BNM: Farmacologia e usos

BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES: FARMACOLOGIA E USOS CLNICOS
Alberto Vieira Pantoja

HUAP/UFF HUGG/UniRio HERF/SES
avpantoja1@gmail.com
When the night has come And the land is dark And the moon is the only Light we'll see No I won't be afraid No, I won't be afraid Just as long as you stand Stand by me John Lennon
Bloqueadores Neuromusculares
Histrico
1942: dTc considerada segura para uso em anestesia geral. 1943: relato de 131 pacientes sob anestesia geral com o uso de dTc. 1952: introduzida no uso clnico a succinilcolina. 1954: Aumento de mortalidade de seis vezes nos pacientes que receberam dTc. 1967: Pancurnio Dcada de 80: Vecurnio e atracrio Dcada de 90: Mivacrio, rocurnio e cisatracrio Sculo XXI: Rapacurnio, sugammadex e gantracrio
Histrico
...o primeiro uso dos...bloqueadores neuromusculares...no apenas revolucionou a prtica anestsica, mas tambm iniciou a era da cirurgia moderna e tornou possvel um avano explosivo no desenvolvimento da cirurgia cardiotorcica, neurocirurgia e nos transplantes de orgos.
Foldes e coauthors, 1952
Classificao
Despolarizantes: aqueles que produzem seus efeitos a partir da despolarizao sustentada da placa motora. Adespolarizantes: aqueles cujos efeitos advm da inibio competitiva da ligao da acetilcolina ao receptor nicotnico juncional, impedindo a despolarizao da placa motora.
Relaes de estrutura e atividade
Todos
os bloqueadores neuromusculares so compostos de amnio quaternrios para poderem se assemelhar a molcula de acetilcolina (Ach) que possui um nitrognio quaternrio, que o reponsvel pela atrao da Ach pelo receptor nicotnico.
V at onde puder ver; quando l chegar poder ver ainda mais longe. Goethe
Bloqueadores Neuromusculares Despolarizantes: Succinilcolina

Atualmente a succinilcolina o nico agente comercialmente disponvel com incio de ao rpido e durao ultra-rpida, bem como o nico agente despolarizante. ED95: 0,3 mg/kg Na dose de 1 mg/kg produz relaxamento em 1 minuto, e recuperao de 90% do T1 em 9 a 13 minutos. A rapidez da recuperao se deve a metabolizao pela butirilcolinestrase.
Fatores que afetam a metabolizao da Sch:

Doena heptica Idade avanada Subnutrio Gravidez Queimaduras ACO iMAO Ecotiofato Drogas citotxicas Neoplasias Drogas anticolinestrsicas Metoclopramida Bambuterol (terbutalina) Esmolol
Nmero de dibucana
A dibucana um anestsico local capaz de inibir a atividade da butirilcolinesterase, sendo mais eficaz na forma normal que na atpica. Em pacientes com a forma normal da butirilcolinesterase esta 80% inibida pela dibucana, sendo o nmero de dibucana = 80 Na presena da forma atpica, o nmero de dibucana cai podendo chegar a 20 O nmero de dibucana no se refere a concentrao srica de butirilcolinesterase nem sua ao sob o substrato. Servindo apenas como indicador da presena da forma atpica da enzima
Relao do nmero de dibucana e a durao da ao da Sch e do mivacrio

Tipo da enzima
Homozigota tpica Heterozigota atpica Homozigota atpica
Gen Incidn tipo cia

UU UA AA Normal 1/480 1/3200
Nmero de dibucana
70-80 50-60 20-30
Resposta a Sch ou mivacrio

Normal Aumentada 50 a 100% Prolongada por 4 a 8 horas
Bloqueadores Neuromusculares Despolarizantes: efeitos colaterais da Sch

Cardiovasculares:
Bradicardia sinusal: envolve a ativao dos receptores muscarnicos cardacos no nodo sinusal. Tem incidncia maior na segunda dose administrada aps curto intervalo da primeira. Ritmo nodal Arritmias ventriculares: reduz o limiar para arritimias ventriculares. Eleva os nveis sricos de catecolaminas e potssio, alm de poder produzir escapes ventriculares ao reduzir a FC.

