www.medicacentar.

info

Medica Centar
privatna ginekolosko-akuserska ordinacija
Novosadska 1/c, Nis, Srbija

tel: 018-249-178; 064-295-1004

http://www.medicacentar.info

CITOKINI I FUNKCIJA TESTISA

ULOGA CITOKINA U FUNKCIJI TESTISA

Dokazi o povezanosti testikularne funkcije i inflamatornih oboljenja mogu se

naci u radovima starijeg i novijeg datuma. Poznato je da su inflamatorna
oboljenja udruzena sa znacajnim skokom tkivne i serumske koncentracije
proinflamatornih citokina koji mogu znacajno uticati na proces steroidogeneze i
spermatogeneze. Saznanja o ulozi citokina u procesima steroidogeneze i
spermatogeneze za vreme patoloskih stanja nedvosmisleno su ukazala na
ulogu ovih faktora u fizologiji testikularne funkcije. Citokini se u tom smislu
pojavljuju kao faktori rasta, diferencijacije i apoptoze. Osim toga, citokini mogu
znacajno uticati na funkcionisanje osovine hipotalamus-hipofiza-testisi (H-H-T) i
na taj nacin dopuniti svoje efekte na reproduktivnu funkciju testisa.

Spermatogeneza je kontinuirani proces koji se odvija iza krvnotestikularne

barijere. Sekvestriranost ovog procesa je najverovatnije nametnula razvijanje
kontrolnih mehanizama "zastite" spertogenog loze (epitela) od sopstvenog
imunskog sistema koji pocivaju na parakrinim i autokrinim faktorima. Pored
neosporne uloge FSH i androgena kao regulatornih faktora, kontrolni
mehanizmi spermatogeneze najvecim delom pocivaju na ulozi parakrinih faktora

www.medicacentar.info 1
www.medicacentar.info

kao sto su faktori rasta i citokini koji uglavnom poticu iz epitela reproduktivnog
kanala, makrofaga, imunskih celija, Leydigovih i Sertolijevih celija. Ukoliko zelite
da saznate vise o povezanosti muskog steriliteta sa autoimnskim mehanizmima
www.medicacentar.info/Testisi.htm

IMUNO-ENDOKRINA KONTROLA FUNKCIJE LEYDIGOVIH CELIJA

Leydigove celije su centralno mesto produkcije androgena. Uzimajuci u obzir

cinjenicu da Leydigove celije nisu izolovane krvno-testikularnom barijerom, nije
tesko zakljuciti da faktori kontrole androgeneze Leydigovih celija mogu poticati iz
samog intersticijuma testisa kao i ostalih endokrinih zlezdi. Biosinteza
testosterona kao najvaznijeg androgena Leydigovih celija primarno je pod
kontrolom LH i usko je povezana sa funkcionisanjem citave H-H-T osovine. Posle
vezivanja sa specificnim receptorom LH stimulise sintezu cAMP u Leydigovim
celiama. Nakon ovog intracelularnog signala sledi aktivacija cAMP zavisnih
protein kinaza. cAMP stimulise androgenezeu putem dva mehanzma: (i)
mobilizacija i aktivacija transporta holesterola, sto se dogadja u intervalu od
svega nekoliko minuti i (ii) dugotrajna ekspresija gena steroidogenetskih enzima.
Ovaj efekat se ocitava tek nekoliko sati nakon pristizanja LH signala (1).

Danas je vecina autora saglasna u misljenju da proinflamatorni citokini snazno

inhibisu gonadotropinima i cAMP-om posredovanu androgenezu u Leydigovim
celijama. Citokini koji su najcesce udruzeni sa bakterijskim i virusnim
zapaljenjskim oboljenjima su IL-6, TNF, IL-1, IL-2 i IFN-g. Svi navedeni citokini,
izuzev IL-6, inhibisu cAMP-om posredovanu androgenezu u Leydigovim
celijama, kao i ekspresiju enzima neophodnih za proces androgeneze (2,3).

INTERAKCIJA MAKROFAGA I LEYDIGOVIH CELIJA

Kao sto je vec receno, u imunoloskom smislu testis predstavlja "priviligovani

organ". Iz ovih razloga alotransplantat ili ksenotransplantat prezivljavaju duze ako
se implantiraju u tkivo testisa u odnosu na transplantate koji su implantirani u npr.
poprecnoprugastu muskulaturu (u imunoloskom smislu "nepriviligovan organ" sto
znaci da nije osepariran tzv. krv-organ barijerom) (4).

