INMUNOLOGA GENERAL Clulas del sistema inmune

NDICE:
1 INTRODUCCIN

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2 HEMATOPOYESIS

2.1 Factores hematopoyticos de crecimiento 2.2 Regulacin de la hematopoyesis 2.3 Muerte celular programada

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3 MARCADORES DE SUPERFICIE DE LEUCOCITOS 4 CLULAS LINFOIDES 4.1 Linfocitos B 4.2 Linfocitos T

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4.3 Clulas agresoras naturales (NK) 5 CLULAS MIELOIDES

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5.1 Los fagocitos

5.2 Clulas dendrticas 5.3 Eosinfilos

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5.4 Basfilos y mastocitos 5.5 Plaquetas

1 INTRODUCCIN
El Sistema inmune consta de una serie de rganos, tejidos y clulas ampliamente repartidos por todo el cuerpo. Funcionalmente, los rganos se clasifican en primarios y secundarios. Los primeros suministran el microambiente para la maduracin de los linfocitos, mientras que los segundos se encargan de capturar el microorganismo o antgeno, suministrando el entorno adecuado para que los linfocitos interacten con l. Los distintos rganos linfoides estn interconectados por vasos sanguneos y vasos linfticos, de modo que se constituye un sistema unitario, entrelazado y bien comunicado. Estos vasos transportan clulas del sistema inmune, de las cuales el tipo central es el linfocito.
Algunos datos: Los linfocitos constituyen el 25% de los leucocitos sanguneos, y el 99% de las clulas linfticas. Existen unos 10 billones de linfocitos en el cuerpo humano, que equivalen a la masa del cerebro.

Aunque en la respuesta inmune intervienen varios tipos de leucocitos, slo los linfocitos presentan las siguientes caractersticas: Especificidad Variedad (diversidad) Memoria inmunolgica Reconocimiento de lo propio y lo ajeno

2 HEMATOPOYESIS
La hematopoyesis consiste en la formacin y desarrollo de clulas sanguneas a partir de la clula madre pluripotencial (stem cell). Durante las primeras semanas embrionarias se encuentran clulas madres en el saco vitelino, las cuales van diferencindose en clulas eritroides, provistas de hemoglobina embrionaria. Desde el tercer mes hasta el sptimo de embarazo, las clulas madre migran, primero al hgado fetal, y despus al bazo fetal, donde sigue la heamtopoyesis. Desde el sptimo mes, va disminuyendo la hematopoyesis en el hgado y bazo, hasta que desaparece para la poca del nacimiento, y va adquiriendo preeminencia el papel de la mdula sea.

Todas las clulas sanguneas proceden de la citada clula madre pluripotencial. En la mdula sea slo hay una de tales clulas por cada 10.000 totales. Son clulas capaces de autorregeneracin, de modo que durante la vida adulta se mantienen homeostticamente. En circunstancias de alta demanda de clulas sanguneas aumenta la capacidad proliferativa de la clula madre.
Ejemplo: Un ratn irradiado con rayos X (950 rad) morira al cabo de unos 10 das; pero si le infundimos slo diez mil o cien mil clulas de mdula sea de un ratn singnico, se reconstituye todo su sistema hematopoytico.

Como se puede ver, tanto en el linaje linfoide como en el mieloide, los progenitores quedan "comprometidos" o determinados a seguir una determinada ruta de diferenciacin; ello se debe a que adquieren la capacidad de responder a determinados factores de crecimiento. En la mdula sea adulta, las clulas de la lnea hematopoytica van madurando y diferencindose en el interior de un estroma compuesto por clulas no hematopoyticas (clulas grasas, endoteliales, fibroblastos, etc.). La maduracin se debe al microambiente suministrado por la matriz celular del estroma junto con factores difusibles o no difusibles. Entre los difusibles se encuentran diversos factores de crecimiento. Las clulas ya diferenciadas adquieren deformabilidad de membranas, lo cual les permite pasar a travs de la pared sinusoidal, a los senos de la medula sea, desde donde acceden a la circulacin general.

