3/6/2012

TERAPIJA HIPERLIPIDEMIJA I DISLIPIDEMIJA

Radica Stepanovi-Petrovi

Snienje holesterola (ukupnog i LDL-C) znaajno smanjuje kardiovaskularni (KV) rizik, incidencu infarkta miokarda i KV i ukupni mortalitet! Hiperholesterolemija nije samo jedan od glavnih faktora KV rizika, ve ona doprinosi da se i ostali aterogeni faktori (hipertenzija, puenje, fizika neaktivnost, dijabetes) ispoljavaju u punoj snazi. Meta-analize kohortnih studija i randomiziranih klinikih ispitivanja su pokazale da snienje ukupnog holesterol za 10% daje kliniki relevantne efekte.

3/6/2012

Procvat statina nastaje posle 1994. godine, kada je Skandinavska studija pokazala efikasnost simvastatina u sekundarnoj prevenciji koronarne bolesti, odnosno posle 1995. godine kad je objavljena kotska studija u kojoj je pravastatin znaajno smanjio mortalitet kod bolesnika sa primarnom HLP. Pojedini preparati statina nalaze se u samom vrhu najvie propisivanih lekova uopte, donose za godinu dana milijarde dolara profita! Stie se utisak da je upotreba statina favorizovana u odnosu na dijetu i druge nefarmakoloke mere, moda i zato to je veoma teko promeniti loe ivotne navike.

Danas se smatra da je pravilan nain ivota klju za odlaganje ateroskleroze za kasno ivotno doba. Evropsko udruenje kardiologa preporuuje ivotni stil po ifri zdravlja: 0, 3, 5, 140, 5, 3, 0, gde brojevi predstavljaju:
0 - ivot bez puenja cigareta, 3 - 3 km etanje dnevno, 5 - 5 obroka dnevno sa puno povra i voa, 140 - sistolni pritisak manji od 140 mmHg, 5 - ukupni holesterol manji od 5, 3 LDL-C manji od 3 i 0 - odsustvo gojaznosti i dijabetesa.

3/6/2012

Usvajanje zdravijeg stila ivota to obino prati dijetetske modifikacije moe imati i dodatne zdravstvene koristi mimo smanjenja KV rizika. Prema etiologiji hiperlipoproteinemije (HLP) su podeljene na: primarne (genetski uslovljene) sekundarne (u okviru druge bolesti kao pratea pojava ili usled delovanja egzogenih inilaca) kombinovane.

Najee je oboljenje meu primarnim HLP je porodina kombinovana HLP (odnosno HLP tip IIb), karakterie se umerenim poveanjem TG i LDL-C u plazmi i smanjenim nivoom HDL-C. Uestalost 1 na 200 ljudi. Oko 20% pacijenata sa KBS ispod 60 godina ima ovu vrstu HLP. Sa ovom vrstom HLP esto se javlja gojaznost, insulinska rezistencija i hiperinsulinizam, kao i hipertenzija, ali i odsustvo ksantoma.

3/6/2012

Insulinska rezistencija: Glikemija nate: 5,6-6,9 mmol/l Glikemija nakon oralnog optereenja glukozom posle 120 min: 7,8-11,1 mmol/l Primarna prevencija Kod bolesnika koji nemaju koronarnu bolest niti bolest perifernih arterija, savetovati nefarmakoloke mere: dijetu i fiziku aktivnost.

Pre eventualnog prelaska na farmakoloke metode leenja HLP treba iskljuiti sekundarne hiperlipidemije zbog: hipotireoze, nefrotskog sindroma, nekontrolisanog dijabetesa, opstruktivne bolesti jetre i primene diuretika, -blokatora, oralnih kontraceptiva i dr.

3/6/2012

Kod bolesnika sa tekim oblicima hipertrigliceridemije, cilj leenja jeste ublaavanje abdominalnih bolova i pankreatitisa, i takoe usporavanje razvoja ateroskleroze. Primenu lekova treba rezervisati za osobe sa veim rizikom za koronarnu bolest: naslee, dijabetes tipa 2, puenje, hipertenzija.

