Do. Dr. Mustafa ASLAN, Uzm. Ecz.

Nilfer ORHAN
Gazi niversitesi Eczaclk Fakltesi Farmakognozi Anabilim Dal
marslan@gazi.edu.tr, nsendogdu@gazi.edu.tr

Obezite Tedavisine Yardmc Olarak Kullanlan Doal rnler

ilo kontrol ve salkl beslenme ile ilgili ilk yazl bilgiler ok eskilere dayansa da, bu amala kullanlabilecek gda ve ilalara olan youn ilgi, 19. yzylda sanayileme sonucu obezitenin yaygnlamas ile balamtr. O

gnden bu gne insanlar, karbonhidrat ieren gdalardan uzak durarak, lahana orbas gibi belirli gdalar tketerek veya nlerine sirke, greyfurt gibi baz eklemeler yaparak kilo kontrol salamaya almlardr.1 Fitoterapi, birok hastalkta ilalarla tedaviye destek olarak veya tek bana

kullanlmakta ve fitoteraptiklere olan ilgi her geen gn artmaktadr. Piyasada suda zlerek kullanlan kuru ekstreler, konsantre bitki ekstreleri, bitkisel karmlar tayan tablet ve kapsller, sulu-alkoll ekstre ve tentrler eklinde birok bitkisel rn bulunmaktadr. Gnmzde 50nin zerinde tek madde/ekstre ieren rn ve 125in zerinde patentli kombinasyon eczanelerde ve eczane dnda (aktarlarda ve internet zerinden) satlmakta ve kilo vermeye alan obezite hastalarna birer sihirli denek gibi sunulmaktadr. Ancak bu amala hastalar tarafndan kullanlan rnlerin ounun etkinlik, gvenilirlik ve kaliteleri hakkndaki bilgiler yetersizdir.2 Bu yazda kilo kontrol amacyla yaygn olarak kullanlan doal rnler tantlacak, etkinlikleri ve gvenilirlikleri yaplm bilimsel almalar nda irdelenecektir. Bu amala kullanlan bitkilerin endikasyonlar ve etkiden sorumlu madde gruplar Tablo 1de gsterilmitir.3

mised say 23 - 24 mays 2010

91

Obezite Tedavisine Yardmc Olarak Kullanlan Doal rnler

Tablo 1: Obezite Tedavisinde Kullanlan Bitkiler ve Etkiden Sorumlu Maddeleri 3

Bitki Ad (Familyas) Amorphophallus konjac (Araceae) Ananas sativus (Bromeliaceae) Betula alba (Betulaceae) Camellia thea (Theaceae) Carica papaya (Caricaceae) Citrus aurantium (Rutaceae) Citrus decumana (Rutaceae) Filipendula ulmaria (Rosaceae) Fucus vesiculosus (Fucaceae) Garcinia cambogia (Clusiaceae) Gelidium amansii (Algae) Ginkgo biloba (Ginkgoaceae) Gymnema sylvestre (Asclepiadaceae) Hieracium pilosella (Asteraceae) Hydrocotyle asiatica (Apiaceae) Ortosiphon stamineus (Lamiaceae) Passiflora incarnata (Passifloraceae) Paullinia sorbilis (Sapindaceae) Phaseolus vulgaris (Fabaceae) Plantago ovata (Plantaginaceae) Rheum officinale (Polygonaceae) Bildirilen Teraptik Endikasyonu Obezite, lipit ve glikoz metabolizmas zerine etkili Sellit, dem, hemoroid Sellit, dem, hipertansiyon, protein metabolizmas zerine etki Obezite, protein metabolizmas zerine etki, sellit Obezite, selulit, sindirim problemleri Obezite Obezite, sellit Sellit, hiperrisemi, guatr, artrit, artroz, dem Obezite, sellit Obezite, lipit ve glikoz metabolizmas zerine etkili Obezite, kabzlk, iritabl kolon, gastrit, diverticulitis Hcre yalanmas, damar hastalklar, hemoroid, varis Obezite, lipit ve glikoz metabolizmas zerine etkili Obezite, sellit, dem, hipertansiyon Sellit, varis, kapiler frajilite, hemoroid Obezite, kilo kontrol, dem, guatr Stres, anksiyete, uykusuzluk, astm, nrovejetatif distoni Obezite, asteni, fiziksel aktivite ve mental konsantrasyonu arttrc Obezite, lipit ve glikoz metabolizmas zerine etkili Obezite, lipit ve glikoz metabolizmas zerine etkili, kabzlk Kabzlk, hemoroid, safra ve karacier hastalklar Sellit, lipit ve glikoz metabolizmas zerine etkili, kabzlk, karacier hastalklar Etkili Maddeler Lif Bromelian Flavonoitler, saponinler, uucu yalar Kafein, tein, teobromin, teofilin, tannik asit Papain Adrenerjik aminler (sinefrin) Lif, flavonoitler, fenilalanin, Salisilik asit trevleri, flavonoitler (spireozit, kersetin) yot, msilaj, fitosteroller, tetraterpenler Hidroksisitrik asit Agar-agar Bioflavonoitler, flavon glikozitleri (kersetin, luteolin) Gimnemik asit Polifenolik asitler (kafeik, klorojenik), tanenler, flavonoitler Asiatik asit, madekasik asit, fitosteroller, flavonoitler, triterpenler, tannik asit Lipofilik flavonlar, potasyum, ortosifonin glikozit Flavonoitler, alkaloitler, steroller, hidroksikumarin Kafein, katein, kolin, tannik asit, Lif Msilaj Ac bileikler, tannik asit, antrakinon glikozitleri Taraksasin, inlin, p-hidroksifenilasetik asit, 3-4 dihidroksisinnamik asit, steroller, triterpenler, flavonoitler, karotenoitler

Taraxacum officinale (Asteraceae)

92

mised say 23 - 24 mays 2010

Tablo 2de ise bitkilerin etki mekanizmalar, etkiden sorumlu maddeleri ve bu maddelerin gnlk kullanm dozlar hakknda bilgi verilmektedir. Tabloda baz maddeler iin iki deer aral bulunmaktadr, bunlardan ilki maddenin tek olarak yer ald preparatlardaki dozu, dieri ise kombinasyon halinde bulunduu preparatlardaki dozudur.3 Obezite tedavisinde yararlanlan bitkilerin etki mekanizmas; a. dorudan etkililer ve b. dolayl yoldan etki gsterenler olarak iki balk altnda incelenecektir.

norefedrin, pseudoefedrin, norpseudoefedrin gibi) sempatik sinir sistemi zerine etkilidir. Yaplan klinik almalarda oral yolla uygulanan 40 mg efedrinin bazal metabolizma hzn arttrd ve termojenezisi uyard kantlanmtr. Efedrin, norepinefrin salverilmesini arttrarak itah azaltr; santral sinir sistemi zerindeki etkisi dkken periferal etkileri dier itah basklayclarna kyasla ok daha fazladr. Ayrca efedrin kalp hzn, kan basncn ve termojenezi de arttrr.4,5

