Professional Documents
Culture Documents
Heme
O2 Heme oxygenase CO
RINICH Reabsorbia in I
snge
Biliverdina IX
NADPH
Biliverdin reductaza NADP+ Bilirubina (insolubil n ap)
Ficat
Catabolismul hemoglobinei
Dereglrile catabolismului Hb
1.
2.
Icterul ce se caracterizeaz prin: Hiperbilirubinemie - creterea c% bilirubinei n snge Coloraia specific a tegumentelor (galbena) i lichidelor biologice
Cauzele hiperbilirubinemiei
1.
2.
3.
4.
5.
Creterea v de formare a bilirubinei (creterea degradrii hemului); Scderea capacitii ficatului de a capta bilirubina Scderea capacitii ficatului de a conjuga bilirubina Perturbarea mecanismului eliminrii prin bil Tulburri extrahepatice ale fluxului biliar
3 tipuri de icter
Tipuri de ictere
A. hemolitic B. Hepatic C. Obstructiv
Exces de hemoliz
Cauza hemoliza masiv (degradarea exagerat a eritrocitelor) nsoit de o cretere a bilirubinei libere (indirecte), care depete capacitatea de conjugare a ficatului. Pe contul ei crete i bilirubina total.
Hepato premicrosomal
Sindrom Defect Bilirubina Clinic
CriglerNajjar I - AR
glucuroniltran sferazei
3. Boala Gilbert Cauzele: a. Legarea atipic mai stabil a bilirubinei la albuminele sanguine; b. deficiena captrii bilirubinei libere de ctre ficat C% bilirubinei indirecte , fr modificri n urin i masele fecale 4. Icterul neonatal fiziologichemoliza eritrocitelor +imaturitatea ficatului de a prelua, conjuga i excreta bilirubina (deficit de UDP- glucoronat): C% bilirubinei indirecte
Apare n hepatite acute virale, infecioase; cronice, alcoolice, medicamentoase i ciroze hepatice. Provocat de afectarea principalelor funcii hepatice privind metabolismul pigmenilor biliari (captarea, conjugarea i excreia) Crete bilirubina total, direct, indirect; urobilinogenul n urin
Hepatic postmicrosomal
Provocat de perturbarea eliminrii bilirubinei n bil i colestazei exclusiv intrahepatice A. Ereditar: 1. Sd Dubin-Johnson defect al secreiei bilirubinei conjugate n canaliculele biliare (biliubina conjugat mrit, culoarea ficatului este nchis) 2. Sd Rotor asemntor cu Sd DubinJohnson, dar nu se produce sinteza pigmentului brun n ficat B. Dobndit ciroza postnecrotic, biliar; atrezie canalicul biliar
Hepatic postmicrosomal
Crete c% E, ce denot colestaza (fosfotaza alcalin, gama glutamiltransferaza, 5nucleotidaza)+ creterea bilirubinei directe i indirecte, urobilinogenul urinar micorat sau lipsete, dar se detecteaz pigmeni i sruri biliare
1.
2. 3. 4.
Tulburarea fluxului biliar perturbarea eliminrii bilei (blocarea canalelor biliare) Cauzele: Litiaza biliar Neoplasme (ci biliare) Crete f mult bilirubina direct (conjugat) n snge ct i n urin - mai mare ca n icterul hepatic; cresterea sarurilor biliare, hipercolesterolemie, Urobilina i urobilinogenul vor fi normale sau scazute (n caz de obstrucie total scaunul este decolorat).
HORMONII
OBIECTIVELE
Noiuni despre hormoni. Proprietile generale i rolul hormonilor n organism. Clasificarea hormonilor. Sinteza, stocarea i metabolizarea hormonilor: Mecanismele de reglare a sintezei, excreiei i aciunii hormonilor: Structura receptorilor membranari i nucleari. Mecanismele de aciune ale hormonilor: a) mecanismul membrano-intracelular. Rolul mesagerilor secunzi: AMPciclic, GMPciclic, ionii de calciu, diacilglicerolul i inozitoltrifosfatul. b) mecanismul citozolic. 7. Hormonii hipotalamusului: liberinele i statinele. Reglarea secreiei lor. Hormonii adenohipofizari: Natura chimic, mecanismul de aciune, efectul biologic, reglarea secreiei i dereglarea ei. Folosirea n practic. Hormonii neurohipofizari: vazopresina (hormonul antidiuretic) i oxitocina. Mecanismul de aciune, efecte biologice. Diabetul insipid.
Hormoni
- 1904- W. Bayliss i E. Starling sunt substane biologic active, sintetizate de celule specializate, secretate direct n snge i limf, transportate la esuturile int unde regleaz funciile biologice i procesele biochimice n organism. Un esut apt s rspund la un semnal hormonal esut int pentru acest H.
H endocrini secretate de glandele endocrine secretate direct n snge i limf, transportate la esuturile int H paracrini sunt secretai de o celul , iar ulterior acioneaz asupra celulelor nvecinate fr a ajunge n torentul circulator H autocrini- sunt secretai de o celul n spaiul extracelular i acioneaz reglator asupra aceleieai celule.
Sistemul endocrin
Caracteristica general:
Activitate biologic mare: n concentraii foarte mici de ordinul 106 10-9 M/l au efecte puternice; 2. aciune la distan sunt sintetizate n glandele endocrine, dar acioneaz asupra esuturilor int; 3. posed specificitate nalt de aciune; sunt supuse controlului din partea sistemului nervos
1.
CLASIFICAREA HORMONILOR
Dup natura chimic: 1. Proteinopeptidici peptide; proteine simple; proteine compuse; 2. derivai ai AA 3. steroizi derivai ai Col
Pre-prohormonul---
Prohormon
Prohormonul hormon activ +fragment inactiv eliberarea n snge a H
SINTEZA H STEROIZI
Transportul H
H proteinopeptidici i catecolaminele (hidrosolubile) circul n plasm n stare liber. Excepie fac: somatomedinele, corticoliberina i hormonul de cretere. Hormonii liposolubili (tiroidieni, steroizi) circul preponderent legai de proteine specifice (hormonebinding-protein), ce au specificitate nalt: TBG (thyroxine- binding globulin); CBG sau transcortina leag cortizolul; SHBG (sex-hormone- binding globulin). Albumina are afinitate mai mic de legare. Activitate biologic posed H liber.