Hipercalemia:
Em pacientes normais a administrao de Sch produz uma elevao do potssio srico de 0,5 mEq/l. Hipercalemia severa pode ser desencadeada em pacientes com acidose metablica e hipovolemia Pacientes com infeco abdominal h mais de 1 semana considerar hipercalemia Uma semana aps trauma macio at cerca de seis semanas, existe o risco de hipercalemia, que prevenida pelo uso de dTc.

Hipercalemia:
Proliferao de receptores extra-juncionais:

Doena neuromuscular AVE com hemiplegia Sndrome de Guillain-Barr Hiperventilao Gluconato de clcio Bicarbonato de sdio 1 mg/kg Glicoinsulinoterapia: 10U de insulina regular em 50 ml de glicose 50% em adultos ou 0,15U/kg de insulina em 1 ml/kg de glicose 50%
Tratamento imediato com:


Aumento da PIO
A utilizao de Sch precedida por um bloqueador adespolarizante tcnica segura para pacientes com leso do globo ocular
Aumento da presso intragstrica

Efeito varivel, parece ter relao com a intensidade da fasciculao dos msculos abdominais. No observado em crianas. Reduzido com a utilizao de pr-curarizao Cuidado com gestantes, pacientes com ascite, obstruo intestinal ou hrnia de hiato

Aumento da PIC
No ocorre aps pr-curarizao
Mialgia
Incidncia de 0,2 a 89% Maior prevalncia em cirurgias pequenas, ambulatoriais, especialmente em mulheres. A pr-curarizao tem papel duvidoso na sua preveno Inibidores da sntese de prostaglandina tem se demonstrado eficazes na sua preveno Podem ocorrer em cirurgias ambuilatoriais a despeito da no utillizao de Sch
Espasmo do masseter
Bloqueadores Neuromusculares Despolarizantes: usos clnicos da Sch

Seqncia
rpida de intubao:
1 vs 0,6 mg/kg Pr-curarizao:

A dose deve ser aumentada em 50% Retarda o incio de ao e produz condioes de intubao piores
Aumenta a profundidade do bloqueio dos bloqueadores adespolarizantes administrados na seqncia, prolonga a durao do atracrio e do rocurnio
Bloqueadores Neuromusculares Despolarizantes: bloqueio de fase 2

Decorre da administrao de doses muito elevadas de Sch ou de sua utilizao prolongada Na monitorizao do bloqueio observa-se a mudana do padro despolarizante para o adespolarizante, normalmente acompanhado pela necessidade de aumento na dose de infuso O antagonismo do bloqueio de fase 2 com anticolinestersicos controverso, mas valores de TOF < 0,4 normalmente indicam recuperao pronta do bloqueio aps o uso de neostigmine ou edrofnio.
Bloqueadores Neuromusculares Despolarizantes: bloqueio de fase 2

Caracterstica
Ttano Facilitao pstetnica TOF Relao T4/T1 Edrofnio Recuperao Dose cumulativa mg/kg Taquifilaxia
Fase 1
Sem fadiga Ausente Normal > 0,7 Aumenta Rpida 2-3 No
Transio
Fadiga leve Leve Fadiga moderada 0,4-0,7 Pouco efeito Rpida a lenta 4-5 Sim
Fase 2
Fadiga Presente Fadiga marcante < 0,4 Antagoniza Crescentemente prolongada >6 Sim
Adespolarizantes
A melhor maneira de ser livre ser culto. Jos Mart
Adespolarizantes: classificao conforme a estrutura qumica
Benzilisoquinolneos:
dTc Metocurarina Atracrio Cisatracrio Mivacrio Pancurnio Vecurnio Rocurnio Pipecurnio
Clorofumaratos Derivados do diester tropinil Derivados do ter fenlico

Galamina
Esterides:

Derivados da toxiferina:
Alcurnio
Adespolarizantes: classificao conforme a durao do efeito
Longa durao:
Pancurnio Pipecurnio dTc Metocurarina Doxacrio Galamina Alcurnio
Durao intemediria:
Rocurnio Vecurnio Atracrio Cisatracrio
Curta durao
Mivacrio
Ultra-rpidos
Gantracrio
Adespolarizantes: farmacocintica e farmacodinmica

