Metabolisme Hormon Insulin Dan Glukagon

Wiryatun Lestariana Bagian Biokimia Fak. Kedokteran UGM

Pendahuluan
Pankreas tdr. dari organ-organ yg. berbeda ttp. terdapat dalam 1 bangunan Terdiri bagian eksokrin dan endokrin Mensekresi enzim dan ion-ion proses pencernaan lumen duodenum Bag. endokrin terdiri dari pulau-pulau Langerhans yang mensekresi * insulin * glukagon * somatostatin * polipeptida pankreas

lanjutan * Hormon yang disekresi vena portal * terutama insulin dan glukagon hati terlibat dalam metabolisme trtm. karbohidrat * Somatotastin: 1. menghambat sekresi hormon pertumbuhan 2. mengatur sekresi hormon insulin dan glukagon * Polipeptida pankreas: mempengaruhi sekresi hormon gastrointestinal

Kepentingan Biomedik
Insulin
* hormon polipeptida yang dapat disintesis dengan berbagai tehnik kimia dan molekuler biologik * mempunyai implikasi medik yang penting karena hubungannya dengan penyakit DM * DM disebabkan karena insufisiensi kerja insulin, baik krn. tidak ada kerja hormon tersebut atau akibat adanya resistensi thd. kerja hormon tsb.

Glukagon
* kerjanya berlawanan dengan insulin memperparah DM

Insulin
digunakan secara luas untuk pengobatan diabetes pankreas babi dan pankreas sapi mengandung insulin yang dapat bekerja aktif dalam tubuh manusia protein pertama yang terbukti mempunyai kerja hormonal merupakan protein yang terdiri atas 2 rantai: rantai A dan rantai B digabungkan dengan 2 jembatan disulfida yang menghubungkan A7 dng. B7 dan A20 dng. B19, sedang dalam rantai A itu sendiri ada 1 jembatan disulfida yang menghubungkan asam amino A6 dan A11

lanjutan

Lokasi 3 jembatan disulfida selalu tetap Rantai A mengandung 21 asam amino dan rantai B mengandung 30 asam amino Dari struktur insulin, bagian yang selalu dipertahankan adalah * posisisi 3 ikatan sulfida * residu hidrofobik pada bagian karboksilterminal rantai B * bagian amino-terminal dan karboksil-terminal rantai A

Sekresi insulin
Pankreas manusia mengkresikan 40 50 unit/hari mewakili sekitar 15 20% dari hormon yg disimpan dalam kelenjar Sekresi insulin merupakan proses yang membutuhkan tenaga dan sejumah zat-antara yang terlibat, a.l. A. Glukosa - peningkatan konsentrasi glukosa dalam plasma faktor fisiologik penting mengatur sekresi insulin

Lanjutan glukosa
- konsentrasi ambang sekresi insulin kadar glukosa plasma puasa (80 100mg/dL) dan respon maksimum kadar glukosa plasma 300 500mg/dL) - Bagamana glukosa mengatur sekresi insulin Ada 2 mekanisme 1. pengikatan glukosa dengan reseptor yang terletak pada membran sel B mengaktifkan mekanisme pelepasan insulin 2. metabolit intrasel atau kecepatan aliran metabolik lewat suatu lintasan: pentosa fosfat, siklus asam sitrat, glikolisis

B. Hormon * sejumlah hormon mempengaruhi pelepasan insulin: - epineprin: menghambat pelepasan insulin yaitu dengan meningkatkan cAMP intrasel - paparan hormon pertumbuhan, kortisol, laktogen plasenta, estrogen, dan progestin yang tinggi dalam jumlah berlebihan sekresi insulin meningkat

 Preparat farmakologik
* banyak obat meransang sekresi insulin * yang sering digunakan adalah senyawa sulfunilurea untuk terapi DM * obat tolbutamid merangsang sekresi insulin dng. mekanisme yang berbeda dng. yang dipakai glukosa DM tipe 2 (DM yang tidak tergantung insulin)

Metabolisme Insulin
Dimetabolisis dengan cepat Insulin berbeda dng. faktor pertumbuhan miripinsulin, insulin tidak memp. protein pembawa dalam plasma usia paruhnya dalam plasma kurang dari 35 menit Organ utama yang terlibat dalam metabolisme insulin: hati, ginjal, plasenta 50% insulin dikeluarkan melalui jalan tunggal lewat hati

 Metabolisme insulin: mekanisme yang melibatkan 2 sistem enzim 1. enzim protease spesifik-insulin terdapat pada banyak jaringan (terutama dalam hepar, ginjal, plasenta) enzim yang bekerjanya tergantung pada gugus sulfhidril dan bekerja aktif pada pH fisiologis 2. enzim hepatik glutation-insulin transhidrogenase mereduksi ikatan disulfida rantai A dan B masing-masing diuraikan