1. Dorudan Etkili Bitkiler

Dorudan etkili bitkilerden ilk gruptakiler metabolizmay uyararak etki gstermektedir. Metabolizmay uyaran bitkiler dier adyla termojenikler, enerji tketimini arttrarak ya ykmn salayan rnlerdir. Yaplan ilk almalarda glisin gibi aminoasitler ve Citrus ekstrelerinin termojenik etkileri incelenmi fakat bunlarn bazal metabolizma hzn yksek oranda arttrmadklar ve etkilerinin ok ksa srd grlmtr. Son 25 ylda yaplan almalar sempatik sinir sistemini (SSS) uyaran bileikler zerine odaklanmtr. Sempatomimetikler; i. noradrenalin (NA) miktarn arttrarak, ii. cAMP dzeyini arttrarak, iii. sinaptik aralktaki NA inhibitrlerini bloke ederek ve iv. NA ykmndan sorumlu fosfodiesterazlar inhibe ederek enerji dengesini kontrol ederler. Termojenezi ve ya yaklmasn arttran etkileri vardr. Metabolizmay uyararak etki gsteren bitkilerden en ok tannanlar deniz zm (kullanm yasaklanmtr), turun, kahve, yeil ay ve krmz biberdir4. Deniz zm, Ephedra (Ephedra sinica): Ma huang (ince) adyla da bilinen deniz zm, Orta Asyada yayl gsteren alms bir bitkidir. Bitkide bulunan efedra alkaloitleri (efedrin,
Efedrin

Efedrin, termojenik etkiyi arttrmak amacyla kafein gibi metilksantinler ile kombine edilmektedir. Kafein, sinaptik aralkta norepinefrinin ykmn azaltr. Yalnz bana efedrin de kafein de belirgin olarak kilo vermeye neden olmaz. Ancak 6 aydan fazla efedrin-kafein kombinasyonu kullanm ile %16ya varan oranda kilo kayb grlebilecei bulunmutur6.

mised say 23 - 24 mays 2010

93

Obezite Tedavisine Yardmc Olarak Kullanlan Doal rnler

Amerikan la ve Gda Dairesi (FDA) yllardr sren tartmalara 2004 ylnda son vermi ve toksik etkileri nedeniyle Ephedra ieren rnlerin kullanmn yasaklamtr7. Kanada da 2002 ylnda obezite tedavisi amacyla pazarlanan Ephedra rnlerinin toplatlmasna karar vermitir (8). Bitki, hipertansiyon, taikardi, kalp krizi, aritmi, fel, psikoz, nbetler ve lm gibi birok ar yan etkiye sebep olabilmektedir9-13. Tm yan etki ve tehlikelerine ramen piyasada Ephedra (20 mg efedrine edeer), kafein ieren guarana, kola meyvas, mate, yeil ay ve hu aac kabuu ekstresi (veya aspirin) kombinasyonlarn ieren tablet ve kapsl formunda rnler satlmaktadr14, 15. Ephedra ve efedrin ieren rnlerin; koroner tromboz, diyabet, glokom, kalp hastalklar, hipertansiyon, tiroid hastalklar, prostat bymesi ve bbrek yetmezliinde kullanm sakncaldr. Monoamin oksidaz inhibitrleri kullanan hastalarn efedrin ieren preparatlar kullanmas hipertansiyon krizlerine sebep olabilmektedir. Siklopropan, halotan ve dier uucu anestezikler, kalp glikozitleri, kinidin, trisiklik antidepresanlar, ergo alkaloitleri, oksitosin kullanan hastalarn efedrin ieren rnleri kullanmamalar gerekir. Fukus, Bladder wrack (Fucus vesiculosus): Bir deniz yosunu olan Fucus vesiculosusun en nemli etken maddesi iyotdur. Deniz yosunlar yksek iyot ieriklerinden dolay tiroid hormonu retimini arttrmakta ve buna bal olarak metabolizmay hzlandrp ya yakmn salamaktadr. Bitkinin talluslarndan hazrlanan preparatlar zayflamaya yardmc olarak pazarlanmakta fakat bitkinin kilo verdirmede etkinliini destekleyen bilimsel alma bulunmamaktadr. Ayrca bitkinin yksek miktarda kullanlmas hipertiroidizme sebep olabilir. Tiroid hastalar ve sodyumdan kanmas gereken hastalar tarafndan kesinlikle kullanmamaldr.3,14,15 Turun, Bitter orange (Citrus aurantium): Turun, Rutaceae familyasndan, ac lezzetli meyvas ile dier narenciye trlerinden kolayca ayrt edilebilen bir aatr. Bitkinin meyvasnda hesperidin, neohesperidin, naringin, tangaretin gibi flavonoidler, uucu ya, furanokumarinlerin yan sra aminler bulunmaktadr.14 Bitkide bulunan sinefrin (= oksidrin) (%0.02-0.35 orannda) ve oktopamin gibi aminler selektif ve agonist etkileri ile sempatomimetik etki gsterirler. Turun ieren gda desteklerinin ou, doz banda 10-40 mg sinefrin iermektedir.16,17

94

mised say 23 - 24 mays 2010

Turun, stimulan etkisinin yan sra tad Sinefrin bergapten gibi furokumarinler nedeniyle sitokrom P450 izoenzim CY3PA4 inhibe ederek ila metabolizmasn etkilemektedir. CY3PA4 inhibisyonu, bu enzimle metabolize olan dekstrometorfan, felodipin ve midazolam gibi ilalarn konsantrasyonu arttrabilir. Ayrca turun meyva suyunun siklosporinin metabolize olmasn da ciddi oranda enBitkinin obezite tedavisindeki etkinlii ile ilgili 1966-2004 yllar arasnda yaplan almalara bakldnda, yaplan 157 aratrmadan sadece 7 tanesinin randomize kontroll klinik alma olduu grlmtr. Bu almalardan 3 tanesinde turun ve efedrin kombinasyonlarnn etkinlii incelenmi, 3nde ise turuncun kilo kayb zerine etkisiz olduu bulunmutur. Geriye kalan tek klinik almada ise; 6 hafta sresince vcut kitle indeksi 25in zerinde olan 23 gnll; plasebo, kontrol ve 975 mg turun (%6 sinefrin), 900 mg sar kantaron (%0.3 hiperisin), 528 mg kafein ieren kombinasyon verilen 3 gruba blnmtr. Sre sonunda turun grubunda %1.5, plaseboda %1.1, kontrol grubunda %0.5 orannda kilo kayb grlmtr. Biyokimyasal parametrelerde, kan basncnda, kalp hz ve elektrogramlarda istatistiksel olarak anlaml deiiklik grlmedii bildirilmitir. Yaplan klinik almalar turun ieren gda desteklerinin kullanldklar dozda kilo vermede etkili olmadn gstermitir. Daha kesin bilgiler elde etmek iin daha fazla gnll zerinde, sadece turun veya sadece sinefrin ieren preparatlarn etkilerinin incelenmesi gereklidir. Turun ekstresini yalnz veya kafein gibi dier stimulanlarla beraber kullanan salkl kiilerde; iskemik ok, taiaritmi, kardiyak arrest, baylma, kalp spazm, myokard enfakts, ventrikler aritmi gibi kardiyotoksik yan etkiler ve lm grlmtr.
16-23