2.1 Factores hematopoyticos de crecimiento

Las clulas hematopoyticas requieren factores de crecimiento se requieren para: supervivencia multiplicacin diferenciacin maduracin Hay varios tipos de factores: 1. Factores estimuladores de formacin de colonias (CSF), pertenecientes a la familia de las glucoprotenas cidas. Ejemplos: multi-CSF (tambin llamado IL3, es un factor multilinaje; GM-CSF (estimulador de la lnea granulocitomacrfago); M-CSF (de la lnea que conduce al monocito-

macrfago); G-CSF (de la lnea que desemboca en los granulocitos). 2. Eritropoyetina (EPO), que se produce en el rin, y que estimula la lnea que, va progenitor eritroide conduce a los eritrocitos. 3. Otros factores: principalmente las interleuquinas IL-4 a IL-9, segregadas por clulas estromales, macrfagos activados, etc.

2.2 Regulacin de la hematopoyesis

La hematopoyesis se mantiene durante toda la vida del individuo, de modo que el nmero de clulas nuevas equilibra al de clulas que se pierden o mueren.
Cada tipo celular tiene una vida media ms o menos caracterstica:

los eritrocitos viven unos 120 das, al cabo de los cuales son fagocitados por los macrfagos del bazo los neutrfilos duran unos pocos das algunos linfocitos T duran ms de 30 aos. El cuerpo humano produce unos 400 000 millones de clulas de la lnea hematopoytica cada da. La hematopoyesis est regulada de forma muy fina, de modo que cada tipo celular tiene un control diferente, pero adems, esta regulacin es lo suficientemente flexible para permitir incrementos de 10 o 20 veces ante una infeccin o una hemorragia. La regulacin de fase estacionaria (en ausencia de infeccin o de hemorragia) se logra por la produccin controlada de citoquinas por parte de las clulas estromales de la mdula sea. Ante una infeccin o hemorragia se produce una hematopoyesis inducible (incrementada), por la accin de citoquinas segregadas por macrfagos y linfocitos TH: se incrementa la cantidad de clulas especficas de la mdula sea, que al madurar tendern a migrar al foco de infeccin o lesin.

2.3 Muerte celular programada

Como ya dijimos, en cada linaje hematopoytico existe un equilibrio entre la produccin de clulas nuevas y la destruccin de clulas adultas. Esta destruccin ocurre por la llamada muerte celular programada o apoptosis:

la clula disminuye de tamao (se encoge); se modifica su citoesqueleto, lo cual se refleja en que la membrana celular se arruga; la cromatina se condensa en varias zonas del ncleo (fenmeno de picnosis); el ADN se fragmenta en mltiplos de unos 200 pb, el equivalente al que existe en cada nucleosoma, debido a la accin de nucleasas, que cortan por la regin internuclesmica (ello se ve bien por el patrn "en escalera" del ADN sometido a electroforesis en gel de agarosa); los ncleos se fragmentan. Al final, la clula se descompone en varios trozos, los llamados cuerpos apoptsicos, que rodeados de membrana, pueden contener orgnulos intactos. Los fagocitos profesionales (macrfagos y leucocitos polimorfonucleares) finalmente fagocitan y degradan los cuerpos apoptsicos: de esta forma se logra que el contenido de las clulas viejas no se libere al exterior, con lo que se evita la respuesta inflamatoria. Este mecanismo de muerte celular programada se opone al fenmeno de la necrosis (por ejemplo, la que se genera por algn dao tisular). En la necrosis las clulas se hinchan y terminan estallando, liberando sus contenidos al exterior, lo cual produce efectos citotxicos en otras clulas, desarrollndose una inflamacin junto con destruccin de tejido. Qu hace que una clula moribunda o un cuerpo apoptsico sea reconocido por los fagocitos para su ingestin y destruccin intracelular? Al parecer, existe una serie de cambios en su superficie que permiten ese reconocimiento: la clula pierde cido silico, de modo que quedan expuestos los azcares de la membrana, los cuales son reconocidos por lectinas de los fagocitos; los fagocitos liberan la trombospondina, que sirve de puente entre el fagocito y la clula moribunda (tiene un sitio de unin que reconoce un receptor de la clula apoptsica, y otro sitio que se engarza con integrinas del fagocito); se exponen al exterior cadenas de fosfatidil-serina de la clula a eliminar, que son reconocidos por un receptor de los fagocitos. La apoptosis posee un claro sentido evolutivo y adaptativo: evita daos inflamatorios de la necrosis; el suicidio ("altruismo citolgico") de las clulas es beneficioso para el individuo. Esto es especialmente cierto para los linfocitos, que

