th2 producono 2 importanti citochine che bilanciano gli effetti innanzi visti: IL-4: inibisce lattivazione e il killing macrofagico IL-10: inibisce lespressione delle molecole di MHC-II sulle APC e inibisce la sintesi di citochine ad azione differenziativi verso il subset Th1. Limportanza del tipo di risposta dellospite stata compresa grazie ad evidenza sperimentali: nel siero di pazienti con L. cutanea cronica distruttiva cerano elevati livelli di IL-4, mentre in quelli affetti dalla forma localizzata erano preponderanti IL-2 e IFN-g
http://www.hackmed.org 86 evidenza dellefficacia di Ab anti IL-4 in studi su L. sperimentale delle cavie
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Come si noter le caratteristiche del microbo, localizzazione a parte assomigliano a quelle dei micobatteri e non a caso la lesione anatomo-clinica fondamentale della leishmaniosi e il granuloma. Microbiologia Le Leishmanie (appartenenti alla famiglia delle Trypanosomatidae) sono protozoi asessuati (si moltiplicno esclusivamente per scissione binaria longitudinale) dixeni (cio che compiono una parte del loro ciclo vitale nellinsetto). Le forme in cui si possono trovare sono: promastigote: allungato, flagellato, presente nellintestino dellinsetto amastigote: rotondeggiante, senza flagello, citoplasma blu e nucleo rosso Epidemiologia Il vettore rappresentato dai ditteri (moscerini) del genere Phlebotomus; serbatoio dinfezione sono invece i cani, i piccoli roditori e, in India, luomo stesso, poich il vettore antropofilico. La malattia, pur nelle sue varianti cliniche, endemica nella penisola arabica, in America Latina, nellAfrica equatoriale, nellaltopiano del Tibet e nelle regioni mediterranee. In Italia in particolare sono interessate le isole, il Gargano e la costa tirrenica. Le categorie maggiormente a rischio sono i bambini di et inferiore ai 10 anni, i giovani e gli adulti solo se sovraesposti al vettore per ragioni professionali o di altro motivo e, naturalmente, i soliti sfigati pazienti con deficit dellimmunit, soprattutto quella cell-mediated. Clinica L. VISCERALE Lincubazione di durata assai variabile: pu andare da 10 gg fino anche a 34 mesi, con una media di 3-8 mesi; spesso difficile da calcolare perch la lesione iniziale pu passare inosservata, essendo poco appariscente. Dalla sede di inoculo per gli amastigoti diffondono per via ematogena e infettano gran parte delle cellule del SRE, con interessamento multiorgano. Anche lesordio graduale e subdolo, con malessere e altri sintomi aspecifici. Compaiono poi via via i seguenti sintomi (non necessariamente tutti): febbre (intermittente o remittente, con picchi bi-quotidiani, a volte con andamento pi bizzarro) in genere ben tollerata tosse diarrea epifenomeni emorragici (come epistassi, gengivorragie ecc) importanti segni clinici di accompagnamento sono invece: splenomegalia ingravescente, accompagnata da epatomegalia e linfadenopatia generalizzata (espressione di uniperplasia diffusa del sistema reticolo-endoteliale) leucopenia (con neutropenia relativa) piastrinopenia anemia (normocromica-normocitica, di natura multifattoriale: emolisi, infiltrazione midollare, ipersplenismo, emodiluizione) ipergammaglobulinemia (a base larga, di tipo policlonale, dovuta ad attivazione di molteplici stipiti di L. B) VES aumentata (spesso < 100 dopo 1 h) La cute si presenta sottile e secca, con una sfumatura grigiastra. Per queste stigmate cliniche occorre porre diagnosi differenziale con: leucemie/linfomi, sepsi, brucellosi (altro parassita dei macrofagi con interessamento multiorgano), tifo bacillare. Diagnosi
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Esame diretto dellaspirato midollare per evidenziare i promastigoti (ben visibili perch lunghi e flagellati) nelle cellule del SRE, oppure, se non si notano, sternomielocoltura su NNN (tipo di terreno). Test sierologici (IF, ELISA) L. CUTANEA DEL VECCHIO MONDO Nota con diversi altri nomi, tra cui bottone doriente e piaga di Baghdad, rappresenta levoluzione della papula che compare in sede dinoculo. Si distinguono 3 forme: forma secca : L. tropica Lesione papulosa, rosso caminio, unica, estesa in profondit e in superficie (per 2-3 cm, con confini mal delimitabili), ad evoluzione necrotico-ulcerativa nel giro di qualche settimana forma umida : L .major Lesione di maggiori dimensioni, pi scavata, ad evoluzione pi rapida e di prognosi peggiore; il nome le stato conferito per la superficie ulcero-caseosa a carattere pi umido rispetto alla forma secca forma cutanea diffusa: in questo caso la lesione non si ulcera ma rimane papula o nodulo, intorno al quale si formano invece lesioni satelliti e metastatiche (pi a distanza); predilige le aree cutanee pi fredde. L. CUTANEA DEL NUOVO MONDO 3 forme: cutanea localizzata: lesioni ulcerative (simili alla forma secca) cutanea diffusa: lesioni papulo-nodulari (simile alla forma diffusa del vecchio mondo) mucocutanea: espundia: lesioni granulomatose necrotizzanti mestastatiche a carico di orofaringe, naso e trachea ecc altamente destruenti (portano a mutilazioni gravi come quella del setto nasale); possono comparire anche a distanza di tempo dalla lesione iniziale pian bois: lesioni mucocutanee di aspetto verrucoso, prodotte dalla disseminazione per via linfatica dei parassiti. Terapia Antimoniali pentavalenti come il PENTOSTAM (stibogluconato di sodio) e il GLUCANTIM (meglumine antimoniato). Hanno molti effetti collaterali nientaffatto trascurabili come anoressia, nausea/vomito/dolori addominali, malessere, artromialgie ma soprattutto morte cardiaca improvvisa su base aritmica, dovuta ad allungamento della ripolarizzazione (monitorare lintervallo QT e londa T. Se non tollerati si pu usare lAmfotericina B (in soluzione glucosata al 5%, in intralipid o in forma liposomale). Le recidive comunque sono frequenti e, nei pazienti HIV+ sfiorano il 70-80%.
MALARIA
una malattia infettiva causata da protozoi del genere Plasmodium e trasmessa da zanzare del genere Anopheles. Il Plasmodium un protozoo parassita che svolge il suo ciclo biologico tra 2 ospiti: 1. Un vertebrato in genere rappresentato dalluomo che rappresenta lospite intermedio in cui compie la riproduzione asessuale o schizogonia (tramite cariodieresi e citodieresi) 2. La zanzara che rappresenta lospite definitivo in cui si svolge la riproduzione sessuale o sporogonia Epidemiologia Vi sono 4 generi di Palsmodium: Falciparum, Vivax, Ovale e Malariae. Linfezione si contrae principalmente per puntura dellAnopheles ma anche tramite trasfusioni di sangue (malaria post-trasfusionale), aghi e siringhe contaminate (malaria dei TD) e passaggio transplacentare. stata descritta anche una malaria aeroportuale per infezione da zanzare trasportate da aerei provenienti da zone endemiche. Vi un incremento delle infezioni nel tempo a causa dellincremento dei viaggi e della diffusione delle resistenze. Il P. Vivax endemico in America centrale e del Sud ed in Asia, il P. Malariae in queste zone ed anche in Africa, il P. Falciparum ed Ovale in Africa. Il P.Falciparum rappresenta il 90% dei plasmodi africani, massima endemicit nella savana e nella foresta.
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Il 95% degli Africani portatore del P.Falciparum, la malria in Africa la prima causa di morte soprattutto in et pediatrica. La distribuzione dellanemia falciforme, delle talassemia e del deficit di G6PD suggeriscono che queste malattie comportino una protezione contro la Malaria e ci ha una motivazione fisiopatologia soprattutto nel caso della malaria perniciosa. Il P.Vivax si trova anche in zone temperate, in quanto la presenza degli ipnozoiti permette la sopravvivenza parassitaria anche in inverno quando manacano gli insetti vettori, il P.Falciparum al contrario si trova solo in zone con presenza del vettore per tutto lanno (mancano gli ipnozoiti). Patogenesi I plasmodi sono parassiti endocellulari il cui ciclo biologico si divide in diversi stadi: 1. fase schizogonica esoeritrocitaria o epatocitaria la femmina dellAnopheles tramite puntura inietta gli sporozoiti presenti sulle sue ghiandole salivari i quali dal sangue raggiungono il fegato e penetrano negli epatociti allinterno dei quali si trasformano in schizonti da cui originano un certo numero di merozoiti che passano in circolo (1 schizonte epatocitario da 103-4 merozoiti). Una parte degli sporozoiti di P.Vivax ed Ovale entrano in una fase latente allinterno degli epatociti sotto forma di ipnozoiti i quali sono responsabili di recidive a distanza (anche dopo 6-11 mesi). 2. fase schizogonica intraeritrocitaria i merozoiti penetrano nei globuli rossi e si trasformano al loro interno in trofozoiti ad anello con castone cos chiamati per la presenza al loro interno di un vacuolo allinterno del quale viene degradata lHb. I parassiti infatti ricavano energia a spese della cellula ospite. LHb viene degradata e leme viene trasformato in emozina, un pigmento bruno che viene immesso nel sangue e viene fagocitato dai PMN. Il trofozoita quindi si trasforma in schizonte da cui originano numerosi merozoiti che lisano leritrocita e si riversano allesterno andando a parassitare altri eritrociti (1 schizonte eritrocitario da 24-32 merozoiti). Il ciclo schizogonico si ripete ogni 48 nella terzana e ogni 72 nella quartana e termina con la lisi degli eritrociti che libera i parassiti ed il pigmento malarico che funziona da pirogeno endogeno causando i caratteristico ascesso febbrile. 3. fase gametogonica dopo alcuni cicli schizogonici i merozoiti allinterno degli eritrociti si differenziano nelle forme sessuate rappresentate dal macrogametocita e dal microgametocita (questo rappresenta lunico stadio infettante per lAnopheles femmina). 4. fase sporogonica lAnopheles femmina durante il suo pasto ematico acquisisce i gemetociti che si trovano allinterno dei globuli rossi i quali a livello dello stomaco fuoriescono e diventano sessualmente maturi producendo macrogameti (femminile) e microgameti (maschile). Avviene quindi la fecondazione del macrogamete da parte del microgamete a formare uno zigote che si trasforma in oocinete e quindi in ovocisti che da luogo a numerosi sporozoiti che migrano nelle ghiandole salivari della zanzara. Caratteristiche peculiari dei diversi tipi di Plasmodium: Falciparum Vivax Ovale Eritrociti non modificati Eritrociti ingranditi e Eritrociti lievemente scolorati aumentati di volume Trofozoiti anulari con 1-2 Trofozoiti anulari con 1 Trafozoiti anulari con 1 castoni castone castone No granulazioni, in Granulazioni Granulazioni color qualche caso macchie di intraeritrocitaria rosa fini porpora (granuli di Maurer, rosa-scuro (granuli di Schuffner) James) Parassitemia elevata Parassitemia < 2% Parassitemia < 1% 3-30% anche >1 1 trofozoita per gr trofozoita per gr Schizonte con 12-24 Schizonte con 16-24 merozoiti merozoiti Gametofiti a sigaro o a Gametofiti rotondeggianti banana
Malariae Eritrociti tendono a diminuire di volume Trofozoiti anulari con castone No granulazioni Parassitemia bassa < 1% Schizonte a banda trasversale Gametofiti piccoli
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La risposta immunitaria di tipo umorale indotta dalla presenza in circolo di merozoiti e schizonti eritrocitari (non le forme epatiche latenti) si instaura lentamente e limita lincremento della parassitemia ma non conferisce protezione nei confronti dellinfezione, limmunit permane soltanto se la stimolazione antigenica sempre rinnovata tramite reinfezioni come accade nei soggetti che si trovano in aree endemiche in si hanno spesso infezioni asintomatiche. Tale situazione detta premonizione e pu essere persa quando i soggetti si allontanano dalla zona di endemia per lunghi periodi di tempo. Il P.Falciparum lunico parassita malarico che produce malattia microvascolare. Nelle emazie parassitate infatti compaiono delle estroflessioni di membrana sotto forma di protuberanze che determinano citoaderenza allendotelio (lespressione di recettori endoteliali TNF dipendente) con danno del microcircolo e sequestro in periferia delle emazie dovuto anche alla mire deformabilit delle emazie parassitate. Il sequestro periferico protegge il parassita dalla rimozione dal circolo ad opera del filtro splenico e dal danno ossidativo per passaggi ripetuti attraverso il letto capillare polmonare a pO2 elevata. In caso di anemia falciforme il sequestro delle emazie facilita la loro falcemizzazione (dovuta alla riduzione della pO2) che determina la rottura delleritrocita con liberazione del parassita. In questo modo lanemia Falciforme protegge dallinfezione severa complicata da P-Falciparum ma non da altri plasmodi in cui non si ha il sequestro in periferia. La malaria da P.falciparum caratterizzata inoltre da una elevata parassitemia che determina una maggiore estensione e gravit della malattia mucrovascolare e una maggiore severit degli effetti metabolici che sono rappresentati da: o ipoglicemia: per deplezione del glicogeno epatico, consumo di glucosio da parte dei parassiti, liberazione di TNF (anche liberazione di insulina in caso di terapia con chinino o chinidina) o perossidazione dei lipidi causata dal ferro libero che determina formazione di radicali dellO2 o acidosi lattica dovuta alla glicolisi anaerobia nei tessuti in cui gli eritrociti parassitari interferiscono con il microcircolo e dalla produzione da parte del parassita nellinfezione da P. Vivax ed Ovale che parassitano soltanto le emazie vecchie la parassitemia limitata dalla richiesta di emazie giovani e lemolisi determina reticolocitosi. Nella malaria da P.Malariae il parassita pu persistere nel sangue fino a 30 anni e le manifestazioni sono dovute alla formazione di IC. Clinica La gravit clinica della malaria dipende dalla specie di plasmodi, dalla carica parassitaria e dalla situazione immunologica specifica dellospite. I fattori legati allospite sono rappresentati dalla funzione di filtro operata dalla milza (in individui splenectomizzati la malattia decorre in modo pi grave) e dal sistema HLA (HLABw53 con polimorfismo del promoter per il TNF proteggente). Il periodo di incubazione di 10-30 giorni (10-14 per P. Vivax, Ovale e Falciparum e 21-30 per P. Malariae). Inizialmente presente febbre irregolare preceduta da brivido con nausea vomito, cefalea, mialgia, alterazioni del sensorio e ipotensione. I sintomi sono causati dallattivazione dei macrofagi e dalla produzione di citochine in particolare TNF. presente anche epatosplenomegalia dovuta alliperplasia del SRE in cui vengono distrutte le emazie parassitate. Pu essere presente anemia emolitica. Dopo 2-3 cicli schizogonici si verifica la sincronizzazione del ciclo parassitario (poich temperature > 40 sono schizonticide) che determina la febbre tipica: fase algida con brividi squassanti e freddo intenso puntata febbrile defervescenza con sudorazione le puntate febbrili si ripetono ogni 48 ore per P. Falciparum, Ovale e Vivax (terzana) e ogni 72 ore per P. Malariae (quartana). Levoluzione se il primo episodio non viene trattato diversa a seconda della specie: o P.Vivax e Ovale: recrudescenza (<8 settimane) o recidive (> 24 settimane) con sintomatologia pi lieve, febbre caratteristica fin dallinizio e splenomegalia presente da subito o P.Malariae: glomerulonefrite e sindrome nefrosica dovute ad IC o P.Falciparum: guarigione o forme perniciose La malaria perniciosa caratterizzata da:
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Alterazioni neurologiche fino al coma dovute a alterazioni del microcircolo cerebrale, ipoglicemia, acidosi lattica, febbre elevata e liberazione di NO che compensa il danno atossico con vasodilatazione ma determina inibizione della neurotrasmissione o Anemia con Hb < 7g causata dallemolisi e dallinibizione dellemopoiesi causata dal TNF o Edema polmonare (ARDS) causato dal TNF o Insufficienza renale con oligoanuria, iperazotemia, emoglobinuria e proteinuria causata dalle alterazioni microcircolatoria e dallemoglobinuria dovuta allemolisi (necrosi tubulare acuta da pigmenti motivo per cui la malaria perniciosa chiamata anche black water fever) o Ipoglicemia, alterazioni idroelettrolitiche, leucocitosi neutrofila o Febbre continua, tachicardia e shock o Ittero emolitico (iperbilirubinemia indiretta dovuta a emolisi) o Alterazioni intestinali con crampi addominali, vomito e diarrea Diagnosi Si basa sulla dimostrazione del parassita allesame diretto dello striscio di sangue durante il picco febbrile, che da anche un orientamento sulla specie di Plasmodium in base a: o Numero di castoni nei trofozoiti o Numero di trofozoiti nel globulo rosso o Parassitemia o Morfologia dei globuli rossi Si pu fare anche la ricerca di Ab specifici tranne che nelle zone endemiche, dove chiaramente tutti gli individui li possiedono. Terapia La scelta della terapia in funzione della zone di acquisizione della malattia: solo in Egitto, Messico e Arabia non presente clorochino-resistenza. 1. Malaria da P.Vivax, Ovale Malariae (Falciparum sensibile alla clorochina) Clorochina 600 mg per os, 300 mg dopo 6 ore, 300 mg dopo 24 ore, 300 mg dopo 48 ore In caso di P.Vivax o Ovale anche primachina (che in grado di distruggere le forme epatiche) 15 mg/die per 14 giorni, importante saggiare i pazienti per il deficit di G6PD (se G6PD < 10% non va usata primachina, se 10-60% 45 mg/wK per 8 wK?). La primachina non va usata in donne in gravidanza e in caso di malaria da trasfusione dal momento che non si sviluppa il ciclo esoeritrocitario epatico. 2. Malaria da P.Falciparum clorochino-resistente Meflochina 1250 mg una tantum o meflochina 750 mg + 500 mg dopo 6 ore + 250 mg dopo 12 ore Oppure chinino 650 mg x 3 per 7 giorni + doxicillina 100 mg x 2 per 7 giorni o chinino 650 mg x 3 per 7 giorni + fansidar 3 cpr una tantum Oppure artesunato 4 mg/Kg al giorno per 3 giorni + meflochina (doxicillina in zone meflochina-resistenti) in zone chinino-resistenti. 3. Malaria perniciosa Chinino ev 600 mg x 3 (non pu essere somministrato per os a causa di alterazione della coscienza) + doxicillina 100 mg x 2 per 10 giorni La doxicillina da problemi di fotosensibilizzazione che rappresenta quindi un problema nei viaggi in zone tropicali. 4. Malaria in gravidanza Chinino + clindamicina 450 mg x 3 La profilassi si basa su: prevenzione antivettoriale: evitare la permanenza allestterno dopo il tramonto, zanzariere, condizionatori daria, emanatori di vapori al pietro (insetticida), insetticidi spray e repellenti cutanei da applicare ripetutamente sulle zone cutanee esposte chemioprofilassi da una settimana prima a 4 settimane dopo la fine dellesposizione: clorochina 300 mg alla settimana (in zone non a rischio di esposizione al P.Falciparum clrochino-resistente) controindicato in donne in gravidanza e bambini < 1 Kg. Meflochina 250 mg alla settimana in zone a rischio per P.Falciparum clorochino-resistente o in alterantiva doxicillina 100 mg al giorno.