gelledii bilinmektedir.24-27 Turun ve kafein ieren kombinasyonlar elektrokardiyogramdaki QT araln uzatabilir. Bu preparatlar QT araln uzatan dier ilalarla birlikte kullanldnda, kardiyak artimi riski artmaktadr. Bu nedenle hipertansiyon ve kalp hastal gibi kronik hastal bulunanlar tarafndan kullanlmamaldr. Efedrin ve sinefrin tayan rnlerin sporcular tarafndan ok kullanld bilinmektedir ancak bu maddelerin doping testlerinde pozitif sonuca neden olabilei unutulmamaldr.

Kafein ve Kafein Tayan Bitkiler Kafein zerinde, termojenik etkisi nedeniyle kilo kaybna sebep olabilecei dnlerek birok alma yaplmtr. Kafeinin iki ayr mekanizmayla (noradrenalin ykmndan sorumlu fosfodiesterazlar inhibe ederek; serbest ya asidi-trigliserit siklusunu ve glikojen ile glikozun laktata dnm salayan Cori siklusunu uyararak) termojeneze sebep olduu bilinmektedir. Ayrca kafein itah

Kafein

mised say 23 - 24 mays 2010

95

Obezite Tedavisine Yardmc Olarak Kullanlan Doal rnler

da basklamaktadr. Kafeinin deney hayvanlarnda yrtlen almalarda ya yakc olduu bulunsa da, insanlara uzun sreli uygulanmasyla ya yakmnda byk deiiklik grlmemi; bu sonu metabolizmann kafeinin etkilerine kar zamanla duyarszlatn dndrmtr.28 Kafein, gvenilir bir termojeniktir. Yetikinlerde ksa sreli letal dozu gnlk damarii veya oral yolla alnan 5-10 gram olarak hesaplanmtr. Kafein yksek dozda ve uzun sre kullanmda kan basncnda art, nabzda ykselme, arpnt, anksiyete, ba ars, ba dnmesi gibi yan etkilere sebep olabilmektedir.28 Etkinlii konusunda yeterli kant bulunmamasna ramen piyasada zayflama amacyla retilen birok rnde etkiyi arttrmak iin kafein ve kafein ieren (Camellia thea, Paullinia sorbilis vb) bitki ekstreleri kullanlmaktadr. Kafeinin tek bana kullanm dozu n bana 25 mg, kombinasyon halinde kullanlacaksa 32 mgdr.3 Yeil ay, GDETn tea (Camellia thea = C. sinensis): Yeil ay, Camellia sinensis bitkisinin yapraklarnnn topladktan hemen sonra hzla kavrulmas ile elde edilir. Yeil ayda kafeinin yan sra yksek miktarda fenolik bileikler (epikatein, epikatein gallat, epigallokatein, epigallokatein gallat [EGCG], kesretin, mirsetin) bulunmaktadr. Kateinlerin noradrenalini paralayan kateol-Ometil-transferaz (KOMT) enzimini inhibe ederek termojenik etki gsterdii bilinmektedir. Bylece ay hem kafein sayesinde fosfodiestreaz inhibisyonu hem de kateinler sayesinde KOMT inhibisyonu ile termojenik etki gstermekte ve obezite tedavisinde etkili olabilecei dnlmektedir. Ayrca EGCGnin anjiyogenez inhibisyonu ile adipoz dokunun geliimini engelleyebilecei bylece obeziteden korunma ve verilen kilolarn geri aln-

masn nleme amacyla kullanlabilecei bulunmutur.28

Epigallokateingallat (EGCG)

Yaplan bir klinik almada 50 mg kafeinin etkisi yeil ay (50 mg kafein ve 90 mg EGCG ieren) ile karlatrlm, 24 saat sonunda yeil ayn enerji tketimini (%30-40 orannda), termojenezi, ya yakmn ve riner noradrenalin seviyesini plaseboya kar arttrd ancak kafeinin etkisiz kald bulunmutur (14). ki hafta sren baka bir klinik almada 0.4 mg kapsaisin, 625 mg yeil ay ekstresi (125 mg katein ve 50 mg kafein) ve 800 mg tavuk esans ile kombine edilerek hastalara uygulanm ve hastalarn vcut arlklarnda ortalama 0.46 kg d grlmtr.28

96

mised say 23 - 24 mays 2010

Yeil ayn demir emilimini siyah aya gre ok daha az etkiledii bilinmektedir. Hem siyah ay hem de yeil ay kan basncn arttrabilir. Varfarin gibi ilalar kullanan hastalarda yeil ay kateinlerinden tr antiplatelet etkinin artabilecei unutulmamaldr. Yeil ayn alprazolam (lkemizde Xanax isimli preparat mevcuttur), siklosporin, dekstrometorfan, irinotekan ve losartann metabolizasyonunu etkilemedii hayvan deneyleri ile gsterilmitir. Ayrca yeil ayn flurbiprofenin farmakokinetiini etkilemedii klinik almalarla kantlanmtr. Guarana (Paullinia sorbilis = P. cupana): Son zamanlarda piyasaya km rnlerin birounun formlasyonunda Guarana tohumlarnn bulunduu beyan edilmektedir. Guarana, Amazon Havzas, zellikle de Brezilyada yetien trmanc bir bitkidir. Bitkinin tohumlar %2-4.5 orannda kafeinin yan sra az miktarda teofillin ve teobromin tar. Danimarkal bilim adamlarnn 180 obezite hastas ile yapm olduklar ift krl bir almada, 24 hafta sresince Ephedra ile kombine guarana verilen hastalarda belirgin kilo kayb grlmtr. Yaplan ift krl, ok merkezli dier bir klinik almada, Ephedra-Guarana kombinasyonu kullanan hastalarn %54nde santral sinir sistemi zerinde bata huzursuzluk olmak zere baz yan etkiler grlmtr. Ancak bu yan etkiler tedavinin ilk ayndan sonra belirgin olarak azalmtr. Bir dier almada kan basncnda ve kalp hznda ksa sreli art grlrken termojenik etkinin kalc olduu grlmtr.14 Yaplan bu almalarda Guaranann Ephedra ile kombinasyonlar kullanlmtr. Bitkinin etkinlii konusunda kesin bilgi edinebilmek iin yalnz Guarana tohumlarnn etkisinin incelendii klinik almalarn yaplmas gerekmektedir. Bitkini nerilen dozu gnde 3 defa 200 mgdr, 3 gramdan fazla kullanlmamaldr.