1.
2. 3.
Se execut la nivel de producere (secreie) prin: Retrocontrol (feedback) Bioritm Influien neurogen
FEEDBACK
Eliberarea H dintr-o celul secretoare este controlat prin retrocontrol Mesajele nervoase specifice moduleaz activitatea hipotalamusului care secret RF, ce acioneaz asupra secreiei hormonilor tropi tropinele acioneau asupra esuturilor int specifice ce produc hormonii proprii fiecruia.
1.
2.
3.
4.
Majoritatea glandelor endocrine sunt controlate prin intermediul adenohipofizei ce produce H tropi Nivelul plasmatic al H periferici variaz n mod invers cu cele ale tropinelor hipofizare Relaiile feed back ntre H periferici i adenohipofiz se stabilesc direct, ct i prin intermediul H hipotalamici (stimuleaz sau inhib secreia H tropi). Excepie: insulina , PTH
Bioritmurile H
1.
2.
3.
sunt nscute, dar sufer o sincronizare sub aciunea factorilor de mediu Deosebim: Ultradiene secreie pulsatil de ordinul minutelor sau orelor (gonadotropinele) Circadiene (24 ore) cortizol Circatrigintane repetate la 28-30 zile (ovulaia)
Reglarea neurogen
Este asigurat de traductori neuroendocrini hipotalamus, medulosuprarenal, pineal i pancreas Se asigur o reglare n cascad ce se face prin modificarea sensibilitii receptorilor n sens negativ (reductiv) sau pozitiv (amplificativ)
RECEPTORII HORMONALI
Sensibilitatea unei celule la un mesaj hormonal este determinat de prezena n celul a unor substane capabile s recunoasc, s lege un hormon i s iniieze rspunsul celular denumite receptori (R).
RECEPTORII HORMONALI
R sunt proteine oligomerice,multidomeniale R - glicoproteine (GP). Specificitatea e asigurat de componentul glucidic al GP. Au dimensiuni mai mari ca H Cuprind cel puin 2 zone (domenii) active: A. Domeniu de recunoatere (n care se fixeaz H) B.domeniu care prelucreaz i transfer semnalul extern i l transform n rspuns biologic
Receptorii pot fi localizai: 1. intracelular pentru H liposolubili 2. extracelular pentru H hidrosolubili H se leag de R prin interaciuni slabe, necovalente, legarea este reversibil Specificitatea interaciunii H-R e asigurat de complimentaritatea steric a H i a situsului de legare de pe R Interaciunea HR fenomen de saturaie
Mecanismele de aciune
Membrano intracelular
1. 2. 3.
H nu ptrund n celule, dar acioneaz prin intermediul mesagerilor secunzi 3 grupe de mesageri secunzi Nucleotidele ciclice: AMPc i GMPc Ca (calmodulin) Diacilglicerolul i inozitol fosfaii
Medierea aciunii H prin MS implic existena unor sisteme transductoare a mesajelor externe n semnale intracelulare Aceste sisteme cuprind: a. R membranari b. G proteinele cupleaz HR cu sistemul efector c. Sistemul efector care genereaz mesagerul secund: Adenilatciclaza AMPc Guanilatciclaza GMPc Fosfolipaza C diacilglicerolul i inozitol fosfaii
G proteinele
Sunt situate n partea intern a membranei Sunt alctuite din 3 subuniti: Mm =39000-45000 Da Mm =35000-36000 Da Mm = 7000-10000Da Lanurile posed cte un situs de legare pentru GTP Formele active ale G proteinelor sunt GTP
1.
2. 3. 4.
Se cunosc mai multe tipuri de proteina G: Gs stimulatoare Gi inhibitoare (sunt cuplate cu adenilatciclaza) Gp fosforilitic ( cuplat cu Fosfolipaza C) Gt transducina (n celulele retiniene i cupleaz rodopsina (R pentru lumin) cu o GMPc fosfodiesteraz, micornd c% GMPc)
H
R
Adenyl Cyclase Gs Protein
ECF
ICF ATP
Inactive c AMP dependant Protein Kinase
c AMP
Active c AMP dependant Protein Kinase
Cells Response
Protein + ATP
Fosfodiesteraza descompune AMP ciclic: AMPc -------------- AMP + H2O Activitatea E este stimulat de ionii de calciu, prostaglandine, insulin. steroizii , hormonii tiroidieni i metilxantinele ( cafeina , teofilina ) scad activitatea enzimei prelungind durata de aciune a AMP - ciclic.
2.
3. 4.
1. H+R HR 2. HR Gp Gp Fosfolipazei C Fosfolipaza C acioneaz asupra FL membranare (fosfatidil inozitol 4,5 difosfat) i genereaz DAG i inozitol 1,4,5-tri fosfat DAG activeaz PK C Inozitol 3 fosfaii acioneaz prin mobilizarea Ca din reticulul endoplasmatic- crescnd c% Ca citozolic -mediaz alte efecte
H
R
G Protein
PIP2
Active Protein Kinase C
ECF
Phospholipase C DAG + IP3
ICF
Inactive Protein Kinase C
ER
Ca++
Protein PO4
Protein
Cells Response
Cells Response
C% Ca intracelular este f mic, de 1000-10000 ori mai mic dect n fluidul extracelular (se datoreaz pompelor de Ca, care scot Ca din celul i depozitarea lui n organite (RE, MC) Influxul de Ca din exterior i creterea c% lui n interior poate fi realizat fie prin: Stimularea electric a unei celule Prin molecule semnal extracelulare --H
H+RHR 2. HR determin influxul de Ca din exterior i creterea Ca interior 3. Ca + calmodulina CaKM (reacie reversibil) CaKM: 1. Regleaz contracia muchilor netezi i a microfilamentelor din celule nemusculare prin activarea PK lanului uor al miozinei 2. Activeaz pompa de Ca din membran, reglndu-i propria c% 3. Regleaz activitatea mai multor PK KM din 148 AA (multe resturi de Asp, Glu, nu are Cis) Cuprinde 4 domenii de fixare a Ca (4 ioni de Ca)
1.