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TOXOPLASMOSI
un infezione causata da Toxoplasma Gondii ubiquitaria in tutto il mondo ed estremamente diffusa. Decorre nella maggior parte dei casi asintomatica ma la sua rilevanza clinica riguarda le forme congenita e dellimmunodepresso. Il Toxoplasma Gondii appartiene al genere Amicoplexa, classe Sporozoi, sottoclasse Coccidi ed un parassita endocellulare dixene che compie il suo ciclo biologico tra: ospite definitivo: gatto in cui si svolge la fase sessuata (sporogonia) ospite intermedio: animali tra cui luomo in cui si svolge la fase asessuata (schizogonia) il ciclo biologico del toxoplasma avviene in 3 fasi: 1. fase intestinale nel gatto il gatto ingerisce una oocisti infettante che si divide in numerosi trofozoiti i quali a livello dellintestino del gatto si trasformano in schizonti, merozoiti e quindi micro e macrogametociti che danno luogo ai gameti. Il microgamete quindi feconda il macrogamete dando luogo ad uno zigote che quindi va a costituire loocisti che viene eliminata con le feci. 2. fase esogena nellambiente le oocisti sono una forma di resistenza in grado di sopravvivere per mesi nelle feci o nel suolo. Lingestione delloocisti da parte del gatti fa ricominciare il ciclo. 3. fase endogena extraintestinale nelluomo luomo ingerisce la cisti infettante il cui involucro protettivo viene digerito dai succhi gastrici e si ha la liberazione degli sporozoiti che penetrano e si moltiplicano nelle cellule epiteliali dellintestino dando luogo ai merozoiti che per via linfatica ed ematica (parassitemia) raggiungono il sistema RE ed in particolare i linfonodi dove si verifica iperplasia follicolare con gruppi di istiociti epitelioidi ai margini dei centri germinativi e cellule monocitarie. I merozoiti quindi quindi parassitano i macrofagi allinterno dei quali si trasformano in tachizoiti che rappresentano la forma proliferativa responsabile della distruzione tessutale. La risposta immune dellorganismo blocca la replicazione dei parassiti trasformandoli in bradizoiti che permangono nel muscolo striato, nellocchio e nel SNC in fase di latenza sotto forma di cisti. Nei pazienti immunodepressi questa forma latente si pu riattivare. Per il controllo dellinfezione sono fondamentali sia limmunit cellulo-mediata che limmunit umorale. Il toxoplasma un parassita intracellulare che riesce a sopravvivere allinterno della cellula parassita tramite la formazione di un vacuolo parassitoforo e linibizione della fusione con il lisosoma. I parassiti opsonizzati penetrano nei macrofagi tramite il recettore FcR, linvasione attiva dei macrofagi attiva il killing intracellulare. I linfociti CD4+ svolgono un ruolo centrale nella risposta immune in quanto secernono IL2 che attiva le cellule NK (abili nel killing diretto del parassita) e stiomola la produzione di INF che aumenta il killing macrofagico. Svolgono un ruolo importante anche i linfociti CD8+ e le cellule LAK in grado di distruggere le cellule parassitate. LIL-4 e IL-10 invece riducono il killing macrofagico. La trasmissione dellinfezione pu avvenire atraverso: - ingestione di carne cruda o poco cotta contente cisti - ingestione di oocisti presenti nelle feci di gatto - trasmissione transplacentare - trasfusione di sangue (donatore in fase acuta con parassitemia) - trapianto di organo Clinica Toxoplasmosi acquisita del soggetto immunocompetente Nel 90% dei casi evolve in modo asintomatico mentre nel 10% dei casi si ha un quadro clinico similmononucleosi con linfoadenopatia, febbre ed astenia. La linfoadenomegalia generalizzata o pi spesso localizzata a livello cervicale. Toxoplasmosi del soggetto immunodepresso Nel paziente immunodepresso in particolare con AIDS si pu avere la riattivazione dellinfezione latente con diversi quadri clinici: toxoplasmosi cerebrale si pu manifestare con meningite, meningoencefalite, encefalomielite o encefalite.
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Le lesioni sono multiple e focali e la localizzazione alla giunzione corticomidollare. Alla TC cranio sono presenti lesioni ipodense, con effetto massa, edema perilesionale e che prendono il mezzo di contrasto in periferia. toxoplasmosi polmonare indistinguibile dalla polmonite da Pneumocystis Carinii. toxoplasmosi oculare relativamente infrequente nei pazienti con AIDS. Toxoplasmosi congenita Linfezione acuta in gravidanza importante per il rischio di trasmissione al feto. La trasmissione al feto per via transplacentare si verifica solo se linfezione primaria avviene dopo il concepimento e cio durante la gestazione. Il rischio di trasmissione : 25% 1 trimestre: aborto, malformazioni congenite 40% 2 trimestre: morte intrauterina e forme connatali 60% 3 trimestre: neonato infetto apparentemente sano clinicamente le manifestazioni della toxoplasmosi congenita si distinguono in: 9 forme maggiori ad esordio clinico neonatale (fetopatia) - encefalomielite con tetrade di Sabin: idrocefalo, corioretinite, calcificazioni cerebrali, ritardo mentale - toxoplasmosi generalizzata: ittero, epatosplenomegalia, manifestazioni cutanee e disordini ematologici 9 forme minori ad esordio clinico precoce - forme oculari isolate - forme neurologiche localizzate - forme itteriche isolate 9 forme ad esordio clinico tardivo - forme neurologiche (ritardo psicomotorio, sindromi convulsive) - corioretiniti la forma oculare pu essere sia congenita (nella maggior parte dei casi) che acquisita. caratterizzata da corioretinite o panuveite monolaterale o bilaterale presente alla nascita o a distanza di tempo (il secondo occhio pu essere interessato anche a distanza di 20 anni). Sono frequenti le recidive. Diagnosi essenzialmente sierologica tramite toxo-test. Il Dye-test (incubazione del siero del paziente con toxoplasma per vedere leventuale neutralizzazione da parte di Ab) stato soppiantato dallimmunofluorescenza diretta. importante la ricerca di IgM e IgG prima e subito dopo il concepimento. In caso di sieronegativit la donna a rischio di contrarre linfezione durante la gravidanza (controllo sierologico ogni mese). In caso di sieropositivit importante valutare il titolo di IgM e IgG: - infezione pregressa: assenza di IgM e presenza stabile di IgG - infezione in atto: presenza di IgM e IgG (le IgM rimangono fino ad 1 anno dallinfezione) in caso di sospetta infezione congenita si fa la ricerca di IgM nel sangue cordale tramite funicolocentesi e poi nel siero del neonato. La presenza di IgM indica infezione del feto in quanto le IgM al contrario delle IgG non attraversano la barriera placentare e quindi sono prodotte dal feto. Si possono inoltre ricercare le sequenze di DNA specifiche per toxoplasma tramite PCR nel fluido amniotico. Terapia In caso di diagnosi di toxoplasmosi in gravidanza va fatta terapia con spiramicina 2g al giorno fino al parto. La toxoplasmosi nel soggetto immunocompetenti non necessita di terapia. La terapia del paziente immunodepresso consiste in: regime standard: pirimetamina 200 mg poi 50 mg die + acido folinico 10-20 mg die + sulfadiazina 4-6 g die (4 dosi) / clindamicina 600 mg x 4 die. Alternativa: cotrimoxazolo 120-160 mg x 4 die (o claritromicina, dapsone, pirimetamina).
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importante la prevenzione dellinfezione nella donna in gravidanza che si basa sullevitare iil contatto con i gatti, astenersi dal contatto con carne cruda o poco cotta, lavaggio ccurato di frutta e verdura che potrebbero contenere oociti e monitoraggio sirologico.
Malattie infiammatorie delle meningi e dello spazio subaracnoideo caratterizzate da un corteo di segni clinici ( sindrome meningea) e, sul piano laboratoristico da un aumento di leucociti nel liquor (pleiocitosi). Laffezione pu avere andamento acuto (< 28 giorni), subacuto e cronico. Sindrome meningea Il riscontro allEO dei segni clinici della sindrome meningea (alcuni, non necessariamente tutti) una condizione necessaria per fare diagnosi di meningite. Possiamo dividere le manifestazioni cliniche in 4 gruppi: Segni di irritazione delle terminazioni nervose (cefalea, rigidit nucale, segno di Kernig e di Brudzinski, Lasegue +, addome a barca, decubito a cane di fucile) Segni di ipertensione endocranica (cefalea, vomito centrale a getto, bradicardia discordanza del polso arterioso, papilla da stasi) Segni di irritazione dellencefalo (delirio confuso, fotofobia, psicrofobia, convulsioni, sonnolenza, stupor, coma) Segni focali di deficit neurologici (paralisi dei nervi cranici soprattutto il 4, 6 e 7 paio, emiparesi, afasia, alterazioni del campo visivo) Il deficit del 6 paio di n.c. fortemente suggestivo di aumento della PIC. Disturbi di tipo neurovegetativo (ritenzione urinaria fino al globo vescicole, respiro di Cheine-Stokes) in caso di sindrome meningea (meningismo), la rigidit nucale pu essere lunico segno presente. Daltra parte invece essa estremamente rara da riscontrare nei bambini. Esame del liquor (rachicentesi lombare in L3-L4) Permette di differenziare, indipendemente dalla loro eziologia, le seguenti condizioni: meningismo liquor con aspetto normale (ad acqua di roccia) assenza di pleiocitosi liquorale (<6/mm3) nessuna alterazione dei parametri biochimici PIC aumentata (espressione di una condizione di irritazione dei plessi coriodei su base tossica o tossinfettiva) meningite sierosa liquido limpido o lievemente citrino, smerigliato pleiocitosi liquorale (con prevalenza di monociti) glicorrachia normale/diminuita protidorrachia normale/aumentata meningite purulenta liquor purulento, torbido pleiocitosi neutrofila glicorrachia diminuita protidorrachia aumentata PIC aumentata emorragia subaracnoidea liquor ematico (la DD con puntura traumatica sia fa tramite la conta differenziata tra leucociti ed emazia in caso di lesione traumatica di una vaso inoltre il liquor si schiarisce progressivamente per lemostasi a livello del vaso lesionato dallago) le meningiti a liquor torbido (con presenza di + di 2000 x 106 leucociti/l), soprattutto se con glicorrachia inferiore al 23% della glicemia e protidorrachia superiore a 2,2 g/l sono ad eziologia batterica nel 99% dei casi. Nelle meningiti a liquor limpido si pone invece il problema di differenziare le forme virali da quelle batteriche (soprattutto quella tubercolare). La DD possibile, ma non certa, solo in base alla glicorrachia, il cui valore normale dovrebbe essere il 50-66% della glicemia misurata nello stesso momento.
MENINGITI
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1. Meningiti sierose a glicorrachia normale: virali (compresa quella da HIV) da vicinanza (ad un focolaio infettivo) batteriche (Toxoplasma, Chlamydie/Rickettsie, Leptospire, B. burgdorferi) 2. Meningiti a glicorrachia diminuita tubercolare neoplastica (frequentemente emorragica) micotica (C. neoformans, H. capsulatum) batterica (brucelle, salmonella, treponemi e tutte le meningiti batteriche parzialmente trattate)
MENINGITE BATTERICA
Malattia infiammatoria su base infettiva della pia madre, dellaracnoide, e dello spazio subaracnoideo attorno allencefalo, al MO e ai nervi ottici. Coesiste quasi sempre una ventriculite. Epidemiologia Resta una malattia con unincidenza e una mortalit non trascurabile, soprattutto nei paesi a basso standard. La frequenza con cui si isolano le varie specie batteriche responsabili correlata allet (vedi tabella). N. meningitidis comunque rappresenta lunico agente causale importante di meningite batterica epidemica. Lintroduzione del vaccino contro lHaemophylus influenzae di tipo B ha ridotto lincidenza delle infezioni invasive, ivi compresa la meningite, ma sono aumentati i casi dovuti alla Listeria e agli aerobi G-. Eziologia Quasi tutti i casi provocati da H. influenzae si manifestano in et compresa tra 1 mese e 6 anni (nei soggetti pi anziani solo in presenza di condizioni predisponesti come sinusiti, otiti, polmoniti, trauma cranico con liquorrea, diabete mellito e altri deficit immunitari. In genere la meningite legata allinvasione sistemica del batterio residente a livello del nasofaringe, analogamente a quanto succede per la N. meningitidis in individui con deficit della properdina o delle componenti terminali del C. La meningite pneumococcica la forma che si riscontra pi frequentemente negli adulti (ma non dopo 60 anni); essa si associa frequentemente a focolai infettivi a distanza (polmonite, otite media, sinusite, endocardite). Il tasso di mortalit alto, 19-30%, soprattutto in presenza di deficit dell'immunit umorale (splenectomia, mieloma multiplo, ipogammaglobulinemia). La Listeria rende conto solamente di una piccola % dei casi, tutti per con mortalit elevata in neonati, anziani, alcolisti e immunodepressi; pu dare gravi epidemie di origine alimentare. I bacilli aerobi G- costituiscono unimportante causa nei neonati e negli anziani, ma i casi di infezione, perlopi di origine ospedaliera, sono in aumento, soprattutto in soggetti debilitati, alcolisti e diabetici. La meningite da S. aureus piuttosto rara, tuttavia pu manifestarsi come conseguenza della contaminazione di shunt liquorali oppure secondariamente a endocardite infettiva. Patogenesi I batteri possono raggiungere delle meningi in diversi modi: per contiguit attraverso focolai infettivi viciniori (otiti, sinusiti, mastoiditi) - meningite da vicinanza direttamente dall'esterno (traumi cranici con deiscenza meninge e liquorrea) manovre invasive disseminazione ematogena (la pi comune) I momenti patogenetici quindi sono: colonizzazione del naso faringe: fimbrie adesive del meningococco, proteasi attive sulla IgA, danno a carico delle cellule ciliate invasione del circolo ematico: il meningococco penetra attraverso un processo di endocitosi, mentre H.influenzae supera le giunzione serrate batteriemia: i batteri patogeni esprimono sulla loro superficie un polisaccaride capsulare che permette loro di sfuggire alla mia alternativa del complemento dell'ospite invasione meningea: la sede e il meccanismo attuato dai batteri non sono ben noti; probabilmente avviene o a livello dei seni venosi o a livello dei plessi corioidei, grazie all'elevato flusso ematico e alla presenza di capillari finestrati sopravvivenza nello spazio subaracnoideo: facilitata dall'inefficienza dei meccanismi di difesa umorali dell'ospite, quali: rapporto Ig siero:liquor = 800:1
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frazioni del C assenti (distrutti da proteasi batteriche?) deficit fagocitarlo nel liquor per difetto dellopsonizzazione e della capacit battericida)
L'infiammazione dello spazio subaracnoideo, indotta dalla parete cellulare dei batteri in G+ e dallLPS di quelli G-, si rendere responsabile di una serie di conseguenze fisiopatologiche che determinano la sindrome clinica: aumento della permeabilit della BBB (Brain Blood Barrier) edema cerebrale aumento delle resistenze al deflusso del liquor vasculite cerebrale/ diminuzione del flusso ematico/ perdita dell'autoregolazione aumento della PIC La pleiocitosi neutrofila rappresenta una caratteristica fondamentale di infiammazione del liquor, ma non nota la via attraverso cui i neutrofili lo raggiungono, in quanto la presenza di molti dei fattori di adesione endoteliali non ancora stata dimostrata nell'endotelio cerebrale. I leucociti liquorali causano un aumento della permeabilit della BBB nella fase tardiva della malattia, tramite la produzione di mediatori infiammatori come IL-1, TNF e/o prostaglandine. Laumento della PIC causato in primo luogo dalla comparsa di edema cerebrale, che pu essere: 1. vasogenico: deriva prevalentemente dallaumento della permeabilit della BBB 2. citotossico: dovuto a rigonfiamento delle cellule, legato alla liberazione di fattori citotossici da parte dei PMN o dei batteri stessi 3. interstiziale: legato allostruzione delle normali vie di deflusso del liquor lipertensione endocranica pu derivare anche da accumulo di essudato fibrino-purulento che interferisce con il riassorbimento a livello delle granulazioni aracnoidee. ledema diffuso e laumento della PIC possono causare pericolose erniazioni cerebrali. La perdita dellautoregolazione del flusso ematico cerebrale comporta un rischio maggiore di lesione cerebrale legato a unipotensione transitoria. La diminuzione del flusso produce localmente ipossia, acidosi lattica liquorale che, insieme agli intermedi reattivi dellO2 possono determinare encefalopatia. La somministrazione di inibitori della NOs inducibile in animali da esperimento ha ridotto i danni da eccitotossicit e anche le altre alterazioni fisiopatologiche. Clinica Vale quanto detto per la sindrome meningea. In pi dell85% dei pazienti i sintomi desordio sono rappresentati da febbre, cefalea e rigidit nucale, con segni variabili di disfunzione cerebrale. Accessi epilettici ripetuti si riscontrano pi frequentemente nella meningite pneumococcica. La comparsa di deficit neurologici focali ed encefalopatia pu indicare unischemia corticale, aumento della PIC o sviluppo di un empieva subdurale. Un esantema si pu presentare associato alla meningite da meningococco ma anche da rickettsie e da S. aureus. Alcuni sottogruppi di pazienti presentano quadri pi sfumati: nei neonati pu mancare la febbre e la rigidit nucale e gli unici segni sono allora apatia, pianto stridulo, rifiuto del cibo e altri segni piuttosto vaghi. Negli anziani prevalgono sintomi insidiosi come torpore afebbrile. Le complicazioni pi importanti sono rappresentate da sequele neurologiche permanenti: circa un terzo di coloro che sopravvivono a una meningite da G- riporta sordit, ritardo mentale, epilessia e anomalie comportamentali. Diagnosi Si articola in 2 capisaldi: diagnosi batteriologica le caratteristiche del liquor sono gi state elencate; da sottolineare che il liquor pu essere torbido per labbondanze di germi in assenza di una significativa pleiocitosi e ci costituisce un segno prognostico sfavorevole. Lesame diretto del centrifugato di liquor colorato con Gram o Blu di metilene dovrebbe essere eseguito perch ha una buona sensibilit (75%). Lesame colturale positivo nell80% dei casi, meno nei casi parzialmente trattati, per i quali opportuna la semina in terreni liquidi.
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Sono stati elaborati altri test diagnostici di rapida esecuzione, qualora la colorazione risulti negativa, come la CIE (ControImmunoElettroforesi) e la Latex Agglutination, ancor pi rapida, sensibile e specifica. La PCR pu venire adoperata per rendere pi facile la rilevazione di H. influenzae, menigococco, e Listeria. La diagnosi strumentale (RX, TC, RMN) riveste un importanza minore tranne che nei seguenti casi: presenza di papilledema e altri segni neurologici focali che suggeriscono la presenza di masse occupanti spazio (in questo caso la rachicentesi deve essere posticipata alla TC/RMN; se per si ritiene la meningite molto probabile si pu iniziare una terapia antibiotica empirica) Diagnosi differenziale Numerosi processi sia infettivi che non possono essere responsabili di una sindrome meningea, tra cui: focolai infettivi parameningei, empiema subdurale, meningoencefalite virale, neoplasie del SNC, sarcoidosi, sindrome maligna da neurolettici, reazioni a farmaci e mezzi di contrasto radiologici. Terapia una volta identificato il micro organismo infettante in coltura il trattamento antibiotico pu essere attuato in maniera ottimale in base ai risultati dell'antibiogramma. Per le meningiti dovute a N. meningitidis la penicillina G resta il farmaco di prima scelta (come alternativa pu essere usata la ampicillina). La stessa terapia era praticata per la meningite pneumococcica, ma lo sviluppo di ceppi con resistenza intermedia o elevata (se la MIC>2 microgrammi/ml) in alcune aree come la Spagna ha reso necessario l'impiego di vancomicina + una cefalosporina di terza generazione, o in alternativa imipenem e fosfomicina. Nella meningite da Haemophylus si d ampicillina o, in presenza di ceppi produttori di b-lattamasi, una cefalosporina di terza generazione (o in alternativa un fluorochinolonico come lofloxacina). La Listeria sensibile all'ampicillina e al cotrimossazolo. Le meningiti causate da bacilli aerobi G- sono oggi trattate efficacemente con le cefalosporine di 3 generazione: nei pochi casi che non rispondono si danno fluorochinoloni o, in ultima istanza, aminoglicosidi per via intratecale. Il trattamento empirico si basa ovviamente in primo luogo sull'et del paziente che condiziona la probabilit dei vari microrganismi in causa: nei bambini con meno di un mese di vita bene evitare di somministrare il ceftriaxone, poich esso si lega considerevolmente all'albumina, spiazzando la bilirubina, con pericolo di kernittero. La durata della terapia va dai sette giorni per la Neisseria ed Haemophylus ai 14 dello S. pneumoniae, alle 3 settimane dei bacilli G-; tuttavia ci si basa largamente sull'esperienza. Oltre che dalla sensibilit dell'agente causale, la scelta dell'antibiotico condizionata da problemi di ordine farmacocinetico (capacit di attraversare la barriera ematoliquorale); le dosi di antibiotici non devono diminuire fino alla fine del ciclo, poich la diminuzione dell'infiammazione ripristina la normale permeabilit della BBB. Un rapido effetto battericida pu causare il rilascio nel liquor di componenti batterici ad azione pro infiammatoria, motivo per cui si ritengono utili i corticosteroidi somministrati insieme allantibiotico (gi usati con profitto nella meningite da Haemophylus) Terapia di supporto Pazienti con segni di PIC possono beneficiare di un sollevamento della testa dal letto, delliperventilazione (fino a una PaCO2 di 27-30 mmHg) e della somministrazione di farmaci iperosmolari (mannitolo). Eventualmente possono rendersi utili lossigenoterapia e il posizionamento di un catetere vescicale e di un sondino nasogastrico.