tienen per se una gran capacidad proliferativa, y que estn casi en el lmite de su "potencial cancergeno". Al menos en algunos casos, la apoptosis es una muerte celular programada genticamente, que forma parte del repertorio de respuestas adaptativas de la clula ante ciertos estmulos o ante la ausencia de otros. Existen dos clases principales de genes implicados: myc, p53: inductores de la apoptosis en ausencia de ciertas seales de supervivencia; bcl2 y otros: inhibidores de apoptosis en presencia de ciertas seales de "rescate"

3 MARCADORES DE SUPERFICIE DE LEUCOCITOS

Los linfocitos y otros leucocitos, as como sus precursores hematopoyticos, presentan patrones caractersticos de molculas de superficie, que pueden ser aprovechadas como marcadores para distinguir y caracterizar distintas poblaciones celulares. Esta caracterizacin se realiza mediante anticuerpos monoclonales (AcMo); cada anticuerpo monoclonal distingue un solo tipo de molcula, e incluso partes especficas y variantes de cada tipo de molcula. Durante varios aos, cada grupo de investigacin bautizaba a las molculas segn su propia nomenclatura, lo que cre un autntico galimatas de denominaciones sinnimas de las mismas molculas. Afortunadamente, en 1982 se celebr un "Taller de antgenos de diferenciacin de leucocitos humanos" que lleg a una nomenclatura unificada as como a normas para la aceptacin y denominacin de nuevos marcadores. Dicha nomenclatura se basa en los llamados grupos de diferenciacin (CD, "cluster of differentiation"): consisten en todos los AcMo que reconocen una determinada molcula de membrana leucocitaria. En la prctica, se concede la denominacin de "CDx" (siendo "x" un guarismo rabe determinado) a cada molcula de superficie caracterizada por ese conjunto de anticuerpos monoclonales. Podemos considerar varias clases de marcadores: de linaje (p. ej., el CD3 slo existe en el linaje que conduce a los linfocitos T); de maduracin (ej.: el CD1 slo aparece en las fases madurativas de clulas T en el timo);

de activacin (p. ej., el CD25 es el receptor de la citoquina IL-2, y slo se expresa en aquellas clulas T estimuladas previamente por el antgeno). Como veremos oportunamente, a pesar de la gran diversidad de CDs, muchas de ellas presentan homologas mutuas, pudindose agrupar en familias e incluso superfamilias que comparten un origen evolutivo comn, por medio de los mecanismos de duplicacin de algn gen ancestral, con ulterior divergencia de secuencias de cada copia.
A ttulo ilustrativo, veamos algunas familias de marcadores:

Superfamilia de las inmunoglobulinas , donde se incluyen CD2, CD3, CD4, CD8. Familia de las integrinas: cada miembro de esta familia consta de dos cadenas, y . Se distinguen distintas subfamilias, dependiendo del tipo de cadena . Selectinas (que tienen especificidad de lectinas).
Proteoglucanos (como el CD44), que se unen a componentes de la matriz extracelular.

4 CLULAS LINFOIDES
Los linfocitos T y B son los responsables de la respuesta inmune especfica. Se producen en los rganos linfoides primarios a razn de 1000 millones al da, y de all migran a rganos linfoides secundarios y a espacios tisulares. En el adulto existe un billn de linfocitos, equivalentes a un 2% del peso corporal. Suponen del 20 al 40% de los leucocitos totales. Existen tres poblaciones de linfocitos funcionalmente distintas, caracterizada cada una por un juego de marcadores, pero son difciles de reconocer morfolgicamente entre s: 1. clulas T 2. clulas B 3. clulas NK Los linfocitos T y B vrgenes (no cebados) son pequeos (unas 6 m de dimetro), con poco citoplasma, que forma un estrecho anillo alrededor del ncleo. Poseen cromosomas condensados, con abundante heterocromatina; albergan pocas mitocondrias, y apenas nada de retculo endoplsmico ni de complejo de Golgi.