Farmakoloke mere
terapija zasnovana na ciljnim vrednostima LDL-holesterola prema preporukama NCEP ATP III i Institute for Clinical Systems Improvement, jun 2007 Rizine karegorije Ciljna vrednost ( mmol/l) Poetni nivo za Poetni nivo za inicijalnu promenu medikamentoznu naina ivota terapiju (mmol/l) (mmol/l) Vrednosti koje su na Vrednosti koje su gornjoj dozvoljenoj na gornjoj granici dozvoljenoj granici

Veoma visok rizik - prisutna ASKVB plus neto od sledeeg: viestruki faktori rizika dijabetes akutni koronarni sindrom metaboliki sindrom slabo kontrolisani pojedinani faktori Visok rizik: KVB ili AS drugih vaskularnih podruja (karotida ili periferna vaskularna bolest) i/ili dijabetes 10-godinji rizik od razvoja KVB > 20%

< 1.81

Vrednosti koje su na Vrednosti koje su gornjoj dozvoljenoj na gornjoj granici dozvoljenoj granici

< 2.6

3/6/2012

terapija zasnovana na ciljnim vrednostima LDL-holesterola prema preporukama NCEP ATP III i Institute for Clinical Systems Improvement, jun 2007

Umereno visok rizik: 2+ faktora rizika i 10-godinji rizik od razvoja KVB 20%

< 3.4

3.4

3.4 ako je 10godinji rizik 10-20% 4.1 ako je 10godinji rizik < 10%

Umeren rizik: 2+ faktora rizika i 10-godinji rizik od razvoja KVB < 10%

< 3.4 < 4.1

3.4 4.1

4.1 4.9

0-1 faktor rizika

3/6/2012

Ako je HDL-holesterol 1.55 mmol/l jedan faktor rizika moe da se oduzme, jer visok nivo HDL-holesterola smanjuje KV rizike. Lekovi u leenju dislipidemija
1. 2. 3. 4. 5.

Inhibitori HMG-CoA reduktaze (statini) Fibrinska kiselina i njeni derivati (fibrati) Nikotinska kiselina Inhibitori intestinalne resorpcije holesterola (ezetimib) Smole koje vezuju une kiseline

3/6/2012

1. Inhibitori HMG-CoA reduktaze (Statini)

Mehanizam dejstva statina Na membrani elija jetre nalaze se LDL receptori koji imaju dvostruku f/ju: 1. Da uspore sintezu LDL estica i uklone iz plazme njihove prekurzore IDL lipoproteine 2. Da ubrzaju degradaciju LDL estica poveanim preuzimanjem u hepatocite. Broj LDL receptora nije stalan ve podlee ushodnoj i nishodnoj regulaciji. Statini inhibiraju HMG-CoA reduktazu - enzim koji uestvuje u ranoj biosintezi holesterola sinteza holesterola u jetri ekspresije gena za LDL receptore u hepatocitima klirens cirkuliueg holesterola plazma LDL holesterol (LDL-C).

3/6/2012

1. Inhibitori HMG-CoA reduktaze (Statini)

Potencijalni kardioprotektivni (pleotropni) efekti statina su: - C-reaktivnog proteina i inflamatornih komponenti plaka - indukcija apoptoze glatko-miinih elija u krvnim sudovima (mogu da uspore hiperplaziju i restenozu) - menjaju sadraj kolagena u aterosklerotinom plaku (stabilizacija) - poboljavaju endotelnu funkciju - antioksidativno delovanje odnosno smanjenje osetljivosti LDL estica prema slobodnim radikalima.

1. Inhibitori HMG-CoA reduktaze (statini) Farmakokinetika

3/6/2012

Metabolizam pri prvom prolazu kroz jetru je izraen i bioraspoloivost je mala. Dobro! Jetra - primarno mesto njihovog dejstva i mali deo unete doze prelazi u sistemsku cirkulaciju i ne deluje na holesterol u membranama elija. Vezivanje za proteine plazme u visokom procentu korisna osobina, jer vezani lek ne moe tetno delovati na membrane u perifernim tkivima.

Metabolizam jetra - potencijalne interakcije sa lekovima koji se metaboliu u jetri. Izluivanje uglavnom preko unih puteva, uz enterohepatiku cirkulaciju. Jedino pravastatin - mokraom. Oprez kod pacijenata sa renalnom i hepatinom insuficijencijom zbog izraenijeg ispoljavanja neeljenih dejstava!