Meksika Biberi, Mexican Pepper (Capsicum annuum): Gnmzde zayflama amacyla kullanlan bitkilerden birisi de Meksika biberi adyla bilinen Capsicum annuumdur. Bitkinin meyveleri yksek oranda kapsaisinoidler iermektedir. Bunlar (kapsaisin ve dihidrokapsaisin), krmz bibere yakc tadn veren etken maddelerdir. Yaplan hayvan deneylerinde kapsaisinin doza bal olarak adrenal medulladan kateolamin salverilmesini arttrarak termojenezi arttrd bulunmutur. Bu srete kapsaisine duyarl zel nronlarn rol ald dnlmektedir. Klinik almalarda krmz biberli yemekler yenen bir nn hemen sonrasnda kontrole kyasla vcuttaki enerji tketiminde belirgin art grlmtr. Termojenezdeki art bir -blokr olan propranol ile inhibe olduundan kapsaisinin -adrenerjik stimlasyon ile etki gsterdii dnlmektedir. Kapsaisin enjeksiyon veya oral yolla uygulandnda sempatik sinir sistemini uyarmakta; bu yolla lipit dolamn arttrarak adipoz doku ktlesinde azalmaya sebep olmaktadr. Kapsaisinin uzun sreli etkilerinin incelendii randomize, ift krl plasebo kontroll bir almada 91 obez hastaya 1 aylk diyet uygulandktan sonra plasebo ve gnde 135 mg kapsaisin uygulanan iki grup oluturulmutur. 3 ay boyunca sren deney sonunda kapsaisin uygulanan grupta ya oksidasyonunun artt fakat diyetten sonraki kilo kaybnn plasebodan ok farkl olmad grlmtr. Bunun, ekstre ok ac olduu iin 3 ay boyunca hasta uyuncunun salanamamasndan kaynakland dnlmektedir.4,14,28 Hayvan deneylerinden elde edilen sonulara gre krmz biber ekstresinin; asetil salisilik asit, sefaleksin ve digoksinin absorbsiyonunu azaltabilecei, siprofloksasin ve teofilinin etkinliini art-

mised say 23 - 24 mays 2010

97

Obezite Tedavisine Yardmc Olarak Kullanlan Doal rnler

Kapsaisin

trabilecei, pentobarbital ve fenazonun metabolizasyonunu engelleyebilecei dnlmektedir. Bitkinin etkinlii ve yan etkileri ile ilgili gvenilir bilgilerin elde edilebilmesi iin kapsaml klinik almalar yaplmaldr. Obezite tedavisinde yararlanlan bitkilerden, dorudan etki gsteren ikinci grup; itah etkileyenlerdir. Bu grupta yer alan bitkilerin bir ksm ieriinde yer alan lifler sayesinde barsak fonksiyonlarn dzenlerler. znebilir lifler su ile ierek kitle olutururlar; dier besinlerin emilimini geciktirerek tokluk kan ekerinin artmasn yavalatr ve tokluk hissi meydana getirirler. Diyetle lif almnn arttrlmas ile serum lipit seviyelerinin azald grlmtr. Tm dnyada kabul edilen gre gre, salk iin her n, zellikle meyve ve sebzelerden 30-40 gram kadar lif almak gereklidir. Ancak nerilen bu dozlarda lif almnn kilo vermede pozitif bir etkisinin olmad grlmtr. Dier yandan bu dozun bir miktar fazlasn almakla enerji ihtiyacnn %5 orannda dt kantlanmtr.
3, 29

Amorphophallus konjac bu almalarda kullanlan denek says ok azdr (n = 20-50) ve baz yntem hatalar bulunmaktadr.30-33 Yaplan bir dier almada ise glukomannanlarn etkisiz olduu bulunmutur.34 Sinir otu, Sinirli ot, Psyllium, Ispaghula (Plantago ovata): Bitkinin tohumlar, kilo vermeye yardmc preparatlarn bileiminde oka kullanlmaktadr. Yaplan almalarda tohumlarn msilaj ierii nedeniyle tokluk hissi meydana getirdii grlmtr. Ancak bu etkinin ksa sreli olduu ve bitkinin, klinik almalarda kilo kaybna sebep olabilecek kadar yksek etkili olmad kantlanmtr. Msilaj ieriinin, Tip II diyabet hastalarnda lipit ve glikoz metabolizmasn dzenlese de obezite zerine herhangi bir etki gstermedii belirlenmitir. Tohumlarn yksek miktarda kullanm ikinlik, bulant, diyare gibi gastrointestinal yan etkilere sebep olabilmektedir.2 Dier taraftan, baz doktorlar orlistat tedavisi srasnda grlen (yal fees, gaz vb) yan etkileri nlemek iin psyllium kullanmn nermektedir. Her orlistat almyla beraber 6 gram veya yatmadan nce 12 gram psyllium almnn orlistat kul-

Kilo kontrol amacyla kulla-

nlan, lif ierii yksek bitkilere rnek olarak Plantago ovata (Psyllium) ve Amorphophallus konjac verilebilir. tah etkileyen dier bitkiler ise Garcinia cambogia, Gymnema sylvestre, Hoodia gordoniidir. imdi bu bitkileri tek tek inceleyelim: Amorphophallus konjac Bitkinin toprak alt yumrularndan elde edilen glukomannan polisakkarit yapsnda bir liftir. Yaplan 3 farkl randomize klinik almada glukomannann gnlk 3-4 gr kullanldnda kilo vermeye yardmc olabileceini gstermitir. Ancak