Testikularni makrofazi cine oko 25% celija intersticijuma testisa. Makrofazi

intersticijuma testisa (MIT) su veoma slicni makrofazima ostalih tkiva,
eksprimiraju MHC molekule klase II, mogu da vrse fagocitozu i eksprimiraju Fc
receptor. Nakon antigenske stimulacije MIT sekretuju IL-1 i ostale
proinflamatorne citokine, osim toga stimulisani MIT povecavaju broj eksprimiranih
kostimulatornih molekula (5,6). Urodjeni nedostatak MIT kod nekih sojeva miseva
dovodi do teskih poremecaja u razvoju testisa, funkcionisanju Leydigovih celija i
spermatogeneze. Leydigove celije i makrofazi intersticijuma testisa pokazuju
blisku anatomsku povezanost, koja nedvosmisleno ukazuje na aktivnu
komunikaciju izmedju ovih celija. U osnovi ove komunikacije najverovatnije su
sadrzani neki od regulatornih mehanizama Leydigovih celija (6). Na Leydigovim

www.medicacentar.info 2
www.medicacentar.info

celijama testisa pacova otkrivene su tzv. "membransko-citoplazmatske digitacije"

koje nalezu na "membarnsko-citoplazmatske" invaginacije makrofagalnih celija
intersticijuma testisa. Ovaj vid "fizicke" povezanosti MIT i Leydigovih celija
ukazuje i na njihovu blisku funkcionalnu povezanost (6). Osim toga, paralelno sa
Leydigovim celijama, MIT podlezu morfoloskim i funkcionalnim promenama za
vreme razvoja testisa i to narocito u vreme puberteta (7). Leydigove celije
eksprimiraju receptore za mnoge citokine i to pretezno one citokine koje luce MIT
i ostale imunske i neimunske celije intersticijuma testisa (8).

Nedavno su otkrivene neke specificnosti MIT u odosu na makrofage ostalih tkiva

i pretpostavlja se da ove specificnosti cine osnovu aktivne komunikacije sa
Leydigovim celijama. Iako je dokazano da MIT mogu sekretovati citokine kao sto
su IL-1, IL-6, TNF-a, GM-CSF i sl., sposobnost njihovog odgovora na antigensku
stimulaciju je znacajno niza od npr. odgovora peritonealnih makrofaga. Osim
toga, MIT odgovaraju na antigensku stimulaciju nesto drugacijim “setom” citokina
u odnosu na peritonealne makrofage (9). Neuobicajena pojava za makrofage
ostalih tkiva, je da MIT eksprimiraju receptore za FSH, kao i da FSH ima uticaja
na citokinsku aktivnost MIT (10). Ekspresija kostimulatornih liganda B7-1 i B7-2
je znatno slabija kod MIT nego kod makrofaga ostalih tkiva, sto ukazuje na
cinjenicu da MIT mogu indukovati T celijsku anergiju ili cak deleceiju specificnih
klonova T limfocita (11). Ove specificnosti MIT pomazu u odrzavanju imunske
tolerancije u odnosu na testikularni epitel, ali u isto vreme to znaci da poremecaj
funkcije MIT moze biti odgovoran za autoimunski orhit, ostecenje spermaticne
loze, slabije parametre spermograma i konacno sterilitet muskaraca. Ukoliko
zelite da saznate vise o povezanosti muskog steriliteta sa autoimnskim
mehanizmima www.medicacentar.info/Testisi.htm

Citokini kao sto su IL-1 i TNF-a, sekretovani od strane MIT, mogu dostici veoma
visoke koncentracije u mikrookolini Laydigovih celija i na taj nacin znacajno
doprineti usporavanju androgeneze. Osim MIT, IL-1 i IL-6 izlucuju i Sertolijeve
celije koje takodje mogu doprineti mehanizmu citokinske kontrole androgeneze
(12). Istrazivanja na animalnim modelima su pokazala da injekcija
lipopolisaharida gram negativnih bakterija (LPS) direktno aplikovana u testis
aktivira MIT, dovodi povecanja produkcije proinflamatornih citokina i znacajnog
pada produkcije testosterona, kao i njegove serumske koncentracije (6,12). Osim
parakrine regulatorne funkcije citokina u kontroli androgeneze, dokazana je
sekrecija IL-1, TNF-a i IL-6 iz samih Leydigovih celija, sto ukazuje na postojanje
autokrinih mehanizama citokinske kontrole androgeneze o kojoj se vrlo malo zna
(12,13).

