Gygyszertan 7.

Az l krokozkra hat szerek

Szerzk: Brassai Attila Dczi K. Zoltn Bn Erika-Gyngyi

2012 1

Az l krokozkra hat szerek ......................................................................................................................... 1 Antibakterilis szerek ......................................................................................................................................... 3 Az antimikrbs kezels alapelvei ................................................................................................................. 3 Betalaktmok ................................................................................................................................................. 6 Penicillinek ................................................................................................................................................. 6 Cefalosporinok ........................................................................................................................................... 9 Carbapenemek ......................................................................................................................................... 10 Monobaktmok........................................................................................................................................ 11 Glikopeptidek ............................................................................................................................................... 12 Makrolidek, Streptograminok, Ketolidok .................................................................................................... 12 1. Makrolidek ........................................................................................................................................... 12 2. Streptograminok .................................................................................................................................. 14 3. Ketolidok .............................................................................................................................................. 14 Linkosamidok ............................................................................................................................................... 14 Aminoglikozidok ........................................................................................................................................... 15 Tetraciklinek ................................................................................................................................................. 18 Kloramfenikol ............................................................................................................................................... 19 Imidazolok .................................................................................................................................................... 20 Kinolonok, fluorokinolonok.......................................................................................................................... 20 Szulfonamidok s cotrimoxazol ................................................................................................................... 23 Antituberkulotikumok .................................................................................................................................. 24 A. Antibiotikumok .................................................................................................................................... 25 B. Kemoterpis szerek ............................................................................................................................ 25 Egyb szerkezet baktriumellenes szerek ................................................................................................. 26 Virusellenes szerek........................................................................................................................................... 40 I. Herpes simplex virus (HSV) s varicella zooster virus (VZV) ellenes szerek ............................................. 40 II. Antiretrovirlis gygyszerek .................................................................................................................... 42 Gomba ellenes szerek ...................................................................................................................................... 48 Szisztms antimikotikumok........................................................................................................................ 50 Szisztms antimikotikumok: muco-cutn infekcik kezelsre ................................................................ 53 Egyb, fknt helyi hats szerek................................................................................................................ 56 Protozoon ellenes szerek ................................................................................................................................. 57 Malaria ellenes szerek ................................................................................................................................. 58 Amoeba ellenes hatanyagok...................................................................................................................... 66

Az l krokozkra hat szereket ngy csoportra oszthatjuk: Antibakterilis szerek Vrusellenes szerek Gombaellenes szerek Parazitaellens szerek

Antibakterilis szerek
A fertz betegsgek szmtottak az emberisg trtnetben (kivve a kzelmltat) az egyes szm halloknak, valsznleg tbb ember hallt okoztk a trtnlem sorn, mint az sszes tbbi betegsg egyttvve. Az antibiotikumok s ms l krokozkra hat szerek megjelensvel az orvostudomny egy kiemelkeden fontos s hatkony gygyszercsoporthoz jutott, amelyekkel messzemenen befolysoljuk az emberi s fldi let nlklzhetetlen s integrns rszt kpvisel mikrbk vilgt. Br gyakran az sszes antibakterilis szert gyjtfogalomknt antibiotikumnak mondjuk, az antibakterilis szerek tudomnyos szempontbl kt nagy csoportra oszthatk: antibiotikumokra s antibakterilis kemoterpis szerekre (ezek nem tvesztendk ssze a citosztatikus kemoterapeutikumokkal). Az els tudomnyosan alkalmazott antibakterilis terpinak Ehrlich felfedezst, a szifilisz kezelsre alkalmas salvarsant tekinthetjk (1909). Domagk 1935-ben rta le az els szulfonamidot. Fleming 1929-ben fedezte fel az els igazi antibiotikum, a penicillin Staphylococcus-ellenes hatst. Florey s Chain kisrletei utn kerlt ezen szer gygyszerknt alkalmazsra a msodik vilghbor alatt s ugyanekkor (1944) fedezte fel Waksmann a streptomicint. Eredmnyeik fontossgt jelzi, hogy mindmyjan Nobel djjat kaptak. Kvetkezett a kloramphenicol (1947), tetraciklinek (1948-50), eritromicin (1952), vankomicin (1956), rifampicin (1961) s a gentamicin (1963) felfedezse hogy csak a legfontosabbakat emltsk. Ezek a felfedezsek jrszt szorgalmas szr-kutats, talajmintk screenelsnek eredmnyei voltak, majd mint ms gygyszercsoportok terletn a szerkezet-hats sszefggseinek megismersvel bekvetkezett a kutats jabb, magas szint fejezete: cltudatos kmiai mdostsokkal a termszetes vegyletek jobb hats, n. flszintetikus szrmazkainak ellltsa.