MENINGITI VIRALI
I sintomi sono quelli classici della sindrome meningea, tuttavia non si arriva mai nei casi non complicati allo stupor, al coma, alle convulsioni, alla paralisi dei nervi cranici o ad altri deficit focali. La cefalea associata in questo caso tipicamente localizzata in sede frontale o retro-orbitaria ed spesso accompagnata da fotofobia e da dolore durante i movimenti oculari. La febbre pu essere accompagnata da malessere, mialgie, anoressia, nausea e vomito. Eziologia Pu essere determinata con tecniche sierologiche, colturali o, pi efficacemente con la PCR. Bench i virus neurotropi segnalati nella letteratura medica siano centinaia, le cause pi comuni di meningite asettica sono: enterovirus ARBOvirus
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HIV HSV-2 Cause meno comuni ma pur sempre da tenere presenti sono: HSV-1, LCMV, virus della parotite. Rari invece sono: Adenovirus, CMV, EBV, virus influenzali e parainfluenzali, virus del morbillo. La netta stagionalit dei vari agenti eziologici pu fornire indizi per la diagnosi. Patogenesi Colonizzazione delle superfici mucose (non necessaria per gli arbovirus, introdotti direttamente nel circolo sanguigno da un vettore) Disseminazione ematogena (o diffusione lungo i nervi olfattori HSV-1) Superamento della BBB (diretto, mediato da infezione delle cellule endoteliali o da leucociti infettati) infezioni di neuroni e cellule gliali superamento della barriera emato-liquorale (epitelio dei plessi corioidei) ingresso nello spazio subaracnoideo e dispersione del virus nel liquor flogosi delle cellule meningee ed ependimali La risposta immunitaria si manifesta con l'innalzamento dei livelli liquorali di IL-6, IL-1b e IFN-g (ma non di TNF, come avviene nelle infezioni batteriche. Lo sviluppo della risposta infiammatoria produce il passaggio nel liquor di proteine e il reclutamento di linfociti B, che si trasformano in plasma cellule ( sintesi intratecale di Ig). Diagnosi di laboratorio esame del liquor: modesta pleiocitosi linfocitaria (conte cellulari sempre inferiori a 1000/mm3), leggera protidorrachia, glicorrachia solitamente normale (pu essere Reed o da del 10 -30% nella meningite da virus della parotite); nessuna colorazione evidenzia alcun organismo nel liquor esami colturali: sono generalmente di scarsa utilit, a causa delle basse concentrazioni di virioni nel liquor e delle diverse procedure di isolamento necessarie; inoltre solo i Coxsackie virus, gli Echov. e il virus della parotite e della coriomeningite linfocitaria possono essere coltivati con profitto; da ricordare per che i virus la possono essere isolati anche da altre sedi o liquidi corporei: la presenza di enterovirus nelle feci non per diagnostica poich persiste per molte settimane amplificazione degli acidi nucleici: molto utile soprattutto per infezioni da Herpesviridae studi sierologici: nella maggior parte dei casi una diagnosi definitiva posta solo a posteriori in base alle riscontro di una siero conversione. La sintesi intratecale di Ig, fortemente suggestiva di infezione del liquor, pu essere desunta dall'indice anticorpale liquor/siero: (Ig liquorali specifiche/Ig liquorali totali)/(Ig sieriche specifiche/Ig sieriche totali) valori maggiori o uguali a 1,5 indicano sintesi intratecale di Ig, mentre valori inferiori una lesione a specifica della barriera EE. Tramite elettroforesi su agarosio di campioni di liquor si possono evidenziare bande oligoclonali, moderatamente suggestive di infezione da parte dellHIV, HTLV, virus della parotite, PESS, panencefalite post rubeolica. Esami ematochimici completi (emocromo con formula, conta delle piastrine, ematocrito, VES, elettroliti, testa di funzionalit epatica, renale e pancreatica): possono dare qualche indicazione eziologia, visto il diverso tropismo dorgano degli agenti in causa. Statisticamente gli enterovirus costituiscono la causa pi comune (80% dei casi ad eziologia identificata) e dovrebbero essere sospettati sempre nei casi che si verificano nei mesi estivi. I casi che insorgono nel tardo inverno o all'inizio della primavera, soprattutto nei maschi, possono essere dovuti al virus della parotite epidermica, ipotesi avvalorata in presenza di lieve ipoglicorrachia, orchite, pancreatine, da escludere invece in presenza di pregressa infezione o vaccinazione in anamnesi. Se presente una storia di contatto con un topolino, un animale domestico o un roditore, l'agente in causa pu essere lLCMV (che produce anche esantema cutaneo e infiltrati polmonari). Le infezioni da ARBOvirus si verificano tipicamente nei mesi estivi, hanno una precisa localizzazione geografica e si presentano in forma epidermica, come per tutte le malattie trasmesse da insetti vettori. Altri esempi: EBV: presenza di linfociti atipici nel sangue e nel liquor, dimostrazione di IgM specifiche, amplificazione con PCR
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VZV: segni/sintomi di varicella o zoster concomitanti Diagnosi differenziale vanno escluse innanzitutto le cause non virali: meningite batterica trattata parzialmente meningite micotica, tubercolare, sifilitica, parassitaria infezione batterica che simula un'encefalite: Listeria, rickettsie, Coxiella, Brucella meningite neoplastica meningite secondaria a malattie infiammatorie e non infettive (es. sarcoidosi) Terapia Nei casi comuni il decorso spontaneamente favorevole nell'arco di 7-15 giorni e non richiesto il ricovero, tranne che per i pazienti con deficit dell'immunit umorale (che beneficiano del trattamento con gamma globuline per via EV), neonati con infezioni massive o casi dubbi. Lacyclovir x os o E.V. pu impiegato nei casi di meningite causata da Herpesviridae, lAZT in quella da Hiv. A parte questi casi la terapia si limita al controllo di eventuali disturbi metabolici (soprattutto la SIADH), al trattamento sintomatico della cefalea (alleviata dalla somministrazione di analgesici e dalla puntura lombare) e dell'edema cerebrale. Si impone inoltre la valutazione di un eventuale interessamento encefalitico, poich molti virus sono in grado di dare sia meningite che encefalite asettica.
ENTEROVIROSI
Gli enterovirus sono cos denominati per la loro capacit di moltiplicarsi nel tratto gastrointestinale, anche se non sono una causa importante di gastroenteriti. Appartengono alla famiglia delle Picornaviridae e comprendono 67 sierotipi umani cos suddivisi: 3 sierotipi di poliovirus 23 di coxsackie virus A, 6 di coxsackie virus B 31 di Echovirus 4 di Enterovirus
Il genoma costituito da un singolo filamento di RNA, circondato da un capside icosaedrico formato da quattro proteine virali (da VP1 a VP4 - VP1 il principale bersaglio di anticorpi neutralizzanti). Il recettore cellulare per i poliovirus appartiene alla superfamiglia delle immunoglobuline, quello per gli Echovirus l'integrina VLA-2 e quello per l'enterovirus 7 il DAF (fattore accelerante il degrado). L'infezione da poliovirus limitata ai primati (uomo e scimmie antropomorfe), per la capacit delle loro cellule di esprimere il recettore per il virus. Il poliovirus cresce bene cresce bene su linee cellulari continue (HeLa, Hep2) dove manifesta una ECP rapido. Mancando di rivestimento lipidico gli enterovirus sono stabili in ambiente acido, compreso quello gastrico, resistono ai comuni disinfettanti e possono persistere per giorni a temperatura ambiente. Resistenti anche alletere. Patogenesi e immunit I poliovirus sono i meglio studiati e il loro modello di infezione costituisce un prototipo per tutti gli enterovirus. Essi sono introdotti per via orale, infettano le cellule epiteliali della corsa nel tratto digerente dopodich diffondono e si replicano nel tessuto linfoide associato alle mucose (come le tonsille e le placche del Peyer). Dopo aver raggiunto i linfonodi regionali, entrano nel sangue (prima viremia minore) e si replicano nelle strutture del SRE. In alcuni casi i poliovirus raggiungono ancora sangue (viremia maggiore secondaria) raggiungendo e replicandosi in vari organi, causando talvolta una malattia sintomatica. Il processo patogenetico pu per arrestarsi a uno qualunque degli stadi innanzi elencati, motivo per cui la maggior parte delle infezioni sono asintomatiche. Secondo recenti acquisizioni, i poliovirus raggiungono il SNC a attraverso i nervi periferici, penetrando al livello della placca motrice.
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I virioni possono essere isolati nel sangue da 3 a 5 giorni dopo l'infezione, prima dello sviluppo di anticorpi neutralizzanti: la replicazione virale continua nel tratto gastroenterico (per pi di tre settimane nell'orofaringe e per pi di 8 nell'intestino). L'immunit umorale conferisce protezione a vita contro malattie causate dello stesso sierotipo ma non previene l'infezione e la diffusione del virus, per le quali necessaria l'immunit secretoria (IgAs). Epidemiologia Gli enterovirus sono ubiquitari e molte delle loro infezioni sono asintomatiche (90% di quelle da poliovirus e 50% di quelle da altri enterovirus). Nella maggior parte dei casi il periodo di incubazione varia da due a quattordici giorni. Le infezioni sono pi comuni nelle aree socioeconomiche pi svantaggiate, poich la maggior parte degli enterovirus trasmessa per via oro-fecale; altre vie di trasmissione sono quella per via aerea (importante per i coxsackie A21), per inoculazione diretta negli occhi (come l'enterovirus 70, responsabile di congiuntivite acuta emorragica) e la trasmissione attraverso la placenta. Diagnosi Il metodo pi usato l'isolamento degli enterovirus su colture cellulari, anche se l'isolamento dalle feci o dalle secrezioni faringee non prova che essi siano effettivamente associati con la malattia, poich queste sedi (soprattutto l'intestino) sono frequentemente colonizzate per settimane in pazienti con infezioni subcliniche. In alcuni casi il virus pu essere isolato solo dal sangue o solo dal liquor. importante identificare gli enterovirus responsabili di gravi infezioni durante le epidemie e differenziare i ceppi vaccinali di poliovirus da altri enterovirus isolabili nel faringe e nelle feci. La PCR su liquor molto sensibile (> 95%), specifica (circa 100 %) ed globalmente il migliore della cultura su linee cellulari (che spesso risultano negative nei pazienti con immunodeficienza trattati con immunoglobuline), anche per l'elevato grado di omologia tra i diversi sierotipi di enterovirus in posizione 5'- terminale del genoma, che permette l'individuazione con una singola coppia di primer. La diagnosi sierologica limitata dall'ampio numero di sierotipi e l'utilit della sieroconversione limitata a studi epidemiologici (in tal caso il siero del paziente dovrebbe essere raccolto e congelato subito dopo l'inizio della malattia e dopo quattro settimane). Terapia Nella maggior parte dei casi l'infezione da enterovirus non grave e regredisce spontaneamente; nei pazienti affetti da malattie cardiache, epatiche o del SNC, possono essere necessari trattamenti intensivi di supporto; pazienti con ipogammaglobulinemia affetti da meningoencefalite cronica possono beneficiare della somministrazione endovenosa, intratecale o intraventricolare di immunoglobuline. L'uso di Ig in alcuni casi di infezione in neonati che non avevano acquisito anticorpi materni ha ridotto la viremia ma senza sostanziali benefici clinici. POLIOMIELITE Esistono 3 sierotipi di poliovirus: il tipo 1 responsabile di epidemie, il 2 endemico, il 3 d raramente epidemie (questo ovviamente in epoca pre-vaccinale). Limmunit stabile ma tipo-specifica, cio non c immunit crociata! Prima della vaccinazione era endemico in Nordafrica. In Italia prima del 1963 cerano mediamente 5-6 casi/105 abitanti (tipo 1); dopo lintroduzione del vaccino Sabin appena 0,002 casi /105. L'infezione da poliovirus nella maggior parte dei casi asintomatica: dopo un'incubazione variabile da 5 a 40 giorni (media: 17), solo il 5% nei pazienti presenta sintomi prodromici aspecifici (quali febbre, malessere, anoressia, faringodinia, disturbi dellalvo, cefalea...) che di solito regrediscono in 3 giorni. L' 1% nei pazienti presenta una meningite asettica sierosa (polio non paralitica): l'esame del liquor mostra in questi casi pleiocitosi (polimorfonucleata nelle prime 24 h poi linfocitaria), glicorrachia e protidorrachia normale; la sindrome meningea accompagnata da febbre e disturbi neurovegetativi con iperidrosi. Dopo il periodo prodromico c un periodo intervallare di guarigione apparente (o reale nelle forme che non evolvono) La malattia paralitica costituisce il quadro di presentazione meno comune: essa segue generalmente di 1 o pi giorni la meningite asettica (che costituisce il periodo pre-paralitico). Si distinguono diverse forme: 9 forma spinale: compare inizialmente dolore al dorso, al collo e ai muscoli, seguito da rapido deficit motorio, con distribuzione capricciosa assai varia a gruppi di muscoli o singole fibre, prossimale
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(gambe, braccia, muscoli addominali) e compare durante la fase febbrile, senza progredire oltre durante la defervescenza. All'E.O. si riscontrano deficit di forza, fascicolazioni, ipotonia e iporeflessia. Non segni di deficit piramidale. Il sensorio integro. La maggior parte dei pazienti recupera alcune funzioni dopo settimane o mesi ma circa i 2/3 dei pazienti hanno esiti neurologici permanenti dovuti alla rigenerazione delle fibre motrici superstiti che porta alla formazione delle unit macromotrici (diminuita capacit di compiere movimenti fini e coordinati). Nella fase di recupero c dissociazione albumino-citologica del liquor. Forma particolarmente grave quella ascendente tipo Landry (arti inf. tronco, arti sup. bulbo) forma bulbo-pontina: paralisi isolata mono o bilaterale dei nervi cranici VII, IX, X; disfagia e insufficienza respiratoria per interessamento dei centri bulbari cardiorespiratori forma cerebellare: atassia e incordinazione motoria forma mesencefalica: oculoplegia e sonnolenza forma encefalitica: paralisi spastica (NB!), convulsioni, iperpiressia, coma
in presenza di una paralisi spastica insorta di recente la possibilit di polio non va scartata! Le forme con insufficienza respiratoria (quella bulbare soprattutto, ma anche le forme spinali o quelle con disturbi della deglutizione polmonite ab ingestis) sono le pi gravi perch minacciano la vita del malato. La malattia paralitica meno comune nei bambini, motivo per cui MENO diffusa nei Paesi meno sviluppati, in cui la prima infezione si verifica in et precoce (talvolta quando sono ancora presenti gli Ab protettivi materni). La sindrome post polio si manifesta a distanza anche di 20-30 anni con una nuova comparsa di riduzione della forza faticabilit, fascicolazioni, dolore e atrofia che interessano i muscoli gi interessati dalla polio ma non solo. La prognosi comunque buona, con progressione molto lenta e periodi di stazionariet anche lunghi. Piuttosto che a un'infezione persistente o a una reinfezione, si ritiene che la sindrome post polio sia determinata dalla disfunzione dei motoneuroni residui dovuti a senescenza. Anatomia patologica A livello del SNC si hanno fenomeni regressivi cellulari (cromatolisi, scomparsa corpi di Nissl, picnosi nucleare seguiti da citolisi e neurofagocitosi) accompagnati da fenomeni infiammatori reattivi (infiltrati linfomonocitari perivascolari). Le aree pi colpite sono le corna anteriori del MS, soprattutto a livello del rigonfiamento lombare e cervicale, nuclei dei nervi cranici, talamo/ipotalamo, verme cerebellare. Le lesioni muscolari da denervazione consistono in atrofia, fibrosi e sostituzione con tessuto fibroadiposo. Prognosi La letalit oscilla tra il 3 e il 25% ed particolarmente elevata nelle forme bulbari con insufficienza respiratoria se non si interviene con ventilazione meccanica. Il recupero funzionale difficilmente prevedibile allinizio ma si giova della fisiocinesiterapia riabilitativi. Prevenzione Dopo l'introduzione del vaccino i casi di poliomielite sono vertiginosamente diminuiti a partire dai primi anni '60 in tutti i Paesi che l'hanno adottato, Italia compresa. 2 sono i tipi di vaccino attualmente usati: 9 IPV (Salk): vaccino con poliovirus inattivato in formalina; raccomandato negli adulti poich essi presentano un modesto aumento del rischio di paralisi con l'altro vaccino 9 OPV (Sabin): oral poliovirus vaccine, ottenuto per tutti e 3 i sierotipi attraverso passaggio in colture di rene di scimmia; Siccome i ceppi OPV differiscono da quelli selvaggi per un numero limitato di nucleotidi (circa 60) possibile che avvenga un processo di retromutazione che porta alla riacquisizione della patogenicit del ceppo selvaggio (in effetti attualmente gli unici casi di poliomielite negli USA sono dovuti all'OPV): per questo dal 1996 il CDC raccomanda il seguente schema vaccinale: 2 dosi di IPV-e: somministrati al 2 e al 4 mese 2 dosi di OPV: a 16-18 mesi e a 4-6 anni di et Si prevede di poter eradicare la poliomielite nel mondo entro tempi brevissimi, cos da eliminare il rischio di polio da importazione. La vaccinazione tanto pi importante se si considera che la malattia non ha una terapia specifica efficace.
INFEZIONI DA MENINGOCOCCO
La Neisseria meningitidis pu causare diverse manifestazioni nosologiche, ma le pi comuni (e temibili) sono la setticemia e la meningite. Landamento clinico vario ma in alcuni casi pu essere acutissimo, e la
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morte sopravviene entro poche ore dallesordio dei sintomi. Poche malattie possono competere con la meningite meningococcica quanto a rapidit del decorso. La N. meningitidis un diplococco G- con aspetto tipico a chicco di caff; cresce meglio in terreni arricchiti (agar-sangue e agar-cioccolato) o selettivi a 37C in CO2 al 10%. altamente sensibile al raffreddamento e allessiccamento (aspetto che condiziona il tipo di contagio e la possibile presenza di falsi negativi di campioni di tampone faringeo). Le varie specie di Neisseria vengono differenziate sulla base della capacit di utilizzare zuccheri: ad es. N. meningitidis utilizza glucosio e maltosio ma non lattosio e saccarosio (DD con altre Neisserie); essa inoltre si distingue rispetto agli altri meningococchi per la presenza di una capsula polisaccaridica. Ag: Sulla base degli Ag glicosidici capsulari le neisserie possono essere divise in 13 sierogruppi: di questi i gruppi A, C, Y, W135 e 29E causano da soli il 99% delle infezioni meningococciche. Il gruppo A era prevalente negli anni 60; a partire dalla fine degli anni 70 ha acquistato importanza il gruppo Y. Epidemiologia I meningococchi danno infezioni solo nelluomo e il loro habitat usuale il nasofaringe: il contagio di tipo interumano diretto, attraverso le gocce di Flugge e il contatto diretto; la neisseria infatti non sopravvive a lungo in ambiente esterno. Nei periodi non epidemici la % di portatori nella comunit limitata a 10, ma pu raggiungere 60 nelle popolazioni chiuse in ambienti affollati. Nei periodi epidemici la % sale anche al 90%, poich in tutti coloro che hanno contatti con i malati la neisseria alberga nel rinofaringe. I portatori possiedono Ab specifici contro il ceppo colonizzante: la colonizzazione progredisce solo in una minoranza di casi e se ci avviene solo nei primi giorni dopo la colonizzazione, quando non si sono ancora sviluppati gli Ab specifici. Alcuni dati: incidenza 1-2 casi x 105 abitanti (> nei primi 4 mesi dellanno) pi colpiti sono i bambini di et compresa tra 6 mesi e 3 anni (incidenza di 10-15 casi x 105 ab.) altro gruppo relativamente pi a rischio sono gli adolescenti di 14-20 anni lincidenza pu salire a 100 x 105 tra i contatti dei casi sporadici epidemie a larga scala vengono regolarmente riportate dallAfrica, dalla Cina e dal Sud America: essi sono quasi sempre causati dal serovar A: laffollamento e il basso standard sociosanitario rappresentano fattori di rischio determinanti in Africa lincidenza diminuisce nettamente con lavventi della stagione delle piogge: stato ipotizzato che la polvere interferisca con la secrezione nasale di IgAs protettive Patogenesi Dopo ladesione alla mucosa nasofaringea, i meningococchi capsulati vengono trasportati attraverso le cellule epiteliali non ciliate entro grandi vacuoli fagocitari, a livello della sottomucosa, a diretto contatto con i vasi e le cellule. Linfezione nasofaringea quasi sempre subclinica. Dopo una breve fase di adattamento i germi passano in circolo, dove vanno incontro a due destini: vengono eliminati dallazione combinata del C, degli Ab specifici e delle cellule fagocitarie si moltiplicano a una ritmo nettamente superiore a quello della loro eliminazione nel secondo caso la drammaticit del decorso unica: un soggetto in buona salute pu morire in poche ore per shock irreversibile accompagnato da diatesi emorragica. LLPS svolge un ruolo centrale nella patogenesi della malattia: i suoi livelli plasmatici dosati correlano abbastanza bene con la gravit della malattia. Nella malattia fulminante i livelli di LPS sono infatti i pi alti riscontrabili nelluomo e provocano lattivazione sistemica della dei sistemi connessi con la risposta infiammatoria, vale a dire il C, la cascata coagulativa, il sistema delle chinine, la fibrinolisi e la produzione di citochine e NO. Lattivazioni di tali sistemi e le relative conseguenza sono state descritte a proposito dello shock settico. Pur essendo la meningococcemia disseminata una malattia essenzialmente batteriemica, la N. meningitidis ha un marcato tropismo per le meningi e la cute, in minor misura anche per la sinovia, le sierose e i surreni: la presentazione pi comune complessivamente costituita dalla meningite e dalla sepsi.