Autoreglarea circuitului de Ca
Rspunsurile mediate de Ca din exterior sunt rapide, de scurt durat Se cunosc 2 ci separate n timp: 1. Se activeaz calea prin KM unde majorarea de scurt durat a Ca n citozol (determinat de IP3) activeaz KM (Ca-KM) activeaz PK 2. majorarea Ca activeaz PKC fosforileaz proteinele ce determin durata reaciilor chimice
Mecanismul citozolic
Steroizii i iodtironinele au molecul mic i polaritate redus i deci sunt liposolubili. Ei strbat liber membrana celular i n citozol interacioneaz cu R citozolic (receptori intracelulari). Complexul hormon - receptor ptrunde n nucleu i este fixat la situsuri acceptoare din cromatina nuclear. Rezult transcrierea ADN -lui i sinteza de ARN mesager care are ca efect sinteza unor proteine specifice ce vor da rspunsul celular la mesajul adus de hormon.
Activation of genes
Binding to Enhancer like Segment in DNA
DNA
R
mRNA Response Protein
Hormonii hipotalamo-hipofizari
TRH GnRH GHRH GIH CRH PIH PRH ADH Oxytocin TSH Gonadotropins FSH & LH GH ACTH PRL
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.
Secreia hormonilor adenohipofizei este reglat de ctre peptide elaborate n diverse arii ale hipotalamusului releasing factori (neurohormoni) Liberine i statine Hormonii Hormonii tropi hipotalamici hipofizari somatoliberina + corticoliberina + tireoliberina + folililiberina + luliliberina + prolactoliberina + prolactostatina somatostatin melanostatina somatotropina corticotropina tireotropina folitropina lutropina prolactina
8.
9.
Hormonii adenohipofizari
Hormonii adenohipofizari sunt secretai de lobul anterior al hipofizei (adenohipofiza) i se refer la hormonii tropi. Rolul: stimuleaz secreia hormonilor periferici. Structura: sunt proteinopeptidici Reglarea: H hipotalamusului prin retrocontrol Mecanismul de aciune: membrano intracelular
Hormonii adenohipofizari:
Clasificare: Famila corticotropinei: peptide derivate din proopiomelanocortin: ACTH, lipotropina, MSH, un fragment N terminal, peptid de legtur Familia H somatomamotropi: STH, prolactina, lactogenul placentar H glicoproteici: gonadotropinele (LH, FSH), i TSH
Famila corticotropinei
ACTH 34 AA Reglarea: corticoliberin + c% mare de cortizol negativ bioritm diurn Rolul: 1. controleaz dezvoltarea cortexului adrenalelor i sinteza de steroizi 2. Activeaz transformarea Col n pregnenalon n esuturile extrasuprarenaliene 1. activeaz lipoliza n esutul adipos 2. Faciliteaz captarea Gl i AA n muschi 3. Stimuleaz secreia de insulin
ACTH + - lipotropina ( 1-39) ( 42 - 134) -MSH - lipotropina + - endorfina 1 - 13) ( 42 - 101 ) ( 104 - 134) -MSH g-endorfina ( 104 - 118 ) (84 - 101 ) - endorfina ( 104 - 117 )
Familia H somatomamotropi
1.
STH (GH) 191 AA Transport: circul n plasm unit de proteinele sale de transportGH-BP i i exercit efectul prin intermediul somatomedinelor (SM- IGF1 i IGF2), factori de cretere de tip insulinic IGF (insulin-like growth factors) Controleaz creterea postnatal, dezvoltarea scheletului i esuturilor moi Regleaz metabolismul glucidic, lipidic i proteic Metabolismul proteic: stimuleaz sinteza P i ncetinete degradarea lor Metabolismul glucidic: mrete c% Gl prin: micorarea utilizrii periferice a ei, inhib glicoliza i crete gluconeogeneza Metabolismul lipidic este deplasat spre mobilizarea Tg de rezerv, crete lipoliza i nivelul AG din snge. Metabolismul mineral: crete retenia ionilor de Ca, P, Mg
Creterea excesiv dar armonioas n nlime (peste 2 m) gigantism Fr disproporii scheletice cu dezvoltare corespunztoare a esuturilor moi
Insuficiena hipofizar n copilrie cu afectarea preponderent a celulelor ce secret somatotropin determin ncetinirea creterii nanism hipofizar. este caracteristic nedezvoltarea proporional a corpului dar activitatea psihic este normal.
Se dezvolt dup nchiderea cartilajelor de cretere Creterea disproporional a oaselor (n lime i grosime), a esuturilor moi, a organelor interne, cu mini i picioare late, arcade sprncenoase proeminente, piramida nazal masiv, mandibula proiectat anterior, toracele cu aspect de dubl cocoa, cifoz toracic i tergerea lordozei lombare. Proliferarea esutului conjunctiv, proliferarea cartilajului articular Creterea c% de P, Ca, sintezei de protein; AGL, cetogenezei, glicemiei
Prolactina
1. 2.
3.
199 AA Reglarea: hipotalamus Stimulatori: estrogenii, contraceptivele perorale, hipoglicemia, starea de stres, efort fizic, graviditatea Inhibitori dopamina Rolul: Acioneaz asupra glandei mamare controlnd iniierea i ntreinerea lactaiei n timpul gestaiei (estrogenii, progesteronul, h placentar somatomamotrop) dezvoltarea snilor i a aparatului secretor Dup natere aciune lactogen
H hipofizari glicoproteici
Structur: au structur dimeric Subunitatea 96 AA (este identic la toi), cuprinde 2 uniti oligozaharidice legate de Arg Subunitatea - difer de la un H la altul: pentru LH i FSH 115AA; TSH 110 AA; cuprinde 2 uniti oligozaharidice Subunitatea posed activitate biologic, dar capacitatea de fixare cu R aparine dimerului
TSH
Rolul: acioneaz asupra glandei tiroide stimuleaz secreia T3 i T4 Reglarea: hipotalamus T3 i T4 secreia e inhibat de somatostatin
Gonadotropinele
Controleaz funcia glandelor sexuale FSH la femeie: promoveaz dezvoltarea foliculelor ovarieni, prepar foliculul pentru ovulaie i mediaz eliberarea de estrogeni FSH la brbai: acioneaz asupra celulelor Sertoli din testicul i induce sinteza proteinei transportoare de testosteron, promoveaz spermatogeneza LH la femei: promoveaz sinteza de estrogeni i de progesteron, iniiaz ovulaia LH la brbai: stimuleaz producia de testosteron de ctre celulele intersteiale
H neurohipofizari
1.
