DISTONIJE

Distonije

Prof. Dr Marina Svetel, Klinika za neurologiju, KCS, Beograd

Dystonia musculorum deforormans & dysbasia lordotica progressiva

uoio miine spazme, bizaran hod sa savijanjem i uvrtanjem torza, brze, nekada ritmike pokrete i progresiju simptoma koji dovode do fiksiranih deformiteta T.J. Putnam and E. Herz, Disorders of Gait (1946).

Distonija je
nevoljni pokret, koji se karakterie produenom miinom kontrakcijom koja dovodi do uvrtanja i repetitivnih pokreta ili abnormalnog poloaja koji je rezultat kokontrakcije agonistikih i antagonistikih miia

Distoniki pokret
relativno dugo trajanje nevoljnog pokreta (u poredjenju sa mioklonusom i horejom), mada se pokreti kratkog trajanja mogu pojaviti

Distoniki pokret
Napredovanje
Najranija faza

Zahvaeni delovi tela

Jedan deo tela (fokalna distonija/nikada jedan mii), kasni poetak, bez progresije Susedni deo tela (segmentna distonija), adultini ili nekada poetak u detinjstvu Drugi delovi (multifokalna ili generalizovana distonija) , distonije detinjstva Tei distoniki pokreti i poloaji remete funkcionisanje

U akciji ili u miru

Za zadatak specifina distonija, ne javlja se u miru Druge (nespecifine, multiple) akcije mogu da aktiviraju distoniju Voljna akcija dela tela (fenomen prelivanja)

Senzorni trikovi
Ne

Sledea faza

Ne

Sledea faza Sledea faza Sledea faza

Da/Ne

Distonija u miru, klonika Uobiajeno ili tonika ne Distonija je prisutna u miru i snu Fiksna distonija Ne

Najtea faza

Ne

Distoniki pokret
Napredovanje
Najranija faza

Zahvaeni delovi tela

Jedan deo tela (fokalna distonija/nikada jedan mii), kasni poetak, bez progresije Susedni deo tela (segmentna distonija), adultini ili nekada poetak u detinjstvu Drugi delovi (multifokalna ili generalizovana distonija) , distonije detinjstva Tei distoniki pokreti i poloaji remete funkcionisanje

U akciji ili u miru

Za zadatak specifina distonija, ne javlja se u miru Druge (nespecifine, multiple) akcije mogu da aktiviraju distoniju Voljna akcija dela tela (fenomen prelivanja)

Senzorni trikovi
Ne

Sledea faza

Ne

Sledea faza Sledea faza Sledea faza

Da/Ne

Distonija u miru, klonika Uobiajeno ili tonika ne Distonija je prisutna u miru i snu Fiksna distonija Ne

Najtea faza

Ne

Tipian distoniki pokret...

u poetku postoji pri specifinom pokretu - akciona distonija

Tipian distoniki pokret...

progresiju karakterie pojavljivanje tegoba pri nespecifinom pokretu Moe se javiti fenomenom prelivanja, kada distoniju zahvaenog dela tela izaziva poket udaljenog ekstremiteta

Tipian distoniki pokret...

poslednji stadijum bolesti znai pojavu distonije u mirovanju ili odravanje abnormalnog poloaja (distonija u miru, distonika kontraktura)

Status dystonicus

Distoniki status je najozbiljnija prezentacija, koja nije esta ali je uobiajeno letalna

Faktori koji utiu na distonike pokrete

Umor, stres, anksioznost Relaksacija, odmor, spavanje Paroksizmalnost distonije (pokret, kafa aj, vebe...) Diurnalne fluktuacije (dopa reaktivna distonija) Trudnoa (dystonia gravidarum) Senzorni trik (guest antagonistic)

Senzorni trikovi...
najee u sluaju tortikolisa i spazmodine disfonije vidjen u 41,7 % naih bolesnika delotvoran manje od 6 meseci kod 11% obolelih, 7.4% je imalo trik 1-3 godine, a samo 3.7% posle dve godine (naa studija)