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Il meningococco aderisce tenacemente allendotelio cerebro-vascolare e passa attraverso la parete dei vasi sanguigni con un meccanismo non noto; una volta penetrata la BBB (Brain-Blood Barrier) la permeabilit di questa aumenta notevolmente per la produzione locale di citochine indotta dallelevata concentrazione di endotossina nel liquor (da 100 a 1000 volte superiore a quella di campioni di plasma prelevati contemporaneamente negli stessi individui). Immunit dellospite: la meningococcemia disseminata si verifica esclusivamente in individui che non possiedono Ab protettivi nei confronti del ceppo in causa: in tal senso i neonati sono relativamente protetti dagli Ab materni poi essi vengono rapidamente catabolizzati e lincidenza aumenta, raggiungendo un picco tra 6 e 12 mesi. Successivamente essa torna di nuovo a diminuire mano mano che vengono acquisiti gli Ab in seguito alla colonizzazione ad opera di batteri strettamente correlati al meningococco ma non patogeni, come la N. lactamica e la N. meningitidis non virulenta oppure E. coli K1. Queste specie di Neisseria agiscono quindi da vaccini naturali, in modo che quando il meningococco patogeno colonizza il rinofaringe i bambini possiedono gi Ab opsonizzanti e citotossici verso un ampio spettro di meningococchi patogeni. Il meningococco pu persistere nel rinofaringe anche in presenza di elevati livelli sierici di Ab protettivi. Gli Ab protettivi sono di 2 tipi: opsonizzanti (diretti verso Ag capsulari) batteriolitici (diretti verso Ag proteici) via C: NON garantiscono protezione assoluta (5% dei malati in corso di epidemie si ammalano) Lintegrit della cascata complementare essenziale per la protezione, in quanto le Neisserie sono tra i pochi batteri lisati direttamente dal MAC (Membrane Attach Complex): individui portatori di deficit delle proteine della cascata terminale del C sviluppano attacchi ricorrenti di malattia meningococcica, anche se in forma non grave, poich la funzione opsonizzante del C generalmente integra e anche perch la mancata lisi plasmatici riduce la frazione di LPS liberato. La prevalenza di individui con deficit genetico del C bassa ma tale anomalia immunitaria pu risultare anche da diverse malattie sistemiche come il LES e la GN membrano-proliferativa. Pi grave invece il deficit della properdina, una malattia legata al sesso che impedisce lattivazione del C per via alternativa (cio indipendente dallanticorpo). Infine anche gli individui ipogammaglobulinemici (deficit primitivo isolato di IgM o asplenia funzionale) hanno un rischio aumentato ma in essi la principale suscettibilit verso lo pneumococco. stata ipotizzata lassociazione tra infezione meningococcica e infezioni delle vie respiratorie alte, ma essa si rivelata debolmente significativa solo per linfluenza A. Clinica Tra lo spettro delle infezioni meningococciche la sequenza temporale tipica la seguente: infezione vie respiratorie superiori: una limitata % di pazienti lamenta sintomi generici come febbre o prodromi quali rinorrea, tosse, cefalea, odinofagia; non chiaro se essi siano da imputare direttamente al meningococco oppure ad altri patogeni che ne facilitano la diffusione meningococcemia: 30-40% dei pazienti la presenta, pur senza segni clinici di meningite; la gravit spazia ampiamente da modeste forme batteriemiche alla sepsi fulminante, con esordio improvviso caratterizzato da vomito, rash cutaneo (maculo-papulare, petecchiale o ecchimotico), artralgie e mialgie; la febbre quasi sempre molto alta, tranne alcuni casi fulminanti, dove ci pu essere invece ipotermia accompagnata da un rash molto grossolano con formazione di estese ulcerazioni sovrapposte a bolle emorragiche. A differenza delle sepsi causate da altri microrganismi, le petecchie non sono causate solo dalla CID (che consuma i fattori della coagulazione), ma da un tropismo specifico per i vasi ( endotelite). Segni prognostici sfavorevoli sono costituiti da: petecchie ampie e diffuse ipotensione riduzione della per fusione periferica assenza di segni di meningismo Forma acuta fulminante (s. di Waterhouse-Fridericksen): molto aggressiva e ad evoluzione rapidamente fatale (anche in meno di 10 h dallesordio); lincidenza il 20% di tutte le meningococcemie. I segni clinici
sono quelli comuni dello shock settico, cui si aggiunge la porpora, che aumenta rapidamente di dimensione estendendosi oltre che alla cute alle mucose e alcuni organi interni (soprattutto i surreni). La mortalit elevatissima, intorno al 50-60%, ed dovuta per lo pi a insufficienza cardiaca o respiratoria: coloro che sopravvivono portano comunque lesioni cutanee permanenti, talvolta addirittura la mutilazione degli arti a causa della gangrena. Anche la malattia di Addison di grado variabile comune. Forma cronica: sindrome rara (1-2% di tutti i casi di malattia meningococcica, quasi sempre in pazienti con deficit del C) della durata di settimane o mesi con eruzione maculo-papulare o petecchiale; pi difficile da diagnosticare perch nei periodi afebbrili i pazienti possono apparire in ottima salute: tuttavia la mancata diagnosi pu portare allinstaurarsi della malattia disseminata. Meningite meningococcica: la maggior parte dei pazienti mostra segni di irritazione meningea (triade classica: cefalea nucale, fotofobia, vomito centrale, cui si aggiunge talvolta letargia), che non differiscono significativamente da quelli associate alle meningiti da altri agenti eziologici (unico elemento presuntivo pu essere il rash ad impronta petecchiale). I lattanti spesso non hanno segni specifici ma solo la fontanella tesa e allargata; i segni specifici sono sovente assenti anche negli anziani e nelle forme fulminanti. Con la progressione della malattia invece possono comparire convulsioni, paresi dei nervi cranici ed emiparesi o altri segni neurologici focali. Manifestazioni meno comuni: comprendono lartrite, la polmonite (x+ N. meningitidis di gruppo Y, pu dare batteriemie secondarie nel 15% dei casi), la congiuntivite e lendoftalmite. In particolare lartrite colpisce le grandi articolazioni, ma i meningococchi raramente vengono isolati dal liquido sinoviale: si tratta infatti di una forma immunologicamente mediata che non d esiti particolari. Lendocardite e la pericardite sono diventati quadri estremamente rari dopo lintroduzione degli antibiotici. Complicanze: le pi temibili sono quelle neurologiche, che possono essere il risultato dellinfezione diretta del parenchima cerebrale ( il caso della cerebrite o dellascesso), del danno dei nervi cranici risultante dal passaggio di essi attraverso le meningi infiammate, di un infarto venoso o arterioso (convulsioni, infarto), delledema cerebrale (ipertensione endocranica), di ostacolo al deflusso del liquor (idrocefalo) e al versamento sottodurale ( effetto massa). Oltre a queste si pu avere la riacutizzazione dellherpes labiale, analogamente a quanto avviene in corso di altre gravi infezioni acute. Laboratorio Di solito nella malattia disseminata i meningococchi possono essere isolati, oltre che dal sangue, dal liquor, dalle lesioni petecchiali e dai fluidi posti allinterno delle cavit sierose, ma non dal liquido sinoviale. Mediante test di immunoelettroforesi o agglutinazione in lattice poi possibile evidenziare i polisaccaridi capsulari gruppo-specifici nei liquidi corporei, ma con una sensibilit estremamente bassa (fino al 50% di falsi negativi): tuttavia sono utili quando le emocolture sono falsamente negative per una precedente terapia antibiotica; in questo caso risultano utili esami pi sofisticati come la PCR su liquor. Per una diagnosi retrospettiva ci si basa sulla sieroconversione durante la convalescenza. Altri dati di laboratorio, utili ma non affatto specifici sono la leucocitosi neutrofili (tranne nei pazienti con forma fulminante che possono essere invece marcatamente neutropenici e/o piastrinopenici); il PTT aumenta sempre in corso di CID. Reperti indicativi di meningite sono lipertensione endocranica, la proteinorrachia, lipoglicorrachia e nella maggior parte dei casi anche la pleiocitosi (100-20000 leucociti per campo). Diagnosi Nella fase acuta la meningococcemia disseminata non differisce apprezzabilmente da altre infezioni acute sistemiche, come linfluenza o qualsiasi altra forma virale. Per questo in assenza di segni indicativi di meningismo la malattia pu essere misconosciuta allinizio, mentre essenziale una diagnosi tempestiva. Per cui opportuno ricercare attentamente, anche nelle pieghe cutanee, lesioni maculo-papulari che poi progrescono a ecchimotiche e purpuriche (pu essere opportuno segnarle con un pennarello per valutarne levoluzione); esse possono ricordare quelle delle infezioni da Mycoplasma, Echovirus 9 o la febbre bottonosa. Ogni paziente febbrile che presenti eruzione petecchiale deve essere tattato come se fosse affetto da infezione meningococcica.
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In assenza dellesantema la meningite meningococcica non distinguibile da quella causata da altri patogeni. La diagnosi definitiva fatta in base allisolamento del germe da vari liquidi corporei e dagli aspirati petecchiali: lisolamento dal nasofaringe permette solo di stabilire la condizione di portatore. Terapia Innanzitutto si procede al prelievo di sangue per le emocolture; il trattamento va comunque iniziato subito senza attendere i risultati. Nei pazienti ospedalizzati opportuno praticare un accesso venoso diretto per gli antibiotici; a domicilio, se ci difficoltoso, si pu usare la via IM utilizzando un grande numero di accessi, visto lelevato volume di antibiotici da iniettare. La penicillina G rimane il farmaco di scelta (20-24 x 106 U ev x 15 gg), ma prima dellidentificazione certa del meningococco si usano cefalosporine di III generazione, poich hanno una maggiore attivit contro i comuni patogeni capaci di causare meningite, scarsa tossicit e buona capacit di penetrazione attraverso la BBB. Inoltre sono efficaci anche contro ceppi di N. meningitidis resistenti alla penicillina G, segnalati soprattutto nel Sudafrica e in Spagna. Il cloramfenicolo pu sostituire efficacemente la penicillina G nei pazienti allergici. Terapia di supporto: essendo il decorso imprevedibile, i pazienti devono essere mantenuti in strettissima osservazione per le prime 48 h, monitorando la PA, il polso, la diuresi, la PVC e la temperatura centrale e periferica. Segni prognostici negativi al momento del ricovero sono una bassa conta leucocitaria, uneruzione purpurica rapidamente progressiva e lassenza di segni di meningismo. In presenza di segni anche iniziali di evoluzione a shock settico devono essere attuate le misure di supporto alla circolo e alla ventilazione polmonare. La dialisi permette una pronta correzione dellacidosi e degli squilibri elettrolitici, vista la frequente anuria escretoria associata e pertanto andrebbe fatta precocemente; inoltre previene la NTA dovuta al meningococco. Praticamente tutti pazienti con malattia disseminata grave sviluppano una CID marcata: il trattamento con eparina non aumenta la sopravvivenza tuttavia pu essere tentato in associazione con plasma fresco in pazienti gravemente coagulopatici a rischio di sviluppo di gangrena: il plasma fresco serve a ripristinare i livelli di antitrombina III, proteina C ed S (inibitori della coagulazione), che sono ridotti. Lipertensione endocranica viene trattata con la restrizione di liquidi, ma siccome ci controproducente per lo shock, si preferisce usare il mannitolo (0,25-1 g/Kg). Gli studi per stabilire lefficacia di agenti anti-endotossine sono ancora in corso. Prognosi Una volta era infausta nella quasi totalit dei casi: con lintroduzione degli antibiotici scesa al 10%, ma rimane sopra il 50% nello shock settico: la maggior parte delle morti si verifica nelle prime 24-48 h dal momento del ricovero. Anche i reliquari possono essere notevoli: essi comprendono sordit, paralisi dei nervi cranici e deficit neurologici. Principali criteri prognostici sfavorevoli: shock in atto, febbre > 40C, mancanza di leucocitosi, trombocitopenia, elevata antigenemia, et estrema. Prevenzione indicata nelle seguenti categorie: familiari di casi sporadici viaggiatori che si recano in aree di epidemia persone che vivono per lunghi periodi in ambienti affollati (ad es. reclute) le misure da attuare prevedono chemioprofilassi con schemi specifici (rifampicina, ciprofloxacina, minociclina) o una tantum (ceftriaxone); sulfadiazina se c evidenza epidemiologica che oltre il 90% dei ceppi sensibile; la penicillina non efficace perch non eradica la Neisseria dallorofaringe; la profilassi va fatta anche nei malati trattati, prima della dimissione. vaccino: disponibile il vaccino polivalente diretto contro 4 serovar (A, C, Y, W135; lAg di gruppo B non immunogeno): esso ha efficacemente diminuito i casi di meningite tra le reclute; nei bambini con < 2 anni la risposta anti C per scarsa.
RABBIA
una malattia infettiva acuta sostenuta dal Rhabdovirus che colpisce gli animali a sangue caldo e accidentalmente luomo causando una encefalite di regola mortale. Il Rhabdovirus un virus ad RNA, con capside elicoidale mantellato che viene distrutto da calore, etere, formalina ed alcol 70. Si riconoscono 2 tipi di rabbia: Rabbia urbana legata ad animali domestici in paricolare i cani (ma anche gatti, bovini, equini) Rabbia silvestre legata ad animali selvatici in particolare la volpe (in Europa) ma anche lupi, sciacalli, ratti, scoiattoli, cervi e pipistrelli (in USA) La malattia diffusa lungo le catene montuose dellarco alpino e appenninico. Oggi la situazione sotto controllo grazie alla vaccinazione delle volpi tramite polpette. Il virus viene trasmesso dalla saliva degli animali rabici tramite morsicatura o graffiamento o lambimento di zone cutanee lese. Nel cane la saliva infetta da 3- giorni prima delle manifestazioni cliniche quindi nel dubbio importante tenere lanimale in osservazione. La malattia si osseva nel 50% dei casi esposti e dipende la quantit di virus inoculato,innervazione della zona di introduzione (massimo contagio in capo, collo e polpastrelli) e dal fatto che la cute sia esposta o ricoperta da indumenti. Il virus si replica a livello dei fusi muscolari che si trovano nella giunzione neuromuscolare, quindi diffonde in via retrograda alle radici dorsali del midollo e quindi va ad interessare i neuroni midollari sensitivi, infine ha diffonde per via transinaptica ascendente al SNC. Nel SNC avviene la seconda replicazione del virus allinterno dei neuroni (non interessa le cellule della glia) e quindi il virus diffonde in modo centrifugo lungo i nervi autonomici fino a raggiungere altri tessuti tra cui le ghiandole salivari per cui viene eliminato con la saliva. Il meccanismo di azione del virus oscuro. Anatomia patologica Il cervello appare friabile, edematoso e congesto. La necrosi neuronale minima, mentre si ha interferenza con la neurotrasmissione. Sono presenti caratteristiche inclusioni citoplasmatiche nelle cellule piramidali, ganglionari e nelle cellule cerebellari del Purkinje dette corpi di Negri che appaiono come formazioni rotonde o ovalare di 1-15 m acidofile in sede paranucleare. Si pu avere interferenza con la neurotrasmissione. I corpi di negri possono essere presenti anche a livello miocardico dove presente miocardite. Clinica Nel cane si ha una fase prodromica di 2-3 giorni con febbre, anorresia ed irritabilit. Nella forma furiosa che dura 3-7 giorni con tremori, agitazione, aggressivit, spesso convulsioni, il cane ringhia costantemente e mode animali ed oggetti, ala fine si ha morte preceduta da un breve periodo paralitico. Nella forma paralitica invece si ha paralisi della mandibola, salivazione eccessiva, crisi di soffocazione e afonia, paralisi e morte. Nelluomo il periodo di incubazione di 2-3 settimane. Il periodo prodromico caratterizzato da febbre, anorresia, cefalea, nausea, faringodinia, parestesie nella regione della morsicatura, cambio di personalit. Nella forma furiosa si verifica ipereccitazione psichica e motoria per irritazione ed ipereccitabilit del SNC. Le manifestazioni cliniche sono rappresentate da iperestesia cutanea, fotofobia, idrofobia, intolleranza ai rumori, insonnia, agitazione, allucinazioni sensoriali olfattive e gustative, senso di paura. Si ha inoltre aumento del tono muscolare con spasmi muscolari che si differenziano da quelli del teetano perch mentre questi si inscrivono in uno stato di contrazione generalizzata quelle della rabbia terminano con uno stato di rilasciamento muscolare. Si ha febbre irregolare, tachicardia, aritmie cardiache, stipsi, ritensione urinaria, scialorrea con bava alla bocca. Si verificano anche crosi convulsive generalizzate con opistotono, spasmi dei muscoli respiratori e aggressivit. La morte interviene in 4-5 giorni preceduta o non da manifestazioni paralitiche. Nella forma paralitica manca la fase eccitatoria e si verifica paralisi ascendente che inizia dala regione colpita dalla morsicatura e sale progressivamente fino ai centri bulbari, infine si ha coma e morte.
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La prognosi infausta: solo 4 casi al mondo sopravvissuti. Diagnosi Le indagini di laboratorio rivelano leucocitosi neutrofila, EEG alterato e ECG da danno miocardico. importante lsservaazione dellanimale morsicatore per 10 giorni. Lisolamento del virus pu essere fatto da saliva, urine, liquor, secrezioni nasali e congiuntiveli, viene fatta quindi coltura su cellule diploidi umane in linea continua. Si pu fare anche limmunofluorescenza diretta su campioni bioptici per lidentificazione di Ag specifici. Allautopsia si pu fare dimostrazione dei corpi di Negri nellIppocampo e nel cervelletto. Terapia importante lavare e disinfettare bene la ferita ci riduce il rischio del 90%. In caso di zone a basso rischio si fa losservazione dellanimale per 10 giorni, in caso di coparsa di sintomatologia sospetta viene fatta la profilassi. In zone a basso rischio o se non stato ritrovato lanimale morsicatore si fa immunoprofilassi passiva con Ig umane 20 UI/Kg (siero antirabbico) intorno alla ferita e lontano dallinoculo del vaccino (se sono disponibili solo Ig eterologhi la dose doppia). Viene quindi inoculato il vaccino im nel deltoide costituito da ceppi virali coltivati su cellule diploidi umane inattivati (HDCV). La terapia inoltre comprende ricovero in reparto intensivo, sedativi, respirazione assistita, curarizzazione ed alimentazione parenterale. Viene inoltre fatta la profilassi tramite vaccinazione di animali domestici e selvatici e delle popolazioni a rischio: veterinari, laboratoristi, cacciatori, esposti a morsicature in zone a rischio. Si somministrano 3 dosi di HDCV con richiami almeno ogni 2 anni. In caso di morsicatura sufficiente fare il richiamo del vaccino.