98

mised say 23 - 24 mays 2010

Gimnemik asit I

ounda bu bitkiye yer verilmektedir. Ancak son yllarda obezite hastalar zerinde yaplan randomize ift krl plasebo kontroll almalarda meyve ekstresinin ksa ve uzun sreli uygulamaPsyllium tohumlar larda (3 ay) kilo kaybna sebep olmad ve tokluk hissi yaratmad grlmtr.36-38 lanmna bal gastrointestinal yan etkileri %40 orannda azaltt bulunmutur.35 Glukomannan ve dier lifler oral yolla alnan ilalarn emilimini azaltabilirler. Bu nedenle ila kullanan hastalarn, ilalarn lifli rnlerden 1 saat nce yada 4 saat sonra kullanmalar nerilmelidir.4 Garsinya, Garcinia (Garcinia cambogia): Garcinia meyve ve meyve kabuu ekstrelerinin, tad hidroksisitrik asit (HCA) (%50) nedeniyle; itah basklad, hepatik glikojen sentezini arttrd, sitrat liyaz inhibisyonu ile karbonhidratlarn yalara dnmn ve vcut arl artn engelledii dnlmektedir.4,14 Bu sebeple obezite tedavisi iin retilen gda desteklerinin Gurmar, (Gymnema sylvestre): Gurmar yapraklarnda bulunan gimnemik asit ve dier triterpenik glikozitlerin diyabetik hastalarda kan glukoz seviyesini drd bilinmektedir. Ar karbonhidrat almnn obezitenin sebepleri arasnda yer almasndan tr bitki ekstreleri obezite tedavisinde de kullanlmaktadr. Bu konuda yaplm herhangi bir klinik alma bulunmamaktadr. Gnlk 400 mg dozda yaprak ekstresinin kullanm nerilmektedir. Ekstrenin bildirilen tek yan etkisi tat duyusunu azaltmasdr.14 Hoodya, Hoodia (Hoodia gordonii): Son yllarda kilo verme amacyla kullanlan en popler gda desteklerinden biri de hoodyadr. Bitki Afrikann gneyinde yer alan Kalahari lnde yetien bir kaktstr. Blgede yaayan yerlilerin, uzun sren avlar srasnda alk ekmemek iin hoodya yedii bilinmektedir. Hoodyadan elde edilen ve oksipregnan tipi triglikozit yapsndaki P57 kodlu maddenin itah Hidroksisitrik asit basklayc etkili olduu bulunmutur. Bu madde bitki ekstresinde dk miktarda bulunan mad-

mised say 23 - 24 mays 2010

99

Obezite Tedavisine Yardmc Olarak Kullanlan Doal rnler

Tablo 2: Obezite Tedavisinde Kullanlan Bitkilerin Etki Mekanizmalar, Etkiden Sorumlu Maddeler ve Dozlar3
Etki ekli Etki Mekanizmas Bitki Ad Metabolizmay Uyaranlar Dorudan Etkililer Camellia thea Citrus aurantium Citrus decumana Fucus vesiculosus Paullinia sorbilis Amorphophallus konjac Garcinia cambogia Gelidium amansii tah etkileyenler Gymnema sylvestre Phaseolus vulgaris Plantago ovata Antienflamatuvar Dolayl Yoldan Etki Gsterenler Ananas sativus Betula alba Diretik Hieracium pilosella Ortosiphon stamineus Koleretik, kolagog Nrovejetatif Ven ve kapiller koruyucu, tonik Taraxacum officinale Rheum officinale Passiflora incarnata Ginkgo biloba Hydrocotyle asiatica Etkiden Sorumlu Madde/ler Kafein Sinefrin Total konsantre ekstre yot Kafein Lif Hidroksisitrik asit Agar-agar Gimnemik asit Total fitokompleks Msilaj Bromelian Total flavonoid (hiperozitler) Hidroksisinnamik asit trevleri (klorojenik asit) Potasyum, flavonlar Seskiterpen laktonlar Total konsantre ekstre Total flavonoid Bioflavonoidler Flavon glikozitleri (kersetin, luteolin) Total triterpenler (asiatikozit) Gnlk doz (mg) 36-87 32 0.070-0.080 44-55 1800-2004 208-360 32-60 2100 486 15 992-1800 486-729 540-1620 486-729 112-234* 22-40 2.7-3.6 60 36 1.8 0.9-1.8 600 6.5-60 3.2-5.4 11-18 100-124 1.5-19.8

* FIP nite cinsinden delerden biridir fakat bitkinin itah basklayc etkisinden sorumlu madde olarak izole edilmitir. Kesin etki mekanizmas bilinmemekle beraber, bu bileiin sinir sistemini etkileyerek tokluk hissini oluturduu dnlmektedir. Kilolu fakat salkl P57 gnlllerle yaplan 15 gnlk plasebo kontroll bir klinik almada, Hoodya ekstresi verilen grubun kontrol grubuna gre gnlk kalori ihtiyacnn ve vcut ya miktarnn azald belirlenmitir. almada gnlllerin hi birinde ciddi bir yan etkiye rastlanmamtr. P57 zerindeki klinik almalar Faz II aamasndadr.5,39 Klinik ve toksikolojik almalar tamamlanmadan bitkinin etkinlii ve gvenlii ile ilgili fikir yrtmek doru olmayacaktr.

100

mised say 23 - 24 mays 2010

2. Dolayl Yoldan Etkili Bitkiler

Obezite tedavisinde kullanlan ve dolayl yoldan etki gsteren birok bitki mevcuttur. Bunlardan diretik etki gsterenler, uzun yllar kilo kontroln destekleyici amala kullanlmtr. Ancak yaplan almalarda su kaybnn kilo vermede byk bir etkisinin bulunmad grlmtr. Diretiklerin uzun sreli kullanmnda vcutta dehidratasyon ve sv-elektrolit dengesinde bozukluklarna sebep olabilecei unutulmamaldr.2 Zayflama amacyla uzun zaman kullanlm olan sinameki (Cassia acutifolia, C. angustifolia) barut aac (Rhamnus frangula), sarsabr (Aloe sp.), ravent (Rheum sp.) trleri tadklar antrakinon trevi heterozitler nedeniyle laksatif, prgatif etkili bitkilerdir.2 Gnmzde piyasada ac ehre adyla zayflama amacyla pazarlanan rnlerin ieriklerinde Rhamnus purshiana ve R. catartica bitkileri bulunmaktadr. Bu bitkiler yukarda belirtildii gibi ierdikleri antrakinonlarn laksatif etkisi ile barsaklar boaltarak yiyeceklerin emilimi engeller. Antrakinonlar, kaln barsak mukozasna etki ederek barsak motilitesini ve transportunu arttrrlar, su ve elektrolit sekresyonunu inhibe ederler. Bu etkileri ile dknn yumuamasn ve hzla atlmasn salarlar. Ancak antrakinon tayan bitkilerin spazmodik gastrointestinal rahatszlklar, hipersensitivite reaksiyonlar (kant, rtiker), uzun sreli kullanmnda barsak tembellii ve su-elektrolit dengesi bozukluu yapabilecei unutulmamaldr. Bu durum zellikle potasyum kaybna yol aabilir. Kardiyak glikozitler, diretikler ve adrenal kortikosteroidler ile birlikte alndnda potasyum kayb kardiyak fonksiyon bozukluklarna ve kas zayflklarna neden olabilir. Santral sinir sistemini etkileyen bitkilerden arkfelek (Passiflora incarnata) ve sar kantaron (Hypericum perforatum) nun standardize

ekstreleri stres ve anksiyete nedeniyle beslenme dzeni bozulan kiilerde kullanlabilir.3,5