2.
Vasopresina Oxitocina Structura: 9 AA i difer ntre ei prin 2 AA (peptide bazice) Sinteza: se sintetizeaz n hipotalamus (V- n nucleul supraoptic, O n nucleul paraventricular sub forma unor precursori H cu neurofizina specific sunt transportai n lungul axonilor i depozitai n terminaiile nervoase din neurohipofiz
Vasopresina
Aciuoneaz asupra epiteliului tubilor contori distali i colectori ai rinichilor - crescnd fluxul transcelular de H2O din lumen n fluidul extracelular - crete permeabilitatea pentru ap determinnd conservarea apei i eliminarea unei urini hiperosmotice. vazopresina provoac contracia vaselor de tip muscular, mrind tensiunea arterial. n insuficiena de vasopresin se dezvolt afeciunea diabetul insipid.
Cauze: lezarea sistemului supraoptic ( traumatisme craniene, tumori, infecii ) - scderea secreiei de vasopresin sau hormon antidiuretic ( ADH ) Diabetul insipid se manifest clinic prin: poliurie hipoosmolar ( densitate < 1005, osmolaritate < 280 mOsm/l ) Se elimin de la 4 pn 10 litre de urin n 24 ore. polidipsie compensatoare ( prin stimularea centrului setei). deshidratare Preparatele de vasopresin lichideaz simptoamele afeciunii.
Oxitocina
Stimuleaz secreia, contracia celulelor mioepiteliale, ce nconjoar alveolele mamare Aciune contractil asupra musculaturii netede din uter Stimulat de estrogeni Progesterona inhib receptivitatea uterului la oxitocin
1.
2.
Reglarea: se regleaz la nivelul degradrii intraglandulare, dependent de c% Ca: Creterea Ca n snge accelereaz degradarea PTH micorarea calciemiei diminueaz degradarea PTH i stimuleaz eliberarea lui Metabolism: T1/2 scurt. Degradarea PTH are loc n ficat. Mecanismul de aciune: membrano-intracelular (AMPc)
Aciunile PTH
1. 2.
3.
creterea c% de Ca i micorarea c% de P Paratirina exercit aciune asupra metabolismului fosfo-calcic prin intermediul vitaminei D. esuturi int: esutul osos Rinichiul intestinul
n os: PTH acioneaz asupra diferenierii i activitii osteoblatilor, osteoclatilor i osteocitelor avnd ca rezultat: 1. resorbia osului, 2. degradarea matricei organice 3. solubilizarea substanei minerale eliberarea Ca i P n fluidul extracelular La nivel renal: 1. crete reabsorbia Ca (100%), Mg 2. inhib reabsorbia ionilor fosfat; K, HCO3 3. Micoreaz excreia H; NH4 hipercalciemie, hipofosfatemie, hiperfosfaturie
n intestin: PTH promoveaz absorbia Ca indirect: prin stimularea 1-hidroxilazei renale care transform 25hidroxi D3 inactiv n 1,25 dihidroxi D3 activ
Hipofuncia (hipoparatiroidismul) se manifest prin: excitabilitate crescut a sistemului neuromuscular (convulsii musculare). Cauza este coninutul sczut de Ca2+ n snge i lichidul intercelular. Coninutul sczut de Ca2+ n mediul extracelular faciliteaz depolarizarea membranelor, provocat de curentul de Na+ ndreptat spre interiorul celulei i mrete excitabilitatea celulelor nervoase i musculare. Aceste efecte pot fi nlturate prin administrarea Ca2+, paratirinei i vitaminei D.
apare n cazul sintezei ridicate de paratirin sau n cazul utilizrii ndelungate incorecte a preparatului de paratirin. Primar determinat de adenom sau hiperplazie Secundar sd malabsorbiei ca o reacie compensatoare n hipocalcemia de lung durat, provocat de tulburarea proceselor de absorbie c% de Ca normal sau sczut, pe cnd a P crescut (forma renal) sau sczut n forma intestinal are loc mobilizarea masiv a depozitelor endogene de Ca din oase pn la resorbia unor zone osoase - uor apar fracturi spontane ale oaselor (dureri, fracturi, deformri osoase). n snge crete C%l Ca2+ i fosfailor. Calciu se depune n organele interne i esuturi ceea ce duce la calcifierea vaselor, rinichilor - nefrolitiaza i mai rar nefrocalcinoz
Hiperfuncia (hiperparatiroidismul)
Calcitonina
1.
2.
3. 4. 5.
Produs de celulele C adiacente celulelor foliculare ale tiroidei Structura: polipeptid din 32 AA T1/2- 5 minute Reglarea - stimulatori ai secreiei de calcitonin: creterea c% de Ca n snge mai mult de 2,5mmol/l Catecolaminele (R adrenergici) Gastrina Colecistochinina glucagonul
Calcitonina
1. 2.
Efectul biologic: micorarea nivelului de Ca i P n snge La nivelul osului: inhib resorbia osoas favorizeaz translocarea fosfatului din lichidul extracelular n fluidul periosteal i n celulele osoase Micoreaz eliminarea Ca i oxiprolinei prin urin
Hormonii tiroidieni
1. 2.
Etapele sintezei
1.
Biosinteza tireoglobulinei glicoprotein (10%-glucide +5900AA 110 Tyr) compus din 4 subuniti, codificate de diverse ARNm. La toate etapele sintezei, pn la secreie are loc glicozilarea TG necesar pentru formarea structurii teriale i cuaternare a Tg. Dup sintez catenele se mpacheteaz i secretate n coloid.