La sindrome da immunodeficienza acquisita una malattia caratterizzata dalla comparsa di infezioni opportunistiche o particolari neoplasie in pazienti con deficit dellICM causato dallinfezione da HIV. LHIV o virus dellimmunodeficienza acquisita un retrovirus (possiede cio la trascriptasi inversa) che appartiene ai lentivirus. I retrovirus comprendono anche gli spumavirus e gli oncovirus. Esistono 2 sierotipi di HIV: HIV -1 pi comune in America, Europa ed Asia e HIV-2 pi comune in Africa. Ha una forma rotondeggiante e un diametro di 100 nm. Il genoma costituito da 2 molecole di RNA a polarit + unite da 2 proteine a formare un complesso ribonucleoproteico che contenuto in un core (capside) allungato di forma cilindrica formato da ununica proteina detta p24. Nel capside si trovano i componenti necessari per la replicazione del virus cio due copie del genoma RNA+, molecole di t-RNA e alcuni prodotti del gene POL che codificano per trascriptasi inversa, proteasi e integrasi. Il capside avvolto da un mantello al quale dovuta la bassa resistenza del virus alle alte temperature e allacidit gastrica. Il mantello contiene 2 glicoproteine che derivano per scissione proteolitica dalla gp 160 codificata dal gene env e sono: Gp 120 extracitoplasmatica che rappresenta lantirecettore capace di legarsi al CD4 Gp 41 transmembranaria che ha attivit fusogena Il mantello deriva dalla gemmazione del virus dalla cellula ospite e pertanto contiene anche proteine appartenenti alla membrana citoplasmatica di questa. La fuoriuscita del virus dalla cellula infatti avviene tramite gemmazione o tramite la formazione di sincizi tra la cellula infettata e quelle contigue, grazie allazione fusogena della gp41. Il genoma virale costituito da diversi geni strutturali: GAG che codifica per le proteine del capside POL che codifica per la trascriptasi inversa, proteasi (che scinde le proteine prodotte), endonucleasi-integrasi ENV che codifica per la gp 160 Vi sono inoltre geni regolatori importanti per lavvio della trascrizione. Le sequenze geniche sono caratterizzate da schemi di lettura aperti sovrapposti (ORF opening reading frame) per cui un gene risulta essere parte di un altro con il risultato che da un singolo frammento genico pu essere ottenuta attraverso diversi schemi di lettura linformazione per pi di una proteina. Pertanto lHIV riesce a codificare con ORF pi proteine dallo stesso tratto di genoma. La penetrazione del virus allinterno della cellula avviene per endocitosi mediata da recettore. Lantirecettore gp 120 si lega alla molecola CD4 presente su linfociti T, macrofagi e cellule dendridiche. Sono possibili bersagli (cellule permissive) anche linfociti B, linfociti T CD8 e cellule della glia. Il legame della gp 120 con il CD4 comporta la modificazione conformazionale della glicoproteina virale che determina lesposizione e lattivazione della gp 41 che a sua volta interagisce con la membrana cellulare inducendo la fusione di questa con il mantello del virus. Perch si abbiano le modificazioni dellenvelope necessarie per la penetrazione del virus necessaria lazione di 2 corecettori: il corecettore CX CR4 (che responsabile dellingrasso dei ceppi T-tropici cio quelli che infettano prevalentemente linfociti T) e il corecettore CC CKR5 (che responsabile dellingresso dei ceppi M-tropici cio quelli che hanno tropismo per le cellule di origine macrofagica). Inoltre literazione della regione ipervariabile V3 di gp 120 con CD 26 dei linfociti T attivati influenza il tropismo, linfettivit e la formazione di sincizi. Dopo la penetrazione il virus viene denudato dellenvelope ed inizia la fase di replicazione del genoma virale allinterno del capside. La trascriptasi inversa tramite la sua funzione DNA-polimerasica-RNA-dipendente sintetizza una prima copia di DNA complementare ad una delle 2 catene di RNA del genoma utilizzando come primer il t-RNA e tramite la sua attivit ribonucleasica degrada librido DNA-RNA che si forma, quindi tramite la sua attivit DNA-polimerasica-DNA-dipendente sintetizza una seconda catena di DNA utilizzando come stampo quella appena sintetizzata.
AID S
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Al termine della trascrizione il genoma virale costituito da una duplice catena di DNA che viene trasportato nel nucleo e la endonucleasi integrasi scinde il DNA della cellula ospite ed il DNA virale in un punto preciso ed inserisce il provirus. Il provirus si integra quindi nel DNA cellulare e dopo alcuni cicli replicativi rimane silente provocando una infezione latente. Occasionalmente il provirus pu riattivarsi obbligando la cellula a produrre numerose particelle virali, in tal caso il linfocita va incontro a morte. LHIV mostra una notevole variabilit genetica e fenotipica dovuta al fatto che linformazione genetica subisce ad ogni ciclo replicativo una serie di passaggi che comportano un elevato numero di errori di trascrizione. La trascriptasi inversa infatti rispetto alle normali polimerasi meno fedele cio compie un maggior numero di errori di trascrizione. Questa notevole variabilit genetica determina lisolamento di diversi tipi di virus non solo da paziente a paziente ma anche nello stesso paziente nel corso della malattia. Per questo motivo sono consigliabili rapporti protetti anche tra pazienti entrambi infetti da HIV perch si pu avere tra trasmissione di sierotipi pi virulenti o resistenti a farmaci. stato dimostrato che in alcuni soggetti resistenti allinfezione producono una notevole quantit di particolari chemochine proinfiammatorie (RANTES, MIP-1, MIP-2) che attivano la chemiotassi e si legano ai recettori CCR5 e CXCR4 che infatti rappresentano i corecettori per HIV. stato provato anche che forme alterate del corecettore CC CKR5 determinano resistenza allHIV. Linfezione viene trasmessa per: Via sessuale ( pi a rischio la donna rispetto alluomo per la pi lunga permanenza dello sperma in vagina) Via parenterale: tramite uso di aghi e siringhe infette (oggi non pi trasfusione di sangue ed emoderivati grazie allo screening dei donatori di sangue a partire dal 1985) Trasmissione verticale: transplacentare e durante il parto o lallattamento Anche se il virus viene emesso con diversi liquidi biologici (lacrime, saliva, urine, secrezioni bronchiali) non si ha notizia di trasmissione in seguito al contatto con tali liquidi. Non sono a rischio infatti i contatti interpersonali che si possono avere in luoghi pubblici come baci abbracci etc. mentre manicure, pedicure, forbici e spazzolini da denti non costituiscono modalit di propagazione ma di esposizione. Non stata documentata la trasmissione familiare. LHIV possiede minore infettivit rispetto allHBV: HIV non resiste allambiente esterno, concentazione nel sangue 104/ml HBV resiste allambiente esterno, concentrazione nel sangue 1013/ml Sono molto rari i contagi del personale sanitario esposto a malati con AIDS (0.1-0.3% contro il 15-20% per HBV). Sterilizzazione di materiale contaminato con HIV autoclave 1 atm 10 min Pastorizzazione 56 30 min etanolo 90-95% 5 min Acqua ossigenata 3% 10 min ipoclorito 0.5% 5-10 min Sterilizzazione materiale contaminato con HBV autoclave 2 atm ebollizione 100 Storia Primi casi nella seconda met degli anni 70 (documentazione postuma) 1981 San Francisco: omosessuali maschi 1982 tossicodipendenti, omosessuali, politrasfusi 1983 primi casi in Italia. Trasmissione eterosessuale 1984 primi casi in Umbria 1985 possibilit di diagnosi sierologica 20 min 30 min
1995 avvento della triplice terapia vi sono 3 modelli epidemiologici: Omosessuali maschi: USA e Europa del Nord Tossicodipendenti, donne, eterosessuali, infezioni connatali: Italia e Spagna Trasmissione eterosessuale: Africa Recentemente si osservato un incremento della trasmissione eterosessuale e il rapporto M:F=1:1. Poich soggetta a denuncia solo lAIDS e non linfezione non si conosce lincidenza di questa ma solo quella della malattia conclamata. Lincidenza dellAIDS diminuita grazie ai progressi della terapia ma non diminuita linfezione che anzi si stima essere aumentata. eziopatogenesi La malattia legata alla progressiva e continua deplezione delle cellule TH1, organizzatori centrali delle risposte immune, e di tutte le cellule in generale CD4+, a seguito delleffetto citopatico del virus, e alle manifestazioni secondarie di tipo neurologico legate allinfezione diretta delle cellule nervose. Una volta entrato, lHIV viene trasportato dalle cellule follicolari dendridiche nelle zone paracorticali dei linfonodi, dove si replica incessantemente fino a raggiungere un valore critico dopo il quale da una intensa fase di viremia primaria, che si osserva nelle prime settimane dellinfezione. La viremia produce una disseminazione ematica del virus in diversi tessuto compreso il SNC prima che lorganismo monti una risposta immune efficace. Questa fase corrisponde dal punto di vista clinico alla fase di infezione primaria acuta che si manifesta con una sintomatologia simil-mononucleosica. Nelle settimane successive la risposta immunitaria sia umorale che citossica determina un rapido declino della quantit di virus sia circolante che intracellulare con un ripristino del numero di linfociti CD4+ circolanti con conseguente limitazione della diffusione sistemica. Nei linfonodi infatti a livello dei centri germinativi i linfociti CD4 infetti vengono distrutti dai linfociti citotossici CD8+ ed inoltre si verifica una risposta anticorpale neutralizzante con intrappolamento degli IC a livello delle maglie del reticolo. La risposta immune per non in grado di eliminare completamente il virus che rimane stabile allinterno dellorganismo sotto forma di infezione latente. Il virus rimane infatti a livello linfonodale e probabilmente anche a livello di possibili santuari inaccessibili in particolare il SNC. Inizia cos la fase di latenza clinica (cio il periodo di asintomaticit) che non per accompagnata da latenza biologica in quanto comunque presente replicazione virale (infezione cronica persistente). Si stima infatti che circa 108-9 particelle virali vengano prodotte e rimosse ogni giorno nellorganismo in una situazione di equilibrio dinamico. Si verifica la distruzione dei linfociti con infezione attiva ma anche il ricircolo di quelli con infezione latente che mantengono stabile linfezione. Inoltre si manifestano alterazioni funzionali dei linfociti CD4, CD8, dei linfociti B e delle cellule monocitomacrofagiche. La replica virale bassa nel sangue ed alta a livello linfonodale. Contrariamente a quanto si pensa, non c nel virus una strategia mutazionale che gli porti qualche vantaggio: in effetti, il virus che crea la risposta immune primaria e quello che riesce a sfuggire e a creare uno stato cronico sono la stessa copia genomica, e quindi non la variabilit che nelle fasi iniziali impedisce allorganismo di evitare la cronicizzazione dellinfezione. I meccanismi che invece appaiono importanti sono: Saturazione delle Apc follicolari con gli Ag del virus, che si estende anche ai CTL. Queste cellule, che sono quelle in grado di controllare linfezione, si espandono nella prima fase della disseminazione, ma in seguito il loro clone viene deleto dalla iperstimolazione da parte delle APC follicolari. Localizzazione dei processi replicativi ed infettivi del virus nella zona paracorticale del linfonodo, dove le cellule CTL sono presenti in concentrazione molto bassa e con poche eccezioni non ricevono uno stimolo adeguato Cronicizzazione dellinfezione: dopo un certo tempo, le cellule infettate che non sono state lisate dai CTL entrano nello stadio di portatrici del provirus integrato, senza esprimere gli Ag virali. A questo punto, esse non sono pi riconosciute dai CTL e non si pu pi eradicare linfezione. Inoltre a livello linfonodale i CD4+ infetti vengono eliminati dai CD8 ma infettano anche altri CD4.
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I CD4 distrutti quotidianamente vengono rimpiazzati grazie alla capacit rigenerativa del midollo ma questo equilibrio nella maggior parte dei pazienti temporaneo e successivamente il livello di CD4 scende costantemente e inesorabilmente. Infatti le cellule infettate vengono continuamente sostituite da altre che vengono contaminate e questo processo subisce un massiccio incremento soprattutto in quelle condizioni in cui le cellule infette vengono ad essere attivate come in caso di infezioni, allergie e stress che provocano la produzione di specifiche citochine che attivano la proliferazione T determinando la cosiddetta slatentizzazione dellinfezione. Ag, virus, citochine attivano infatti lespressione del fattore di trascrizione cellulare NF-Kb che normalmente determina la trascrizione dei geni che codificano per il recettore dellIL-2, nelle cellule infette inoltre questo fattore determina anche la trascrizione delle sequenze virali LTR che funzionano da promotori ed enhancer per la trascrizione del provirus. Questo spiega perch con il ridursi del numero dei CD4+ il quadro si aggrava rapidamente: ogni nuova infezione aumenta la progressione della malattia, diminuisce il numero di TH1 attivi e aumenta la suscettibilit a nuove infezioni, in un circolo vizioso che diventa rapidamente un quadro terminale. Fondamentale inoltre il ruolo degli organi linfoidi. Tutti i pazienti con HIV hanno una iperplasia follicolare notevole, che rappresenta la reazione del sistema immune alle cellule infette. In alcuni pazienti tale attivit si traduce in una linfoadenopatia generalizzata che corrisponde clinicamente alla cosiddetta sindrome linfoadenopatica LAS caratterizzata da linfonodi tumefatti, non dolenti, mobili e di consistenza parenchimatosa. Inoltre la presenza di HIV uno stimolo continuo alla proliferazione delle cellule che si sono gi infettate che replicandosi producono altre copie del virus. E quindi un ciclo continuo che finisce per produrre da un lato un progressivo aumento della viremia e diminuzione di CD4 funzionali, dallaltro una degenerazione del linfonodo (involuzione follicolare) con diminuzione dellefficienza del sequestro del virus dal circolo, cosa che ovviamente contribuisce ad incrementare la viremia stessa. Nelle fasi terminali della latenza clinica e nella malattia conclamata, il centro germinativo completamente distrutto e viene del tutto perduta la capacit di sequestro, cosi che il virus si riversa interamente nel sangue (fase di riequilibrio: copie di RNA virale simili nel sangue periferico e nei linfonodi). La rottura dellequilibrio denunciata dallaumento dei valori di viremia plasmatica e quindi dalla caduta del numero dei CD4+. I valori di viremia plasmatica sono infatti responsabili della velocit di progressione della malattia verso lAIDS e quindi la morte. La distruzione del sistema linfatico responsabile assieme alla carenza di CD4 dellincapacit di controllare le infezioni. Inoltre, nelle fasi terminali il virus diventa libero di riprodursi senza che il SI si opponga in alcun modo. Patogenesi delle manifestazioni neurologiche Gli effetti celebrali sono dovuti sia allinfezione del virus direttamente che allimmunosoppressione e allinsorgenza di neoplasie. Nel primo caso, ci sono diversi meccanismi di danno. Le cellule infettate sono quelle della linea monocitica/macrofagica, che entrano nel cervello grazie allespressione di molecole di adesione come ICAM1 e VCAM1, che sono aumentate dalla presenza di gp120 solubile nella cellula. In effetti il virus che in genere si ritrova nel cervello M-tropico. Non sembra che il virus infetti direttamente i neuroni in vivo, anche se lo fa in vitro, ma comunque pare che il galattosil ceramide delle cellule nervose sia un adatto recettore per la gp120. Invece il danno provocato dal virus sui neuroni indiretto, e mediato da: - effetti tossici della gp120 - neurotossine secrete da macrofagi, astroglia e neuoroglia infettate che uccidono il neurone legandosi allNMDA - citochine prodotte dalle cellule infette (IL1, IL6, TNF, TGFbeta, INF) - eicosanoidi di cellule di derivazione monocitica attivate Le manifestazioni neurologiche migliorano molto con la terapia antiretrovirale, soprattutto nei bambini. Diagnosi Si basa su metodi diretti e indiretti.
Il test dellAIDS anonimo e linfezione non soggetta a denuncia mentre lo lAIDS. Metodi indiretti Valutano la risposta anticorpale (Ab specifici contro le proteine virali) che si sviluppa normalmente entro 3 mesi. Il lasso di tempo che intercorre tra il contagio e la comparsa di Ab specifici detta finestra immunitaria. Il test di screening lELISA, che si basa sullassorbimento in una piastra con fissati antigeni dellHIV 1 e 2 che vengono legati agli eventuali Ab del siero del paziente, che poi sono evidenziati con Ab anti Ig marcati con un enzima. Il test economico, altamente sensibile (99,5%) ma poco specifico, per cui di fronte alla positivit ELISA si devono eseguire test di conferma. Se la risposta del test negativa va fatta lanamnesi circa lepoca del presunto contagio, in quanto se il test stato effettuato prima di 6 mesi dal contagio va ripetuto perch potrebbe non essere avvenuta la sieroconversione. Se positivo va di nuovo ripetuto perch si possono avere FP, se di nuovo positivo va fatto un tes di conferma. Il test di conferma il western blotting che una preparazione che contiene un lisato di HIV-1 o HIV-2 ottenuto da colture cellulari, parzialmente purificato dopo lisi celulare che viene frazionato nelle sue proteine componenti tramite immunoelettroforesi. La corsa elettroforetica consente infatti di separare le proteine in base al loro peso molecolare in diverse bande di migrazione. Successivamente le proteine vengono trasferite elettricamente su strisce di nitrocellulosa che diventano quindi repliche del gel iniziale. Aggiungendo alle strisce di nitrocellulosa il siero del paziente in caso di positivit si verifica il legame degli anticorpi in corrispondenza delle bande degli specifici Ag che viene evidenziata tramite metodo ELISA. In corrispondenza delle bande si forma quindi un prodotto colorato facilmente apprezzabile. Un altro test di conferma il test RIBA che consente di differenziare HIV-1 da HIV-2. Consiste nellincubare il siero del paziente con strisce di nitrocellulosa dove sono stati blottati Ag ricombinanti e peptidi sintetici di HIV-1 e HIV-2. Criteri di interpretazione dei saggi di conferma: - positivo: presenza di reattivit per almeno 2 bande tra p24, gp 41 e gp 120 - negativo assenza di ogni banda reattiva - indeterminato: test con una o pi bande reattive ma che non rientra nei criteri di positivit pazienti con ELISA negativo e test di conferma indeterminato necessitano di un monitoraggio longitudinale. Falsi positivi: iperbilirubinemia, connettiviti gammopatie monoclonali. Falsi negativi: fasi iniziali della sieroconversione, infezione con HIV-1 sottotipo endemico in Africa centrale e occidentale, infezione da HIV-2 se il test selettivo per HIV-1. La positivit al western definita come la presenza di bande in corrispondenza di tutti e tre i prodotti di Env, Gag e Pol, (almeno due fra gp160/120, gp41 e p24) ed una prova conclusiva della positivit da HIV. Alcuni western sono dubbi per via del fatto che alcuni antigeni dellHIV possono interagire con alcuni Ab normalmente presenti (sono la p24 e la p55). In questo caso deve essere eseguito un altro test dopo un mese. Test diretti In alcuni casi necessario (ad esempio con ELISA negativo e western positivo) ricorrere alla PCR che in grado di evidenziare la presenza dellRNA gnomico o del DNA del provirus in una fase molto precoce ed antecedente alla sieroconversione. La PCR un metodo estremamente sensibile e precoce ma molto costoso. I limiti di sensibilit sono 400 copie/ml (metodo standard) e 50 copie/ml (metodo ultrasensibile). essenziale in determinate circostanze: - diagnosi di trasmissione verticale dellinfezione: il neonato sempre sieropositivo per la presenza degli Ab materni che durano fino ad un anno ma pu non essere infetto - fase precoce dellinfezione - determinazione quantitativa dellHIV-RNA importante la valutazione sia qualitativa che quantitativa della viremia che utile per il follow-up e per la predittivit dellevoluzione della malattia. Il virus viene evidenziato sia nelle cellule infette in particolare i linfociti T (viremia cellulare) che nel plasma (viremia plasmatica).
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La viremia plasmatica indica la quantit di virus libero ed in grado di infettare altre cellule, mentre la viremia cellulare indica la presenza di linfociti infetti ed in grado di trasmettere linfezione. La presenza di RNA nel citoplasma della cellula infetta un segno di replica virale in atto mentre la presenza di DNA integrato nel nucleo indica infezione latente (nel periodo di latenza 1 linfocita su 100 infetto e 1 su 1000 ha virus in replica). Un parametro utile per eseguire un controllo della progressione della malattia il dosaggio dellantigene p24 nel siero. Esso risulta dapprima ad un brusco aumento di esso, poi si instaura la risposta specifica e i suoi livelli scendono gradualmente (tendono a scomparire con la terapia), rimanendo comunque dimostrabili nel 30-50% dei soggetti. Infine, con la ripresa dellattivit virale, la [p24] aumenta gradualmente fino alla morte. C correlazione diretta fra [p24] e aggressivit della malattia, anche a parit di numero di CD4. Esso pu essere usato come test di screening precoce perch la p24 si trova in circolo prima degli Ab a cui sensibile lELISA. Follow-up clinico di laboratorio I test di controllo dellevoluzione della malattia sono rappresentati da: Conta dei CD4 Analisi quantitativa dellHIV-RNA La conta, che si fa ogni 6 mesi, viene correlata a differenti rischi infettivi in base alla classificazione CDC. Conta CD4 1 > 500/mm3 2 200-500/mm3 3 < 200/mm3 A asintomatici A1 A2 A3 Categorie cliniche B malattie correlate B1 B2 B3 C AIDS C1 C2 C3
La gravit dellinfezione dipende pi dal numero di CD4 cio dallo stadio che dalla categoria clinica A-B-C (sono rischio di infezioni opportunistiche A3 come C3). Lo stadio sulla base della conta dei CD4 importante per la terapia: nello stadio 1 viene fatta solo terapia antivirale mentre nello stadio 3 viene fatta terapia profilattica contro le infezioni opportunistiche. La categoria clinica C (AIDS) soggetta a denuncia obbligatoria (non linfezione). La predittivit dellHIV-RNA indipendente da quella dei CD4+: lHIV-RNA indica la velocit di progressione verso lAIDS mentre la conta dei CD4 indica lo stato del sistema immunitario e quindi il tempo necessario perch si raggiunga lAIDS. LHIV-RNA > 104 indica una progressione verso lAIDS entro 5 anni, una riduzione di 0.5 log ritarda la progressione verso lAIDS di 1.5 volte. Il monitoraggio dellHIV-RNA va effettuato immediatamente prima dellinizio della terapia, 4-8 settimane dopo e quindi ogni 3-4 mesi per monitorare la risposta alla terapia antiretrovirale. Clinica le manifestazioni cliniche dellinfezione variano a seconda dello stadio di progressione di questa. Possiamo distinguere 3 fasi dellinfezione: 1. infezione primaria Pu decorrere in modo asintomatico. Circa il 50 70% dei pazienti tende ad avere una serie di manifestazioni acute nel primo mese dopo linfezione (3-6 settimane) che si manifestano con una sindrome simil-mononucleosica. I sintomi pi comuni sono: febbre, faringite, linfangite, cefalea con dolori retroculari, anoressia, disturbi digestivi, letargia. Nellinfezione primaria difficile porre la diagnosi tramite la ricerca di Ab specifici, mentre la ricerca di DNA ed RNA virale tramite PCR pu essere di maggior aiuto. caratteristico invece il riscontro di un linfocitosi con aumento dei linfociti T CD8 e riduzione dei linfociti CD4 e conseguente inversione del rapporto CD4/CD8. In alcuni pazienti pu essere presente una linfoadenopatia generalizzata (sindrome linfoadenopatica LAS) caratterizzata da linfonodi ingranditi, non dolenti , mobili, di consistenza parenchimatosa. La linfoadenomegalia bilaterale e pu interessare quasi tutte le stazioni ma in modo particolare quelle retronucali, laterocervicali ed ascellari.
