Rhes protein u sreditu patogeneze Huntingtonove bolesti: pregled

I G O R V L AT K O V I , VA L E N T I N O R A K I S V E U I L I T E U R I J E C I , M E D I C I N S K I F A K U LT E T R I J E K A UNIVERSITY OF RIJEKA, SCHOOL OF MEDICINE

Chorea, Alice Litwin

Huntingtonova bolest
Progresivni neurodegenerativni poremedaj autosomno dominantne prirode Glavni simptomi bolesti su koreja, hiperkineza, demencija te psihoza

Divlji tip huntingtina ima 6 do 35 glutaminskih ostataka na N terminalnom kraju do mutiranog oblika proteina doe kada kodiranih ponavljanja ima vie od 36 divlji tip ima funkciju u regulaciji koliine kaspaze 9, imajudi time ulogu u apoptozi mutirani oblik suprimira produkciju BDNF

Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease, 8e: Courtesy of Dr. J.-P. Vonsattel, Columbia University, New York, NY.

Dobro, gdje je tu Rhes?

Rhes
Ras homolog enriched in striatum Bitan za veliinu i oblik tijela te dendrita neurona

Rhes

PI3K-Akt-mTOR

Stanino preivljavanje

No, koja je poveznica izmeu Rhes-a i HDa?

 Inkluzijska tjeleca su patoloka oznaka mnogih neurodegenerativnih bolesti te ih se uvijek smatralo izrazito toksinima za stanice Saudou et al. su dokazali da kod blokacije stvaranja agregata je dolo do breg propadanja neurona

Subramaniam et al. su pokazali da Rhes povedava koliinu solubilnog mHtt

Na koji nain Rhes to ini?

SUMOilacija
Post-translacijska modifikacija koja je ukljuena u mnoge stanine procese Dolazi do vezivanja SUMO proteina na lizinske ostatke drugih proteina Onemogudava vezanje ubikvintima te samim time onemoguduje degradaciju proteina

Rhes ubrzava vezivanje SUMO proteina na mHtt

Huntington's disease is a disorder of the corpus striatum: focus on Rhes (Ras homologue enriched in the striatum). Subramaniam S, Snyder SH. Neuropharmacology. 2011 Jun;60(7-8):1187-92.

mHtt

SUMO

Rhes

mHtt -lysSUMO

Povedana solubilnost mHtt

Povedana citotoksinost

Zato je tono solubilni mHtt citotoksian?

nukleus

SUMOilacija doputa mHtt-u prelazak u nukleus Represija translacije

mHtt izolira Rhes te umanjuje njegove fizioloke funkcije

Rhes

citoplazma

Manja koliina neuroprotekvinih agregata Solubilni oblik je stabilniji

Kako iskoristiti ove spoznaje?

Potencijalno smanjiti ekspresiju SUMO enzima/povedati aktivnost proteaza SUMOilirani proteini pronaeni kod SCAT1 SUMO-2 povezan s Alzheimerovom boledu

Daljnja istraivanja patogeneza neurodegenerativnih bolesti