Odnos tremora i distonije

Oko 68% soba sa TS ima tremor Dva tipa tremora: Tremor koji je posturalni/akcioni, podsea na ET Pokreti koju su ritmika ekspresija brzih distonikih pokreta javlja u momentima kada se suprotstavimo distonikom poloaju; manje regularan od ET; tremor pisanja nekada predstavlja jedinu manifestaciju distonike bolesti

Klasifikacija distonija prema distribuciji nevoljnog pokreta

fokalne blefarospazam, tortikolis, spazmodina disfonija, lingvalna distonija, oromandibularna distonija, grafospazam, distonija stopala I dr.) segmentne, hemidistonije I generalizovane distonije

Zastupljenost pojedinih fokalnih distonija

15% 42% 22% 21%

Blefarospazam

Grafospazam

Spazmodina disfonija

Poredjenje fokalnih distonija

Prezentacija Prevalenca/mln ee kod Uzrast (poetak) % irenja u 5 godina Senzorni trik Za zadatak spec. Faktor rizika

Blefarospazam 17-133 ena 55.7 58 da ne Suvo oko

Disfonija 11-59 ena 43 9-19 ne da Suvo grlo

Tortikolis 23-130 ena 40.7 12-35 da ne Trauma vrata

Distonija ruke 3.8-80 Mukaraca 38 13 da da Repetitivni zadatak

Defazio i sar., 2007

Klasifikacija distonija
Segmentne distonije
20% 8%

Generalizovane distonije

72%

Fokalne distonije

Klasifikacija distonija
8% 20%

72%

Generalizovane distonije

Fokalne distonije

Distribucija pacijenata po starosnim grupama u odnosu na vreme poetka tegoba

PREMA UZRASTU NA POETKU BOLESTI distonija detinjstva distonija adolescenata I distonija odraslih
45 40 35 30

30

0-10 godina 11-20 21-30 31-40 41-50 51-60 61-70 71-80

1,5% 6,1% 9,1% 23,5% 29,6% 18,9% 9,8% 1,5%

broj pacijenata

25 20 15 10 5 0

do 10

11.-20

21-30

31-40

41-50

51-60

61-70

71-80

godine ivota

Zbog bimodalne distribucije vidjene u primarnim distonijama klasifikacija prema uzrastu moe se svesti na dve kategorije: (1) pre 26 godina i (2) preko 26 (Bressman, 2004)

Etioloka klasifikacija

Primarna distonija (Hertz, 1944)

distonija je jedini simptom bolesti (sa izuzetkom tremora) iji je uzrok nepoznat ili je genetski uslovljen

Sekundarna distonija (Hammond, 1871)

uobiajeno manifestacija razliitih bolesti iji je uzrok mogue detektovati (lezija, korienje lekove ili toksina, metaboliki poremeaji)

Klinika slika koja razlikuje primarne distonije

Produen nevoljni pokret Konzistetan pravac Ukljuen isti region tela Menja se sa promenom aktivnosti i poloaja Senzorni trikovi redukuju simptome Prisustvo distonikog tremora Predhodne hronine traume ili inflamacije Spontana remisija

Preporuke
Dijagnoza distonije je klinika (osnovu ini abnormalni poloaj (sa i bez tremora), sa prepoznavanjem specifinih elemenata kakvi su senzorni trikovi, fenomen prelivanja i miror pokreti) Zbog odsustva dijagnostikih testova preporuuje se da bolesnika pogleda specijalista koji se bavi nevoljnim pokretima Procenu teine bolesti treba vriti prema danas korienim skalama Klasifikacija distonije potrebna je zbog terapije, prognoze, genetskog savetovanja i leenja Potrebna su ispitivanja koja bi pomogla diferencijalnu dijagnozu prema simptomatskim distonijama ako inicijalna prezentacija smetnji ili kliniki tok sugeriu degenerativnu prirodu bolesti

Etioloka klasifikacija

I. II. III.

Primarne, idiopatske distonije- distonija je jedina manifestacija bolesti Distonija plus sindromi- distonija+mioklonus ili parkinsonizam Heredo-degenerativne distonije- distonija samo jedan od simptoma druge heredo-degenerativne bolesti (HallervordenSpatzova bolest)