Defisiensi insulin
Akibat defisiensi insulin hiperglikemia, karena - berkurangnya masuknya glukosa ke dalam sel - berkurangnya penggunaan glukosa oleh berbagai jaringan - peningkatan produksi glukosa di hepar (glukoneogenesis)

Defisiensi Insulin (dan kelebihan Glukagon)

Berkurangnya pengambilan glukosa

Peningkatan produksi glukosa

Peningkatan katabolisme protein

Peningkatan lipolisis

hiperglikemia, glukosuria diuresis osmotik, berkurangnya elektrolit

peningkatan asam amino plasma,

peningkatan asam lemak bebas plasma, ketogenesis, ketonuria, ketonemia

dehidrasi, asidosis

Gambar: patofisiologis defisiensi insulin

Gejala defisiensi insulin

Poliuria Polidipsia Penurunan berat badan meskipun asupan kalorinya memadai * Poliuria - kadar glukosa plasma pada orang normal tidak lebih dari 120mg/dL - Kadar glukosa plasma > 180mg/dL taraf maksimal reabsorbsi glukosa pd tubulus renalis akan dilampaui glukosa akan diekskresikan ke urin (glikosuria) volume urin meningkat karena diuresis osmotik dan kehilangan air pada saat yang bersamaan (poliuria)

* polidepsia - kehilangan air yang banyak dehidrasi (hiperosmolaritas) bertambahnya rasa haus dan gejala banyak minum (polidepsia) * polifagia - glikosuria kehilangan kalori yg cukup besar deplesi otot dan adiposa penurunan berat badan meskipun terjadi peningkatan selera makan (polifagia) asupan kalori normal/ meningkat

Efek defek insulin pada transportasi membran

Kadar glukosa intrasel < ekstrasel Kecepatan pengangkutan glukosa lewat membran plasma sel otot dan adiposa menentukan kecepatan fosforilasi glukosa dan met. selanjutnya (kalau insulin normal) Di dlm. jaringan adiposa pengangkutan glukosa dari sebuah depot inaktif dlm. fraksi Golgi dan kmd. menggerakkannya ketempat inaktif dlm. membran plasma yang distimulasi insulin dan tergantung dari suhu dan energi

Efek defisiensi insulin pada penggunaan glukosa

Pada orang normal, 50% glukosa diet energi lewat glikolisis dan 50% disimpan sebagai glikogen dan lemak Insulin rendah - glikolisis, glikogenesis dan lipogenesis - 5% glukosa lemak - aktivitas glukosa 6-fosfatase (hati)

lanjutan

Dalam kondisi normal, insulin merangsang lipogenesis dalam jaringan, sebab - insulin menyediakan asetil-KoA dan NADPH sintesis asam lemak - mempertahankan kadar normal enzim asetil-KoA karboksilase mengatalisis asetil-KoA malonil-KoA - menyediakan gliseril-P yang terlibat dalam sintesis triasil-gliserol

Efek pada produksi glukosa (glukoneogenesis)

Pada defisiensi insulin glukoneogenesis meningkat karena def. insulin meningkatkan aktivitas fosfoenol karboksikinase Dalam kondisi normal, insulin merangsang sintesis protein dan menghambat penguraian protein Def. insulin sintesis protein menurun dan penguraian protein meningkat

Pengaruh defisiensi insulin

Pada metabolisme karbohidrat * glikolisis akan menurun * proses anabolik glikogenesis menurun * menurunkan aktifitas enzim glukokinase, fosfofrukto kinase, piruvat kinase * mengatifkan enzim fosfatase

Lanjutan pengaruh defisiensi insulin

Pada metabolisme lipid * lipogenesis akan terhambat * mengatifkan enzim lipase lipolisis meningkat * asam lemak bebas dalam hepar dan plasma meningkat * menurunkan kadar cAMP * meningkatkan aktifitas enzim fosfodiesterse * meningkatkan badan-badan keton

Insulin

membran
Glucose
transport
Protein phosphorylationdephosphorylation Cell growth And replication NUKLEUS DNA synthesis mRNA synthesis Transmembrane

signals
Activation, inhibition of enzymes Protein synthesis

Tabel: Pengaruh insulin pada aktivitas enzim

yang terlibat dalam metabolisme
Enzim
Metabolisme cAMP - fosfodiesterase (Km rendah) - protein kinase yg tgt cAMP Metabolisme glikogen - Glikogen sintase - Fosforilase kinase - Fosforilase

Perubahan aktivitas
Meningkat Menurun

Mekanisme yang mungkin terjadi

fosforilasi Pengikatan antara subunit R dan C

Meningkat Menurun Menurun

Defosforilasi Defosforilasi defosforilasi

Glikolisis dan Glukoneogenesis - Piruvat dehidrogenase - Piruvat kinase - 6-fosfofrukto 2-kinase - Fruktosa 2,6-bisfosfatase