Sinteza
2. captarea ionilor de iodur din plasm I ptrunde n organism sub form de ioni de iodur (alimente, ap, sare de buctrie) Captarea din plasm se realizeaz prin 2 mecanisme active energodependente: 1. E situat pe membrana capilar, capteaz I din plasm i l transfer n citozolul celulei tiroidiene 2. E situat pe membrana apical, transfer I n spaiul coloidal
3. Organificarea iodului: Const n oxidarea iodului ( tireoperoxidazei) i iodurarea unor resturi tirozil din tireoglobulin + + I +H2O2 +2H-------I +2H2O2
Prin iodurarea resturilor de tirozil se obin mono- sau diiodtirozine (MIT sau DIT) 4. Condensarea resturilor de MIT i DIT cu formarea de T3 i T4 (pri componente a tireoglobulinei) MIT+DIT=T3 DIT+DIT=T4
5. Secreia lui T3 i T4 n snge: Are loc prin endocitoza picturilor de coloid n membrana apical (internalizarea TG), fuziunea picturilor cu lisosomii i hidroliza TG cu eliminarea T3 i T4 n snge. Transportul: A. Legai de proteine: 1. Globulina tiroxinoliant 75% 2. Prealbumina -15% 3. Albumina 10% B. liberi: FT3 0,3%; FT4- 0,03% T1/2 T3= 2 zile T1/2 T4 = 6-7 zile
1.Sinteza Tireoglobulinei 2. Caprtarea Ionilor de iodur din plasm 3.Organificarea Iodului 4. Iodurarea resturilor de Tir 5.Condensarea cu formarea Iodtironinelor 6.Secreia prin endocitoz
2900AA-110 Tir
7.Hidroliza tireoglobulinei
Reglarea secreiei
Axul hipotalamo-hipofizar TSH mecanism de autoreglare (autocontrol) la deficit de I, crete captarea I din plasm i secret mai mult T3 Mecanism intratiroidic: Surplusul de iodur inhib sinteza i secreia H tiroidieni (efectul Wolff-Chaikoff)
Mecanismul T3 i T4
Celulele int se afl n toate organele prioritar n
Receptorii pentru T3 i T4 se gsesc n nucleu Deci mecanismul este cirozolic nuclear- faciliteaz transcripia ARNm pentru un ir de enzime: Na+K+ATP azei, (utilizeaz 45% de E), GlicerolfosfatDH, malic enzima,
a. b.
La nivel nuclear produc creterea sintezei de ARN m sinteza de proteine - stimuleaz creterea i diferenierea celular La nivelul membranei plasmatice stimuleaz Na-KATP-aza Activeaz enzimele de O/R din mitocondrii, cresc numrul de mitocondrii, cresc n dimensiuni cristele Controlul metabolismului oxidativ, proceselor de ardere prin care se obin ATP i cldur aciune calorigen Crete viteza metabolismului bazal: Diminueaz rezervele energetice lipidice i glucidicemresc lipoliza n esutul adipos i glicogenoliza n ficat Intensific catabolismul proteinelor
Aciunile biologice
Efecte endocrine.
n general, hormonii tiroidieni cresc metabolismul i clearence-ul multor hormoni i ageni farmacologici. De exemplu: clearence-ul hormonilor steroizi este crescut, ducnd la creterea compensatorie a ratelor de producie; nivelul prolactinei este crescut la 40% din pacienii cu hipotiroidism primar; nevoia de insulin la diabetici crete n hipertiroidism; rspunsul hormonilor de cretere (GH) la stimuli, cum ar fi hipoglicemia, este redus la hipotiroidieni; hipotiroidismul induce cicluri menstruale anovulatorii i menoragii prin dereglarea ritmului de secreie al FSH i LH; clearence-ul apei libere n hipotiroidism este secundar creterii activitii vasopresinei; PTH (hormon paratiroidian) poate avea o aciune diminuat n hipotiroidism.
Variaii patologice
Deficitul secreiei h tiroidieni hipotireoidiile Deficitul congenital de HT - cretinism Deficitul secreiei HT la aduli - mixidem
Hipertireoidiile
HT n exces determin: Metabolismul proteic: intensific catabolismul proteinelor (BA negativ) Metabolismul lipidic: intensific lipoliza mobilizarea depozitelor adipoase crete c% de AGL i scade nivelul Col ( crete metabolizarea i eliminarea lui biliar). Metabolismul glucidic: 1.se accelereaz rspunsul glicogenolitic la catecolamine crete glicogenoliza i gluconeogeneza scderea toleranei la glucoz hiperglicemia 2. Accelereaz metabolizarea insulinei 3. Scade sensibilitatea tisular la insulina exogen
Hipertireoidiile
H tiroidieni n exces: scderea n greutate - intensific lipoliza mobilizarea depozitelor adipoase atrofia muscular - intensificarea catabolismului proteinelor (BA negativ) apare incapacitatea muchiului de a fosforila creatina, eliberarea E lisosomale musculare. Defectul de fosforilare explic slbiciunea i oboseala muscular Modificrile tegumentelor, pielii: pielea catifelat, cald, transpirat (datorat vasodilataiei cutanate i termogenezei indus de HT). crete t corpului - decuplarea FO Exoftalm hipertrofia i deformarea muchilor extraoculari
Hipertireoidiile
Modificri la nivelul cordului: tahicardia, crete debitul cardiac ( dar cu eficien sczur fa de necesarul de O al esuturilor), scderea forei de contracie a miocardului n exces HT au aciune cardiostimulatoare direct:cresc AMPc n miocard, cresc nr R cardiaci adrenergici, inhib MOA cardiac n rezultat crete sensibilitatea esutului la catecolamine Modificrile digestive: mrirea apetitului (creterea consumului de O2 i decuplrii FO) i hipermotilitatea gastrointestinal (creterii tonusului sistemic vegetativ parasimpatic) Modificri ale SNC: labilitate emoional, nervozitate, hiperchinezie, tremor fin al extremitilor - determinate de creterea sensibilitii esutului nervos la catecolamine
Hipertireoidiile
Modificrile sistemului hematopoetic: cresc masa de hematii (accelereaz disocierea O din HbO2 prin creterea c% de 2,3 difosfoglicerat i scade activitatea pompei de sodiu din eritrocite). Scad numrul leucocitelor prin scderea neutrofilelor Funcia de reproducere: HT determin creterea c% plasmatice a globulinelor ce transport H sexuali (testosteronul i estrogenilor) crete nivelul seric al estrogenilor legai, dar crete i c% estrogenilor liberi ca urmare a mririi conversiei testosteronului n estradiol i a androstendionului n estron . Se observ i rspuns crescut al gonadotropinelor la stimularea cu gonadoliberin - crete LH i FSH plasmatic. n consecin: cicluri anovulatorii i creterea infertilitii
Cea mai folosit clasificare a etiologiei hipotiroidismului este aceea n funcie de etajul afectat din axul hipotalamo-hipofizo-tiroidian, anume: - hipotiroidism primar n afeciuni ale tiroidei; - hipotiroidismul secundar n afeciuni ale hipofizei; - hipotiroidism teriar n afeciuni ale hipotalamusului; - hipotiroidism prin rezisten periferic la aciunea hormonilor tiroidieni.