En s mismos, en ausencia del Ag especfico, tienen vida corta (de unos das a unas pocas semanas), y fcilmente sufren muerte celular programada. En cambio, si entran en contacto con el Ag a partir de sus receptores especficos, sales de la fase G0 y entran en el ciclo celular (G0 G1 - S G2 M). En la fase G2 corresponden a linfoblastos: aumentan su tamao (15 m), aumenta algo la eucromatina, aparece un nucleolo patente y aumenta la proporcin del citoplasma, donde se puede observar un A. de D. bien desarrollado. Estos linfoblastos proliferan y finalmente se diferencian en dos subpoblaciones: 1. clulas efectoras, de vida corta, con REr bien desarrollado en capas concntricas, y vesculas de A. de G. 2. clulas de memoria, que estn en G0, con vida larga (algunas duran toda la vida del individuo).

4.1 Linfocitos B
En los mamferos, los linfocitos B se diferencian en la mdula sea, mientras que en las aves lo hacen en la bursa o bolsa de Fabricio. Constituyen del 5 al 15% de los linfocitos circulantes. Reconocen al antgeno en forma soluble, por medio de sus inmunoglobulinas de membrana (mIg), que forman parte del complejo receptor de las clulas B (BCR). En cada linfocito hay unas 150.000 molculas de mIg (de las clases M y D), que han sido sintetizadas por l. Todas estas molculas poseen la misma especificidad antignica. Acompaando a cada mIg, unidas no covalentemente con sta, existen dos tipos de cadenas acompaantes, llamadas Ig e Ig , que son invariantes. Otros marcadores de superficie: MHC II receptores para el complemento: CD35 (=CR1) y CD21 (=CR2) receptor para IgG exgena: CD32 (=FcRII), que juega un papel en las seales negativas para el linfocito B En ausencia de estmulo antignico, estos linfocitos B maduros vrgenes mueren por apoptosis al cabo de unos pocos das. Si, en cambio, se une por su BCR al Ag complementario especfico (y con la ayuda de seales de macrfagos y clulas T), se pone en marcha la seleccin y proliferacin clonal, que termina (al cabo de 4-5 das) con la diferenciacin de dos subpoblaciones: una de clulas plasmticas secretoras de Ac, y otra de clulas B de memoria (cebadas).

Las clulas plasmticas poseen las siguientes caractersticas: carecen de Ig de membrana. Son mayores y con ms proporcin de citoplasma que las B de las que proceden. Su RE est muy desarrollado. Esto explica la gran cantidad de Ac secretados que producen; esos anticuerpos poseen la misma especificidad antignica que la de las mIg de la clula B original. No circulan por la sangre ni por los vasos linfticos, sino que se localizan en los rganos linfoides secundarios y los lugares de la respuesta inmunolgica. Viven unos pocos das; al ser clulas en fase de diferenciacin terminal, carecen de capacidad mittica, y mueren por apoptosis. Los linfocitos B cebados de memoria, en cambio, pueden vivir en reposo durante largos perodos (ms de 20 o 30 aos). Cuando se exponen al Ag especfico, dan una respuesta inmunitaria ms rpida, ms intensa, y con mayor afinidad. Su aspecto es similar al de los linfocitos B vrgenes.

4.2 Linfocitos T
Durante la infancia, se diferencian en el timo, pero al llegar la adolescencia, el timo regresiona, y entonces la diferenciacin ocurre sobre todo en la piel y mucosa intestinal. Poseen un receptor de membrana (TCR) asociado no covalentemente al llamado complejo CD3, lo que conjuntamente se denomina complejo receptor de las clulas T. Aunque el TCR es diferente estructuralmente a las Ig, posee zonas homlogas. Una diferencia importante del modo de reconocimiento antignico del TCR respecto del BCR es que aqul slo interacciona con el Ag dispuesto en la superficie de clulas del propio organismo (de hecho, el antgeno procede de procesamiento proteoltico, y le es "enseado" al linfocito T asociado a molculas de MHC). Existen dos tipos de TCR, que definen dos poblaciones diferentes de linfocitos T: TCR2 TCR1 La mayora (85%) de las clulas T poseen el TCR2, y a su vez se pueden dividir en dos tipos: Las TCR2 CD4+ funcionan como clulas cooperadoras (TH): reconocen el Ag expuesto por el MHC-II propio de clulas presentadoras de Ag (APC), y al hacerlo, se activan y expanden clonalmente, secretando citoquinas que juegan un papel clave en la activacin de otras clulas (B, T, etc.). A microscopio, la mayora muestran el llamado corpsculo de Gall (un grupo de lisosomas primario junto con gotitas de lpidos).