Az antimikrbs kezels alapelvei Az antimikrbs szerek hatsnak alapja a szelektv toxicits, ami a humn sejtek s a mikrbk struktrjban, anyagcserjben lv klnbsget hasznlja ki: az antimikrbs szer toxikus a krokozra s nem, vagy alig rtalmas a gazdaszervezetre, az emberre. Ez olyan mdon lehetsges, hogy az antibiotikumok hatsukat a mikroorganizmusnak -vagy olyan alkotrszre fejtik ki, amely az emberi sejtben nincs (pl. a merev sejtfal), -vagy olyan letfolyamatt gtolja, amely az emlsszervezetben mskpp megy vgbe (nukleinsavszintzis, fehrjeszintzis stb.). Az antimikrobs kezels egyedlll jelleg, mivel oki kezelst jelent. Az antimikrbs kezels megvlasztsakor ugyanakkor a farmakolgiai tulajdonsgok mellett szmos ms tnyezt is figyelembe kell venni. Az antimikrobs szerek alkalmazhatak: clzottan, empirikusan vagy profilaktikusan. Clzott kezels: csak a krokoz meghatrozsa utn lehetsges (leolts, tenyszts, antibiogramm). Ez minden szempontbl a leghatkonyabb, ezrt (termszetesen a krlmnyek figyelembectelvel) mindig erre kell trekeni Empirikus kezels: a krokoz izollsa eltt megkezdett kezelst jelenti. Szksges minden olyan esetben, amikor a beteg llapota nem engedi meg a vrakozst, illetve, ha a fertzs lokalizcija nem teszi lehetv 3

a mintavtelt. Ilyen esetben is a fertzs krokozjt igyekezni kell megjsolni, a fertzs helynek, tnettannak alapjn, vagyis nem ltalban infekcit kezelnk, hanem a konkrt esetet, clzott kezelst valsznsitve. Profilaktikus kezels: a javallatai igen jl meghatrozottak, figyelembe kell venni a profilaxis okt s lokalizcijt. Profilaktikus alkalmazs szksges: - perioperatv idpszakban traumk utn: tetanogn seb, koponya srls, szeptikus abortusz, blperforci fertzs rizik: fistula, eso-bronchilis fistula, vese-, epek pangssal szenzibilizci: poszt-streptococcus szindrma prevenci fertz kontaktus eltt: vastagbl mtt, fogszat, invazv vizsgl mdszerek krnikus betegek, immun-deprimltak esetben elsdleges prevenci vagy msodlagos prevenci jn szba.

A hatkonysg alapfelttelei: -az antibiotikum legyen hatkony a krokozra -kellen magas koncentrciban jusson el az infekci helyre A krokoz rzkenysge klinikai szempontbl nem abszolt rtk, az infekci kimenetelt az infekci helyn elrt antibiotikum koncentrci s a MIC (minimlis gtl koncentrci) rtk viszonya hatrozza meg. Az elmlt vek vizsglatai alapjn mr tudjuk, hogy a klnbz antibiotikum -csoportok antibakterilis hatsa, a baktriumls intenzitsa, tartssga jelentsen klnbzik egymstl. Az antibiotikum farmakodinmis tulajdonsgait a kvetkez paramterekkel, illetve ezek egymshoz val viszonyval jellemezhetjk: 1. Cmax/MIC: az antibiotikum cscskoncentrcijnak s a baktrium MIC-nek hnyadosa. Ha az antibiotikum hatsa attl fgg, hogy a szrum cscskoncentrci hnyszorosan haladja meg a MIC-t, az antibakterilis hatst koncentrci-fggnek nevezzk. Ilyen antibiotikumok az aminoglikozidok. 2. AUC/MIC (AUIC): az antibakterilis hats az antibiotikum szrumkoncentrci s az idtengely ltal bezrt terlet (grbe alatti terlet - AUC) s a baktrium MIC-nek hnyadosa. Az antibiotikum baktriuml hatsa elssorban a cscskoncentrcitl fgg, de a rezisztens mutnsok szelektldsnak megelzshez szksg van a MIC-t tartsan meghalad antibiotikum-szintre. E csoportba sorolhatk a fluorokinolonok. 3. T>MIC: Az antibiotikum hatsa attl fgg, hogy az antibiotikum szrumszintje az adagolsi idkzn bell mennyire tartsan haladja meg a baktrium MIC-t. A megfelel hatshoz szksges minimlis idtartam a dozrozsi idkz szzalkban kifejezve 40-60%. Ezen antibiotikumok hatsa id-fgg, ide tartoznak a bta-laktmok, glikopeptidek, makrolidek. Ami az antibiotikumik hatsmechanizmust iileti, ez minden csoportra kln jellemz, de alapveten az antimikrbs szerek egy rsze gtolja a krokozk szaporodst (bakteriosztatikus szerek), ms rszk viszont meg is li a krokozkat (baktericid szerek). Utbbiakat slyosabb fertzsekben vagy cskkent immunits pcienseknek adjuk. Az antibiotikumok klnbz antimikrbs spektrummal rendelkeznek, nincs olyan antibiotikum, ami az sszes lehetsges krokozval szemben hatkony lenne. Tradicionlisan keskeny s szles spektrum antibiotikumokat klnbztetnk meg. Br a megklnbztets kritriumnak nincs elfogadott defincija, keskeny spektrum antibiotikumrl akkor beszlnk, ha az antibiotikum csak egy vagy kt krokoz csoportra hat (pl. vancomycin Gram-pozitvok ellen), szles spektrumrl akkor, ha az antibiotikum tbb krokozcsoporttal szemben hatkony (pl. a carbapenemek jk Gram-pozitvok, Gram-negatvok s anaerobok ellen is). Clzott terpia sorn a lehet legszkebb spektrum antibiotikumot clszer vlasztani, empirikus terpiban, klnsen slyos, letveszlyes infekcikban vagy ismerten multimikrbs krkpekben a szlesspektrum antibiotikum alkalmazsa az elnysebb. (1. tblzat, 2. tblzat). Az antibiotikumok eredeti hatsspektruma a krokoz rezisztencijnak kialakulsa miatt idvel szklhet. A baktriumok bizonyos antibiotikumokkal szemben soha nem voltak rzkenyek, ezt nevezzk termszetes 4