Deficitul congenital de HT determin: ntrzierea apariiei nucleelor epifizare de osificare, nediferenierea osoas creterea liniar ncetinit, membrele disproporionat de scurte fa de trunchi i capul mare. reinerea dezvoltrii psihice - caracter infantil al creierului, hipoplazia neuronilor, ntrzierea mielinizrii i reducerea vascularizaiei. n norm timp de 48 ore dup natere TSH scade pn la norm; n cretinism rmne n c% mari
Cretinism
Hipotireoidiile
Edem mucinos cu infiltraia tegumentelor acumularea mucopolizaharidelor, acidului hialuronic i condroitinsulfatului B n derm Cretere n greutate- infiltratul cu mucopolizaharide din esut determin retenie de lichide i aspectul infiltrat al bolnavului Tegumente reci (vasoconstricia cutanat, scderea fluxului sanguin i consumului de O2), uscate, descuamarea accelerat a pielii i hipercheratoz (reducerea secreiei glandelor sudoripare i sebacee), de o culoare palid-carotenic (lipsa transformrii carotenului n vitamina A).
Hipotireoidiile
Bradicardie deficitul de HT determin i micorarea numrului de R ai miocardului secundar scade debitul cardiac i a alurii ventriculare Din partea SNC: scade capacitatea intelectual, diminu memoria recent, apar defecte de vorbire, predomin somnolena i letargia. Aparatul reproductor: sufer o involuie a caracterelor sexuale primare i secundare: atrofie testicular, atrofie utero-ovarian, mucoas vaginal uscat scderea libidoului, impoten, oligospermie, tulburri menstruale, avorturi frecvente.
Hipotireoidiile
Metabolismul lipidic: crete nivelul seric al Tg, Col, LDL; pe cnd c% AGL nu se modific sau puin sczut. Sinteza i metabolizarea proteinelor sunt ncetinite Scade rata absorbiei glucozei din intestin i e mpedicat intrarea Gl n esuturi; degradarea insulinei este ncetinit
Pancreasul
Numele celulelor
Celule beta Celule alfa
Product
% of islet cells
50-80% 15-25%
Function
Scad c% Gl cresc c% Gl
Inhiba secreia de I,G, STH, HCL, gastrin
Cresc secreia de I, pepsin, HCL
Celule delta
Somatostatin 3-10% a
Polipeptidul pancreatic 1%
Celule PP
Insulina
Structura: 51 AA Lanul A21 AA Lanul B 30 AA
Proinsulin
O endopeptidaz Ca2+-dependent PC2 (PC3)
C peptide
MW 5808
Insulina
Lanul A
PC3 Lanul B
Biosinteza
1- ARNm este tradus pe ribosomii RE ntr-un precursor proteic: preprohormon. Elongarea precursorului cu captul (N-term) se fixeaz de RE iar lanul este ndreptat spre lumenul RE.
2- n RE signalele peptidazelor cliveaz preprohormonul pn la prohormonul inactiv. 3- Prohormonul este transferat spre aparatul Golgi. 4- Apoi veziculele proteaze. este transportat n secretante ce conin
5- La stimularea celulei endocrine, veziculele secretorii elibereaz coninutul lor n spaiul extracelular prin mecanismul de exocitoz. 6- Hormonii difuzeaz spre lumenul vaselor sanguine pentru a fi transportate spre celulele int.
AA (Arg, Liz)
Activitate parasimpatic
secreia de insulin
Glicemia
Celulele beta
Gastrina GIP
Secretina
Na+ Na+ K+
K+
KIR K+ K+
Vm
Ca2+
Celule
Ca2+ Ca2+
Ca2+
Canale de Ca2+ Voltag-depend
pancreatice
Granule de Insulin
Na+ Na+ K+
K+
KIR K+ K+ Signal
Vm
Ca2+ Ca2+
Ca2+
Celulele pancreatice
Ca2+ Granule de Insulin
Na+ Na+
K+
and neurotransmitters
Glucokinase
Km= 7-9 mM
KIR K+ K+ K+ Ca2+
Vm
Ca2+
ATP
Celulele pancreatice
IP3 cAMP
Ca2+
Ca2+
Granule de Insulin
Metabolismul Insulinei
Se secret in circulaia portal 50% se degradeaz n ficat 50% se degradaz n alte esuturi i rinichi Ptrunde n celulele pentru degradarea enzimatic prin endocitoz mediat de receptori
T1/2: 3 - 5 min.
Degradarea de insulin
Ficat
50% din insulina portal
Insulin
GLUT4
Insulin
GLUT4
GLUT proteinei
Insulin
GLUT4
+ glycogen
sintazei
protein fosfatazei1
de glucoz
mrete permeabilitatea membranelor celulare pentru Gl, astfel are loc transportul glucozei n celule; activeaz sinteza glicogenului (la nivelul glicogensintazei) i inhib mobilizarea glicogenului (prin conversia enzimei glicogen-fosforilaza la form ei neactiv); activeaz enzimele-cheie ale glicolizei i le inhib pe cele ale gluconeogenezei.