Para a maioria dos BNM o processo de distribuio mais veloz que a metabolizao. O volume de distribuio que se encontra aumentado na insuficincia heptica e renal faz com que aps uma dose de BNM os nveis sricos sejam menores que os esperados. Mas a baixa ligao proteca dos BNM faz com que a queda da proteinemia no tenha efeito na distribuio da droga. A recuperao do bloqueio s estar prejudica nos casos de insuficincia renal nos casos de infuso prolongada ou doses elevadas. A relao concentrao plasmtica/efeito apresenta histerese
Adespolarizantes: Dose
A dose de intubao normalmente o dobro da ED95 Em casos de IOT com Sch ou pacientes previamente intubados utilizar doses ligeiramente menores que a ED95 Para manuteno do relaxamento devemos administrar (BNM de durao intermediria) ou 1/10 (BNM de longa durao) aps evidncia de recuperao no TOF
Adespolarizantes: Dose (mg/kg)
Droga ED95 (O2/N2O) 0,07 0,025 0,05 0,05 0,23 Dose de IOT 0,08-0,12 0,05-0,08 0,08-0,1 0,1-0,2 0,5-0,6 Dose suplementar aps IOT 0,02 0,005-0,01 0,01-0,015 0,02 0,1 Dose para relaxamento N2 O 0,05 0,0025 0,04 0,05 0,3 Dose para relaxamento Halogenados 0,03 0,02 0,03 0,03 0,15
Pancurnio Doxacrio Pipecurnio Vecurnio Atracrio
Cisatracrio
Rocurnio Mivacrio
0,05
0,3 0,08
0,15-0,2
0,6-1,0 0,2-0,25
0,02
0,1 0,05
0,05
0,3 0,1
0,04
0,15 0,08
A
manuteno do relaxamento com infuso contnua tambm possvel nos casos de BNM de durao rpida ou intermedirios. Devendo-se usar como parmetro a presena de 1 resposta no TOF (bloqueio de 90 a 95%)
Droga Mivacrio Atracrio Cisatracrio Vecurnio Rocurnio Dose de infuso (mcg/kg/min) 3-15 4-12 1-2 0,8-1 9-12
Adespolarizantes: IOT
O
tempo at o relaxamento um fator primordial no manejo do paciente para a IOT, sendo menor quanto menor a potncia molar. Os msculos que apresentam relao com a IOT (adutor larngeo, masseter e diafragma) so relaxados mais rapidamente que o adutor do polegar
Adespolarizantes: IOT rpida
O
padro-ouro a Sch Quando a Sch contra-indicada se faz necessrio IOT rpida:

Priming (10% da dose de IOT 2 a 4 min antes da dose total) Altas doses (4 vezes a ED95) Combinao de BNM (mivacrio e rocurnio)
Adespolarizantes: IOT rpida
Pr-oxigenao Assegurar
que o paciente esteja anestesiado atravs de doses adequadas de anestsicos IOT em 60 a 90 segundos deve ser considerado aceitvel Presso na cricide aps o hipntico
Adespolarizantes: baixas doses para IOT
Reduz o tempo para recuperao do bloqueio Reduz a necessidade de anticolinestersico Se baseia em:
O relaxamento dos msculos do laringe mais importante que o do adutor do polegar No necessrio bloqueio completo na laringe ou diafragma para obtermos condies satisfatrias de IOT
Recomenda-se rocurnio na dose de 0,25 a 0,5 mg/kg
Adespolarizantes: metabolismo e eliminao
Droga Sch
Metabolismo Pseudocolinester ase (98-99%)
Eliminao Eliminao renal heptica < 2% 0
Metablitos Succinilmonocolina cuja metabolizao mais lenta que a da Sch
Gantracrio Mivacrio Atracrio
Cistena (rpida) e esterases (lenta) Pseudocolinester ase (95-99%) Hoffman e esterases (6090%) Hoffman (77%)
? <5% 10-40%
? 0 0 Inativos Laudanosina
Cisatracrio
16%
Laudanosina
Adespolarizantes: metabolismo e eliminao
Droga Vecurnio Rocurnio
Metabolis mo Heptico (30-40%) 0
Eliminao renal 40-50% <10%
Eliminao heptica 50-60% >70%
Metablitos 3-desacetilvecurnio acumula (IRC)
Pancurnio
Pipecurnio
Heptico (10-20%)
Cerca de 10% 0 0
85%
>90%
15%
<10%
3-OH metablito acumula na IRC