10

3/6/2012

Neeljena dejstva Generalno statini su relativno bezbedna grupa lekova. Potencijalna neeljena dejstva su: dispepsija glavobolja umor mijalgija, miozitis, miopatija, artralgija (kod pojave miopatije ili sumnje na miopatiju, davanje statina treba prekinuti). reverzibilno transaminaza (retko hepatitis) rabdomioliza izuzetno retko.

Pri kombinovanoj terapiji dislipidemija, treba dobro proceniti korist i rizike (neeljena dejstva na miiima), pa ako se donese odluka za kombinaciju lekova onda doza statina ne treba da bude vea od 25% u odnosu na maksimalnu odobrenu dozu. Drugi lek iz kombinacije, fibrat ili nikotinska kiselina, treba da se daje u punoj preporuenoj dozi.

11

3/6/2012

Interakcije Rizik od nastanka miopatije se : u renalnoj insuficijenciji pri istovremenoj primeni sa: - makrolidnim antibioticima - konazolima (antimikoticima) - imunosupresivima (ciklosporin) - amjodaronom - sokom od grejpfruta !! - fibratima!! - nikotinskom kiselinom!! - inhibitorima HIV proteaze

Kontraindikacije - preosetljivost na statine, - akutno oboljenje jetre, - trudnoa i dojenje Doziranje i nain primene Terapija dislipidemija je doivotna!!.

12

3/6/2012

Predstavnici (kod nas registrovani): Atorvastatin (Sortis, Atacor, Tulip) Simvastatin (Zocor, Cholipam, Vasilip) Pravastatin (PravaCor) Fluvastatin (Lescol) Rosuvastatin (Crestor)

Klinika efikasnost REVERSAL studija je raena - 654 pacijenata, a bila je duplo slepa komparativna. Poredjeni su hipolipemijski efekti, i efekti na zaustavljanje, pa moda i smanjivanje ateroskleroze u koronarnoj cirkulaciji pravastatina u dozi od 40 mg/dan, i atorvastatina u dozi od 80 mg/dan. Superiornost atorvastatina u pogledu: snienja nivoa LDL-a smanjenja ateromskog volumena smanjenja CRP-a

13

3/6/2012

Simvastatin je pokazao dobru kliniku efikasnost u sekundarnoj prevenciji koronarne bolesti u Skandinavskoj studiji (4S - Scandinavian Simvastatin Survival Study). JUPITER studija je pokazala dobre rezultate rosuvastatina 20 mg/dan, ali neto poveanu incidencu dijabetesa i proteinurije. Zbog navedenih neeljenih efekata rosuvastatina, atorvastatinu e sigurno za jo jedno due vreme biti osigurano mesto broj 1 na svetskom tritu.

2. Fibrinska kiselina i njeni derivati (fibrati)

14

3/6/2012

2. Fibrinska kiselina i njeni derivati (fibrati)

Lekovi izbora kod izraene hipertrigliceridemije. Mehanizam dejstva Fibrati stimuliu sintezu lipoproteinske lipaze (LPL) i efikasni su u nivoa TG a HDL-C. Efekti na nivo LDL-a su varijabilni. Rizik od nastanka pankreatitisa se poveava ako je nivo TG 5.7 mmol/l, a znaajno je povean pri nivou TG 10 mmol/l. Fibrati su lekovi izbora pri koncentraciji TG koja je vea od 10 mmol/l.

2. Fibrinska kiselina i njeni derivati (fibrati) Neeljena dejstva Uglavnom se dobro podnose. Potencijalna neeljena dejstva su: dispepsija miopatija i hepatitis se retko javljaju u odsustvu drugih hipolipemika i kod ouvane renalne funkcije uni kamenci relativno retko.

15

3/6/2012

2. Fibrinska kiselina i njeni derivati (fibrati)

Interakcije fibrati (naroito gemfibrozil) mogu inhibirati glukuronidaciju statina i rizik od miotoksinosti. mogu potencirati efekte oralnih antikoagulanasa i hipoglikemika. Kontraindikacije trudnoa i laktacija insuficijencija bubrega i jetre, ukljuujui i primarnu bilijarnu cirozu, bolest une kese alkoholizam (gemfibrozil).