Efectele insulinei:
Ficat
Stimulare
sinteza de glicogen siinteza de trigliceride
Inhibiie
glicogenoliza ketogeneza gluconeogeneza
Muchii Schiletali captarea de glucoz sinteza de proteine sinteza de glicogen esutul Adipos
captarea de glucoz depozitare de trigliceride
lipoliz
Promoveaz procesele
Secreia zilnic la oameni: 40 - 50 U Insulina Bazal n plasm : 12 U/ml Insulina Postprandial : la 90 U/ml
120
Glucosa, mg/dl
Masa
100
Insulina, U/ml
80 80
60
40
Basal
Minutes 0 30 60 90 120
20
Hiperglicemia
Se activeaz lipoliza Se instaleaz acidoz - Crete conversia AG la corpi cetonici (aceton, a.acetoacetic i -hidroxibutiric) Crete nivelul trigliceridelor plasmatice i a LDL; decrete HDL Diureza osmotic, plasma hiperosmolaritate, dehidratare, hipovolemia, polidipsia Depleia de K+ intracelular i circular
Peptide linear de 29 AA (PM= 3450 da) 50% din glucagon este degradat la pasajul prin ficat. Demi-viaa (t1/2) = 3 min
Gena glucagonului codeaz pre-proglucagon Superfamilia genelor: -VIP ( peptidul intestinal vazoactiv) - GIP (peptidul gastrointestinal inhibitor) - Secretina - GHRH (growth hormon-releasing hormone)
PREPROGLUCAGON (160 a.a) Signal HN2 Peptide GRPP IP Glucagon Glucagon GLP-I IP GLP-II COOH
GRPP : glicentin-related pancreatic peptide Se gsesc aceste gene i n celulele intestinale, dar expresia lor conduce la formare de ali hormoni (glicentin i GLP(glucagon like peptide). IP=intervening peptide
Signal Peptide
GRPP
Glucagon
IP
GLP-I
IP GLP-II COOH
Signal Peptide +
GRPP
GRPP
Glucagon
PROCESINGUL n INTESTIN
Enterocite
PREPROGLUCAGON (160 aa)
2HN-
Signal Peptide
GRPP
Glucagon
IP
GLP-I
IP GLP-II COOH
Signal Peptide +
GRPP
Celulele duodenale
GRPP
Glucagon
GLP-I
GLP-II
Glycentine
GRPP Oxintomodulin
Glicemie
Activitatea SN parasimpatic
Glicemie
CCK
CCK : colecistochinina
Celule alfa
secreia de glucagon
0,1 ng/ml
insulina
(-)
(+) (-) Celulele (+) glucagon somastostatina Celulele d (-)
R G
AC
Adenilat ciclaza
ATP AMPc
Insulin
Glicogen
Eliberare de glucoz
Fosforilaza
Glucagon
Insulin
Glucagon
Insulin
Glucokinaza/hexokinaza
Glucose
Glucose 6-P
Eliberare de glucoz
Glucozo-6-fosfataza
utilizare de glucoz
Glucagon
Insulin
- peptid de 14 aa
- Posed aciune paracrin inhibitorie asupra secreiei de hormoni hipofizari, pancreatici i a sistemului gastro-intestinal
4- Polipeptidul pancreatic - Produs de celule PP mai abundente la capul pancreasului -Secreia crete dup mas, dar nu seamn a fi implicat n metabolismul glucidelor. Controleaz funcionarea sistemului gastro-intestinal, ca secreia exocrin a pancreasului i elimenarea veziculei biliare.
medulosuprarenala Cortexul
Zona Glomerular Zona Faciculat Cortex Zona Reticulat Medulla
Obiectivele
1. Hormonii medulosuprarenali (adrenalina i noradrenalina). Biosinteza, secreia i metabolizarea lor. 2. Mecanismul de aciune i efectele fiziologice ale catecolaminelor. Feocromocitomul. 3. Hormonii corticosuprarenali: cortizolul i aldosteronul. Structura i etapele biosintezei de glucocorticoizi i mineralocorticoizi. 4. Transportul n plasm, metabolismul i excreia hormonilor steroizi corticosuprarenali. 5. Reglarea secreiei de glucocorticoizi i mineralocorticoizi. 6. Mecanismul general de aciune al steroizilor corticosuprarenali. 7. Aciunile biologice ale glucocorticoizilor. Rolul adaptiv n stres. Efectele hormonilor mineralocorticoizi. Tulburrile secreiei hormonilor corticosuprarenali (boala Addison; sindromul suprarenometabolic; boala Conn). Hormonii sexuali masculini. Structura, transportul plasmatic i metabolismul testosteronului. Mecanismul de aciune i efectele fiziologice ale androgenilor. Controlul hipotalamo - hipofizar al secreiei de androgeni testiculari. Hormonii sexuali femenini. Secreia hormonal a ovarului, transportul plasmatic i metabolismul estrogenilor i progesteronului. Controlul hormonal al funciei ovariene. Aciunile estrogenilor i progesteronului. Steroizii anabolizani ca preparate farmaceutice active.
Hormonii medulosuprarenalieni
Biosinteza
Depozitarea i reglarea
Depozitate n granule- cromafine (n complexul ce include CA, cromogranina A, Mg, Ca i ATP) Reglarea: semnal pentru eliberare acetilcolina (prin intermediul ionilor de Ca) Ampligic sinteza CA ACTH,glucocorticoizii Hipoglicemia i nicotina cresc eliberarea adrenalinei Obturarea arterei carotide crete eliberarea noradrenalinei
de 2 sisteme enzimatice:
Catecol-O-metiltransferazei (COMT)- metanefrina i normetanefrina MAO - acid vanilmandelic eliminat renal (VAL = 1-7 mg/ml) D informaii despre funcia MSR
Mecanismul de aciune
1-receptorii adrenergici (afinitate mai mare pentru NA) 1. contracia musculaturii netede (vase, uter, pupil (muchi radiari)) 2. celule hepatice Glicemia 2-receptorii adrenergici (afinitate pentru NA i A)
Contracia musculaturii netede: vase, intestin pe glandele sudoripare transudaia Inhib eliminarea de renin i insulin
predomin n miocard +crete v i forei de contracie dilatare Hepatocit glicogenoliza+ neoglucogeneza Glicemia esut adipos lipoliza
2-receptorii adrenergici (afinitate mai mare pentru A) predomin n musculatura neted -relaxare
vase coronare, din muchi scheletici, cerebrale - VD Bronhiole -BD uter intestin
3-receptorii adrenergici recent caracterizai, localizai n esutul adipos (n special n esutul adipos brun) Efecte:termogenic, anti-obezitate, antidiabetic.