EFEKTI CITOKINA NA FUNKCIJU LEYDIGOVIH CELIJA

Iako jos uvek postoje neka neslaganja oko efekta IL-1 na androgenetski aparat
Leydigovih celija, vecina autora se slaze da IL-1 snazno inhibise LH/hCG i/ili
cAMP stimulisanu sintezu i sekreciju testosterona (13). IL-1 posredovana
inihibicija androgeneze je najvecim delom uslovljena blokiranjem aktivacije

www.medicacentar.info 3
www.medicacentar.info

inducibilnih citohrom P450 enzima cija je uloga u sintezi polnih hormona

presudna, dok ekspresija bazalnih vrednosti konstitutivnih izoformi ovih enzima
nije zavisna od IL-1 (14).

TNF-a je jedan od najpotentnijih citokina kada je u pitanju njihov uticaj na

intenzitet androgeneze. Iako neki autori smatraju da TNF-a stimulise
steroidogenezu, vecina autora ubraja TNF-a u snazne inhibitore produkcije
testosterona. Istrazivanja sprovedena na animalnim modelima, kao i in vitro
istrazivanja na izolovanim Leydigovim celijama i MA-10 tumorskim Leydigovim
celijama ukazuju na to da TNF-a inhibise androgenezu cak i onda kada je ona
stimulisana putem hCG. Osnovni mehanizam inhibitorne akcije TNF-a je
supresija ekspresije gena steroidogenetskih enzima i snizavanje cAMP u
Leydigovim celijama. TNF-a kao i IL-1 nema uticaja na bazalnu ekspresiju
steroidogenetskih enzima (15).

IL-2 snazno stimulise osovinu H-H-nadbubrezne zlezde. Rezultati ove stimulacije

se ogledaju u povecanju sekrecija ACTH i glukokortikosteroida nadbubreznih
zlezdi. Povecane vrednosti ovih hormona znacajno suprimiraju izlucivanje
gonadotropina, kao i androgenezu u Leydigovim celijama. IL-2 pokazuje i
direktne inhibitorne efekte na androgenezu u Leydigovim celijama. Slicno IL-1 i
TNF-a, IL-2 inhibise androgenezu na nivou enzimskog kompleksa P450 (16).
Pacijenti oboleli od raka koji su leceni visokim dozama IL-2 pokazuju veoma
niske serumske koncentracije testosterona, bez obzira na starosnu dob i
lokalizaciju primarnog procesa (17). Uzimajuci u obzir da povecana IL-2 aktivnost
rezultuje skokom serumskih i tkivnih koncentracija ostalih proinflamatornih
citokina kao sto su IL-1, TNF-a i IFN-g, jedan deo inhibitornih efekata IL-2 na
androgenezu svakako se ostvaruje posredovanjem ostalih proinflamatornih
citokina (16,17,18).

Interferoni (IFN-a, IFN-b i IFN-g) nemaju direktnog uticaja na hipofizu i izlucivanje

gonadotropina, ali efikasno suprimiraju sintezu testosterona u Leydigovim
celijama cak i onda kada je ona stimulisana prisustvom hCG. Mehanizam akcije
IFN se zasniva na blokiranju transporta holesterola u mitohondrije Leydigovih
celija, kao i na supresiji aktivnosti pojedinih enzima iz kompleksa P450 (19).
Istrazivanja sprovedena na ljudima su pokazala da su virusne infekcije najcesce
udruzene sa porastom serumske i tkivne koncentracije IFN i znacajnim padom
serumske koncentraceije testosterona (20). Osim klasicnih proinflamatornih
citokina, inhibitorne ucinke na androgenetsku aktivnost Leydigovih celija
pokazuju i neki antiinflamatorni citokini poput TGF (a, b1, b2 i b3). TGF-b inhibise
androgenezu na nivou LH receptora, smanjujuci njihov broj i osetljivost za LH
(21).