Meningkat Meningkat Meningkat Menurun Meningkat Mningkat Menurun

Defosforilasi Defosforilasi Defosforilasi Defosforilasi Adefosforilasi Defosforilasi Defosforilasi

Metabolisme lipid

AsetilKoA karboksilase - HMG-KoAreduktase

- Triasilgliserollipase Lain-lain mol. Penanda - p42/44 MAP kinase - P90rsk - GSK3 - p70 S6 kinase - fosfoprotein foafatase 1G

Meningkat Meningkat Menurun Meningkat meningkat

Defosforelasi Defosforilasi Defosforilasi Defosforilasi Defosforilasi

Lanjutan pengaruh def insulin

Pada metabolisme protein

Pada kondisi normal, insulin - menstimulasi sintesis protein - menstimulasi uptake asam amino netral ke otot sintesis protein - efek insulin pd sintesis protein di otot skelet dan otot jantung serta di hepar karena stimulasi translasi mRNA

Mekanisme kerja insulin

Begitu Insulin mengikat reseptor glikoprotein spesifik pd. permukaan sel target - dlm. beberapa detik/menit proses transfer, fosforilasi protein, aktivasi atau penghambatan enzim, sintesis RNA berlangsung - dlm. beberapa jam sintesis DNA, sintesis protein, pertumbuhan sel berlangsung

Def insulin hubungannya dg met. KH, Lipid, Protein

Glikogen Glukosa Hiperglikemia Gllukosa 6-P Reaksi Pentosa fosfat Triosa fosfat Glukosa dlm. Urin (glukourea) Fosfoenolpiruvat Asam amino Asil-KoA Asam lemak bebas (plasma) Lemak (Jaringan adiposa)

lipolisis meningkat Piruvat glikogenolisis meningkat Okasoasetat glukoneogenesis Siklus Asam Sitrat meningkat Alfa-Ketoglutarat glikolisis, sintesis glikogen, oksidasi Asam-asam amino asetil-KoA menlemah

Triasilgliserol Asetil-KoA (hiperlipidemia) Benda-keton (hiperketonemia) Benda-keton dalam urin

Sitrat

Glukagon
merupakan antagonis insulin hormon yang diproduksi oleh sel-sel A pankreas disekresi sebagai suatu respon terhadap hipoglisemia dan menstimulasi glikogenolisis di hepar dengan aktivasi fosforilase tetapi tidak mempunyai pengaruh pada fosforilase otot meningkatkan glukoneogenesis dari asam amino dan laktat dengan jalan meningkatkan cAMP baik glikogenolisis maupun glukoneogenesis di hepar kontribusi terjadinya hiperglikemia akibat efek glukagon

lanjutan

Sekresi glukagon dihambat oleh glukosa Glukagon menimbulkan mobilisasi cepat sumber energiyg potensial ke dalam glukosa dng merangsang: - glikogenolisis - lipolisis Hormon glkoneogenik yang poten Bersifat ketogenik Hati mrpk sasaran utama kerja glukagon Mengaktifkan enzim adenilil siklase: mengaktifkan enzim fosforilase menghambat kerja enzim glikogen sintase Glukagon tidak memp. efek thd. glikogenolisis dlm. Otot, sedang epineprin bekerja aktif di otot dan hati

Kenaikan cAMP
Merangsang asam amino glukosa dgn mengiduksi enzim yg terlibat dlm lintasan glukoneogenesis trtm. glukosa hati meningkat glukosa darah meningkat Meningkatkan kecepatan transkripsi mRNA dari PEPCK merangsang sintesis PEPCK cAMP sel adiposa meningkat enzim lipase aktif lipolisis meningkat asam lemak meningkat dimetabolisis energi/ benda keton (asetoasetat dan hidroksi butirat) kadar glukagon pd DM selalu tinggi

Tabel: Enzim-enzim yg diinduksi atau

direpresi oleh insulin atau glukagon
Enzim yang diinduksi oleh rasio insulin dan glukagon tinggi dan yang direpresi oleh rasio insulin dan glukagon yang rendah - * glukokinase -* piruvat kinase - * enzim pemecah sitrat -* 6-fosfofrukto 1-kinase/ - * asetil-KoA karboksilase fruktosa2,6 -bisfosfatase - * HMG-KoA karboksilase Enzim yang diinduksi oleh rasio insulin dan glukagon rendah dan yang direpresi oleh rasio insulin dan glukagon yangtinggi - glukosa 6-fosfatase - fosfoenolpiruvat karboksikinase (PEPCK) - fruktosa 1,6-fosfatase

SELAMAT BELAJAR SUKSES SELALU