IV. Sekundarne distonije- log, tumori, infekcije, lekovi ili toksini

IME

KLINIKA PREZENTACIJA

NASLEDJE

GENSKI LOKUS

GEN

DYT1 DYT2 DYT3 DYT4 DYT5a/DYT14 DYT5b DYT6 DYT7 DYT8 DYT9 DYT10 DYT11 DYT12 DYT13 DYT15 DYT16 DYT17 DYT18 DYT19 DYT20

GTD ranog poetka ARTD X vezana dist./parkins. Non-DYT1 TD, Whispering dystonia DRD DRD Meovita, adolescentna Fokalna, odrasli Paroksizm.kineziogena Paroksizmalna horeoatetoza sa epiodinom ataksijom i spasticitetom Paroksizmalna kineziogena horeoatetoza Mioklonika distonija RDP Multifokalna/segmentna Mioklonus-distonija Young oset dist./parkins. AR primarna TD Paroksim.zamorom indukovana Epizodina kineziogena Paroksizmalna nekineziogena

AD AR XR AD AD AR AD AD AD AD AD AD AD AD AD AR AR AD AD AD

9q Xq 14q 11q 8p 18p 2q 1p 16p-q 7q 19q 1p 18p 2p 20pq 1p 16q 2q

TorzinA TAF1/DYT3 GCH1 TH THAP1 PKND1/MR1 SGCE ATP1A3 PRKRA SLC2A1 (gluk.transporter) -

DYT 1 distonija: genetika

a) Autosomalno dominantna b) Penetrantnost: 30% do 40% c) Delecija jednog od parova GAG tripleta (kodira za glutamat) u DYT1 genu, 9q34.1 d) DYT1 kodira za heat-shock proteine, ATP-vezujui protein e) U populaciji Akenazi Jevreja, founder efekat, mutacija nastala pre oko 350 godina f) Prevalenca gena 1/2000 u Ashkenazi Jewish populaciji g) Postoji mogunost komercijalnog testiranja

DYT 1 distonija: fenotip

a) Rani poetak (<40), srednji uzrast 12-13 godina b) Zahvaeni ekstremiteti prvo, 94% obolelih c) irenje na druge regione je vezano za uzrast na poetku a) Izolovana distonija b) Uredan patoloki nalaz c) Normalna MRI d) FDG PET: poviena lentikularna i sniena talamika metabolika aktivnost u saglasnosti sa poveanom aktivnou striopalidalnih puteva

Varijabilnost klinike ekspresije

Nai bolesnici: dete generalizovana distonija, otac grafospazam

DYT 6 distonija
Mutacija u THAP1 (THAP domain containing, apoptosis-associated protein 1) Preko 50 razliitih mutacija i uvom genu segmentna ili generalizovana distonija ranog poetka sa zahvaenou laringelane muskulature Fenotip se razlikuje medju lanovima porodice (nezahvaeni lanovi, generalizovana distonija) Uestalost mutacije se kree od 0.5% u neselektovanoj grupi bolesnika do 25% u grupi osoba koje ne nose DYT1 mutaciju i koji su imali poetak bolesti pre 22 godine

Preporuke
Dijagnoza ne moe biti postavljena samo na osnovu genetskog testiranja (potreban je pozitivan kliniki nalaz); preporuuje se genetski savet DYT1: poetak distonije na ekstremitetima pre 30-te godine, kao i u onih koji su bili stariji od 30 godina ali su imali pozitivnu porodinu anamnezu Testiranje na DYT 1 mutaciju se ne preporuuje u asimptomatskih nosilaca (osim u svrhu istraivanja) DYT 6 distonija se ispituje u sluajevima krsniocervikalne ditonije ranog poetka ili sa pozitivnom porodinom anamnezom u kojima je DYT 1 mutacija negativna

Distonija plus sindromi

Tip
DYT3

Nasledjivanje
X vezano, recesivno, lubag, na Filipinima Dominantno nasledna

Klinika slika
Fokalna distonije, brza (5 godina) generalizacija i parkinsonizmom (50%) Distonija sa diurnalnim fluktuacijama i odgovorom na levodopu Distonija i mioklonus (odgovor na alkohol) Psihiki poremeaji