Las TCR2 CD8+ generalmente funcionan como clulas T citotxicas o matadoras (Tc). Un 65% de ellas poseen cuerpo de Gall. Reconocen el Ag expuesto en molculas MHC-I de clulas propias infectadas con virus o cancerosas, lo cual, junto con las seales adecuadas de citoquinas, provoca la activacin y proliferacin clonal, con diferenciacin a linfocitos T citolticos (CTL), que matan extracelularmente a las clulas propias enfermas. Por supuesto, en cada uno de estos casos de activacin, proliferacin y diferenciacin, se genera paralelamente una subpoblacin de linfocitos de memoria. Durante mucho tiempo se habl de una tercera categora de linfocitos T, los llamados supresores (Ts), pero su existencia como poblacin diferenciada parece estar descartada. Los linfocitos TCR1 se descubrieron hace poco. Suponen slo el 15% de los T totales, pero no son circulantes, sino que se localizan en ciertos epitelios (por ejemplo, los linfocitos intraepiteliales del intestino). Parece que estn especializados en reconocer ciertos patgenos (por ejemplo, micobacterias), que tienden a entrar por las mucosas.

4.3 Clulas agresoras naturales (NK)

A diferencia de otros linfocitos, carecen de especificidad y de memoria, por lo que forman parte del sistema de inmunidad natural o inespecfico. Representan el 15-20% de los linfocitos sanguneos. Sus marcadores distintivos son CD16 y CD57, pero carecen de marcadores de los linfocitos del sistema especfico. Su maduracin es extratmica. La mayora (no todos) son linfocitos granulares grandes (LGL), con mayor proporcin de citoplasma que los linfocitos T o B. Poseen mitocondrias y ribosomas libres, pero poco REr. Exhiben gran A. de G. Lo que ms destaca a microscopio es la existencia de unos grnulos azurfilos densos a los electrones, delimitados por membrana. Poseen dos tipos de funciones: accin citotxica accin reguladora del sistema inmune a travs de las citoquinas que producen. Como clulas citotxicas, su papel fisiolgico se est empezando a comprender slo recientemente: existen buenos indicios de que eliminan por induccin de apoptosis a clulas propias infectadas con virus o clulas tumorales. Ello lo realizan porque reconocen clulas

propias enfermas en base a que stas poseen menos molculas MHCI. Tambin pueden desarrollar citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC).

5 CLULAS MIELOIDES
Las clulas mieloides son: Fagocitos: leucocitos polimorfonucleares neutrfilos (PMN) y monocitos, que a su vez se diferencian a macrfagos. Clulas dendrticas. Eosinfilos Basfilos Mastocitos

5.1 Los fagocitos

Los granulocitos neutrfilos y los monocitos/macrfagos poseen un origen comn. Su antecesor ontogentico es la clula pruripotencial mielo-monoctica (CFU-GM), que se diferencia en dos lneas.