In una minoranza dei casi si osserva una meningite a liquor limpido. 2. latenza clinica ha durata variabile di 8-12 anni ed asintomatica. In questo periodo di asintomatismo la malattia progredisce con una velocit che proporzionale alla quantit di HIV-RNA presente nel siero. Con pochissime eccezioni, il numero dei CD4 diminuisce costantemente ad un ritmo di 50 u/ul allanno. 3. fase sintomatica prima della classificazione CDC si distinguevano 2 stadi clinici: ARC (AIDS related complex) Questo stadio il periodo di transizione fra la fase di latenza clinica e la fase di AIDS conclamato. caratterizzata da almeno 2 sintomi clinici (sudorazioni notturne, febbre persistente, astenia ingravescente, diarrea intermittente, calo ponderale superiore al 10%, linfoadenopatia generalizzata e dermatite seborroica) associate a 2 o pi alterazioni del sistema immunitario correlabili allinfezione da HIV. Sono frequenti le infezioni da Candida in particolare la candidosi orofaringea ed esofagea, riattivazione dellHerpes simplex con vescicole ed ulcere sanguinanti in regione anale, genitale ed orale, infezioni disseminate che coinvolgono pi dermatomeri da varicella zoster, verruche da papilloma virus. Frequente anche la dermatite seborroica. Possono essere presenti anche complicanze muscolo-scheletriche come polimiositi, artriti settiche o artriti da IC. Si pu manifestare anche la leucoplachia villosa orale caratterizzata da placche biancastre leucopatiche localizzate al dorso della lingua dovute alla replicazione dellEBV nelle cellule cheratinizzate del dorso della lingua. AIDS (sindrome da immunodeficienza acquisita) una condizione clinica associata allinfezione da HIV in cui sono presenti infezioni opportunistiche o particolari neoplasie associate ad una grave deplezione linfocitaria (CD4 < 200/mm3). In questo stadio necessaria una terapia di profilassi verso le infezioni opportunistiche. Le uniche manifestazioni cliniche che non presuppongono necessariamente la deplezione linfocitaria e quindi possono manifestarsi anche prima dellAIDS sono il sarcoma di Kaposi, la linfoadenopatia generalizzata e la TBC. MANIFESTAZIONI CUTANEE IN CORSO DI AIDS Dermatite seborroica: forse la principale manifestazione cutanea dellAIDS conclamato, e si riscontra in oltre l85% dei pazienti. Rispetto alla forma comune, ha caratteristiche di aggressivit decisamente maggiori, estesa e resistente alla comuni terapia. Tossidermia morbilliforme: si riscontra molto frequentemente, specie se stato somministrato cotrimossazolo a scopo terapeutico. eritema polimorfo grave Infezioni concomitanti: candidiosi orale, esofagea e genitale, herpes simplex e zoster, HPV, leucoplachia villosa orale (un quadro particolare associato al virus di Epstein-Barr caratterizzato da chiazzette biancastre ai lati della lingua simil-leucoplasiche) Qualsiasi malattia dermatologica pu cambiare aspetto in corso di AIDS conclamato. MANIFESTAZIONI NEUROLOGICHE Queste manifestazioni sono responsabili della maggior parte della mortalit. Oltre allHIV, un nutrito numero di virus e di batteri e alcuni tumori ne sono responsabili (toxoplasma, CMV, micobacterium, sifilide, HTLV1). Complessivamente colpiscono 1/3 dei pazienti, e quelle specifiche per lAIDS conclamato sono solo la demenza AIDS. Il danno legato alla infezione di macrofagi e glia o anche dalla produzione di citochine da parte di essi. Praticamente tutti i malati hanno una infezione del SNC che per non sempre sintomatica. Eventi molto comuni sono pleiocitosi, isolamento del virus, proteinorrachia e sintesi intratecale di Ab. Meningite asettica: pu apparire in tutte le fasi dellinfezione eccetto che in quelle avanzate, e si manifesta con proteinorrachia, pleiocitosi e normoglicorrachia. In certi casi si ha meningite franca con nausea, vomito e fotofobia. La malattia classicamente compare nella fase acuta e tende a sparire durante la fase successiva, risultando difficile il suo manifestarsi nella fase avanzata. Questo suggerisce che si tratti di una malattia immunomediata.
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Encefalopatia da HIV o AIDS dementia complex: un insieme di segni e sintomi che sono associati alla fase terminale della malattia. Il principale il declino delle capacit cognitive, di apprendimento e di concentrazione, allinizio indistinguibili dalla depressione o dallaffaticamento. In seguito possono comparire alterazioni della deambulazione, andatura incerta, mancanza di equilibrio e difficolt ad eseguire movimenti rapidi alternati. Leziologia non del tutto chiarita, ma comunque riguarda la microglia della sostanza bianca sottocorticale, cosa che cataloga la malattia come una demenza subcorticale al pari del Parkinson e della Corea, ma distinta dallAlzheimer. E difficile porre una diagnosi di demenza AIDS, perch non specifica la condizione di HIV nel liquor e si devono prima escludere altre malattie. La terapia incentrata sulluso di farmaci antiretrovirali dai quali la malattia trae vantaggio. Convulsioni: associate a parecchie delle infezioni che accompagnano lAIDS, ma anche allHIV stesso. In molti pazienti la soglia convulsiva bassa perch sono presentano squilibri elettrici. mielopatia: Il 20% dei pazienti AIDS ha una mielopatia, nel 90% dei quali essa il frutto di una demenza. Pu assumere tre caratteristiche: o Mielopatia vacuolare, identica alla degenerazione dei cordoni posteriori dellAP, ma senza che si evidenzi carenza di B12. Inizia con difficolt atassiche della deambulazione e pu progredire fino alla perdita del controllo degli sfinteri, presentando aumento dei riflessi tendinei profondi e Babinsky positivo. o Atassia sensitiva dei cordoni posteriori o Parestesie e disestesie delle estremit inferiori A contrario di quel che avviene per la demenza, queste malattie non migliorano con la terapia antivirale e si trattano in maniera sintomatica. Neuropatie periferiche: possono decorrere in varie forme e sono comuni. Tipica una demielinizzazione periferica infiammatoria che compare precocemente e comporta alterazioni della sensibilit, del movimento e dei riflessi. Leziologia autoimmune come documentato dalla presenza di infiltrati perivascolari. Altra cosa comune la polineuropatia distale sensitiva, simmetrica e dolorosa, dovuta invece ad una degenerazione assonale mediata dallHIV che invece compare tardivamente. Si manifesta con dolore alle mani e piedi di tipo bruciante. Accanto a queste due, esistono varie possibilit di effetti collaterali della terapia. Di solito la terapia sintomatica per il dolore. Miopatie: possono essere causate sia dallHIV che dalla terapia, e hanno varia intensit clinica, dalla sindrome asintomatica con aumento della creatina, alla mialgia con debolezza grave. INFEZIONI OPPORTUNISTICHE IN CORSO DI HIV Si tratta di solito di complicazioni tardive dellinfezione quando i CD4 scendono sotto a 200, e sono sostenute sia da batteri e virus opportunisti che da franchi patogeni, i quali fanno registrare infezioni di eccezionale gravit e frequenza inusuale. Circa l80% dei malati di AIDS muore per una di queste infezioni, pi spesso di tipo batterico. Infezione da Pneumocystis carinii la pi comune infezione opportunistica in corso di AIDS. dovuta ad un protozoo ubiquitario e diffuso nellambiente che normalmente non determina pneumopatia nel paziente immunocompetente. Polmonite interstiziale con esordio subacuto con febbricola, sudorazione, tosse non produttiva e dispnea da sforzo ingravescente. Nei casi pi gravi labbondante essudazione a livello alveolare determina compromissione degli scambi respiratori ed il paziente diventa cianotico e dispnoico e muore per insufficienza respiratoria acuta. LRx torace rivela il caratteristico aspetto a vetro smerigliato. La diagnosi richiede la dimostrazione delle cisti o del trofozoita nellespettorato o nel lavaggio bronchioalveolare. Oltre alla polmonite, possono essere presenti altre manifestazioni extrapolmonari che sono favorite dalla profilassi contro la polmonite stessa. Una importante una infezione auricolare che pu avere conseguenze anche serie sulludito. Inoltre ci sono: retinite, vasculite necrotizzante, ostruzione intestinale, linfoadenopatia, coinvolgimento del midollo osseo, ascite, tiroidite. La terapia basata sul cotrimossazolo = trimetoprim + sulfametossazolo al dosaggio di: 20 mg/Kg/die trimetoprim + 100 mg/Kg/die sulfametossazolo in 3 dosi refratte per 21 giorni. In alternativa: clindamicina (600 mg x 4 die) + primachina (15 mg/die) per 15 giorni. importante anche la profilassi primaria che viene fatta con cotrimossazolo 1 cp/die.
Toxoplasmosi Responsabile del 60% delle lesioni al SNC e del 38% di tutte le infezioni secondarie. dovuta a riattivazione del Toxoplasma Gondii che dopo linfezione primaria rimane in fase latente. Si deve cercare di evitare il contagio, non mangiando carne cruda che potrebbe contenere i bradizoiti ed evitando il contatto con i felini e con il terreno da loro contaminato, che possono portare le cisti. Linfezione primaria di solito avviene nellinfanzia in forma asintomatica, ed raro che la forma acuta si verifichi nel malato di AIDS (anche se quando avviene si dissemina in modo spesso fatale a cuore, fegato, polmoni e cervello). La toxoplasmosi cerebrale si pu manifestare con meningite, meningoencefalite, encefalomielite o encefalite. Le lesioni sono multiple e focali e la localizzazione alla giunzione corticomidollare (?). Alla TC cranio sono presenti lesioni ipodense, con effetto massa, edema perilesionale e che prendono il mezzo di contrasto in periferia. Altre manifestazioni comuni sono corioretinite, orchite, polmonite, ascite. Terapia: regime standard: pirimetamina 200 mg poi 50 mg die + acido folinico 10-20 mg die + sulfadiazina 4-6 g die (4 dosi) / clindamicina 600 mg x 4 die. Alternativa: trimetoprim/ sulfametossazolo 120-160 mg x 4 die (o claritromicina, dapsone, pirimetamina). Glucocorticoidi per ledema celebrale. La profilassi viene fatta con dapsone 1 cp x 3 alla settimana o bactrim forte 1 cp die o pirimetamina 50 mg/die x os indefinitivamente. Diarrea da protozoi Criptosporidium, microsporidium e isospora belli sono i patogeni pi comuni del tratto intestinale dei malati di AIDS. Criptosporidium: diarrea intermittente che evolve in alcuni mesi verso una forma cronica, composta da scariche di diversi litri al giorno di feci acquose, con crampi addominali e nausea (CD4<100), intolleranza al lattosio e sindrome da malassorbimento. A questo si pu aggiungere una manifestazione di colangite con colecistite. Diagnosi su campioni di feci mettendo in evidenza le cisti (coproparassitologia). Linfezione a vviene in seguito allingestione di cisti presenti in modo ubiquitario soprattutto nelle verdure crude. La terapia si basa su paramomicina (500 mg x 4 die per 20 giorni) o azitromicina (500 m/die per 15 giorni). Microsporidium un endocellulare obbligato, che da una sintomatologia identica al precedente, e pu essere difficile da evidenziare nelle feci per via delle piccole dimensioni Isospora Belli: determina sindrome diarroica, la diagnosi viene fatta tramite coproparassitologia ma pu esser necessaria la colonscopia perch un parassita intracellulare degli enterociti.La terapia si basa su trimetoprim sulfametoxazolo ad alto dosaggio che ne impedisce le ricadute, altrimenti frequenti Giardia Lamblia: la diagnosi si basa sulla coproparassitologia e la terapia sul metronidazolo 750 mg x 3/die per os per 7 giorni Entamoeba Histolytica (amebiasi) relativamente poco frequente nel paziente con AIDS ma determina una forma particolarmente grave di diarrea con linsorgenza di estese ulcerazioni intestinali con profuse enterorragie e passaggio dei protozoi nel circolo portale con conseguente localizzazione epatica (ascesso epatico). La diagnosi si basa sulla coproparassitologia e la terapia su paromomicina(500 mg x 3 /die per os per 10 giorni) + metronidazolo (750 mg x 3/die per os per 15 giorni) Infezioni da micobatteri atipici Il Micobacterium Avium Complex MAC un gruppo di batteri normalmente non patogeni per luomo, che sono ubiquitari nei terreni e nellacqua. Nei pazienti con AIDS determinano una infezione disseminata con interessamento polmonare, splenico, epatico, linfoghiandolare, gastrointestinale e midollare. Sintomi: - febbre - sudorazione notturna - calo ponderale - micobatteriemia nell85% dei casi - aumento della ALP - pancitopenia - diarrea e dolori addominali
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lRx polmone mostre un infiltrato nodulare di tipo miliare prevalentemente interstiziale ma anche diffuso agli alveoli con adenopatia ilare e mediastinica. La diagnosi si basa sulla dimostrazione di bacilli acido-alcol-resistenti nel midollo, nelle feci, nei linfonodi o nel tessuto epatico. La terapia di attacco si basa su rifabutina 300 mg/die + etambutolo 25 mg/Kg/die + amikacina 500 mg x2/die. Successivamente si sospende lamikacina e si prosegue con uno schema soppressivo cronico che comprende etambutolo 1g/die + azitromicina 500 mg/die + rifabutina 300 mg/die somministrate a giorni alterni. Ci sono molti altri micobatteri atipici oltre al MAC che possono dare infezioni importanti nei malati di AIDS: M. Kansasii: da infezioni polmonari con febbre e calo ponderale, che si associano a lesioni cavitarie o ad una disseminazione di tipo miliare. E importante riconoscerlo perch ha una terapia specifica che molto efficace. Foruitum, Chelonee, Marinum, Scrofulaceum ecc possono dare lesioni cutanee. M. Gordonae, M. Xenopi non sono di solito patogeni per luomo, ma infettano lacqua e in questi casi curare le infezioni risulta difficile Tubercolosi Il malati di AIDS ha un rischio di contrarre la TBC attiva di 30 volte maggiore, e il 5% dei malati la contrae. Nei pazienti con alta conta si ha la riattivazione dellinfezione polmonare con lesioni cavitarie, mentre nei malati a bassa conta si tende alla forma miliare. Linfezione pu colpire osso, muscoli, fegato, encefalo, meningi, tratto gastro-intestinale, e dare anche ascessi epatici e prostatici. Il paziente nel 50% dei casi presenta anergia allintradermoreazione. La TBC una delle poche manifestazioni secondarie dellinfezione da HIV che sia completamente curabile, ma data la tendenza a sviluppare la resistenza ai farmaci, la terapia deve essere combinata, aggressiva e protrarsi a lungo. Se si definisce la sensibilit dei ceppi multiresistenti ai farmaci in modo esatto, la mortalit si abbassa. Unaltra buona pratica la protezione dei pazienti a rischio, o che siano positivi alla tubercolina, con un trattamento profilattico con isoniazide. Altre infezioni batteriche Per lo pi sono infezioni delle vie aeree o gastroenteriche, ma si osservano anche manifestazioni atipiche della sifilide e di altre malattie. I malati sono particolarmente sensibili alle infezioni da germi capsulati, specie S. pneumonie e H. influenzae, che sono responsabili delle frequenti polmoniti e delle otiti, che aumentano nei pazienti con AIDS. Anche lo S. aureus fa registrare casi di infezioni con elevata frequenza, in particolare come infezioni di catetere e piomiosite in associazione con lesioni muscolari. Salmonella, shigella, ed altri batteri intestinali nel 20% degli omosessuali maschi. Nei malati di AIDS la shigellosi provoca una malattia grave. Anche Campylobacter si associa a diarrea con crampi addominali ed eventualmente proctite, e tutte queste infezioni hanno una tendenza alla recidiva e sono resistenti alle terapie. Treponema pallidum: la sifilide si manifesta negli HIV+ in maniera del tutto tipica, ma si possono anche frequentemente osservare delle forme particolarmente aggressive e che decorrono in maniera atipica, con lue maligna (vasculite necrotizzante con lesioni cutanee), febbri sconosciute, sindrome nefrosica e neurosifilide. Lincidenza della neurosifilide, che si manifesta con meningite, retinite, sordit e lesioni ischemiche, particolarmente alta fra i consumatori di crack. La diagnosi, di solito affidata alla ricerca di Ab, pu risultare difficile per le anomali immunitarie del paziente AIDS, e quindi si ricorre alla ricerca del batterio in campo oscuro (reazione treponemica diretta) Candidiosi Sono le pi frequenti, e praticamente tutti i malati di AIDS ne hanno una, che spesso rappresenta lesordio di una immunodeficienza rilevante dal punto di vista clinico. Di solito il malato di AIDS non associato alla candidiosi disseminata e il fungo interessa solo le mucose, a causa del fatto che la malattia controllata dai neutrofili che non sono particolarmente messi male nellHIV. Le manifestazioni della candidiosi sono: Mughetto infezione del cavo orale caratterizzata dalla comparsa di pseudomembrane biancastre costituite da fibrina ed essudato su una base eritematosa che compiono a livello del palato e della lingua,
si ha bruciore e secchezza del cavo orale, nel caso in cui compaia disfagia con dolore retrosternale deve essere sospettata lestensione allesofago vaginite Estensione dellinfezione allesofago, ai bronchi, agli alveoli. Sono segni della malattia conclamata e decorrono quando la conta dei CD4 scende al di sotto di 100. In caso di sospetta esofagite necessario fare una esofagoscopia per differenziare lesofagite da Candida da altre infezioni opportunistiche che possono colpire il cavo orale (infezione da HSV o leucoplacia villosa orale da CMV). Nel caso di esclusivo interessamento orale (mughetto) la terapia si basa su fluconazolo 300 mg/die mentre in caso di interessamento esofageo fluconazolo ev 400 mg/die. Criptococcosi una infezione causata dal Criptococcus Neoformans che un fungo ubiquitario che si trova nellambiente. Nei soggetti immunocompetenti determina infezioni polmonari asintomatiche contratte per inalazione del fungo. Nei pazienti con AIDS determina una pneumopatia sintomatica caratterizzata da infiltrati polmonari diffusi con disseminazione ematogena e localizzazione a livello del SNC dove determina una meningoencefalite subacuta. In circa met dei casi c interessamento polmonare (la porta di ingresso il respiratorio per le spore) con tosse, dispnea e infiltrati alveolari. La TC cerebrale negativa nel 70% dei casi, nel 30% invece sono presenti piccole lesioni ipodense multiple circondate da un anello in cui si fissa il mezzo di contrasto. La diagnosi si basa sulla ricerca diretta del criptococco sul liquor dopo coorazione con inchiostro di china (che colora la capsula che un elemento peculiare di questo fungo) e la ricerca dellAg polisaccaridico su sangue e liquor. La terapia si basa sullamfotericina B ev 0.5-0.6 mg/Kg/die fino a 1.5-2 mg/Kg/die alla fine del ciclo terapeutico. Istoplasmosi Istoplasma capsulatum particolarmente frequente in specifiche aree di endemia, dove per infetta raramente i soggetti normali mentre sono a rischio gli immunodepressi. Il fungo associato agli escrementi di pipistrello, e libera le spore nellaria nelle vicinanze. Nonostante sia tipicamente una infezione polmonare, nel malato di AIDS si presenta come una riattivazione con diffusione disseminata. Essa pu dare: - coinvolgimento del SNC - epatosplenomegalia - ulcere cutanee - infiltrazione midollare con pancitopenia - rari sintomi polmonari, di solito blandi Diagnosi: ricerca antigeni nel sangue e isolamento colturale dal sangue e dal midollo. La terapia si basa su amfotericina B. Infezioni da Herpes Virus E il problema principale delle infezioni secondarie perch oltre a causare malattie agiscono tutti come cofattori della replicazione dellHIV. Citomegalovirus Associato ad una conta di CD4 bassissima, sotto a 50. Si tratta nel 95% dei casi di una riattivazione, che da segni soltanto in fase terminale, ma la replica del CMV dimostrabile gi in precedenza. Le manifestazioni pi comuni sono: 9 Retinite infiammazione necrotizzante con perdita irreversibile del campo visivo, ha un aspetto oftalmoscopico caratteristico (essudati retinici giallastri circondati da lesioni emorragiche), un marker di AIDS in quanto insorge quando CD4+ >100 ed evolve verso il distacco di retina (importante la d.d. con la corioretinite da Toxoplasma) 9 Colite non emorragica e si associa ad anoressia e dimagrimento 9 Esofagite dolori retrosternali ed odinofagia
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9 Polmonite interstiziale che la manifestazione pi tipica, ha un andamento un andamento lento e progressivo, caratterizzata dalla presenza delle tipiche cellule con inclusioni nucleari dovute alleffetto citopatico del virus 9 encefalite Altri segni poco tipici sono: -epatite anitterica (solo nei bambini) -colangite sclerosante -malattia polmonare clinicamente evidente (rara, ma frequente linfezione asintomatica del polmone). La terapia si basa su: Ganciclovir 5 mg/Kg per 2 volte al giorno iv per 21 giorni, quindi 5 mg/Kg/die iv di mantenimento. Foscarnet 60 mg/Kg per 3 volte al giorno per 21 giorni, poi 60 mg/Kg/die iv di mantenimento. La immunoprofilassi passiva con Ig anti-CMV utile nel ridurre il rischio di infezione primaria. Herpes Simplex Lesioni ricorrenti nella mucosa orale, genitale e anale, che diventano sempre pi ricorrenti e dolorose al progredire dellAIDS. In concomitanza con le lesioni orali spesso compare una esofagite, che si distingue dal CMV perch anzich unulcera sola di grande dimensione, c una disseminazione di piccole lesioni. Patereccio Herpetico in forma di vescicole pruriginose diffuse in forma pi grave di analoghe manifestazioni negli immunocompetenti. Sia il simplex che lo zooster possono accompagnarsi ad una forma di retinite acuta dolorosa, diversa da quella del CMV. Terapia: Acyclovir 200 mg/Kg 5 volte al giorno per os per 10 gg Acyclovir 5-10 mg/Kg 3 volte al giorno iv per 10 giorni Sono stati segnalati ceppi R allacyclovir in questo caso si usa il foscarnet (40 mg/Kg ogni 8 ore). vaicella Zoster La riattivazione dello zoster pu essere una indicazione allindagine per immunodeficienza, specie da HIV, essendo una delle pi frequenti manifestazioni precoci della malattia. La malattia di solito decorre bene e non si ha quasi mai interessamento viscerale. Invece se si verifica una infezione primaria (varicella) pu essere letale. In caso di varicella va fatta lospedalizzazione e la somministrazione di acyclovir 10 mg/Kg ev per 3 volte al giorno per 15 giorni. In caso di herpes zoster necessario il ricovero ospedaliero e la somministrazione di acyclovir 10 mg/Kg 3 volte al giorno iv per 5-15 giorni. EBV Molto frequente, si associa con il linfoma di Burkit e con la leucoplachia villosa orale, con lesioni che possono essere confuse con la candida ma che comunque vanno incontro a remissione spontanea; indicano un grave stato di immunodeficienza. HHV 6: induce la replicazione dellHIV in modo molto potente, essendo linfotropo. Si associa probabilmente alla retinite da CMV come fattore predisponente HHV 8: induce il sarcoma di Kaposi Leucoencefalopatia multifocale progressiva LMP causata dal virus JC o SV 40 che appartiene alla famiglia Papovavirudae, genere Poliomavirus. una importante causa di morte nei malati di AIDS. una malattia virale lenta da riattivazione. presente demielinizzazione del SNC a focolai multipli in diverso stadio evolutivo. Linfezione interessa loligodendroglia a livello della sostanza bianca. Mancano segni di infiammazione (assenza di sindrome meningea). Il decorso clinico lento e si associa a deficit neurologici focali rapidamente progressivi senza segni di ipertensione endocranica (perdita di attenzione, riduzione della capacit intellettiva). Vi sono 2 modalit di decorso: morte entro 6 mesi o spontanee fluttuazioni per un periodo di 2-3 anni. Nei pazienti con AIDS la terapia antiretrovirale incide sulla patogenesi dellinfezione.