Tip mutacije
Delecija 48 bP

Molekularna patologija
poremeaj regulacije gena na nivu kaudatusa i gena za dopaminski receptor D2 u kaudatusu postoji fizika veza izmedju OGT gena u blizini TAF1 i THAP1 (DYT6) prvi i ogranicavajuci enzim u sintezi tetrahidrobiopterina esencijalni koofaktor amino kiselinkskih hidroksilaza Deficit u sintezi dopamina

DYT5

U genu za guanozin trifosfat ciklohidrolazu I na 14. hr. lokus na hromozomu 7 q21, sarkoglikanska mutacija U genu za dopaminski D2 receptor 11q Na hromozomu 19q13

DYT11

Dominantno nasledje sa nekompletnom penetracijom

Poremeajdopaminergikog i serotonergikog sistema (nije jasno kako se dogadjaju promene na nivou ovih transmiterskih sistema) Oteenje prenosa mutiranih proteina do plazmene membrane i degradacija u proteozomalnom putu koja se poveava u prisustvu torzina A (ukljuen u procesiranje epsilon sarkoglikana u endoplazmatskom retikulumu Mutacija u genu za Na, K ATP.aza alfa 3 subjedinica (ATP1A3)-oteuje se viabilnost elije delujui na jonski trnasport natrijuma u neuronima, to je jo zahtevniji zadatak u stresivima (kada i nastupa pojava ili pogoanje bolesti) Ukljuen u odgovor elije na stres, ali se ne zna kako (signalna transdukcija, elijska diferencijacija i proliferacija i apoptoza) Geni ukljueni u DYT6 i DYT16 se vezuju za RNK i DNK, respektivno

DYT12

Dominantno nasledje sa nekompletnom penetracijom Autosomanlno recesivna distonija

Distonija parkinsonizam kompleks (RDP)

DYT16

Rani poetak, na ekstremitetima i bulbarnim miiima, sa brzom progresijom

Na hromozomu 2q31, ) mutacija u genu (PRKRA) za protein kinazu (P222L)

DYT5, Dopa/reaktivna distonija GTH-I ciklohidrolaza

prvi i ogranicavajuci enzim u sintezi tetrahidrobiopterina esencijalni koofaktor aminokiselinkskih hidroksilaza, kakve je tirozin hidroksilaza Nedovoljna koliina tetrahidrobiopterina ima udela u neaktivnosti tirozin hidroksilaze i proizvodnji levodope, a potom i dopamina.

Klinika slika koja se moe pojaviti u DRD

Distonika slika Distonija ekstremiteta Generalizovana distonija Blefarospazam Oromandibulne distonije Cervikalna distonija Grafospazam Tremor ruku Trunkalna distonija Druga slika Reaguje na niske doze levodope Odloen razvoj Reaguje na male doze antiholinergika Abnormalni hod Parkinsonisam Diurnalne fluktuacije Zamor Spastina parapareza Skolioza Tremor ekstremiteta Ukoenost

Distonija parkinsonizam kompleks sa akutnim poetkom (DYT 12)

distoniki spazmi, bradikinezija, posturalna nestabilnost, dizartrija I disfagija se razvijaju u periodu od nekoliko sati do nekoliko nedelja dominantno nasledje sa nekompletnom penetracijom moe biti opisan I manje brzi tok bolesti, sa postepenim poetkom distonije I parkinsonizma u toku od 618 meseci gen je lociran na hromozomu 19q13

Mioklonika distonija, DYT 11

posebna forma bolesti: distonikim pokretima se pridruuju i brzi munjeviti pokreti delova tela Pozitivan odgovor na alkohol domimantno nasledna sa nepotpunom penetracijom (maternalni imprinting) afektivni poremeaji, manija, ansioznost, panini ataci i obsesivno kompulzivni poremeaji lokus na hromozomu 7 q21, sarkoglikanska mutacija (sarkoglikan je deo distrofin-glikoprotein kompleksa) druga mutacija u ovom genu za dopaminski D2 receptor je nadjena na hromozomu 11q

Preporuke

Dijagnostiki pokuaj sa levodopom se preporuuje kod svake osobe sa distonijom bez alternativne dijagnoze Osobe sa kombinovanim mioklonusom ranog poetka koji zahvarata ruke i vrat, posebno oni sa pozitivnom porodinom anamnezom i ukoliko se mioklonus moe trigerovati pokretom treba da se testiraju na DYT11- sarkoglikansku mutaciju