5.1.1 Polimorfonucleares neutrfilos

Constituyen ms del 90% de los granulocitos (polimorfonucleares) Son de vida corta (2-3 das), y se producen en la mdula sea a razn de unos cien mil millones al da. Son circulantes, salvo cuando son reclutados a tejidos en inflamacin. Su ncleo es multilobulado (de 2 a 5 lbulos). Posee grnulos citoplsmicos de dos tipos: los azurfilos (primarios) y los especficos (secundarios). Tras salir de la mdula sea, circulan por la sangre durante 7-10 horas, y luego pasan a tejidos, donde mueren a los 2-3 das. Cuando hay infeccin, la mdula sea produce ms cantidad de neutrfilos (la leucocitosis de neutrfilos es un indicio clnico de infeccin). Son los primeros fagocitos en llegar a la zona de infeccin, atrados por quimiotaxis debida a sustancias liberadas en el foco de la infeccin. Al llegar al foco, actan como fagocitos: ingieren la partcula extraa, incluyndola en un fagosoma, al que fusionan sus grnulos: Grnulos azurfilos (primarios): son mayores y ms densos, con tpica morfologa de lisosoma. Contienen mieloperoxidasa y agentes

antimicrobianos no oxidantes (defensinas, catepsina G y algo de lisozima). Grnulos especficos (secundarios): son ms pequeos y menos densos a los electrones; contienen la mayor parte de la lisozima de la clula, as como lactoferrina y fosfatasa alcalina. Ambos tipos de grnulos se fusionan con el fagosoma, para digerir y eliminar la partcula extraa, con mecanismos dependientes de oxgeno ms potentes que los del macrfago. Estas clulas constituyen una buena barrera defensiva frente a bacterias piognicas.

5.1.2 Fagocitos mononucleares

El sistema fagoctico mononuclear (SFM) est constituido por los monocitos circulantes y los macrfagos tisulares. Los promonocitos de la mdula sea, al madurar salen de ella, diferencindose en monocitos circulantes, que al cabo de unas 8 horas emigran a distintos tejidos, donde se convierten en macrfagos. 1) Monocitos Son clulas de unos 10-18 m de dimetro, con ncleo en forma de herradura o de pera. Su membrana, vista al microscopio electrnico, aparece con finas rugosidades. Su citoplasma posee grnulos azurfilos, que al microscopio electrnico son densos y homogneos. Dichos grnulos son lisosomas que contienen peroxidasa e hidrolasas cidas importantes para el mecanismo de muerte intracelular de microorganismos. El aparato de Golgi est bien desarrollado, y se observan mitocondrias. 2) Macrfagos Como ya dijimos, al cabo de unas 8 horas de su salida de la mdula, los monocitos migran a tejidos y se diferencian a macrfagos. Los macrfagos pueden ser residentes (fijos en tejidos) o libres. residentes: cumplen misiones concretas en cada uno de los tejidos, pudiendo recibir, en su caso, denominaciones peculiares. Por ejemplo: clulas de Kupffer, en las paredes vasculares de los sinusoides hepticos clulas mesangiales de los glomrulos renales

macrfagos alveolares de los pulmones macrfagos de las serosas (p. ej., de la cavidad peritoneal) clulas de la microgla del cerebro osteoclastos de los huesos histiocitos del tejido conjuntivo libres: estn estratgicamente situados para atrapar material extrao en rganos linfoides secundarios: macrfagos de los sinusoides esplnicos (en el bazo) macrfagos de los senos medulares (en los ganglios linfticos) Caractersticas principales: Los macrfagos son clulas de vida ms larga que los neutrfilos (meses e incluso aos). Poseen un ncleo en herradura. En su citoplasma se ve un abundante retculo endoplsmico rugoso y gran nmero de mitocondrias. Estn especialmente adaptados a luchar contra virus, bacterias y protozoos intracelulares. Los fagocitos mononucleares constituyen el mejor ejemplo de clulas que, siendo en principio del S.I. natural, en el curso de la evolucin se han adaptado a jugar papeles centrales en el S.I. adaptativo: A) En la respuesta inmune natural: los fagocitos presentan dos tipos de actividades: como tales fagocitos como productores de citoquinas 1) Actividad fagoctica: Los fagocitos engullen (fagocitan) partculas extraas (microorganismos y macromolculas extraas), clulas propias lesionadas o muertas y restos celulares. El fagocito se ve atrado por quimiotaxis, se adhiere por receptores al microorganismo o partcula extraa, con lo que se activa la membrana del fagocito, emitiendo pseudpodos (basados en el sistema contrctil de actina-miosina), que finalmente se fusionan, cerrndose y crendose una vescula membranosa que engloba al antgeno, denominada fagosoma. La destruccin intracelular de la partcula extraa comienza con la entrada del fagosoma en la ruta endoctica: el fagosoma se fusiona con los grnulos, para formar el fagolisosoma.