rezisztencinak (pl. a Pseudomonas aeruginosa a G-penicillinnel szemben). Az antibiotikumokkal szemben kialakul msodlagos vagy szerzett rezisztencia az antibiotikum hatkonysgt, klinikai rtkt messzemenen cskkenti. Ezen rezisztencia kialakulsnak tbb mechanizmusa ismert: A baktrium az antibiotikumot lebobt enzimet kezd termelni (pl. egyes staphilococcusok a penicillint lebont penicillinzt). A rezisztens mutnosk kivlasztdnak s elszaporodnak az antibiotikumok ltal elpuszttott rzkeny egyedek rovsra. A baktriumok tadjk egymsnak a rezisztencia faktort (plazmid transzfer). Egyes baktriumok megvltoztatjk bizonyos kls sejtfali strukturikat, hogy az antibiotikum ne ismerje fel, vagy ne tudjon thatolni. Miutn a rezisztencia mrtke fldrajzi rginknt, krhzi osztlyonknt s idben is vltozik, az aktulis rezisztencia helyzet ismerete nlkl az adekvt empirikus antibiotikum vlaszts lehetetlen. A rezisztencia kialakulsnak a veszlye miatt nagyon fontos a racionlis antibiotikum felhasznls, a mr kifejdtt rezisztencik tbbsge egyrtelmen a mltbeli, indokolatlan, nyakl nlkli antibiotikum alkalmazsnak tudhat be. Az antibiotikumok nem lzcsillaptk ! Alapvet szempont az antibiotikum vlasztsnl az is, hogy az adott molekula milyen mrtkben jut el az infekci helyre, amit leginkbb a szer szveti penetrcis kpessge hatroz meg. gy a vzoldkony vegyletek (pl. aminoglikozidok) az intracellulris trbe alig jutnak be, a zsiroldkonyabbak penetrcija viszont jobb. Fontos tudni, hogy a vr-agy gton csak nhny antibiotikum kpes tjtni, s a liquorban kell koncentrcit elrni. Meningitiszek s encefalitiszek kezelsre csak ezek alkalamsak. Az antibiotikumok szveti penetrcis kpessgt a gyakorl orvosnak ismernie kell, mert hiba rzkeny in vitro a kimutatott krokoz egy sor antibiotikumra, ha kzlk kinetikai tulajdonsgai miatt csak egy alkalmas az adott anatmiai rgiban zajl infekci kezelsre. Br s szelektv toxicits fogalmhoz tartozik, hogy az antibiotikum rtalmatlan legyen a gazdaszervezetre; mellkhatsa s toxicitsa minden antibiotikumnak van. Ezen mellkhatsok a klnbz csoportok s szerek esetben ms s ms jellegek, de pl. a diszbakterizis szinte mindegyik antibiotikum utn kialakulhat (br a szles spektrumuak s az orlisan bevittek esetben gyakoribb). Hasonlkppen gyakori az allergia, lvn sok antibiotikum szerves eredet (gombk termelte). Ers, nagy adagban bevitt baktericid szer esetn szmtani lehet hirtelen nagyszm baktrium pusztulsra, s gy nagy mennyisg endotoxinnak a gyors kijtsra, ami igen slyos klinikai llapotot eredmnyezhet. Terhessgben biztonsgosan a bta-laktmok (pl. penicillinek, kefalosporinok) s a makrolidek javallhatk. Fontos szempontok mg a megfelel antibiotikum kivlasztsnl a beteg vrhat compliance-a s a kezels kltge (mindkettt nagymrtkben befolysolja a kezels vrhat idtartama is). Az antibiotikumokat nem csak monoterpia formjban alkalmazzuk, hanem gyakran tstjuk is ket. Jelenlegi gygyszerkincsnk mellett antibiotikum- kombinci adsa akkor indokolt, ha: 1. szinergista hats miatt nagyobb klinikai hatkonysgot tudunk biztostani (pl. a Pseudomonas aeruginosa ellen a bta-laktmok s aminoglikozidok szinergista hatsak). 2. az antimikrbs spektrumot szlesteni akarjuk (ez a leggyakoribb ok). 3. vrhat a rezisztencia kialakulsa, gy biztonsgbl tbbflbl adunk (pl. TBC krnikus kezelse). Az antibiotikum-kombincinak elnyei mellett vannak htrnyai is (tbb a lehetsg mellkhatsok kialakulsra, tbb antibiotikum ellen keletkezik rezisztencia, nagyobb a kltsg). Ezrt alapelv, hogy csak indokolt kombincikat szabad alkalamzni. Nem trsthat bakteriosztatikus s baktericid szer (kivve Penicillin+Cloramfenicol alternlva 24 rban, agytlyog esetn), s azonos csaldbl szrmaz szerek nem trstandk. Az antibiotikus terpia sikertelensg leggyakoribb okai: -a beteg lzt nem bakterilis infekci okozza (hanem vrus, vagy a lz autoimmun betegsg vagy malignus folyamat kvetkezmnye). Ilyenkor termszetesen csak ltszlagos sikertelensgrl van sz.