produzido em pequena quantidade
Alcurnio Doxacrio
80-90% >90%
10-20% <10%
Adespolarizantes: efeitos adversos
Efeitos
autonmicos:
Margem de segurana autonmica: a relao entre a ED95 para relaxamento e a ED50 para efeitos autonmicos.(bloqueio vagal ou ganglionar simptica). A reao :
Ausente em valores > 5 Fraca entre 3 e 4 Moderada entre 2 e 3 Severa se igual ou menor que 1
Manifestaes cardiovasculares:
Hipotenso: liberao de histamina e bloqueio ganglionar (dTc) Taquicardia: ao vagoltica (M2) estimulao simptica direta e indireta (pancurnio e galamina) Arritmias: a incidncia de arritmias na combinao halotano-pancurnio parece estar aumentada. Galamina e dTc parecem reduzir a incidncia de arritmias induzidas por adrenalina Bradicardia
Efeitos
respiratrios:
O bloqueio dos receptores M2 com maior afinidade que os M3 pelo rapacurnio explica a incidncia elevada de broncoespasmo durante o uso desta droga.
Liberao de histamina: normalmente decorrem da administrao rpida de grandes doses de alguns BNM
Eritema: face, cervical e tronco Hipotenso e taquicardia reflexa Broncoespasmo raro Curta durao (1 a 5 minutos), de forma dose dependente A hipotenso pode ser prevenida por antihistamnicos, mas tambm por anti-inflamatrios no esteroidais Tende a no recorrer durante a anestesia.
Reaes
alrgicas:
Em anestesia: 1:1000 a 1:25000. Metade desencadeada por BNM (especialmente Sch) Reao cruzada com outros BNM (60% se houver histria de anafilaxia); alimentos, cosmticos, desinfetantes e material industrial Ausncia de padronizao dos testes A inibio da histamina-N-metiltransferase ocorre com doses clnicas de vecurnio
Reaes alrgicas: tratamento

Corrigir hipoxemia
Oxignio a 100%, imediatamente IOT em casos de angioedema em expanso

Adrenalina 10 a 20 mcg/kg, imediatamente Anti-histamnicos e corticides: controverso Colides ou cristalides Noradrenalina ou fenilefrina enquanto se repe a volemia
Inibir a liberao de mediadores
Reestabelecer a volemia

Tratar arritmias
Adespolarizantes: interaes medicamentosas
Interao entre BNMa:

A relao costuma ser aditiva quando envolve 2 agentes da mesma classe e sinrgica quando envolve drogas de classes diferentes A administrao de uma dose de manuteno de um agente de durao intermediria aps uma dose inicial de um agente de longa durao normalmente prolonga o bloqueio.
Interao com a Sch:

Normalmente antagonismo
Anestsicos
inalatrios
Potencializam o bloqueio de acordo com a durao da anestesia, agente (desflurano > sevoflurano > isoflurano > halotano > TIVA) e a concentrao usada Pode decorrer de:
Efeito central no motoneurnio alfa Inibio dos receptores nicotnicos pssinpticos Aumento da afinidade do antagonista pelo seu stio receptor
Antibiticos
Aminoglicosdeos, como polimixinas, lincomicina e clindamicina potencializam os efeitos dos BNMa, por atuarem pr e ps-sinpticamente. A reverso do bloqueio tambm comprometida Tetraciclinas atuam apenas atividade pssinptica Beta-lactmicos parecem ter pouca influncia
Temperatura:
a hipotermia prolonga a durao do bloqueio