EFEKTI ANDROGENA NA IMUNSKI SISTEM

Nekoliko znacajnih studija sprovedenih na animalnim i humanim modelima

potvrdile su zapazanje da jedinke muskog pola imaju znacajno slabiji imunski

www.medicacentar.info 4
www.medicacentar.info

odgovor od jedinki zenskog pola. Najverovatnije iz ovih razloga incidenca

oboljevanja od infektivnih bolesti i malignih tumora je znatno veca medju
pripadnicima muskog pola. Nasuprot ovome, incidenca autoimunskih oboljenja je
veca kod pripadnica zenskog pola. Najveci broj autora se slaze oko pretpostavke
da su razlike u miljeu steroidnih polnih hormona i njihovom ritmu emitovanja
odgovorne za znacajne razlike u kvalitetu i kvantitetu imunskog odgovora
izmedju jedinki muskog i zenskog pola (22,23).

Veza izmedju serumskog nivoa testosterona i tezine reumatoidnog artritisa, jasno

je ukazala na znacajne imunsupresivne efekte ovog hormona. Naime, osobe sa
niskim nivoom sermskog testosterona znatno cesce oboljevaju od reumatoidnog
artritisa i to u tezim formama. In vitro istrazivanja su pokazala da testosteron
snazno inhibise produkciju IL-1 od strane monocitnih celija periferne krvi (23,24).
Dihidrotestosteron inhibise produkciju IL-4, IL-5 i IFN-g cak i onda kada su
periferni limfociti stimulisani mitogenima sto ukazuje na regulatornu ulogu
androgena u procesu razvijanja imunske reakcije (25). Androgeni su poznati i
kao faktori involucije timusa uslovljavajuci gubitak mase timusa na racun
smanjenja broja limfocita u kortikalnoj zoni. Nasuprot ovome, hiperplazija timusa i
uvecanje njegove mase je uobicajeni nalaz kod kastriranih zivotinja i ljudi (26).

Oplodjnje nije "sudar" spermatozoida i jajne celije vec mnogo vise od toga.

Kliknite ovde da vidite film:

www.medicacentar.info/movies/oplodjenje.wmv

ULOGA CITOKINA U SPERMATOGENEZI

Kontrola procesa spermatogeneze pored gonadotropina i androgena ukljucuje i

parakrine faktore kao sto su faktori rasta i citokini. Proces spermatogeneze
sisara se sastoji iz tri faze: mitoticka proliferacija spermatogonija, mejoticka
redukcija broja hromozoma i maturaciona faza do zrelih spermatozoida. U svakoj
od navedenih faza citokini imaju ulogu faktora rasta i/ili faktora diferencijacije i
maturacije spermatozoida (1,22).

Sekrecija IL-1a od strane Sertolijevih celija je u tesnoj vezi sa njihovom

fagocitnom funkcijom. Naime, produkcija i sekrecija IL-1a od strane Sertolijevih
celija je uvek povecana kada postoji fagocitna aktivnost ovih celija (5,6,8).
Seminiferni epitel kao i Sertolijeve celije sekretuju IL-6 kao odgovor na prisustvo
FSH, mada je dokazana i bazalna produkcija ovog citokina od strane navedenih

www.medicacentar.info 5
www.medicacentar.info

celija (27). Egzogeni IL-6 inhibise spermatogenezu i to uglavnom mehanizmom

inhibicije sinteze DNK u mejotickoj fazi ciklusa (28).

De i sar. (29) su pokazali da spermatociti iz faze pahiten i okrugle spermatide

eksprimiraju mRNA za TNF-a, dok Sertolijeve celije eksprimiraju receptore za
TNF-a (8,29). Ovi podaci bi mogli ukazati na aktivnu citokinsku komunikaciju
izmedju celija spermatozoidne loze i Sertolijevih celija. Celije ranih faza
spermatogeneze ne samo da sintetisu TNF-a vec i eksprimiraju receptor za TNF-
a. Aktivacija ovih receptora po dozno zavisnom modelu suprimira ekspresiju Fas
liganda i na taj nacin odlaze apoptozu germinativnih celija sprematozoidne loze
(30).