-az antibiotikum nem hat a krokozra annak termszetes vagy szerzett rezisztencija miatt. Ennek nagy a veszlye az empirikus terpiban, de elfordul clzott terpia sorn is, ha a laboratriumban kitenyszett baktrium nem a valdi krokoz, hanem csak kontaminns vagy kolonizl trzs. -a kezdetben rzkeny krokoz a terpia folyamn rezisztenss vlt az alkalmazott antibiotikumra; -krokoz vlts trtnt; -az antibiotikum nem r el megfelelen magas koncentrcit az infekci helyn, aminek oka lehet, hogy az antibiotikum penetrcija rossz az adott infekcis terletre, vagy aluldozrozzuk, vagy a kt ok egytt; -nagyobb abscessus, obstrukcihoz kapcsold infekci csak ritkn gygyul sebszi vagy eszkzs beavatkozs nlkl. Ilyen esetekben az antibiotikum terpia csak kiegszti a kezelst. -idegentest felletn megtapad baktriumokkal szemben az antibiotikum hatsa jelentsen cskkent, csak kivteles esetben tudjuk a krokozt eradiklni; -a beteg slyos alapbetegsge, kora, cskkent immunitsa miatt az adekvt antibiotikum terpia sem tudja meggygytani az infekcit. Betalaktmok 1. LTALNOS JELLEMZK: Ezen antibiotikumok szerkezetben bta-laktm gyr (antibakterilis hatsuk ezen gyr integritshoz kttt) tallhat, s a baktriumsejtfal peptidoglikn vznak a felptst gtoljk tbb tmadsponton keresztl, gy a baktriumfal szintzise megszakad (baktericid hats). A bta-laktaminok csak azokra a krokozkra hatnak, amelyek osztdsukkor aktv peptidoglikn-szintzist folytatnak. A nem szaporod mikroorganizmusok, illetve a sejtfal nlkliek (L-forma) ellenllhatnak a kezelsnek. A Gram-pozitv baktriumok peptidoglikja hozzfrhetb a bta-laktmok szmra, a Gram-negatv baktriumok peptidogliknjt fehrjerteg vdi, ezrt gyakrabban ellenllak. A peptidoglikn sejtfallal nem rendelkez mikroorganizmusok terszetesen szintn ellenllak a betalaktmokkal szemben. ltalban rosszul penetrlnak a humn sejtek intracellulris terbe, ezrt az intracellulris patognek ellen nem vagy csak kismrtkben hatnak. Farmakodinmis hatsuk id-fgg, a baktrium MIC-t 2-8-szorosan meghalad szrumkoncentrcinl magasabb antibiotikumszint mr nem hoz arnyosan nagyobb baktriuml hatst. Az vek sorn sok betalaktm anttibiotikummal szmben alakult ki rezisztencia. Ennek leggyakoribb oka, hogy egyes baktriumok kpesek a bta-laktm gyrt elhast enzimek, beta-laktamzok termelsre, s az ismert bta-laktamzok szma ma mr megkzelti a ktszzat. A bta-laktamz termelst kdol gn lehet kromoszmlis, illetve extrakromoszmlis DNS-sel kzvettett tulajdonsg is. Tovbbi rezisztenciamechanizmuok a baktrium sejtfalban lv ktfehrjk (PBP) struktrja megvltozsa (ennek kvetkeztben a betalaktmok csak kevsb vagy egyltaln nem tudnak ktdni) s a sejtfalpermeabilits cskkense (az antibiotikum a sejtfal szerkezetnek megvltozsa miatt nem jut be a sejtbe). Az ide tartoz antibiotikumok: penicillinek cefalosporinok, karbapenemek, monobaktmok.
Penicillinek