Reduz a depurao e prolonga durao (vecurnio e rocurnio) Lentifica a via de Hoffman Lentifica a conduo dos estimulos neurais Interfere com a monitorizao No afeta o metabolismo ou a ao do neostigmina
Magnsio
Potencializa o bloqueio Atrasa a recuperao Prejudica a reverso Age na membrana pr-sinptica e na pssinptica Recomenda-se a reduo na dose e monitorizao em pacientes recebendo Mg Sua interao com a Sch controversa
Clcio
Diminui a sensibilidade aos BNMa Acelera a recuperao do bloqueio
Ltio
Inibe a liberao pr-sinptica de Ach Inibe a contrao muscular Potencializa os BNMa Provavelmente prolonga a recuperao do bloqueio despolarizante A administrao de BNM a pacientes em uso de ltio deve ser feita de maneira titulada e em doses reduzidas
Anestsicos locais
Agem na membrana pr e ps-sinptica, alm da muscular Em altas doses interrompem a TNM, em doses baixas potencializam os efeitos dos BNM Procana inibe a pseudocolinesterase
Antiarrtmicos
Quinidina potencializa os efeitos dos BNM e impede a reverso do bloqueio pelo edrofnio Os bloqueadores dos canais de clcio podem promover interaes, mas o significado clnico pequeno
Anticonvulsivantes:
Pacientes sob terapia crnica apresentam resistncia aos BNMa, que pode estar relacionada ao aumento da frao ligada e/ou a uma hiperexpresso de receptores, o que explica o aumento na sensibilidade a Sch. Cuidado com a hipercalemia!
Diurticos
A furosemida parece potencializar os efeitos dos BNMa, possivelmente por inibir a sntese de AMPc Acetazolamida pode ter influncia na atividade dos anticolinestersicos Manitol no interfere no BNM
Outras
drogas
Dantrolene: interfere na resposta muscular ao estmulo e no na JNM Azatioprina: leve antagonismo dos BNMa Corticides: antagoniza os BNM
Aumenta a liberao de Ach Bloqueio do canal do nAchR
Antiestrognicos (tamoxifen): potencializa os BNMa
A morte do homem comea no instante em que ele desiste de aprender.

Albino Teixeira
Recuperao do bloqueio
TOF:
0,7 vs 0,9
TOF de 0,6-0,7 se associam a com a queda do tnus do EES, diminuio da coordenao da musculatura esofgica durante a deglutio e disfuno farngea com aumento de 4 a 5 vezes do risco de aspirao A paralisia residual provoca queda no estmulo ventilatrio hipxico
Antagonismo do bloqueio residual
Anticolinestersicos:
so utilizados para aumentar a concentrao de Ach na fenda sinptica

Normamalmente bloqueiam a Achase Podem estimular a liberao de Ach Podem bloquear canais de potssio Podem ter efeito agonista direto
Reverso: fatores determinantes
Profundidade do bloqueio
Neostigmine (70 mcg/kg) acelera em 40% a recuperao espontnea do bloqueio do vecurnio e do rocurnio independente da profundidade do bloqueio Como o tempo entre a administrao do anticolinestersico e a recuperao total menor quando h recuperao espontnea, prudente aguardar at o aparecimento da terceira resposta ao TOF
Profundidade do bloqueio
Neostigmine (70 mcg/kg) acelera em 40% a recuperao espontnea do bloqueio do vecurnio e do rocurnio independente da profundidade do bloqueio Como o tempo entre a administrao do anticolinestersico e a recuperao total menor quando h recuperao espontnea, prudente aguardar at o aparecimento da terceira resposta ao TOF O pice da ao da neostigmina conseguido em 10 min. Uma dose de 70 mcg/kg que no produziu reverso adequada em 10 min depender a partir da da taxa de recuperao espontnea
Antagonista administrado
Em ordem de velocidade de recuperao:
Edrofnio > neostigmina > piridostigmina, mas depende da profundidade do bloqueio
Dose do antagonista
Doses elevadas tendem a acelerar mais a recuperao, mas existe um teto No h potencializao na mistura de anticolinestersicos
Taxa de recuperao espontnea Concentrao de halogenado presente durante a reverso
Reverso: consideraes clnicas
Quando antagonizando um bloqueio profundo (10% de recuperao ou 1 resposta presente no TOF) utilizar 70 mcg/kg de neostigmine, e aguardar at a recuperao do bloqueio Para bloqueios menos intensos podemos utilizar doses menores e repeti-las em 10 minutos caso no haja recuperao No utilizar dose total de neostigmina maior que 70 mcg/kg
Reverso: fatores que interferem com o antagonismo
Estado acido-bsico
Acidose respiratria Alcalose metablica
Distrbios eletrolticos
Hipocalemia
Outros
Verapamil Hipotermia Antibiticos
Reverso: efeitos colaterias
Cardiovasculares:
Para prevenir os efeitos muscarnicos utiliza-se atropina ou glicopirrolato Podem produzir arritmias, principalmente nos casos de disautonomia Pacientes sob risco de arritmia deve se dar preferncia ao glicopirrolato a a infuso deve ser lenta (2 a 5 min)
Nuseas
e vmitos
Reverso: farmacocintica e farmacodinmica
Insuficincia renal
Droga t alfa t beta Volume do compartimento central Depurao N 3,4 77 0,2 P 6,7 113 0,3 E 7,2 110 0,3 N P E
2,5
181
3,9
379
7,0
304
0,3
0,4
0,3
9,1
8,6
9,5
4,8
3,1
3,9
Reverso: outros agentes
SUGAMMADEX
Populaoes especiais
Lactentes Idosos Obesos
Dose 20% maior que o peso ideal Recuperao prolongada aps rocurnio, vecurnio e doxacrio
Insuficincia renal severa Doena hepato-bliliar Queimados:
Resistncia aos BNMa Hipersensibilidade a Sch (24h a 2 anos)
Populaoes especiais
Super-expresso do nAchR
Leso medular AVE Queimado (>25%) Imobilidade prolongada Exposio prolongada a BNM Esclerose mltipla Guillain-Barr
Sub-expresso do nAchR
Miastenia Intoxicao por anticolinestersicos Intoxicao por organofosforados
A nica coisa necessria para o triunfo do mal o homem bom no fazer nada Edmund Burke
Bibliografia
1- Gary R. Strichartz, Charles B. Berde in Millers Anesthesia, Sixth Edition, 2005. 2- Robert K. Stoelting in Pharmacology and Physiology in Anesthetic Practice, Third Edition, 1999.