Produkcija IFN-a i b od strane Sertolijevih celija je takodje potvrdjena, dok IFN-g

produkuju samo spermatide u ranoj fazi razvoja (31). Medjutim, tretman miseva
IFN-g dovodi do atrofije testisa, smanjenja zapremine ejakulata, abnormalne
morfologije spermatozoida, smanjenja broja spermatozoida u ejakulatu i
smanjenom fertilnoscu tretiranih miseva (32). Iz ovih razloga vrlo je razumno
aplikovati antiinflamatornu terapiju u cilju poboljsanja parametara spermograma.
Postoje studije koje potvrdjuju opravdanost ovakvog pristupa u lecenju slabih
parametara spermograma. Ukoliko zelite da saznate vise o tome -
www.medicacentar.info/Testisi.htm

Koncentracija EGF u serumu infertilnih muskaraca je znacajno niza od

koncentracije ovog citokina u serumu fertilnih muskaraca. Serumska
koncentracija EGF je u direktnoj korelaciji sa parametrima spermograma kao sto
su zapremina ejakulata, pokretiljivost i broj spermatozoida. Osim toga, utvrdjena
je i korelacija koncentracije serumskog EGF sa serumskom koncentracaijom
hormona kao sto su testosteron, LH i FSH (vidi grafikon) (33). Istrazivanja
sprovedena na tzv. knock out EGF deficijentnim misevima su pokazala kljucnu
ulogu EGF za proces spermatogeneze. Naime, EGF deficijentni misevi su
infertilni, zbog potpunog izostanka spermatogeneze (34). Isti autori su na
potpuno drugacijem eksperimentalnom modelu ponovo dokazali neophodnost
prisustva EGF za odvijanje spermatogeneze. U eksperimentu sa pacivima kojima
su hirurskim putem odstranjene pljuvacne zlezde dokazana je znacajno niza
koncentracija serumskog EGF uz ozbiljno kompromitovanje spermatogeneze.
Tretman ovih zivotinja EGF popravlja spermatogenezu skoro do fizioloskih
granica (34). Ovi interesantni podaci su otvorili prostor za nove spekulacije oko
mogucih imunopatoloskih mehanizama orhitisa i muskog steriliteta kao
komplikacije parotitisa (zauske).

Spermatogeneza je u istoj meri zavisna od prisustva Platelet-derived growth

factor (PDGF) kao i od EGF. Kod PDGF deficijentnih miseva je nadjeno znacajno
smanjenje volumena testisa, drasticno smanjenje broja Leydigovih celija i zastoj
u procesu spermatogeneze. Rekonstrukcija soja PDGF deficiejntnih miseva
ukrstanjem sa divljim misevima rezultuje normalizacijom produkcije PDGF,

www.medicacentar.info 6
www.medicacentar.info

normalnim volumenom testisa i broja Leydigovih celija, kao i normalnim

odvijanjem spermatogeneze (35).

AUTOIMUNSKA OBOLJENJA TESTISA

Testisi svoj razvoj dovrsavaju za vreme postnatalnog zivota, a spermatogeneza

pocinje za vreme puberteta, tako da iz ovih razloga imunski sistem nije u prilici
da "upozna" novonastale celije, njihove antigene i faktore regulacije ovih
procesa, kao self antigene. Bez obzira na cinjenicu da fetalna imunska
tolerancija (IT) nije uspostavljena na mnoge antigene adultnog testisa, tkiva
testisa proces spermatogeneze nije ugrozen od strane imunskog sistema zbog
postojanja barijere krv-testis, koja prakticno izoluje ova tkiva od nadzora
imunokompetentnih celija. Celularnu osnovu barijere krv-testis cine Sertolijeve i
peritubularne celije koje eksprimiraju veliki broj adhezionih molekula koji
omogucavaju veoma jaku i kompaktnu vezu izmedju ovih celija. Traumatski,
zapaljenjski i infektivni procesi na testisima mogu da naruse integritet barijere
krv-testis i otpocnu ciklus autoimunskog oboljenja testisa, koje neminovno vodi u
ostecenje procesa spermatogeneze i sterilitet (4,21). O opasnostima imunizacije
spermatozoidnim antigenima najbolje govori podatak da imunizacija alogenim, pa
cak i ksenogenim spermatozoidima kod eksperimentalnih zivotinja moze dovesti
do razvijanja antispermatozoidnih antitela i auotimunskog orhitisa. Teuscher i
sar. (36) opisuju uspesnu imunizaciju zdrebadi spermatozoidima i adjuvansom,
koja je proizvela dobar antispermatozoidni odgovor sa znacajnim titrom
antispermatozoidnih antitela uglavnom IgG klase (36). Kod ljudi je primeceno da
veliki procenat vazektomisanih pacijenata pokazuje relativno visok titar
antispermatozoidnih antitela. Pretpostvlja se da do senzibilizacije na vlastite
spermatozoide dolazi zbog ekstravazacije spermatozoida tokom vazektomije
(37). Ukoliko zelite da saznate vise o tome - www.medicacentar.info/Testisi.htm