Az eredeti G-penicillin (gyakorlatban a Na vagy K sjt alkalmazzk) a Penicillium notatum anyagcseretermke, szerkezetben betalaktm- s tiazolidin-gyr is van. melynek 6-os sznatomjhoz oldallnc kapcsoldik (a szemiszintetikus penicillineket gy hozzk ltre, hogy fermentcival az oldallnc-mentes 6-amino-penicillnsavat termelik, s ehhez csatoljk a klnbz oldallncokat). A 6

penicillin G-t nemzetkzi egysggel mrik: egy egysg 0,6 mikrogram kristlyos penicillin ntriumsjnak specifikus penicillinaktivitst jelenti. Hatsspektrum: A penicillin bevezetsekor a Staphylococcus aureus trzsek 80%-a penicillin rzkeny volt; de a szles kr penicillinhasznlat sorn az rzkeny trzsek arnya nagyon cskkent. Ma a terleti fertzsekbl kitenysztett staphylococcusok 80-90%-a, a krhzi trzsek 95-99%-a penicillin rezisztens a penicillinztermels miatt. Ezen krokozk penicillinzrezisztens szrmazkokkal (meticillin, oxacillin) elpusztthatk, de az elmlt vtizedben vilgszerte jelentsen n a meticillin/oxacillin -rezisztens Staphylococcus aureus (MRSA) s meticillin/oxacillin-rezisztens S. epidermidis (MRSE) elfordulsa. A penicillinek ma is elsknt vlasztand szerek a Staphylococcus fertzsekben, ha bizonytott, hogy a krokoz (mg) rzkeny. A Streptococcus pneumoniae s ms Streptococcus trzsek tlnyom tbbsge ma mg rzkeny penicillinre. Streptococcus fertzsekben a penicillinek ma is elsknt vlasztand szerek. Az E. faecalis fejldst mind a penicillin, mind az ampicillin gtolja, de a baktrium letben marad. A baktericid hats kifejtshez a penicillint aminoglikoziddal kell egytt adni. A Gram-negatv coccusok eredetileg igen rzkenyek voltak penicillinre, de ma mr a Neisseria gonorrhoeae trzsek kztt elterjed a bta-laktamz termelsen alapul rezisztencia (Eurpban a gonococcus trzsek mintegy 20%-a penicillin rezisztens, de pl. Dlkelet-zsiban 100%-uk az). Az E. coli, P. Mirabilis, a Salmonellk, Shigellk ampicillin rezisztencija fldrajzi terletek szerint vltoz, de elg gyakori ahhoz, hogy empirikus terpira ampicillint ne alkalmazzunk. Indol-pozitv proteusok, klebsiellk, enterobacterek ampicillinre rezisztensek. A Haemophilus influenzae mintegy 10-15%-a bta-laktamz termel, aminopenicillinre rezisztens. Az anaerob baktriumok tbbsge (a clostridiumok s a bacteroidesek) j rsze rzkeny penicillinre, a B. fragilis ( a hasi fertzsek legfontosabb anaerob krokozja) viszont nem. Lyme krban, aktinomikozisban s leptospirzisban szintn indiklt a penicillinek alkalmazsa. (3. tblzat) Farmakokinetika: Az eredeti penicillinmolekula savrzkeny, a gyomorban elbomlik, szjon t adva nem hatsos. Im. injekcibl jl felszvdik. Nagy adagokat vnsan, leginkbb perfziban juttatunk be a szervezetbe. A penicillin a keringsbl gyorsan eloszlik a szvetek extracellulris terben; intracellul risan minimlis mennyisg mutathat ki. A kzponti idegrendszerbe (agy, liquor), szembe, prosztatba csak gyullads esetn jut, s akkor is kisebb koncentrciban (ezrt meningitiszbe intrateklisan kell bevinni). Az epe penicillinszintje a szrumnak 5-10-szerese. A placentn a penicillin thalad, a magzatban az anya vrszintjnek mintegy 60%-t ri el, az anyatejben is megtallhat. A szervezetben a beadott penicillin egy rsze (30-40%-a) elbomlik, tbbsge a vese tjn (glomerulris szrssel s tubulris aktv kivlasztssal) rl. Itt az aktv penicillin koncentrcija a szrumnak mintegy hsszorosa. A G-penicillin felezsi ideje kb. 40 perc, de ez az rlst kompetitven gtl probeneciddel meghosszabthat. jszlttek lassabban, kisgyermekek gyorsabban rtik a penicillineket, mint a felnttek ez hatrozza meg az adagolst e korcsoportokban. Mellkhatsok: Leggyakoribb nemkvnatos hatsa az allergia. Ez klinikailag tbbfle slyossg lehet, a brkitsektl az anafilaxis shockig. A penicillin G-re kialakult allergia az sszes tbbi penicillinszrmazkra is vonatkozik, st a karbapenem csoportba tartoz imipenemre is. A cefalosporinokkal val keresztallergia valsznsge kicsi, az eddigi adatok alapjn 10% alatt van. Az allergia miatt nagyon fontos az anamnzis s ennek bizonytalansga esetn a brprba elvgzse a G-penicillin alkalmazsa eltt, br a klinikai gyakorlatban alkalmazott brprba csak az IgE tpus antitestek, teht a korai, anaphylactoid reakci lehetsgnek tisztzsra szolgl, a ksi reakcik, urticaria stb. keletkezsnek valsznsgre semmifle informcit nem ad. Hemoltikus anmia, immunthrombocitopnia az esetek 15%-ban fordul el. Epilepszis roham csak (a ma mr nem alkalmazott) megadzisok (napi 20 mili egysg feletti) esetn jelentkezhet. Hosszabb kezels esetn potencilhatjk az orlis antikoagulnsok vrzsfokoz hatst. Magasvrnyomsosoknl nem a Na sjt hasznljuk.