El contenido vertido de los grnulos, junto con otras actividades del macrfago, supone una batera de mecanismos microbicidas y microbiostticos, adems de enzimas hidrolticas que digieren las macromolculas. El material de desecho se elimina por exocitosis.

Este sera el mecanismo fagoctico bsico (muy similar al ya existente en protozoos amebianos), pero dicho mecanismo primitivo se ve mejorado (unas 4.000 veces) por medio de otros componentes del sistema inmune: se trata de un conjunto de molculas, denominadas opsoninas, que recubren al microorganismo, y que sirven de vnculo de unin entre la partcula invasora y el fagocito. Como ejemplo de opsoninas se cuentan la IgG (para la que el fagocito posee el receptor Fc R) y el componente C3b del complemento (para el que el fagocito dispone del receptor CR1). Las actividades antimicrobianas sern estudiadas en detalle en un captulo posterior (vese 13.2). Aqu slo daremos una clasificacin de las mismas: I. II. mecanismos dependientes de oxgeno: A. intermediarios reactivos de oxgeno (ROI) B. intermediarios reactivos de nitrgeno (RNI) mecanismos independientes de oxgeno: protenas antimicrobianas preformadas: A. pptidos catinicos como las defensinas B. catepsina G (proteinasa neutra) C. lisozima D. lactoferrina (secuestra Fe y altera las protenas de FeS

2) Produccin de citoquinas: Los macrfagos producen citoquinas que atraen a otras clulas, sobre todo a PMN neutrfilos. Como veremos, dichas citoquinas son las responsables de muchos de los efectos sistmicos de la inflamacin (p. ej., la fiebre). Tambin producen factores para fibroblastos y clulas endoteliales, que promueven la reparacin de los tejidos daados. B) Papel de los fagocitos como clulas accesorias en las respuestas inmunes especficas 1. Como clulas presentadoras de antgeno (APC): Como dijimos, no todo el Ag se degrada totalmente en la ruta endoctica. Como veremos oportunamente, quedan pptidos de unos 10 aminocidos de longitud, que se asocian dentro del endosoma con molculas MHC de tipo II. Los complejos {MHC-II + pptido} de la vescula emigran a la membrana citoplsmica, con lo que quedan expuestos en la superficie del macrfago,

listos para ser reconocidos por los linfocitos TH especficos, para su activacin. 2. Los macrfagos son activados por los linfocitos THLos linfocitos TH activados tras su contacto con las clulas presentadoras secretan a su vez citoquinas que activan a los macrfagos, con lo que stos mejoran sus capacidades fagocticas y destructivas. De esta forma, los macrfagos activados por citoquinas sirven como clulas efectoras de la inmunidad celular. 3. Los macrfagos activados son a menudo los efectores finales de las respuestas humoralesConforme avanza la respuesta inmune, se produce IgG y se activa el complemento, los cuales sirven como opsoninas que ayudan al macrfago a sus funciones fagocticas y citotxicas (mejoras en un factor de 4.000). Por ello, el macrfago es frecuentemente en encargado final de eliminar al microorganismo en la rama humoral de la inmunidad. En resumen, el macrfago cumple un papel central en el sistema inmune, participando tanto en la fase de reconocimiento como en la de presentacin del Ag y en la efectora.

5.2 Clulas dendrticas

Son clulas con morfologas caractersticas: del cuerpo celular salen unas prolongaciones alargadas, lo que le da aspecto parecidos a los de las clulas dendrticas nerviosas. Existen dos tipos de clulas dendrticas, con funciones y propiedades diferentes, aunque ninguna presenta una actividad fagoctica importante. 5.2.1 Clulas dendrticas interdigitantes Aparentemente derivan de precursores mieloides de la mdula sea, quiz como un rama "hermana" de las clulas del SFM. Estn presentes en los intersticios de la mayor parte de los rganos (corazn, pulmn, hgado, rin, tracto gastrointestinal). El prototipo es la clula de Langerhans de la piel, muy rica en MHC-II. Cuando entran en contacto con un Ag, migran como clulas "a vela" por los vasos linfticos aferentes hasta llegar a la paracorteza de los ganglios linfticos regionales, donde se convierten en clulas dendrticas interdigitantes. All presentan el Ag a los linfocitos TH, para que se inicie la respuesta inmune. Parece ser que las clulas de Langerhans son tambin las precursoras de las clulas dendrticas interdigitantes de los rganos citados anteriormente, y de las de las reas ricas en clulas T del bazo y del timo.