Obezite Tedavisinde Kullanlan Dier Doal rnler

5-hidroksitriptofan (5-HTP): 5-hidroksitriptofan, L-triptofan ve seratonin arasndaki arac molekllerden biridir. 5-HTP destei kullanm santral sinir sisteminde seratonin seviyesinin artna neden olur. Gnlk 900 mg 5-HTP kullanmnn karbonhidrat tketimini azaltarak doygunluk hissinin daha erken oluumuna neden olduu ve obezite hastalarnda 6 haftadan fazla kullanldnda kilo kaybna sebep olduu grlmtr.40 Uzun sre kullanmndaki etkisi ise bilinmemektedir. Ancak 5-HTPnin gvenilirlii, Eosinophilia myalgia sendromuna sebep olabildii dnldnden tartmaldr. Ayn yan etki nedeniyle 5-HTP prekrsr olan L-triptofan 1990larda yasaklanmtr. Bu nemli yan etkinin sebebi konusunda yeterli bilgi bulunmamaktadr.41 Kitosan, Chitosan: Kitosan, stakoz, yenge ve karides gibi canllarn kabuklarndan elde edilen bir glikozamin polimeridir. Liflere benzer ekilde yalara balanp emilimi engelleyerek etki gsterdii dnlmektedir ancak etki mekanizmas ve etkinlii tam olarak kantlanmamtr. Baz aratrclar, kitosann kalori kstlamal bir diyet ile uyguldnda kilo vermeye yardmc olacan dnmektedir.42-46 Ancak yaplan klinik almalara gre, kalori kstlamas olmadan oral yolla kitosan kullanm kilo vermede etkili olmamaktadr.47-50 Kitosan zerine yaplan almalarn birounda yntem hatalar bulunmaktadr. Yaplan bir meta analiz almasna gre, kitosan plaseboya

mised say 23 - 24 mays 2010

101

Obezite Tedavisine Yardmc Olarak Kullanlan Doal rnler

oranla kilo kaybnda lml etki gstermektedir. Ancak kapsaml dier almalar incelendiinde, 1-6 ay boyunca kullanlan yaklak 0.5 kg kitosann etkisinin ok daha az olduu bulunmutur.51 L-Karnitin, L-Carnitine: L-karnitin karacier ve bbreklerde lizin ve metioninden retilen bir aminoasittir. Besinlerle alnan yalarda bulunan uzun zincirli ya asitlerinin mitokondrilere tanp enerjiye dntrlmesi iin gereklidir. Karnitin eksikliinde besinlerle alnan yalarn birou enerjiye dntrlemez ve vcutta birikerek obeziteye sebep olur. Deney hayvanlaryla yaplm birok almada karnitinin yalarn enerjiye dnmn hzlandrd gsterilmitir. Spor yapan ve yapmayan gnlllerle yaplan bir almada ise karnitin (4g/gn) ve antioksidan (C vitamini, E vitamini, metionin) desteinin, spor yapanlarn egzersiz performansn arttrabilecei belirlenmitir.52 Karnitinin diyare dnda nemli bir yan etkisi bildirilmemitir. Gnmzde krmz biber ekstresi ile kombine preparatlar bulunmaktadr.4 Konjuge Linoleik Asit (KLA), Conjugated linoleic acid (CLA): Konjuge linoleik asit (KLA), linoleik asitin izomerlerinden oluan balca et ve st rnlerinde bulunan ya asitleridir. KLAnn lipoprotein lipaz inhibe ettii, ya hcrelerinin apoptozisini (programlanm hcre lmn) uyararak adipoz dokunun klmesini salad dnlmektedir.49,50 Gnde 0.7-4.5 gram KLA kullanan hastalarn bazlarnda, vcut ya ktlesi belirgin olarak azalrken, kas ktlesinin arttrd grlmtr. Ancak toplam vcut arlnda veya vcut ktle indeksinde azalma gzlenmemitir.
53-58

enerji ihtiyacnda azaltma ve kilo kontrolnn salanmasna sebep olmamaktadr.59 KLAnn uzun sre kullanmnda gvenilirlii tartmaldr. KLAnn trans-10, cis-12 izomerinin abdominal obezite hastalarnda hiperproinslinemi ve inslin direncine sebep olduu konusunda baz bulgular mevcuttur.54,58,60 Hiperproinslinemi, tip II diyabet ve kardiyovakler sistem hastalklar iin bal bana bir risk faktrdr. ou KLA preparat KLA izomerlerini karm halinde tadndan, ayn riski tayp tamayaca bilinmemektedir. 7-Keto Dehidroepiandrosteron: Dehidroepiandrosteron adrenal bezlerden

salglanan steroidal bir hormondur. Dehidroepiandrosteronun (DHEA) bir metaboliti olan 7-ketoDHEA, bazal metabolizmay ve termojenezi arttrd iin vcut gelitirenler ve obezite hastalar tarafndan tketilmektedir. 7-keto-DHEAnn obez bayanlarda ya ve kilo kaybna sebep olduu grlse de uzun sreli kullanmnda gvenilirlii konusunda kant bulunmamaktadr.61 Ayrca 7-ketoDHEA, testesteron ve strojene dntrlemediinden DHEAdan daha gvenilirdir ancak tiroid hormonu seviyelerinde arta sebep olabilecei unutulmamaldr.61-63 Krom, Chromium: Krom eksikliinin diyabet, kilo art ve dier metabolik bozukluklara sebep olduu dlmektedir. Bu nedenle krom, hiperlipidemi, diyabet ve obezite tedavisinde kullanlan minerallerin banda gelir. Kromun diyabet hastalarnda lipit ve glikoz konsantrasyonlarnn drlmesine yardmc olduu birok alma ile kantlanmtr.39,64-66 Ancak kromun kilo zerindeki etkisi ile ilgili bulgular elikilidir. Krom pikolinat ile plasebonun karlatrld bir almaya gre, 72-90 gn kullanmn

KLA al

azaltmakta ve doluluk hissi yaratmaktadr ancak

102

mised say 23 - 24 mays 2010

1.1 kg gibi dk bir kilo kaybna sebep olduu grlmtr. mutur.

68-69 67

kan basnc ve tam kan analizi deerleri llerek karlatrlmtr. ESnin kilo, serum trigliserit seviyesi, ya alanlar ve vcut ya ktlesinde azalmaya sebep olduu grlmtr. Ancak sonular incelendiinde, 12 hafta sonunda hastalardaki kilo kayb dk dozda 1.2, yksek dozda 2.1 kgdr ve deneyden sonraki 4 haftada hastalarn bu kiloyu tekrar aldklar belirlenmitir.71 rn ieriinde bulunan asetik asitin miktar ok nemlidir, %20 nin zerinde asetik asit tayan rnler canl hcreleri iin korozif etkilidir. Bu nedenle 750 mg asetik asit ieren 15 ml ES kullanm iin daha gvenlidir. Konu ile ilgili almalar ve aratrmalar devam etmektedir.72