A G-penicillin kristlyos por formjban kerl forgalmazsra, ezt oldjk fel injekci eltt. Adagja: 50.000-250.000 NE/kg/nap, 4-6 rnknt. A. Retard ksztmnyek Ezen szerek a a G-penicillintl elhzod hatsidejkben klnbznek, gy krnikus fertzsekben jnnek szmtsba. A szifilisz kezelsre hasznljk ket, valamint poliarthritis rheumatica s ms krnikus Streptococcus-fertzsek profilaxisra vagy kezelsre. Ilyen szer a procain-penicillin (az Efitard sszettelben G penicillin s prokain-penicillin tallhat, 12-24 ra alatt szvdik fel, naponta egy im. adagban kell adni), a dibenzatinpenicillin (Moldamin, ersen ktdik a plazmafehrjkhez, gy kb. 7-14 napig biztost megfelel szrumkoncentrcit), Extencillin (2 hetente kell adni), Tardocillin (3 hetente adjk). Adagjukat szintn NE-ben fejezik ki, akrcsak az orlisan adhat penicillinekt. B. Orlisan adhat penicilinek Ilyen szer a phenoxymetilpenicillin vagy V-penicillin (Ospen). Per orlis biodiszponibilitsuk 50% krli, javallataik (relatve cskkent hatserssgk miatt) fels lgti Streptococcus-fertzsekre terjednek ki. C. Penicillinzrezisztens penicillinek Mivel a hagyomnyos penicillin-szrmazkokra ma mr a legtbb Staphylococcus penicillinztermel rezisztencit hozott ltre, ezrt vlt szksgess ezen Staphylococcusok elleni penicillinek kifejlesztse. A methicillin (ma mr nem hasznljk) volt az els kpvisel, ma ebbe a csoportba a kvetkez szerek tartznak: oxacillin, cloxacillin, dicloxacillin, floxacillin, nafcillin , melyek azonban az MRSA s MRSE trzsek ellen (szintn) nem hatnak. Ezen gygyszerek adagjt mr tmegmrtkegysgben fejezz ki (pl. napi 4x 1g).

D. Aminopenicillinek Az ide tartoz szerek, az ampicillin s az amoxicillin szles spektrum penicillinek.. Jellemz rjuk, hogy szjon t is adhatk (klnsen az amoxicillin szvdik fel igen jl) a szrum-fehrjkhez kevsb ktdnek, knnyen s jl behatolnak a szvetekbe, de velk szemben is szmos baktrium fejlesztett ki rezisztencit. Hatsspektrumuk szlesebb, mint a referenciapenicillin, fleg a Gram negatvok (Bordatella pertussis, E. coli, Haemophillus influenzae, Klebsiella, Salmonella, Shigella) irnyba. Enterococcus fertzsben elekcis szerek. Javallataik: als s fels lgti fertzsek, sinuzitisz, otitisz, hgyti infekcik, epefertzsek, salmonellzis, meningitisz (fleg az amoxicillin), pertussis, listrizis. Adagjukat szintn tmegmrtkegysgben fejezz ki. Mivel penicillinzrzkenyek, gyakran mr gyrilag betalaktamzgtlval kombinljuk ket. Ilyen szerek a sulbaktam (ezt trstjk ampicillinnel, ilyen ksztnny pl. az Unasyn) s a klavulnsav. Utbbinak amoxicillinnel trtn kombincija (legyakrabban 125+500 mg-os adagban) Augmentin vagy Amoxiclav nven elterjedt gygyszer. E. Egyb szles spektrum penicillinek A carbenicillin a carboxipenicillinek csoportjba tartzik. Ersen allergizl gygyszer (ezrt ma mr ritkn hsznljk), de hatsspektruma kiterjed egyes olyan krokozkra is, amelyekre a hagyomnyos penicillinek nem hatnak. Jellegzetessge, hogy a vizeletben jl bekoncentrldik, ezrt egyik f javallata hgyti infekcik kezelse. Csak injektbilisan adhat, de modernebb szrmazkai, a carindacillin s a carfenicillin szjon t is jl felszvdnak. A ticarcillin (s az jabb sulencillin) Pseudomonas . fertzsekben j. 8

F. Ureidopenicillinek Az azlocillin egy ureido penicillin szrmazk, amely rzkeny a savas pH-ra s a betalaktamzra, de a Gram-negatv baktriumokra hatkonyabb. mint az ampicillin. Jellemz r, hogy az adag nvelsvel n a felezsi ideje. Ma mr ritkn hsznljk. A piperacillin (gyakran a betalaktanzgtl s a liqurba is bejut tazobactammal trtva) viszont ma is hatkony, fleg Pyocianeus fertzsekben. (4. tblzat)
Cefalosporinok