IV. SEKUNDARNA DISTONIJA

Zbog steenih/egzogenih uzroka Perinatalno oteenje Encefalitis Paraneoplastini sindromi trauma glave Pontina mijelinoliza Primarni APL sindrom Stroke Tumori Multipla skleroza oteenje kimene modine Periferno oteenje
complex regional pain syndrome

Lekovi Blokatori dopaminskih receptora Toksini

Tardivna distonija: retrokolis, ekstenzija laktova, unutranja rotacija ramena i fleksija aka
1. deca imaju generalizovaniju formu bolesti, sa zahvaenou trupa i ekstremiteta 2. odrasli imaju svedeniju kliniku sliku sa zahvatanjem glave, vrata i muskulature ruku

ta upuuje na injenicu da je distonija simptomatska?

Anamneza kao mogui etioloki faktor (trauma glave, periferna trauma, ecefalitis, izlaganje lekovima, perinatalna anoksija) Prisustvo neurolokih abnormalnosti razliitih od distonije Prisustvo lanih slabosti, trnjenja i nekonzistentnih pokreta, koji sugeriu prihike promene Hemidistonija Abnormalni imaging mozga Patoloki laboratorijski nalazi

Slabosti Amiotrofije Spasticitet Ataksije Okularne abnormalnosti Abnormalni pokreti oiju Retinalne promene Kognitivni poremeaji Konvulzije

Preporuke
Neurofizioloki testovi se ne preporuuju rutinski u dijagnozi i klasifikaciji distonije Elektromiografsko ispitivanje, koje prati aktivnost razliitih miia moe igrati ulogu i klinikom ispitivanju kako bi bila pokazana ukljuenost razliitih miia u distoniki pokret Imiding dijagnostika (CT ili NMR): nisu neophodni u rutinskoj dijagnostici kada postoji sumnja na primarnu distoniju odraslih, jer se normalni nalaz oekuje NMR je neophodan u sekundarnim distonijama , a CT je potreban kako bi se napavila razlika izmedju akumulacije gvodja i bakra Pre-sinaptiki scan (DAT ili 18FDOPA) je koristan u diferencijalnoj dijagnozi DRD i juvenilnog parkinsonizma sa distonijom, a koristan je i u razlikovanju distonikog i parkinsonog tremora

Distonija

Fizikalna i okupaciona terapija

Imobilizacija

Oralna terapija

Drugi modaliteti

Levodopa Antiholinergici Baklofen Benzodiazepini Tizanidin, tetrabenazin i dr.

Hemodenervacija BTX-A BTX-B

Hirurgija Periferna hirurgija

Miektomija

Centralna hirurgija
Palidotomija

Selektivna periferna denervacija

DBS (GPi)

BOTULINSKI TOKSIN A MEHANIZAM AKCIJE

COOH
S-S

NH2

Light Chain
NH2 S
S

Heavy Chain

COOH

Rezultat akcije toksina je spreavanje oslobaanja acetilholina u sinaptiku pukotinu i blokada neuromiine transmisije

Preporuke
BoNT/A (ili tip B ko je rezistentan na tip A) je prva linija u leenju kranijalne (uz izuzetak oromandibularne) ili cervikalne distonije (nivo A). BoNT/A je efikasan u leenju grafospazma (nivo A) i verovatno efikasan u leenju drugih oblika distonije gornjih ekstremiteta, ali prilagodjavanje doze je neophodno zbog slabosti miia BoNT/A je verovatno efikasan kod adduktorske laringealne distonije ali nema dovoljno podataka o efikasnosti kod abduktorske distonije BoNT je siguran i efikasan repetitivni tretman koji se moe primenjivati mnogo godina ali lekari i pacijenti treba da budu svesni da ekscesivne kumulativne doze mogu biti opasne posebno kod dece BoNT injekcije mogu da budu date direktnom inspekcijom a EMG ili UZ navodjenje moe popraviti kliniki rezultat leenja BoNT streba izbegavati kod osoba sa bolestima poremeene neuromiine tramsmisije ili kod lokalne infekcije na mestiu potrebnog uboda, a ne treba niti prekoraavati previdjene doze