Danas se smatra da kljucnu ulogu u formiranju krv-testis barijere imaju tzv. jake
inter-Sertolijeve veze (inter-Sertoli tight junctions - TJs). Ekspresija TJs proteina
je najvecim delom pod kontrolom citokina kao sto su TGF-b1,2 i 3. U tom smislu
TGF-b3 se najcesce pominje kao snazan supresor ekspresije TJs proteina i kao
takav igra vaznu ulogu imunopatoloskim mehanizmima bolesti testisa (38).

Osim barijere krv-testis, dokazan je citav niz drugih mehanizama koji doprinose
boljoj zastiti procesa spermatogeneze i celija koje ucestvuju u spermatogenezi
od potencijalnog razvijanja autoimunske agresije. Sainio-Pollanen i sar. (11) su
dokazali potpuno odsustvo B7-1 (CD80) i B7-2 (CD86) pozitivnih
imunokompetentnih celija u testisima normalnih BALB/c miseva, dok je u
testisima NOD miseva dokazan znacajan broj CD80 i CD86 pozitivnih celija.
Najverovatnije iz ovih razloga NOD misevi spontano razvijaju autoimunski orhitis
i druge autoimunske bolesti, dok kod BALB/c miseva to nije slucaj. Ovi autori
sugerisu zakljucak da izostanak ekspresije kostimulirajucih liganda B7-1 i B7-2
na MHC eksprimirajucim celijama dovodi do anergije T helper CD4+ (Th) limfocita
i do izostanka aktivacije auto-citotoksicnih CTL. Nausoprot ovome, B7 pozitivne

www.medicacentar.info 7
www.medicacentar.info

antigen prezentujuce celije (APCs), aktivirane Th celije i CTL su dominantne

celijske populacije zapaljenjskog infiltrata u testisima NOD miseva (11). Ovi
podaci ukazuju na cinjenicu da u tkivima testisa postoje populacije makrofaga i
dendriticnih celija koje uspesno presecaju puteve aktivacije Th celija i dalju
kaskadu razvijanja celularnog i humoralnog autoimunskog odgovora. U isto
vreme, ovaj mehanizam uspesno objasnjava rezultate produzenog prezivljavanja
alografta implantiranog u tkivo testisa ili epididimisa (39).

U epitelu epididimisa se mogu dokazati tzv. intraepitelni leukociti (IEL), cija se

koncentracija ne razlikuje od koncentracije IEL u drugim epitelinim tkivima.
Vecina studija svedoci o tome da CD8+ IEL mogu efikasno suprimirati aktivnost
CD4+ IEL, cime doprinose razvijanju fenomena "hladjenja sluzokoza", sto je
veoma vazno za odrzavanje propustljivosti sluzokoza i njihove normalne funkcije.
Osim toga, u epitelu epididimisa dokazana je znacajna aktivnost TGF-b, IL-4 i IL-
10 sekretujucih limfocita. Smatra se da su opste zakonitosti funkcionisanja MALT
primenljive i na sluzokozu epididimisa, ukljucujuci i mehanizme bystander
tolerancije (40).

Komponente komplementa C3 i C9 nisu dokazane u semenoj tecnosti ljudi, dok

je prisustvo C3 komponente komplementa u semenoj tecnosti zeca dokazano, ali
njegova koncentracija iznosi svega 25% od serumske koncentracije ove
komponente komplementa. U isto vreme inhibitori komplementa kao sto su
CD46, CD55 i CD59 dokazani su na spermatozoidima u seminoj plazmi i sekretu
epididimisa (41).

Smatra se da je za inicijaciju autoimunskog oboljenja testisa neophodna

aktivacija makrofaga, povecanje koncentracije cirkulisuceg IFN-g i aktivaciju
CD4+ limfocita, koji su odgovorni za stvaranje inicijalnog defekta na tubulima
(2,4,5). Kada je barijera krv-testis jednom narusena, antigeni i imuni kompleksi
lako prolaze kroz peritubularnu bazalnu membranu. T celijski odgovor koji se u
ovom slucaju razvija biva potenciran novim prodorima kroz barijeru krv-testis i
zapaljenjskom reakcijom koja zahvata citav organ.