MALATTIE NEOPLASTICHE ASSOCIATE ALLAIDS Sarcoma di Kaposi Neoplasia multifocale di origine vascolare che si manifesta con macchie, papule, placche e noduli di colorito violaceo, a componente emorragica. Si localizza alla cute, alle mucose e ai visceri. Associazione con AIDS per via della sua eziologia virale (HSV di tipo 8) simile a quella del linfoma di Burkit. Allinfezione, infatti, segue un processo di risposta immunitaria per cui si liberano dei mediatori in grado di promuovere la proliferazione delle cellule endoteliali indifferenziate, le cellule di base della neoplasia. Queste poi proliferano e producono citochine in grado di sviluppare altri vasi e fibroblasti. Si possono distinguere 2 forme: Forma classica o mediterranea M/F 3:1 Et fra 50 e 80 anni Bacino del mediterraneo, europa orientale e settentrionale No familiarit Forma epidemica Segue lepidemiologia di AIDS, specie omosessuali maschi (pochi casi fra tossicodipendenti o emofilici), in quanto il virus HSV 8 si trasmette per via sessuale. Forma endemica o africana 10% delle neoplasie dellAfrica, pi frequente nei maschi (10:1), ma pi grave nelle femmine. Forma iatrogena In pazienti sottoposti a trattamento con immunosoppressori. Clinica Forma classica o mediterranea Insorge con macule rosso violacee, rotonde od ovali ma a margini frastagliati, asintomatiche, che si localizzano nel piede o nella mano. Queste macchie possono evolvere in papule o anche in noduli, di forma emisferica e liscia, consistenza duro-elastica e colore violaceo. I noduli pi grandi si possono ulcerare. Allinizio le lesioni sono unilaterali, poi aumentano e compaiono anche nellaltro lato, estendendosi verso il centro fino a coinvolgere un arto intero. Allora possono confluire in grandi chiazze, anche di diversi centimetri di diametro, con aree erosive e ipercheratosi, che si infiltrano in profondit fino ad interessare il sottocute e anche i muscoli. Spesso le lesioni cutanee sono accompagnate da edemi distali, dovuti allinteressamento dei linfatici, fino allelefantiasi. Le localizzazioni viscerali sono a carico di linfonodi, GE, milza, polmoni, rene e fegato. Queste in genere sono lesioni asintomatiche. Una complicanza molto seria e piuttosto comune rappresentata dallemorragia gastroitestinale. Le nuove lesioni non sono metastatiche, ma originano ex-novo dando alla malattia un carattere decisamente multifocale. Possibile linsorgenza di altre neoplasie (specie linfomi). Forma epidemica Nella forma epidemica si hanno le stesse lesioni, ma compaiono principalmente nel volto, nei genitali, nella punta del naso e nel palato, e assumono un aspetto lenticolare. La comparsa di noduli al cavo orale o nella congiuntiva tipica dellHIV. Frequenti sono i sintomi di infezione virale (malessere, febbricola, astenia, mialgie), perdita di peso, linfoadenopatie e splenomegalia. Forma endemica caratterizzata da manifestazioni edematose fin dallinizio ed inseguito adenopatiche e viscerali. Ha un decorso aggressivo e fatale. Vi sono diverse varianti cliniche: 9 nodulare benigna 9 nodulare aggressiva 9 florida 9 linfadenopatica
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e si differenziano per la prognosi e il comportamento clinico. La forma endemica variamente aggressiva (la forma nodulare come quella classica, quella aggressiva molto pi grave). La forma florida ha un grave e precoce interessamento viscerale. Forma iatrogena Le lesioni possono essere limitate alla cute o avere distribuzione diffusa e spesso regrediscono con la sospensione della terapia con immunosoppressori. Istologia Le macule sono aggragati di capillari, che si dispongono attorno a quelli cutanei, dilatati e irregolari, con un infiltrato di linfociti e plasmacellule. I noduli sono costituiti da una proliferazione di cellule fibrose con associati numerosi eritrociti intrappolati fra i fasci di connettivo. Essi, degenerando, possono formare dei globuli ialini eosinofili e dei depositi di emosiderina. Decorso e terapia Le lesioni solitarie vengono asportate o trattate con laser terapia o infiltrazione intralesionale di chemioterapici. Le macule e le papule sono sensibili alla crioterapia, mentre la radioterapia indicata per le forme disseminate muco-cutanee. Nelle forme ad andamento aggressivo un protocollo polichemioterapico pu indurre remissione o guarigione. Linfomi Aumenta lincidenza di essi in tutte le immunodeficienze, e lAIDS non fa eccezione. In essa lincidenza al 6%, circa 120 volte maggiore che nei soggetti sani. Al contrario del sarcoma di Kaposi, il rischio di linfoma cresce esponenzialmente al peggiorare della conta dei CD4, ed quindi di solito una manifestazione tardiva dellinfezione. I linfomi associati allAIDS sono 3: - linfoma immunoblastico a cellule B di stadio III e IV - linfoma di Burkit - linfoma primitivo del SNC Questi fenotipi sono probabilmente associati ad un elevato livello di attivazione policlonale B che si verifica nellinfezione da HIV. La malattia pu interessare tutti i siti del corpo, si presenta con sintomi vari che sono di solito di natura B linfoide, come febbre, sudorazione e dimagrimento. Il sito extranodale di insorgenza pi comune il SNC, con il 60% delle origini, ed associato a segni neurologici focali, come cefalea, ottundimento, interessamento di singoli nervi cranici e convulsioni. Si osservano delle lesioni di 3-5 cm con inclusione ad anello del mezzo di contrasto, similmente a quanto si osserva nella toxoplasmosi. Un altro 25% dei casi di insorgenza extranodale il tratto digestivo, in qualsiasi forma e sito, e il midollo osseo. Displasia intraepiteliae della cervice e dellano Associata al papillomavirus, una condizione che predispone allinsorgenza di una neoplasia in loco e in seguito alla formazione di una malattia invasiva. Fino ad ora, si osservata solo una modesta quota di incidenza in pi nei pazienti AIDS, dovuta anche alle abitudini sessuali di molti di loro. Tuttavia, con lestensione dellepidemia a gruppi pi eterogenei, e con laumento della sopravvivenza allinfezione, ci si aspetta una ridefinizione del rapporto fra le due malattie. SINDROMI ORGANO-SPECIFICHE Quasi tutti gli organi sono bersaglio di una qualche manifestazione specifica della malattia da AIDS, ma non tutte le manifestazioni hanno un agente eziologico secondario definito e vengono quindi considerate manifestazioni considerate primitive dellHIV. Manifestazioni respiratorie Ci sono due forme di polmonite idiopatica di non certa classificazione: Polmonite interstiziale linfoide: pediatrica, caratterizzata da un infiltrato leucocitario benigno, provocato dalla attivazione policlonale dei linfociti B. E rara. Polmonite interstiziale non specifica: comune, fino ad 1/3 dei pazienti, con infiltrati di leucociti e plasmacellule che si addensano attorno ai vasi sanguigni.
Oltre a ci, nellapparato respiratorio si osserva una alta incidenza di sinusiti a causa della frequenza delle infezioni di streptococco ed hemofilus. Manifestazioni ematologiche Soppressione midollare dovuta allinfezione da HIV che infetta i precursori delle cellule ematiche, ma anche a micobatterio, funghi e linfomi. Anemia, presente nel 18% dei pazienti asintomatici, e nel 75% dei malati di AIDS. E di solito contenuta, ma a volte raggiunge livelli tali da richiedere la trasfusione. Il caso pi grave lassociazione con linfomi e con linfezione da parvovirus B19. Altre condizioni predisponenti sono la tossicit dei farmaci, e il malassorbimento derivato dalla patologia gastroenterica, con deficit di folati e di B12. Leucopenia, di solito modesta, dovuta soprattutto alla terapia antiproliferativa contro i linfomi e le leucoplachie Piastrinopenia anche precoce con le caratteristiche della porpora trombotica trombocitopenica Linfoadenopatia comune, sia per la iperplasia follicolare reattiva dellinfezione primaria che per la conseguenza delle secondarie, anche il linfoma di Kaposi pu determinare linfadenite Nefropatia Molte volte condizionata dai farmaci, esiste anche la possibilit di una nefropatia diretta da HIV, simile a quella che si osserva nei tossicomani. Colpisce anche i bambini ed associata alla razza nera pi di frequente. Tipicamente una glomerulosclerosi segmentale focale, con intensa proteinuria senza ipertensione. Evolve entro lanno nellinsufficienza renale. cuore AllHIV nelle fasi tardive associata una miocardiopatia dilatativa con insufficienza cardiaca congestizia. Sebbene si trovi spesso lHIV nel miocardio, non si sa se la malattia dipende da questo o dalla associazione con la terapia. Pu essere presente una endocardite batterica acuta da S. Aureus nei tossicodipendenti attivi. Alterazioni immunologiche e reumatiche Sebbene siamo davanti ad una grave immunodeficienza, spesso si trovano manifestazioni che variano dalle reazioni di ipersensibilit immediata ad un aumento di incidenza delle artriti reattive, fino alla linfocitosi infiltrativa diffusa. Le reazioni ai farmaci sono molto comuni, sia per la atipicit dei farmaci impiegati, che per la preponderanza della risposta TH1 su quella TH2, come detto allinizio. Comunque, i pazienti AIDS non vanno mai incontro a reazioni anafilattiche, motivo per cui possibile in ogni caso continuare la terapia. Linfezione da HIV presenta molti aspetti sovrapponibili ai quadri delle tipiche malattie autoimmuni, fra cui importante la attivazione policlonale B che trova riscontro nella produzione di Ab antifosfolipidi e antinucleo. Invece, alcune malattie autoimmuni risultano diminuite nella loro gravit in presenza delle infezioni da HIV, come il lupus, lartrite reumatoide, e anche limmunodeficienza comune variabile, cosa che spinge a pensare che per queste malattie sia necessaria la competenza del comparto TH1. Unica malattia davvero aumentata una variante atipica della S. di Sjogren, che normalmente sostenuta dai CD4 e qui invece dai CD8, e si accompagna ad infiltrato leucocitario nelle ghiandole salivari e nel polmone, secchezza della congiuntiva e del cavo orale. Aumentano spesso anche le artriti reattive che sono spesso scatenate da infezioni, ma anche forme primitive che vengono classificate come artropatie da HIV, e sono forme subacute, non erosive e scarsamente infiammatorie, delle anche e delle ginocchia, durano qualche settimana. Invece la sindrome dolorosa articolare si manifesta con un dolore acuto al gomito o alle ginocchia che dura 2-24 ore e necessita a volte anche degli oppiacei, che pu essere leffetto diretto del virus sullarticolazione. Alterazioni oculari Diffusa in oltre il 50% dei casi. Si tratta spesso di macchie di ischemia retinica da microangiopatia, con aspetto cotonoso e bordi irregolari. Difficile distinguerle dalla retinite da CMV, ma sono al contrario benigne. Nel resto dei casi, sono numerosi i virus e i batteri che danno alterazioni oculari. Alterazioni endocrine e metaboliche Iponatriemia, associata alla sindrome da inappropriata secrezione di ADH, che produce ritenzione di liquidi e diluizione del plasma. Se associata a iperkalemia, indica una insufficienza surrenalica
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Alta frequenza di disfunzioni genitali, maschili e femminili, di attribuzione varia fra terapia ed infezioni secondarie. Cachessia generalizzatadefinita come perdita di peso superiore al 10%, febbre, diarrea cronica, astenia per pi i 30 giorni. E contenuta fra le condizioni che indicano uno stadio di AIDS conclamato, ed attualmente la causa pi frequente di diagnosi di AIDS (95% di esordi). Una sua caratteristica la diffusa degenerazione fibrillare del muscolo con occasionale miosite. Sembra essere un effetto diretto della presenza dellHIV. Terapia La terapia antivirale ha ridotto lincidenza dellAIDS cio levoluzione dellinfezione verso lAIDS ed ha aumentato la sopravvivenza dei pazienti con AIDS. La speranza della terapia era quella di riuscire ad eradicare completamente linfezione tramite una soppressione completa della replicazione virale ma si visto che a causa della presenza di cellule infette a lunga vita (macrofagi) e della persistenza del virus nei santuari come il SNC questo non possibile (almeno prima di 20 anni?). La terapia viene attualmente raccomandata ai pazienti con: Infezione acuta da HIV (entro 6 mesi dalla sieroconversione) Infezione sintomatica Pazienti asintomatici con linfociti T CD4 < 500/mmc o HIV-RNA > 5.000-10.000 copie/ml (RT-PCR) Gli obiettivi della terapia sono: 9 Soppressione massima e duratura della replica virale 9 Mantenimento della funzione immunitaria 9 Miglioramento della qualit di vita del paziente 9 Riduzione di morbosit e mortalit HIV-correlata attualmente la terapia si basa su una triplice associazione (polichemioterapia). Razionale delle associazioni: tasso di moltiplicazione virale giornaliero = 109-1010 copie/die tasso di mutazione giornaliero = 10-4-10 5 ogni 10.000-100.000 particelle si evidenzia un mutante resistente alla terapia perci ogni giorno abbiamo 105 particelle resistenti. Virioni resistenti a 2 farmaci = 10-8 Virioni resistenti a 3 farmaci = 10-12 Virioni resistenti a 4 farmaci = 10-16 La sospensione del farmaco comporta in 24 ore il rimbalzo di HIV-RNA. Il regime iniziale pu essere rappresentato da diverse combinazioni: 2 NRTI + 1 IP 2 NRTI + efavirenz 2 NRTI + nevirapina 1 NRTI + 2 IP la terapia comunque va adattata in base allinsorgenza di resistenza, potenziali interazioni farmacologiche (anche con i farmaci utilizzati nelle infezioni opportunistiche), anorresia e dimagrimento, effetti collaterali dei farmaci (in particolare mielodepressione e neuropatia). La scelta dellinibitore delle proteasi si basa sulla potenza antiretroviale e la biodisponibilit del farmaco. Indinavir e ritonavir hanno una buona biodisponibilit al contrario del saquinavir, ma possiedono resistenza crociata che non presente nei confronti del saquinavir che pu quindi essere impiegato successivamente. Il ritonavir ha il problema di dover essere conservato a 4-8. Tra gli inibitori nucleosidici della trascripatasi inversa il farmaco di prima scelta lAZT anche per la sua capacit di passare la BEE, ma possiede mielotossicit. La lamividina 3TC ha azione sinergica con lAZT. Lassociazione da preferire per la terapia di inizio dunque costituita da AZT + 3TC + indinavir. In caso di intolleranza alAZT si pu utilizzare la stavudina d4T che non possiede mielotossicit ed sinergica con la 3TC (d4T + 3TC + indinavir). Una possibilitdi terpaia anche la stimolazione del sistema immunitario tramite immunostimolatori.
Gli immunostimolatori per se utilizzati da soli peggiorano la situazione visto che sono i linfociti T ad essere infettati, ma se vengono associati con gli inibitori della trascriptasi inversa (IL-2 + AZT) si hanno buoni risultati (lIL-2 da sola determinerebbe la proliferazione dei linfociti T e quindi anche dei virus). Il GN-CSF non utile poich stimolando i PMN determina lattivazione di linfociti e monociti ai cui interno sono presenti i virus. Il GM-CSF ha dato buoni risultati. In pazienti con sarcoma di Kaposi si utilizzati lINF-. Sono in studio vaccini con virus inattivato da utilizzare a scopo curativo e non profilattico ma i problemi di un eventuale vaccino sono: instabilit genomica del virus progressione dellinfezione indipendentemente dalla risposta immune (anzi la risposta immune pu aumentare la progressione dellinfezione) il vaccino pu determinare un incremento della replicazione virale la risposta alla terapia va monitorata tramite il dosaggio quantitativo dellHIV-RNA che va eseguito prima dellinizio della terapia, dopo 4-8 settimane e quindi dopo 3-4 mesi. Il fallimento della terapia evidenziato dalla presenza di HIV-RNA sopra-soglia (> 400 copie/ml) a 4-6 mesi dallinizio della terapia.