1-receptorii adrenergici
Efecte: -contracia musculaturii netede: vase, uter, pupil (muchi radiari), muchi fir de pr - celule hepatice Glicemia Mecanism de aciune: 1receptorii sunt cuplai cu Proteina Gq activarea fosfolipazei C (PLC) care transform IP2 n: inozitol1,4,5-trisfosfat(IP3) creterea Ca++ citosolic prin mobilizarea lui din RE diacilglicerol(DAG) stimuleaz protein kinazaC (PKC) determin fosforilarea proteinlor int au afinitate pentru ambele catecolamine NA i A 1-blocant: PRAZOSIN
2-receptorii adrenergici
Efecte:
Mecanism de aciune: 2 receptorii sunt cuplai cu Proteina Gi inhib adenilciclaza AMPc intracelular efecte opuse receptorilor (AMPc intracelular). au afinitate pentru ambele catecolamine NA i A 2-blocant: YOHIMBIN
1-receptorii adrenergici
Efecte:
predomin n miocard + pe proprietile inimii Hepatocit glicogenoliza+ neoglucogeneza Glicemia esut adipos lipoliza
Mecanism de aciune: 1receptoriisunt cuplai cu Proteina Gs stimuleaz adenilatciclaza AMPc. au afinitate pentru ambele catecolamine NA + A 1-blocant: METOPROLOL -blocant neselectiv: PROPRANOLOL
2-receptorii adrenergici
vase coronare, din muchi scheletici, cerebrale VD Bronii -BD uter intestin
Mecanism de aciune: 2receptoriisunt cuplai cu Proteina Gs stimuleaz adenil ciclaza AMPc. au afinitate mare pentru A, n timp ce NA se leag foarte slab 2-blocant: BUTOXAMINA
3-receptorii adrenergici
recent caracterizai, localizai n esutul adipos (n special n esutul adipos brun) Efecte:termogenic, anti-obezitate, antidiabetic. au afinitate mare pentru NA, n timp ce A se leag foarte slab (opus 2-receptorilor).
A dilatarea vaselor Creterea consumului de O i a produciei de cldur n muchii scheletici activeaz glicogenoliza; n ficat crete glicogenoliza i glucogeoneza; n esut adipos cresc lipoliza Creeaz o situaie pasiv de tensionare NA- provoac constricia vaselor Genereaz agresie
1.
Feocromocitomul.
este o tumoare benign secretant de CA, care se manifest prin HTA paroxistic sau permanent, nsoit de hiperhidroz (transpiraii intense), tahicardie, paloare, poliurie, aritmii cardiace.
Glucocorticoizii
Citozolic nuclear Transport: n snge circul legai de proteine (transcortina-70%; serumalbumina-15%) T1/2=1,5-2 ore Sunt metabolizai prin hidrogenarea dublei legturi de la C4; a gruprii cetonice de la C3 i conjugai cu acid glucuronic
Principalele aciuni:
1. Metabolice 2. Pe organe i sisteme 3. Farmacologice Au efecte anabolice la nivelul ficatului i efecte catabolice asupra altor esuturi (se realizeaz prin aciunea altor H adrenalina)
b) Metabolismul glucidic: GC cresc glicemia prin: - absorbia intestinal a glucozei, - neoglucogeneza hepatic - cantitatea de glucoz - glicogenoliza produs de adrenalin i glucagon - utilizarea ntracelular a glucozei ( afinitatea receptorilor pentru insulin) de unde secundar glicemia - insulinei - sensibilitii esuturilor la insulin (n special muchi i adipocit) de unde DZ secundar (adrenal)
c)Metabolismul lipidic:
- GC cresc lipoliza:
important: n inaniie sau stres, GC schimb metabo-lismul energetic de pe utilizarea glucidelorpe utilizarea lipidelor rezervarea glucozei.
d)Metabolismul hidromineral:
GC cresc retenia de NaCl i ap (funcie mineralo-corticoid) volemia producerea edemului n corticoterapie (efect advers) demineralizarea osoas (efect advers)
Favorizeaz pierderile de Ca i P din oase prin inhibarea creterii matricei colagenice a osului, inhibarea osteoblastelor osteoporoza i calciuria Rol antiinflamator Provoac liza esutului limfatic, modificnd imunitatea celular i scad producia de anticorpi Inhib procesele de formare a substanelor de tip histaminic i serotoninic aciune antiproliferativ prin scderea numrului de mitoze celulare
Mineralocorticoizii
[K+]plasmatic secreia ALDO excreia K+ [Na+] plasmaticsecreia ALDOreabsorbiaNa+ ex.: diareea sever, transpiraii intense, aport Na+ 2) Sistemul renin-angiotensin-aldosteron eliberrii RENINEI la nivelul AJG este stimulat de: TA, Volemiei, [Na+]pl, [Na+]urinar la MD activarea SNVS eliberrii de ALDOeste stimulatAg. II i Ag. III inhibarea SRAA: ALDO + ANP feedback negativ 3) ACTH - efect minor
Aciuni principale: -meninerea echilibrului hidro-electrolitic, - controlul volemiei, TA, echilibrului Na+-K+ rol n meninerea funciilor vitale (life-saving hormone). lipsa ALDO duce la moarte prin oc n 3 zile -2 sptmni. Efecte:1. la nivel renal2. extrarenal3. muchi i nervi
Efecte renale:
la polul apical: permeabilitatea pentru Na+i K+ la polul bazal: activitatea pompei Na+/K+
2. Efecte extrarenale:
Reabsorbia de Na+ i secreia de K+ la nivelul:
Glandelor sudoripare: economisirea NaCl pentru meninerea volemiei - sudaie cu NaCl rol n adaptarea la cald. Glandelor digestive
Hormonii sexuali
Estrogenii asigur decurgerea urmtoarelor pocese: dezvoltarea organelor sferei genitale. dezvoltarea caracterilor secundare (dezvoltarea cartilajelor laringenului, formarea timbrului vocii, dezvoltarea glandelor mamare). apariia instinctul sexual. desfurarea sarcinii i procesului de natere.
Androgenii fiind de natur steroid activeaz la nivelul mecanismului direct, citozolic, acioneaz asupra celulelelor int favornd activarea sintezei DNA. n timpul replicrii i intensificarea transcrierii genelor specifice. Efectul anabolic a testosteronului este cu mult mai mare dect al estrogenilor asigur creterea prului pe fa i corp, formarea timbrului vocei de brbat. mpreun cu foltropina androgenii activeaz spermatogeneza