2. Fibrinska kiselina i njeni derivati (fibrati) Predstavnici fibrata (kod nas registrovani): Gemfibrozil (Sinelip, Bolizin) Ciprofibrat (Lipanor) Fenofibrat (Fenolip) Klinika efikasnost je pokazana u nevelikom broju studija (fenofibrat).

16

3/6/2012

3. Nikotinska kiselina (niacin)

3. Nikotinska kiselina (niacin)

Mehanizam dejstva Posebno je efikasan za HDL-C i TG. Najefikasniji od svih lekova koji su u trenutnoj upotrebi za nivoa HDL-a. Inhibira lipolizu TG u masnom tkivuconc masnih kiselina koja dospeva do jetre i sintezu TG u jetri. Nivo HDL-a se smanjenjem hepatinog klirensa apoA-I Farmakokinetika - Resorpcija je brza (max conc u plazmi - posle 30-60 minuta), a eliminacija iz organizma takoe brza (poluvreme eliminacije oko 1 sat) to zahteva da se lek uzima vie puta dnevno. Tablete sa produenim oslobadjanjem- jednom/dan, uvee. Neeljena dejstva: Potencijalna neeljena dejstva su: crvenilo lica dispepsija hiperuricemija hiperglikemija hiperpigmentacija.

17

3/6/2012

3. Nikotinska kiselina (niacin) Interakcije: Oprezno pri kombinaciji sa statinima mogunost ispoljavanja hepatotoksinosti i miozitisa. Alkohol i topli napici mogu pojaati crvenilo i svrab usled vazodilatacije, pa ih ne treba unositi u isto vreme kad i lek.

4. Inhibitori intestinalne resorpcije holesterola

18

3/6/2012

4. Inhibitori intestinalne resorpcije holesterola (ezetimib) Mehanizam dejstva Selektivni inhibitor resorpcije holesterola iz tankog creva. Koristi se kod pacijenata ije vrednosti LDL-C ne mogu statinima da se obore do ciljnih vrednosti. Neeljena dejstva Ezetimib se uglavnom dobro podnosi, a najea neeljena dejstva (glavobolja, bol u abdomenu i dijareja), su blagog stepena. Predstavnici (kod nas registrovani): - ezetimib (Ezetrol) - simvastatin + ezetimib (Inegy)

4. Inhibitori intestinalne resorpcije holesterola (ezetimib)

Klinika efikasnost U ENHANCE studiji je prvi put komparativno ispitivan uticaj kombinacije ezetimib + simvastatin u odnosu na sam simvastatin (720 pacijenata). Posle dve godine terapije, kombinacija je sniavala LDLholesterol za 58%, a sam simvastatin za 42%. Velika razlika u stepenu snienja LDL-C se nije odrazila u usporavanju progresije plaka, to je uzdrmalo poziciju ezetimiba i kombinacije ezetimib + simvastatin.

19

3/6/2012

5. Smole koje vezuju une kiseline

5. Smole koje vezuju une kiseline

Mehanizam dejstva Vezuju une kiseline i prekidaju njihovo enterohepatino kruenje sinteze unih kiselina u jetri holesterola u jetri stvaranja LDL receptora u jetri i LDL-C. Kao dodatna terapija u pacijenata sa izraenom hiperholesterolemijom. Predstavnici: holestiramin, holestipol. Kod nas nisu registrovani. Potencijana neeljena dejstva: nadutost stomaka, konstipacija (najei razlog za prekid terapije).

20

3/6/2012

5. Smole koje vezuju une kiseline

Klinika efikasnost Ovi lekovi se ne resorbuju i nemaju sistemskih dejstava, ve se posle prolaznog zadravanja u crevima izluuju stolicom, to ove lekove ini za sada najbezbednijim lekovima protiv HLP. Razvojem statina, holestiramin i holestipol su izgubili primat koji su nekad imali, i predstavljaju uglavnom dopunsku terapiju uz statine i nikotinsku kiselinu. iru upotrebu ovih lekova spreava esta pojava neprijatnih gastrointestinalnih neeljenih dejstava, kao i interakcije sa velikim brojem lekova koje vezuju i smanjuju im resorpciju.

Mogunosti kombinovanja lekova u leenju dislipidemija

KRITIKI OSVRT

21