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EPATITI VIRALI
Ambedue i tipi di epatite trasmessi per via enterica si risolvono spontaneamente (tranne rare segnalazioni in cui HAV sarebbe risultato la causa scatenante di unepatite cronica attiva autoimmune in pazienti geneticamente predisposti. La storia delle epatiti croniche di rilievo quella delle B, delle delta-B, e delle C. Fino al 1975 non si conosceva altra forma di epatite trasmissibile per via parenterale che non fosse la B. Questo stato problematico fino al 1989. Infatti si parlava in quegli anni di una forma di epatite detta non A non B che si trasmetteva con le trasfusioni, ma non esistevano test per identificarla. LHCV, scoperto nel 1989, tuttora privo di un vaccino efficace, e lepidemiologia ad esso correlata molto estesa. Si calcola che nel mondo ci siano 400 milioni di persone infette. Data la tendenza alla cronicizzazione e alla progressione a cirrosi, questo dato allarmante. Il 10% delle non A non B dovuto ad unaltra serie di agenti virali, E, F ed ultimamente anche G. Le ultime due non sono incluse nei test sierologici di routine nelle donazioni di sangue. EPATITE A LHAV appartiene alla famiglia delle picornaviridae (piccoli virus a RNA). Esistono 4 genotipi ma 1 solo sierotipo. Pu essere coltivato in linee cellulari. Si trasmette per via orofecale: dopo aver oltrepassato lo stomaco (il virione pH stabile), entra nella vena porta e colonizza il fegato, dove replica attivamente negli epatociti e viene liberato per lisi; attraverso la bile viene eliminato poi con le feci a partire anche da 10 giorni prima della comparsa dei sintomi. Il periodo di incubazione di 15-60 giorni: compaiono quindi astenia, dispepsia, disgusto per il fumo di sigaretta (tipico nei fumatori), accompagnati da aumento delle transaminasi e del tempo di protrombina (che torna normale con infusione di Vit K endovena se non c danno epatico massivo). Tuttavia in una considerevole % dei casi linfezione decorre asintomatica e l80-90% degli individui possiede anticorpi protettivi per esservi venuto a contatto. Non tende a cronicizzare con guarigione completa in 1 mese. Rarissimamente d origine ad epatite fulminante (per lo pi negli anziani con epatopatia cronica da HCV NON cirrosi; essi andrebbero preventivamente vaccinati.) La diagnosi si basa sullisolamento del virus dal sangue o dalle feci e su test sierologici: IgM compaiono con i sintomi ed indicano infezione in atto IgG compaiono 2-3 gg dopo le IgM e durano per tutta la vita, sono protettive ed indicano infezione pregressa (utili per inchieste epidemiologiche: es. la sieroprevalenza in India del 58%, USA 10%, Svizzera 5% Profilassi: generale (> igiene), specifica passiva (disponibili Ig da somministrare a viaggiatori occasionali esposti, pazienti conviventi di malati), specifica attiva (con vaccino ucciso, utile per reclute e viaggiatori) EPATITE B Eziologia LHBV un virus a DNA mantellato di 42 nm con un genoma di 3200 pdb. Fa parte della famiglia delle HepaDNAviridae; pu infettare oltre alluomo lo scoiattolo, la marmotta e lanitra pechinese (dehihohu, ce lho messo perch divertente). Produce 4 proteine principali codificate da 4 geni sovrapposti (S,C,P,X). La replicazione avviene solo nel fegato, ma il virus si trova anche in altri parenchimi. Ha una DNA polimerasi endogena, in grado di agire anche da RNA polimerasi, e da transcriptasi inversa. Quindi a partire da un intermedio rna-, la dna-pol del virus sintetizza una copia di dna+, con un meccanismo identico a quello dei retrovirus. Le proteine virali invece vengono codificate sullintermedio RNA-. Dopo vari cicli di replicazione (infezione cronica) il DNA presente nel nucleo pu integrarsi nel genoma epatocitario determinando lespressione dei geni virali. Ci sembrerebbe essere alla base della correlazione tra epatite B e epatocarcinoma. Nel periodo iniziale dellinfazione si ha presenza in circolo di virioni insieme ad un eccesso di particelle di HbsAg, HbeAg, DNA e DNA polimerasi. Immunit I principali marcatori di infezione da HBV sono: HBsAg, prodotto del gene S, corrispondente alle proteine di superficie del virione, compare durante linsorgenza dei sintomi e scompare prima della produzione degli anticorpi specifici (periodo
finestra) dando origine al cosiddetto periodo di latenza.nei portatori sani e nellepatite cronica non si ha scomparsa di HbsAg ne comparsa di HbsAb. HBcAg, prodotto del gene C, corrisponde invece al core nucleo capsidico del virione, non si isola mai nel siero, ma solo in coltura su biopsia epatica, in quanto rimane contenuto dentro lepatocita o si trova associato alle proteine di superficie HBeAg, proteina solubile prodotta dal gene C, ma con un sito trascrizionale diverso. E in pratica la forma solubile del gene C, ed il marker pi attendibile di infezione da virus HBV.gli HbeAg hanno elevati livelli durante il periodo di incubazione che dura 1-3 mesi, sono indice di attiva replicazione virale e di trasmissivit HBV DNA e HBV DNA-polimerasi sono gli indici pi sensibili di replicazione virale e quindi di alta contagiosit, la loro comparsa coincide con quella dellHBeAg Gli anticorpi contro il virus sono rappresentati da: HbsAb hanno funzione protettiva e la loro comparsa indica guarigione completa ed immunit che dura per tutta la vita HbeAb compaiono pi precocemente rispetto agli HbsAb (non c periodo di latenza),la loro presenza indica scarsa o nulla trasmissivit, non hanno funzione protettiva ma predittiva in quanto indicano prognosi positiva. Nellepatite cronica non si ha scomparsa di HbeAb ne scomparsa di HbeAg HbcAg sono i primi a comparire sotto forma di IgM che indicano infezione recente e permangono per tutta a vita sotto forma di IgG che indicano guarigione ed immunit.la loro comparsa ha un importanza dal punto di vista diagnostico in quanto tra la scopmparsa dellHbsAg e la comparsa dellHbsAb trascorre un periodo definito finatra immunologica in cui lunica prova dellinfezione la presenza dellHbcAb. Anche lHbcAb non un anticorpo protettivo. Il virus non citolitico perci il danno epatico mediato dalla risposta immunitaria e dallinfiammazione. A livello epatico sono presenti i cosiddetti corpuscoli di Mallory intracitoplasmatici dovuti allaggregazione delle particelle virali. Epidemiologia Attualmente lHBV la seconda causa di epatite virale, anche per via della prevenzione e della vaccinazione. Tuttavia la prevalenza rimane alta nel mondo (300 milioni circa, la maggior parte dei quali concentrati in Africa, dove il 10% della popolazione siero+ ed elevata anche lincidenza dellHCC primitivo. LHBV essendo dotato di mantello ha una buona resistenza nellambiente, rimane infatti vivo ed infettante per 24 ore. Esso viene eliminato nel soggetto infetto tramite saliva, secreti vaginali, sperma, latte, lacrime, sangue ed emoderivati. La concentrazione di virioni nei liquidi infettanti molto alta (nel sangue anche 106/mm3). La principale vie di trasmissione dellepatite B mediante inoculazione di sangue infetto o emoderivati, per questo motivo anche chiamata epatite da siero. La trasmissione parenterale pu essere anche in apparente, quando si verifichi ad esempio la penetrazione attraverso soluzioni di continuo di cute e mucose (ad es. con lo spazzolino da denti o il pettine usati dal malato). Il virus viene trasmesso anche per via sessuale e da madre a feto per via transplacentare o durante il passaggio nel canale del parto. Clinica Lepatite B pu manifestarsi in 3 forme: 85-90% tipica o autolimitante 5-10 cronica cronica attiva che evolve verso la guarigione anche se tardiva cronica persistente che evolve verso la cirrosi epatica portatore sano 1-3% fulminante la condizione di infezione data dalla presenza dellHbsAg, possono poi essere presenti diversi quadri sierologici: A. HbeAg+ DNA polimerasi + indica la presenza di virus replicante ed attivo e si associa a prognosi peggiore B. HbeAb+ DNA polimerasi DNA indica che non c attivit virale ma solo presenza di memoria immunologica
http://www.hackmed.org 126 C. Con agente + V D. Con agente - V La condizione A+C indica la situazione in assoluto peggiore.
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Epatite acuta classica Detta anche itterica, inizia con febbre, artriti ed esantema maculo-papulare su base immunitaria; fa seguito poi il periodo itterico, che non MAI accompagnato da febbre (se presente sospettare altre condizioni concomitanti come colangiti e anemia emolitica). Fattori prognostici negativi: 9 clinici: torpore e inversione del rapporto sonno-veglia, segni di encefalopatia epatica, fegato diminuito di dimensioni (x necrosi massiva e non per reale risoluzione del processo infiammatorio) 9 laboratoristici: aumento del tempo di protrombina, aumento delle transaminasi GOT (isoforma mitocondria-le) Epatite B cronica Dopo una fase iniziale ad alti livelli di replicazione il virus in cui si osservano in circolo i marcatori di replicazione virale (HbeAg, DNA e DNA polimerasi) si integra nel genoma dellepatocita, l HbcAg scompare negli epatociti ed il danno necrotico infiammatorio diminuisce fino a scomparire del tutto. Non sono pi dimostrabili in circolo i marcatori di replicazione virale quali HbeAg, DNA e DNA polimerasi mentre lHbsAg continua ad essere presente. Portatore cronico asintomatico e presenta nel siero la presenza di HbsAg senza altri marcatori di infezione. Non vi presenza di HbsAb perci il soggetto ha la capacit di trasmettere la malattia. Inoltre questi soggetti hanno una aumentata probabilit di andare incontro al CEC. La probabilit di sviluppare una cronicizzazione dipende dallet in cui stata contratta linfezione: generalmente questa nei bambini produce uninfezione acuta clinicamente silente che sfocia al 90% in una infezione cronica. Al contrario negli adulti la % di cronicizzazione del 20% e la > parte di questi casi si associa a infezioni acute di scarsa/nulla evidenza clinica. In un follow-up di 13 anni si visto che + di dei pz con ep. persistente progredisce verso la cirrosi. Pi importante forse, ai fini del calcolo del rischio di insufficienza epatica, il grado di replicazione dellHBV: lep cronica cronica in fase replicativa (presenza di HbeAg e HBV-DNA nel siero, Ag nucleocapsidici come HbcAg intraepatocitari, alta infettivit e danno epatico) tende essere significativamente pi grave. La malattia cronica si presenta come asintomatica (solo modesto movimento delle transaminasi) a una malattia debilitante con sintomi classici. fino allinsufficienza epatica terminale, preceduta da esacerbazioni passeggere. Spesso la diagnosi viene fatta quando compaiono i sintomi classici della cirrosi. I dati di laboratorio consistono in unipertransaminasemia (che pu fluttuare tra 100 e 1000), con lAlt > dellAst il rapporto si inverte nella cirrosi. LALP non indicativa e gli altri valori (bilirubina, PT, protidemia) si alterano solo nelle fasi terminali.si osserva riduzione delle globuline. Terapia i candidati migliori per lavvio di una terapia antivirale sono pz. Immunocompetenti, con epatite B ben compensata in fase replicativa, meglio se acquisita in et adulta e la cui durata sia + bassa possibile (<1,5 anni). La terapia si fa con IFN e consiste in un ciclo di 4 mesi di iniezioni giornaliere sottocutanee di ca. 5 milioni di unit; essa produce una sieroconversione verso la fase non replicativa nel 40% dei casi. Un buon risultato si accompagna anche a unelevazione delle transaminasi, per leffetto potenziante dellIFN sullattivit citotossica diretta contro gli epatociti infettati. Le recidive dopo la sieroconversione sono molto rare (1-2%). Complicanze: sintomi flu-like, insufficienza midollare, labilit emotiva e tiroidite autoimmune irreversibile, + altri sintomi collaterali quali rash cutaneo, alopecia, diarrea e formicolio alle estremit Unalternativa allIFN sono i corticosteroidi, che usati a lungo sono sicuramente deleteri ma se sono somministrati brevemente inducono un aumento dellespressione degli Ag virali sulla membrana degli epatociti di modo che i L.T, una volta riacquistate le capacit pretrattamento potrebbero aggredire con + efficacia le cellule infette.
Nei portatori asintomatici la terapia peggiora la malattia e aumenta lentit del danno epatico mentre nelle forme croniche terminali lunica opzione valida il trapianto di fegato. Profilassi In caso di presunto contagio viene fatta una immunizzazione passiva tramite IgG anti-HbsAg prese da soggetti immunizzati che durano per circa 15 giorni (utili nelle infezioni connatali). Il vaccino attualmente in uso stato approntato tramite la tecnica del DNA ricombinante (trasfezione del gene per lHbsAg nel batterio innocuo Saccaromyces cerevisiae): la protezione dura 5-6 anni dopo di che viene fatto un richiamo (la vaccinazione naturale pi efficace in quanto dura per tutta la vita). Il vaccino si basa su 3 somministrazioni a distanza di 1 mese e 6 mesi; in Italia obbligatorio dal 1991. La risposta eccellente nei bambini (100%), un po meno negli adulti EPATITE D LHDV o agente una particella virale difettiva a RNA- (1,7 Kbp) di 35 nm, che necessita della contemporanea infezione epatica da parte del virus B (o di un altro HepaDNAvirus), per comporsi correttamente ed entrare nella cellula. Infatti un virione D completo comprende un core D, diverso da quello di HBV, e un mantello identico allHBsAg. Le modalit di trasmissione sono le stesse dellepatite B. Si pu avere una coinfezione ad opera di HBV e HDV o una superinfezione di HDV in soggetti gi infetti da HBV. Linfezione da HDV aumenta la gravit dellepatite B: mentre la confezione con lHBV non peggiora significativamente la prognosi, la superinfezione unevenienza pi rara ma anche molto pi grave, poich pu causare una necrosi epatica acuta fatale o accelerare enormemente la progressione a cirrosi. La diagnosi viene fatta tramite la ricerca dellHDV nel sangue o in biopsia epatica o tramite la ricerca di IgM anti-HDV. Il vaccino anti-epatite B protegge anche dallepatite D. Un aspetto sierologico particolare la presenza di auto-Ab anti-LKM (Liver-Kidney Microsomes), denominati anti-LKM3 per distinguerli da quelli dellepatite autoimmune. Terapia LIFN pu produrre remissioni durature e prolungata riduzione della replicazione virale ma sono necessarie dosi molto alte e a lungo. Pz in fase terminale rispondono positivamente al trapianto e solitamente solo il virus d recidiva nel fegato nuovo con < conseguenze. EPATITE C Il virus C un virus simile ai flavivirus, a RNA- a singola elica. (9,5 Kbp). abbastanza esistente allambiente esterno ma essendo mantellato sensibile al CCl4. Il genoma composto da: 9 gene C22 (core 9 geni E1-E2: envelope (altamente variabili!) 9 geni per proteine non strutturali (ad attivit enzimatica) Il virus ha una alta capacit di mutare: in effetti linfezione produce anticorpi in parte neutralizzanti (e questo ne limita la diffusione ai familiari), ma questi sono di breve durata, e non sono protettivi n nei confronti di una seconda infezione da parte dello stesso sierotipo, e n da parte di altri virus. Si conoscono 6 sierotipi di virus C: 1a, 1b,1c, 2a, 2b, 2c (1a/b e 2a/b sono quelli presenti in Italia poich presentano una maggiore resistenza agli antivirali). Il tipo 1 appare essere pi resistente allinterferone. Ancora oggi difficile identificare il virus C. I metodi di elezione, la PCR e libridazione con sonde di DNA rimangono costosi e complessi. Lepatite C si trasmette tramite sangue ed emoderivati, incerta la trasmissione sessuale e da madre a feto. Il contagio non comporta necessariamente infezione poich insieme al virus possono essere trasmessi anche gli anticorpi. Il periodo di incubazione di 1-3 mesi pi breve se la trasmissione da emoderivati. Il virus non citolitico pertanto le lesioni epatiche sono il risultato della risposta immune e dellinfiammazione. Lepatite c si presenta: 95% asintomatica
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5% sintomi simil-influenzali Nel 50% dei casi si ha levoluzione da epatite acuta in epatite cronica che spesso degenera in cirrosi che predispone allinsorgenza del carcinoma epatocellulare. La cronicizzazione sembra essere dovuta allintegrazione del genoma virale allinterno dellepatocita. LHCV considerato un virus cancerogeno a tutti gli effetti ed la prima causa di epatocercinoma. Clinica Linfezione acuta scarsamente rilevante: nella maggior parte dei casi decorre asintomatica; purtroppo la % di cronicizzazione oltre il 50%. Lepatite cronica si caratterizza per lastenia (il sintomo + frequenteancorch generico), littero raro come pure le manifestazioni extra-epatiche, ad eccezione della crioglobulinemia mista (o essenziale). Comunque sono possibili anche qui danni da IMC come la Sindrome di Sjogren e la porfiria cutanea tarda. I valori delle transaminasi tendono a oscillare ma comunque sono bassi nella malattia di vecchia data. Un aspetto interessante la presenza di Ab anti-LKM1 analoghi a quelli dellepatite autoimmune, diretti contro una seq di 33 amminoacidi del P450 IID6 forse per una parziale omologia con la poliproteina dellHCV. Inoltre in alcuni pz questo reperto suggerisce una possibile componente autoimmunitaria nella patogenesi. Diagnosi La diagnosi viene fatta tramite ricerca del virus e dellRNA virale a livello sierico tramite PCR. La presenza in circolo di HCV pu essere indice di risposta immune ma non necesssariamente di attivit della malattia, mentre la presenza di RNA indice dellattivit della malattia. Un altro marcatore lHCV Ab anticorpo no protettivo che indica quasi sempre infezione. Lintervallo di sieroconversione (cio il tempo che intercorre tra linfezione e la positivizzazione del test) di 20 settimane e ci spiega limpossibilit di uno screening sicuro dei donatori di sangue. La prognosi a lungo termine di pz HCV+ politrasfusi non tanto diversa da una popolazione di controllo sana, poich lepatite cronica C-relata tende a progredire molto lentamente anche se con esito quasi sempre grave. La progressione pu essere + rapida in individui geneticamente predisposti, con alti livelli di HCVRNA nel sangue o con epatopatie concomitanti o deficit di 1 antitripsina. Terapia IFN2b 3 milioni di unit per via sottocutanea 3 volte alla settimana per 6 mesi. Questo regime produce una normalizzazione dellAlt o una riduzione fino a rientrare entro 1 volta e mezzo il limite massimo nel 65% dei pazienti (ma nel 50% se la terapia viene sospesa la malattia regredisce) e la guerigione nel 15%. Al contrario dellep. B, nella C una risposta favorevole non si accompagna a un movimento delle transaminasi. Tuttavia la risposta prolungata si riduce al 25% dei soggetti o anche meno. I pz che recidivano rispondono comunque a un secondo ciclo di terapia, tranne quelli che hanno un aumento delle transaminasi, forse per la comparsa di Ab anti-IFN. La negativizzazione dei livelli di HCV-RNA non esclude la possibilit di recidiva. Paradossalmente i pazienti che hanno una malattia lieve con scarso rischio di progressione nel tempo sono quelli che rispondono meglio. Alcuni studi clinici su piccolo campione indicano una > efficacia dellIFN se somministrato insieme una analogo nucleosidico come la ribavirina. La terapia non applicata ai pz con malattia lieve o asintomatica e nemmeno a quelli con cirrosi scompensata (trapianto), con qualche rara eccezione se presente crioglobulinemia sintomatica. EPATITE E Simile allHAV, un virus a RNA+ a singola elica, di 32 nm, a trasmissione orofecale, presente in Asia, Africa e America centrale. Per molte caratteristiche appartiene agli alfavirus, ma sierologicamente diverso da ogni altro. Lepatite E clinicamente simile allepatite A e si associa a gastrenterite. Non ancora disponibile un test di routine per lo screening. La malattia ha una letalit trascurabile tranne nelle donne incinte dove inspiegabilmente raggiunge il 20%. EPATITE G Flavivirus a RNA da 9,4 Kbp con trasmissione parenterale scoperto nel 1960. Piuttosto raro, sebbene identificabile solo con la PCR, sembra che non sia in grado di dare una infezione clinicamente evidente se non in associazione con lHCV.
In condizioni normali, nessuno dei virus elencati sembra in grado di dare un effetto citopatico diretto: soprattutto per lHBV, il pi studiato, non rara la presenza di soggetti asintomatici che sembrano dimostrare lincapacit del virione di dare danni alle cellule epatiche. Si propende perci verso la teoria del danno immuno-mediato. In effetti la presenza di un infiltrato infiammatorio di T attorno alle aree di necrosi, e la tendenza alla cronicizzazione soprattutto in pazienti con disordini immunitari sembrano confermare questa teoria. Si ritiene che gli antigeni ai quali i T siano pi reattivi sono quelli del capside virale (HBC e HBE Antigene). Dallaltra parte, la presenza di un quadro clinico diverso a seconda del tipo di virus, lenorme aggravamento della clinica dellepatite B nella infezione delta, la possibilit, nei pazienti HBV+, di danno al fegato trapiantato durante la terapia immunosoppressiva post-trapianto indicano che la partecipazione diretta del virus al danno non trascurabile. Nei bambini nati da madre infetta, linfezione si protrae per tutta la vita in modo praticamente asintomatico, cosa che depone per una sorta di tolleranza acquisita.

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