Az els cefalosporint 1945-ben Brotzu izollta a Cefalosporium acremonium nev gombbl. Ezt kveten hsz v mlva kerlt forgalomba az els gygyszerknt hasznlt szrmazk a c efalotin. A cefalosporinok szles spektrum, baktericid hats, j farmakokinetikj, nem toxikus antibiotikumok; a penicillinnl kevsb allergizlnak, szles antimikrbs hatsspektrumuk s atoxicitsuk kvetkeztben nagy npszersgre tettek szert. A cefalosporinok a penicillinekhez hasonl szerkezet, bta-laktm-vegyletek, az alapvegylet, a 7-amino-cefalospornsav. Akrcsak a penicillinek, a baktriumsejtfal felptst akadlyozzk a PBP-hez (penicillinkt fehrje) val ktdskkel. Az els genercis szrmazkok legersebben a staphylococcusok PBP-jeihez ktdnek, mg a msodik s mg inkbb a harmadik, negyedik generci tagjai a Gram-negatv plck PBP-je irnti affinitssal tnnek ki. A cefalosporinok ellenllnak a staphylococcus ltal termelt bta-laktamz hatsnak; a msodik s harmadik genercis szrmazkok fokozd mrtkben stabilak a Gram-negatv plck (st, egyesek pl. cefoxitin bizonyos anaerobok) bta-laktamzaival szemben is, ugyanakkor az E. faecalis minden jelenleg elrhet cefalosporinra rezisztens. A cefalosporinokat megjelensk idpontja s meghatroz tulajdonsgaik szerint genercikba soroljk. Az egyes genercik hatsspektruma eltr egymstl, de az azonos genercihoz tartoz ksztmnyek spektruma hasonl, a szerek egymstl farmakokinetikai tulajdonsgaikban klnbzhetnek. A szjon t szedhet ksztmnyek jl felszvdnak, a szrumban, lgutakban, vizeletben terpis szintet rnek el. A parenteralis szrmazkok ltalban iv. kerlnek alkalmazsra, az 1 g utn elrhet szrumszintek tbbszrsen tlhaladjk az rzkeny krokozk gtlshoz szksges koncentrcit, s ez rvnyes az epekoncentrcijukra is. A cefalosporinok tbbsgnek kirlsi flletideje 1 s 2 ra kztt van, ennek megfelelen 8-12 rnknti adagolst ignyelnek. Az egyes szrmazkok klnbz mrtkben ktdnek a szrumfehrjkhez, gy a kering aktv frakci mrtke is vltoz: mg a cefamandol, cefoxitin, ceftriaxon s cefoperazon szrumkoncentrcijnak 4-30%-a aktv, addig a cefotaxim s ceftazidim szintjnek 70-80%-a az. A cefalosporinok tbbsge vltozatlanul, a vesn t, filtrci s szekrci tjn rl ki, slyos veseelgtelensgben (30 ml/min alatti clearance) adagjuk cskkentend. A cefalosporinok nem toxikusak, a mellkhatsok ugyan sokflk, de ritkk, elfordulsuk 1-10% kztt marad. Allergis jelensgeket (urticaria, morbilliform kits, eosinophilia, szrum-betegsg) a betegek 1-2%-ban szleltek, penicillinallergisok mintegy 10%-a tlrzkeny cefalosporinokra is, ezrt, ha a beteg anamnzisben penicillin anaphylaxia szerepel, akkor cefalosporin adsa kerlend. Gyomorblpanaszokat, hasmenst fleg az epn t nagy tmnysgben kivlasztd ksztmnyek (cefoperazon, ceftriaxon) okoznak. A hematolgiai mellkhatsok (hemoltikus anmia, granulocitopnia, thrombopnia) mg ritkbbak.

A. ELS GENERCIS CEFALOSPORINOK

Ide tartozik a parenterlisan adagolt cefazolin, valamint a szjon t adott cefalexin s cefadroxil. Kivl Gram-pozitv coccusok (staphylococcus, sterptococcus) ellenes aktivitssal rendelkeznek, jk penicillinztermel staphylococcusok s penicillinrezisztens pneumococcusok ellen is. Egyes Gram negatv 9

fertzsekben (Klebsiella, Coli) szintn adhatk. Klaszikus megfogalmazs szerint hatsspektrumuk egyesti a penicillin, az ampicillin s az oxacillin hatsspektrumt. Indikcis terleteik a steril, steril-kontaminlt mttek antibiotikum profilaxisa s az otthon szerzett lgti, hgyti s br -lgyrsz infekcik.
B. MSODIK GENERCIS CEFALOSPORINOK