Orhitis je najcesca komplikacija mumpsa kod muskaraca u postpubertalnom

periodu. Ovaj oblik orhitisa se karakterise padom nivoa serumskog testosterona i
smanjenjem osetljivosti Leydigovih celija za gonadotropine (42). Detalji
patogenentskog mehanizma orhitisa posle mumpsa jos uvek nisu poznati, ali se
pretpostavlja da su antigeni parotidne zlezde slicni testikularnim antigenima, sto
dovodi do unakrsne reakcije antiparotidnih antitela i T limfocita sa antigenima
testisa. Kao rezultat ove unakrsne reaktivnosti razvija se autoimunski orhitis
(usmeno saopstenje). Neki autori smatraju da je razvijanje autoimunskog orhitisa
kao posledice infekcije virusom mumpsa posledica aktivacije T celijskog
imuniteta, povecanja serumske i tkivne koncentracije proinflamatornih citokina i
aktivacije makrofagalne funkcije u samom tkivu testisa (43). Protivnici ove
pretpostavke nalaze svoje protivargumente u zapazanju da vecina drugih

www.medicacentar.info 8
www.medicacentar.info

virusnih infekcija nije pracena znacajnijom stopom komplikacija u vidu

autoimunskog orhitisa.

Posetite nasu stranicu o spermogramu www.medicacentar.info/Spermogram.htm

Literatura:

1. Steco D.M. et al. Regulation of the acute production of steroids in steroidogenetic cells. Endocr
Rev 1996; 17(3):244.
2. Blackwell T.S. et al. Sepsis and cytokines: current status. Br J Anesth 1996; 77:110.
3. Bosmann H.B. et al. Acute in vivo inhibition of testosterone by endotoxin parallels loss of
steroidogenic acute regulatory (StAR) protein in Leydig cells. Endocrinology 1996; 137(10): 4522.
4. Head J.R. et al. Immune privileged in the testis. II: Evaluation of potential local factors.
Transplantation 1985; 40(3):269.
5. Hutson J.C. Testicular macrophages. Int Rev Cytol 1994; 149:99.
6. Hales D.B. Leydig cell-macrophage interactions: an overview. In: Payne A.H. et al. The Leydig
Cells. Viena, IL: Cache River Press, 1996:451.
7. Bergh A. Treatment with hCG increases the size of Leydig cells and testicular macrophages in
unilateral cryptorchid rats. Int J Androl 1987; 10:765.
8. Xiong Y. et al. Expression of TNF-a and IL-1b in mouse Leydig cells. Biol Reprod 1993;
48(1):376.
9. Hutson J.C. Comparison of cellular and secreted proteins of macrophages from the testis and
peritoneum on two-dimensional polyacrylamide gels: Evidence of tissue specific function. Reg
Immunol 1989; 2:249.
10. Yee J.B. Bichemical consequences of follicle-stimulating hormone binding to testicular
macrophages in culture. Biol Reprod 1985; 32:872.
11. Sainio-Pollanen S. et al., CD28-CD80/CD86 interactions in testicular immunoregulation. J
Reprod Immunol 1996; 31(3):145.
12. Saz J.M. Leydig cells: Endocrine, paracrine and autocrine regulation. Endocr Rev 1994;
15(5): 574.
13. Calkins J.H. et al. IL-1 inhibits Leydig cells steroidogenesis in primary culture. Endocrinology
1988; 123:1605.
14. Hales D.B. IL-1 inhibits Leydig cells steroidogenesis primarily by decreasing 17a-
hydroxilase/C17-20 lyase cytohrome P450 expression. Endocrinology 1992; 131(5):2165.
15. Xiong Y. et al. The role of TNF-a in the regulation of mouse Leydig cells steroidogenesis.
Endocrinology 1993; 132(6): 2438.
16. Guo H. et al. IL-2 is a potent inhibitor of Leydig cell steroidogenesis. Endocrinology 1990;
127:1234.
17. Meikle A.W. et al. Reduction of testosterone synthesis after high dose IL-2 therapy of
metastatic cancer. J Clin Endocrinol Metab 1991; 73(5):931.
18. Kasahara T. et al. IL-2 mediate immune IFN-g production by human T cells and T cell
subsets. J Immunol 1983; 130(4):1784.
19. Orava M. et al. Human leukocyte IFN inhibits hCG stimulated testosterone production by
porcine Leydig cells in culture. Biochem Biophy Res Commun 1985; 127(3):809.
20. Orava M. et al. Treatment with preparations of human leukocyte interferon decreases serum
testosterone concentrations in men. Int J Cancer 1986; 38:295.
21. Saez J.M. Regulation of Leydig cell function by hormones and growth factors other than LH
and IGF-1. In: Payne A.H. et al. The Leydig Cell. Vienna, IL: Cache River Press, 1996:383.
22. Ahmed S.A. et al. Sex hormones, immune responses, and autoimmune diseases.
Mechanisms of sex hormone action. Am J Pathol 1985; 121:531.
23. Cohn D.A. High sensitivity to androgen as a contributing factor in sex differences in the
immune response. Arthritis Rheum 1979; 22(11):1218.
24. Cutolo M. et al. Androgen replacement therapy in male patients with rheumatoid arthritis.
Arthritis Rheum 1991; 34(1):1.