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Alberto Vieira Pantoja

Bloqueadores Neuromusculares Despolarizantes: Succinilcolina

Bloqueadores Neuromusculares Despolarizantes: Succinilcolina

Fatores que afetam a metabolizao da Sch:

Bloqueadores Neuromusculares Despolarizantes: Succinilcolina

Bloqueadores Neuromusculares Despolarizantes: Succinilcolina

Relao do nmero de dibucana e a durao da ao da Sch e do mivacrio

Gen Incidn tipo cia

Resposta a Sch ou mivacrio

Bloqueadores Neuromusculares Despolarizantes: efeitos colaterais da Sch

Bloqueadores Neuromusculares Despolarizantes: efeitos colaterais da Sch

Bloqueadores Neuromusculares Despolarizantes: efeitos colaterais da Sch

Tratamento imediato com:

Bloqueadores Neuromusculares Despolarizantes: efeitos colaterais da Sch

Aumento da presso intragstrica

Bloqueadores Neuromusculares Despolarizantes: efeitos colaterais da Sch

Bloqueadores Neuromusculares Despolarizantes: usos clnicos da Sch

1 vs 0,6 mg/kg Pr-curarizao:

Bloqueadores Neuromusculares Despolarizantes: bloqueio de fase 2

Bloqueadores Neuromusculares Despolarizantes: bloqueio de fase 2

A melhor maneira de ser livre ser culto. Jos Mart

Clorofumaratos Derivados do diester tropinil Derivados do ter fenlico

Pancurnio Doxacrio Pipecurnio Vecurnio Atracrio

padro-ouro a Sch Quando a Sch contra-indicada se faz necessrio IOT rpida:

Recomenda-se rocurnio na dose de 0,25 a 0,5 mg/kg

Metabolismo Pseudocolinester ase (98-99%)

Eliminao Eliminao renal heptica < 2% 0

Metablitos Succinilmonocolina cuja metabolizao mais lenta que a da Sch

Gantracrio Mivacrio Atracrio

Droga Vecurnio Rocurnio

Metabolis mo Heptico (30-40%) 0

Eliminao renal 40-50% <10%

Eliminao heptica 50-60% >70%

Metablitos 3-desacetilvecurnio acumula (IRC)

3-OH metablito acumula na IRC

Reaes alrgicas: tratamento

Oxignio a 100%, imediatamente IOT em casos de angioedema em expanso

Inibir a liberao de mediadores

Interao entre BNMa:

Interao com a Sch:

a hipotermia prolonga a durao do bloqueio

Antiestrognicos (tamoxifen): potencializa os BNMa

A morte do homem comea no instante em que ele desiste de aprender.

so utilizados para aumentar a concentrao de Ach na fenda sinptica

Edrofnio > neostigmina > piridostigmina, mas depende da profundidade do bloqueio

Taxa de recuperao espontnea Concentrao de halogenado presente durante a reverso

Insuficincia renal severa Doena hepato-bliliar Queimados:

Resistncia aos BNMa Hipersensibilidade a Sch (24h a 2 anos)

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