Ancak yaplan baz almalarda

kromun kilo kayb zerinde etkisiz olduu bulunPiyasada ieriinde krom pikolinat, krom polinikotinat, krom klorr veya kromca zengin maya bulunan farkl preparatlar mevcuttur. nerilen krom dozu gnlk 200-400 gdr. Uzun sreli ve yksek dozda kullanmnda dokuda birikerek DNA ve bbrek hasarna sebep olabilecei konusunda bulgular mevcuttur.5,14 Elma Sirkesi, Apple Cider Vinegar: En ok reklam yaplan rnlerden biri de elma sirkesi (ES) ekstresi preparatlardr. Bu rnlerin bazlarnn ieriinde (asetik asit, sitrik asit, malik asit, beta karoten, pektin, potasyum vb. mineraller bulunan) elma sirkesinin yansra krom, soya lesitini, B vitaminleri de bulunmaktadr. ESnin tad asetik asit nedeniyle mide asiditesini arttrarak, asit azl nedeniyle yaanan sindirim problemlerini zebildii bilinmektedir. Ayrca tip I diyabetli 10 hasta ile yaplan bir klinik almada, iki hafta sresince her sabah 30 ml ES ien hastalarn gastrik boalma hznn arttrd ve gastroparez ikayeti olan hastalarda kullanlabilecei bulunmutur.70 Kondo ve arkadalar tarafndan yaplan klinik almalarda elma sirkesinin kan basncn, kolesterol ve tokluk kan ekerini drd kantlanmtr. Ayn grubun 155 hasta zerinde yrtt klinik alma, elma sirkesinin obezite zerindeki etkisini aratran ilk ve tek bilimsel almadr. ift krl, plasebo kontroll bu almada, 3 hafta kontrol altnda tutulan hastalara sonraki 12 hafta boyunca plasebo ve ES uygulamas yaplmtr. ES uygulamas gnde 15 ml (750 mg asetik asit) ve 30 ml (1500 mg asetik asit) ES ieren sv hastalara iilerek yaplmtr. Deney ncesi, deney sresince ve deneyden sonraki 4 hafta boyunca hastalarn kilo, vcut ya oran, vcut ktle indeksi, viseral ve subkutan ya alanlar,

Sonu
Obezite, gelimi ve gelimekte olan lkeler iin nemli salk sorunlarndan biridir. Hi phe yoktur ki, obezite tedavisinin en etkin yolu, diyet ve spordur. Ancak obezite hastalar bir hekim veya diyetisyenden yardm almadan, gnlk yaam ekillerini ve beslenme alkanlklarn deitirmeden bir takm kimyasal veya bitkisel kaynakl rn kullanarak zayflama yolunu semektedirler. Toplumda, doal olan ve zellikle bitkilerden elde edilen rnlerin zararsz olduu dncesi yaygndr. Gnmzde, geleneksel tedavi sistemlerinde kullanlan veya invitro almalar ve invivo hayvan deneylerinde etkili bulunan bitkilerden hareketle zayflamaya yardmc ok sayda rn retilip gda destei olarak pazarlanmaktadr. Son yllarda yaplan invivo ve invitro almalarda birok bitki ekstresinin ya ve karbonhidrat metabolizmasn deitirerek kilo kontroln salama potansiyeline sahip olduu bulunmutur.1 Efedra trlerinin etkinlii kantlansa da ortaya kan ciddi yan etkiler sebebiyle, bu bitkiyi veya ekstrelerini tayan rnler FDA tarafndan

mised say 23 - 24 mays 2010

103

Obezite Tedavisine Yardmc Olarak Kullanlan Doal rnler

yasaklanmtr. Bunun yerine ierdii sinefrinden dolay turun ekstrelerini ieren preparatlar retilmeye ve kullanlmaya balanmtr. Kafein ve kafein tayan bitkiler uygun dozda kullanldklarnda kilo kontrolne yardmc olabilirler. Yeil ay ierdii epigallokateingallat ve kafein nedeniyle ya metabolizmasn arttrarak ve kilo kontrolne yardmc olmaktadr. Meksika biberi adyla bilinen ve iinde kapsaisin bulunan preparatlar da termojenezisi artrrrlar ve kilo kontrollne destek olabilirler. Hoodia gordoniiden elde edilen P57 kodlu madde, klinik almalardan Faz II aamasna kadar ilerlemitir. almalar henz tamamlanmad halde Hoodya ekstresi ieren birok rn piyasada zayflama amacyla pazarlanmaktadr. Bitkiler dnda kullanlan doal desteklerden krom en popler rnlerden biri olsa da uzun sreli kullanm hakknda yeterli bilgi bulunmamaktadr. Karnitin yalarn enerjiye dnmn hzlandrmakta ve zellikle spor yaparak zayflamaya alan kiilere yardmc olabilmektedir. Ancak kullanm dozu (4gr/gn) yksektir. Konjuge linoleik asit, glukomannan, psyllium ve bunun gibi birok rn hakknda almalar ve tartmalar hala devam etmektedir.2 Yukarda detayl olarak tartlan rnlerden birou zerinde yaplm olan klinik almalarda elikili sonular elde edilmitir. Bunun en temel sebebi klinik almalarda farkl ve standardize edilmemi ekstrelerin kullanlm olmasdr. Bu nedenle obezite tedavisine destek olarak kullanlan bitkilerlerin standardize ekstrelerinin kullanld ve ok sayda hastann yer ald ileri klinik almalarn yaplmasna ihtiya bulunmaktadr. Gnmzde tm dnyada yaygn olarak satlan bu rnler zerinde yaplan analiz almalarnda etiket bilgilerinde yer almad halde eklenmi olan kimyasallar ve dier bitkilerin bulunduu

tespit edilmitir. FDAnn 2008 ylnda yapt aklama kilo kontrol amacyla kullanlan 28 markal rnn tehlikeli olduu aklanmtr, 2009da gncellenen listede bu say 61e ykselmitir. in bata olmak zere Uzakdou lkelerinden ithal edilen zayflama ve kilo kontrol amacyla nerilen, gda destei olarak Tarm Bakanlndan ruhsatlandrlan birok rnde sibutramin, rimonabant, fenitoin ve fenolftalein gibi kimyasallara rastlanmtr. Sibutramin, etkinlii bilinen bir madde olsa da izinsiz ve etikette bildirilmeden, kullanlmas gerekenin ok zerindeki miktarlarda rnlerde yer almaktadr. Kald ki bu maddenin kullanm ciddi toksik etkiler nedeniyle getiimiz gnlerde Salk Bakanl tarafndan yasaklanm ve bu maddeyi tayan rnler eczanelerden geri ekilmitir. Rimonabant lmlere sebep olduu iin FDA tarafndan kullanmna izin verilmemi, fenolftalein laksatif etkisi bilinen, fenitoin ise antikonvlzan olarak kullanlan bir etken maddedir. Bu gibi kimyasallarn eklendii rnler ciddi anlamda hasta saln tehdit etmektedir. lkemiz ve dnyadaki durumu birlikte incelersek, piyasada bulunan rnler hakknda neride bulunmann ne kadar g olduu grlmektedir. Obezite tedavisinde destek olarak bavurulan doal rnlerin ounun etkinlikleri hakknda yeterli bilimsel klinik alma ve kant bulunmamakta, Tarm Bakanlnca ruhsat alm olanlarn gvenilirlik ve kaliteleri hakknda fikir sunulamamaktadr. Eczanelerde satlan ve Salk Bakanl tarafndan ruhsatlandrlm yeil ay ve kola ekirdei ekstresi ieren, siyah zm ekirdei ekstresi ve krom ieren standardize edilmi rnler ise daha gvenilir rnlerdir. Hastalar, Salk Bakanlnca ruhsatlandrlm ve sadece eczanelerde satlmasna msaade edilen rnleri tercih etmelidir.