www.medicacentar.info 9
www.medicacentar.info

25. Araneo B.A. et al. Dyhidrotestosterone exerts a depressive influence on the production of IL-
4, IL-5 and IFN, but not IL-2 by activated murine T cells. Blood 1991; 78(3):688.
26. Sasson S. et al. Effect of androgenic steroids on rat thymus and thymocytes in suspension. J
Steroid Biochem 1981; 14:509.
27. Syed V. et al. Residual bodies activate Sertoly cell IL-1 release which triggers IL-6 production
by an autocrine mechanisms, through the lypooxigenase pathway. Endocrinology 1995;
136:3070.
28. Hakovirta H. et al. Function of IL-6 as an inhibitor of meiotic DNA synthesis in the rat
seminiferous epithelium. Molec Cell Endocrinol 1995; 108:193.
29. De S.K. et al. Expression of TNF-a in mouse spermatogenic cells. Endocrinology 1993;
133(1):389.
30. Pentikainen V. et al. TNF-a down-regulates the Fas ligand and inhibits germ cell apoptosis in
the human testis. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86(9):4480.
31. Dejucq N. et al. IFN-a and IFN-g expression in the rat testis. Endocrinology 1995;
136(11):4925.
32. Bussiere J.L. et al. Reproductive effects of chronic administration of murine IFN-g. Reprod
Toxicol 1996; 10(5):379.
33. Adekunle A.O. et al. Comparative analysis of blood plasma epidermal growth factor
concentrations, hormonal profiles and semen parameters of fertile and infertile males. Afr J Med
Med Sci 2000; 29(2):123.
34. Stuchi-Perez E.G. et al. Evaluation of the tubular and interstitial functions of the testis in
46,XY patients with ambiguous genitalia. J Pediatr Endocrinol Metab 2000; 13(6):605.
35. Gnessi L. et al. Leydig cell loss and spermatogenic arrest in platelet-derived growth factor
(PDGF)-A-deficient mice. J Cell Biol 2000; 149(5):1019.
36. Teuscher C. et al., Identification of 2 stallion sperm-specific proteins and their autoantibody
response. Equine Vet J 1994; 26(2):148.
37. Herr J.C. et al., Human antisperm monoclonal antibodies constructed postvasectomy. Biol
Reprod 1985; 32:695.
38. Lui W.Y. et al. Transforming growth factor-beta3 perturbs the inter-Sertoly tight junction
permeability barrier in vitro possibly mediated via its effects on occludin, zonula occludens-1, and
claudin-11. Endocrinology 2001; 142(5):1865.
39. Head J.R. et al., Immune privilege in the testis. I. Basic parameters of allograft survival.
Transplantation 1983; 36(4):423.
40. Kenneth W.B. Immunoglobulin Entry into the Male Reproductive Tract: Implications for
immunocontraception and vaccine development. In: Reproductive Immunology Eds. Gupta S.K.
Kluwer Academic Publishers, Boston, 1999: 285.
41. Bozas S.E. et al. Several vascular complement inhibitors are present on human sperm. Biol
Reprod 1993; 48(3):503.
42. Adamopoulos D.A. et al. Pituitary-testicular interrelationship in mumps orchitis and other viral
infections. Br Med J 1978; 1:1177.
43. Borden C.E. Interferons: pleotropic cellular modulators. Clin Immunol Immunopathol 1992;
62(1):18.

www.medicacentar.info 10