Estas clulas dendrticas son las ms potentes inductoras de respuestas inmunes restringidas por MHC-II.

Adems, son mejores que otras clulas presentadoras en la misin de presentar autoepitopos procesados a las clulas T restringidas por MHC-II, por lo que juegan un papel importante en la autotolerancia. 5.2.2 Clulas dendrticas foliculares No derivan de la mdula sea, y no parece que tengan que ver con las dendrticas interdigitantes. Estn presentes en los folculos secundarios de las reas ricas en clulas B de los ganglios y del bazo, as como en los folculos linfoides asociados a mucosas. No tienen molculas MHC-II en su superdicie, pero presentan gran cantidad de receptores para el complemento (CR1 y CR2) y para las IgG (el Fc R). Los inmunocomplejos (complejos Ag-Ac) llegan a las reas de clulas B de estos rganos linfoides secundarios, y all quedan retenidos un cierto tiempo: se unen a los receptores para Fc de estas clulas, que son muy abundantes en sus "perlas" (engrosamientos esfricos espaciados regularmente a lo largo de sus prolongaciones). Parece que estas clulas desempean un papel esencial en el desarrollo de las clulas B de memoria.

5.3 Eosinfilos
Son granulocitos (es decir, PMN) presentes en sangre y tejidos, y constituyen del 1 al 3% de los leucocitos del individuo sano. Poseen ncleo bilobulado, citoplasma con abundantes grnulos de contenido bsico, por lo que se tien regularmente con colorantes cidos como la eosina. Estos grnulos estn rodeados de membrana, pero al microscopio electrnico muestran en su interior unos cristaloides. Son clulas mviles que pueden migrar desde la sangre a los tejidos, atradas por factores quimiotcticos (como el ECF-A) Aunque tienen algn papel fagoctico, ste es mucho menos importante que en los neutrfilos. Su funcin principal es la defensa inespecfica frente a grandes parsitos, como helmintos: se unen a las larvas esquistosmulas de helmintos previamente recubiertas por IgE o IgG, y entonces se degranulan, vertiendo una toxina (protena bsica) y enzimas que controlan la respuesta inflamatoria, hidrolizando factores anafilcticos liberados por los mastocitos.

5.4 Basfilos y mastocitos

Constituyen menos del 1% de los leucocitos. Su ncleo es bi- o multilobulado (basfilo) o redondeado (mastocito). Poseen abundantea grnulos azul-violeta, densos a los electrones. Carecen de funcin fagoctica. Parece que los mastocitos derivan de la misma rama que los basfilos, pero mientras estos ltimos son circulantes, los mastocitos residen en los tejidos. Ambos poseen abundantes receptores Fc RI Papel central en la hipersensibilidad inmediata (llamada de tipo I, que incluye las alergias): el entrecruzamiento de alergeno con dos o ms molculas de IgE unidas a la clula provoca la rpida y total desgranulacin, con lo que se liberan sustancias farmacolgicamente activas, incluyendo la histamina, que es la responsable principal de los sntomas alrgicos. A pesar de este papel "negativo", su misin natural positiva estriba en proporcionar proteccin frente a parsitos multicelulares.

5.5 Plaquetas
Son clulas anucleadas, que derivan de los megacariocitos de la mdula sea. Su papel no inmune consiste en colaborar en la coagulacin de la sangre. Su papel inmune se centra en los fenmenos de inflamacin: cuando existe dao a las clulas endoteliales, las plaquetas se adhieren al tejido lesionado y se agregan, liberando sustancias que incrementan la permeabilidad, y factores que activan el complemento, con lo que logran atraer a leucocitos.