104

mised say 23 - 24 mays 2010

Kaynaklar:
1. 2. 3. 4. 5. Mermel V,L. Trends Food Sci & Tech 2004;15: 532-540. Saper RB, et al. Am Fam Physician 2004;70 (9):1731-8. Moro CO, Basile G. Fitoterapia 2000;71:73-82. Hofbauer KG et al. 2004. Pharmacotherapy of obesity:options and alternatives. CRC Press, London,UK. Therapeutic Research Faculty, Natural Medicines in the Clinical Management of Obesity, Natural Medicines Comprehensive Database, http://www.naturaldatabase.com/ 6. 7. 8. Dickerson L, Carek PJ. Am Fam Physician 2000; 61:2131-43. Food and Drug Administration, HHS. Fed Regist 2004;69:6787-6854. Health Canada requests recall of certain products containing ephedra/ephedrine. Health Canada Online 2002. www. hc-sc.gc.ca/english/protection/warnings/2002/2002_01e. htm 9. Vahedi K, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatr 2000;68:112-3. 10. Doyle H, et al. BMJ 1996;313:756. 11. FDA. Proposed rule: Dietary supplements containing ephedrine alkaloids www.fda.gov. 12. Haller CA, et al. N Engl J Med 2000;343:1833-8. 13. Jacobs KM, et al. Psychosomatics 2000;41:58-62. 14. Yuan CS, Bieber EJ. 2003. Textbook of complementary and alternative medicine. Publishing Group, New York, USA. 15. Allison DB., et al. Crit Rew Food Sci Nutr, 2001; 41 (1): 1-28. 16. Calapai G, et al. Fitoterapia 1999;70:586-92. 17. Penzak SR, et al. J Clin Pharmacol 2001;41:1059-63. 18. Keogh AM, et al. Br Med J 1985;291:940. 19. Nykamp DL, et al. Ann Pharmacother 2004;38:812-6. 20. Nasir JM, et al. Mayo Clin Proc 2004;79:1059-62. 21. Firenzuoli F, et al. Phytomedicine 2005;12:247-8. 22. Gange CA, Madias C, Felix-Getzik EM, et al. Mayo Clin Proc 2006;81:545-8. 23. Jordan S, et al. Canadian Adverse Reaction Newsletter 2004;14:3-4. 24. Malhotra S, et al. Clin Pharmacol Ther 2001;69:14-23. 25. Penzak SR, et al. J Clin Pharmacol 2002;42:1165-70. 26. Edwards DJ, et al. Clin Pharmacol Ther 1999;65:237-44. 27. Di Marco MP, et al. Life Sci 2002;71:1149-60. 28. Diepvens K., et al. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2007; 292:77-85. 29. Pittler MH, et al. Am J Med 2001;110:724-30. 30. Livieri C, et al. Pediatr Med Chir 1992;14:195-8. 31. Vita PM, et al. Minerva Med 1992;83:135-9. 32. Walsh DE, et al. Int J Obes 1984;8:289-93. 33. Cairella M, et al. Clin Ter 1995;146:269-74. 34. Vido L, et al. Padiatr Padol 1993;28:133-6. 35. Cavaliere H, et al. Int J Obes Relat Metab Disord 2001;25:1095-9. 36. Heymsfield SB, et al. JAMA 1998;280:1596-600.

37. Westerterp-Plantenga MS, et al. Int J Obesity 2002;26:8702. 38. Kovacs EM, et al. Int J Obes Relat Metab Disord 2001;25:1087-94. 40. Cangiano C, et al. Am J Clin Nutr 1992;56:863-7. 41. Johnson KL, et al. J Rheumatol 1999;26:2714-7. 42. Giustina A, et al. Acta Toxicol Ther 1995;16:199-214. 43. Colombo P, et al. Acta Toxicol Therap 1996;17:287-302. 44. Macchi G. Acta Toxicol Ther 1996;17:303-20. 45. Sciutto AM, et al. Acta Toxicol Ther 1995;16:215-29. 46. Veneroni G, et al. Acta Toxicol Ther 1996;17:53-70. 47. Pittler MH, et al. J Clin Nutr 1999;53:379-81. 48. Wuolijoki E, et al. Methods Find Exp Clin Pharmacol 1999;21:357-61. 49. Ho SC, et al. Singapore Med J 2001;42:6-10. 50. Mhurchu CN, et al. Int J Obes Relat Metab Disord 2004;28:1149-56. 51. Ni MC, et al. Cochrane Database Syst Rev 2005; (3):CD003892. 52. Youn-Soo C. Asia Pac J Clin Nutr 2008;17 (S1):306-308 53. Smedman A, et al. Lipids 2001;36:773-81. 54. Riserus U, et al. Diabetes Care 2002;25:1516-21. 55. Blankson H, et al. Nutr 2000;130:2943-8. 56. Gaullier JM, et al. Am J Clin Nutr 2004;79:1118-25. 57. Mougios V, et al. J Nutr Biochem 2001;12:585-94. 58. Riserus U, et al. Am J Clin Nutr 2004;79 (6 Suppl):1146S-8S. 59. Kamphuis MM, et al. Eur J Clin Nutr 2003;57:1268-74. 60. Riserus U, et al. Diabetologia 2004;47:1016-9. 61. Colker CM, et al. Journal of Exercise Physiology online, 2 (4), October 1999. 62. Lardy H, et al. Proc Nat Acad Sci USA 1995;92:6617-9. 63. Davidson MH, et al. Experimental Biology 98, April 19-22, 1998. 64. Hallmark MA, et al. Med Sci Sports Exerc 1996;28:139-44. 65. Anderson RA, et al. Diabetes 1997;46:1786-91. 66. Rabinovitz H, et al. Int J Vitam Nutr Res 2004;74:178-82. 67. Pittler MH, et al. Int J Obes Relat Metab Disord 2003;27:522-9. 68. Trent LK, et al. J Sports Med Phys Fitness 1995;35:273-80. 69. Volpe SL, et al. J Am Coll Nutr 2001;20:293-306. 70. Hlebowicz J, et al. BMC Gastroenterology 2007; 7 (46). 71. Kondo T, et al. Biosci Biotechnol Biochem 2009;73 (8):18371843. 72. Hill LL, et al. J Am Diet Assoc 2005 Jul;105 (7):1141-4.

mised say 23 - 24 mays 2010

105