Ide az injektbilis cefamandol, cefuroxim, cefoxitin, valamint a szjon t adott cefaclor (Ceclor), cefuroxim-axetil (Zinnat) s cefprozil tartozik. Az els genercisokhoz kpest kifejezettebb hatkonysguk a Gram-negatvok ellen (Neisseria, Klebsiella), s jval jobb a szveti penetrcijuk is. A cefuroxim a legelterjedtebb, mert a tbbinl hatkonyabb H. influenzae ellen, felezsi ideje hosszabb s kevesebb a mellkhatsa is. A cefoxitin viszont jelents Gram-negatv anaerobok (pl. Bacteroides fragilis) elleni aktivitssal is rendelkezik. A loracarbef a cefaclorhoz hasonl, de betalaktamzokkal szemben ellenlbb szer.
C. HARMADIK GENERCIS CEFALOSPORINOK

Ebbe a generciba eredetileg csak injektbilis szerek: cefotaxim (Claforan), ceftriaxon (Rocephin), cefoperazon (Cefobid), ceftazidim (Fortum) tartoztak. Hatkonyabbak a Gram-negatv baktriumokkal ellen, mint az 1. s 2.

genercis szerek, Igazi klinikai jelentsgket a kivl Gram-negatv ellenes aktivits, az igen j szveti penetrci (csontba is) s az elrhet magas liquor koncentrci adja, a kzpslyos-slyos infekcik (pl. meningitiszek) kezelsre alkalmazhat gygyszerek. Fontos az ilyen esetekre megrizni ket, mint tartalk antibiotikumokat. A cefotaxim (mely a cefalosporinok kzl egyedliknt rszben metabolizldik) s a ceftriaxon (mely felerszben az epn t rl) megtartottk akitivitsukat a Gram-pozitvok ellen is (pl. penicillinrezisztens Streptococcus pneumonia ellen). Az utbbi szer felezsi ideje 8 ra, ami napi egyszeri szrst is lehetv tesz, ugyanakkor pseudocholelithizist s jszlttekben magicteruszt is okozhat. A cefoperazon ktharmada az epn t rl, gy hasmenst vlthat ki, s (a cefamandolhoz hasonlan) jellemz r diszulfirmszer hats (alkohol intolerancia). A ceftazidim a legjobb Pseudomonas aeruginosa ellenes aktivitssal rendelkez antibiotikum, gy elssorban az intenzv osztlyokon s a cskkentimmunits betegekkel foglalkoz osztlyokon hasznljk. Az Enterobacter, a Citrobacter, a Serratia s az indol-pozitv Proteus speciesek vltozan rzkenyek cefotaximra, ceftriaxonra, vagy ceftazidimre. Nemrg megjelentek a harmadik genercis orlis kefalosporinok is, a cefixim (Suprax) s a ceftibuten (Cedax). Elssorban Gram-negatv baktriumok ellen hat szrmazkok, melyek kivteles bta-laktamz stabilitssal rendelkeznek, s viszonylag lass elimincijuk miatt naponta egyszer adhatk.
NEGYEDIK GENERCIS CEFALOSPORINOK

Ide a cefepime (Maxipime) s a cefpirome (Cefrom) tartzik. A ceftazidimhez szoks hasonltani ket, de nagyobb bta-laktamz stabilitsauk folytn hatsosabbka nhny Gram-negatv, mint pl. az Enterobacter. ellen is. Fontos tartalk antibiotikumok, csak injektbilis formban lteznek. (5. tblzat) (6. tblzat) (7. tblzat)
Carbapenemek

A carbapenemek is betalaktm antibiotikumok, alapvzuk hasonlt a penicillinekhez, de a tiazolidin gyrben egy ketts kts tallhat s szn helyettesti a kn atomot. Eddig hrom szrmazk kerlt klinikai felhasznlsra, idrendben az imipenem, meropenem s az ertapenem. Az elsnek bevezetett imipenemet a vese dehidropeptza lebontja, ezrt a jelenleg forgalomban lv ksztmnyt 1:1 arnyban kiegsztettk a cilastatin nev, specifikus s reverzibilis enzimgtlval: az

10

imipenem-cilastatin (Tienam) az emberi szervezetben is stabil. A meropenemet s az ertapenemet a vese dipeptidz nem bontja, gy nmagukban (enzimgtl nlkl) alkalmazhatk. A PBP-hez val ktds rvn a baktriumfal felptst gtoljk. A bta-laktamzokkal szemben rendkvl ellenllak, ugyanakkor indukljk a baktriumok bta-laktamz-kpzst. A carbapenemek a legszlesebb antibakterilis spektrum betalaktmok, gyors, erlyes baktericid hatssal rendelkeznek. Hatkonyak a Gram-pozitv s Gram-negatv aerobok s anaerobok ellen, belertve a Pseudomonas aeruginosa-t (az ertapenem csak kevss hat a pseudomonasra), az. Enterococcus faecalist s az Acinobacterek is. Az imipenem valamelyest hatkonyabb a Gram-pozitvok, a meropenem a Gram-negatvok ellen. Els vlasztand szerek acinetobacter okozta krhzi fertzsekben, s klnsen ajnlhatk Citorbacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae okozta szisztms infekcik kezelsben. Alkalmazsuk indokolt multimikrbs (vegyes) infekcikban, ismeretlen eredet slyos infekcikban, szeptikus llapotokban s ms antibiotikumokra rezisztens krokozk ltal okozott krkpekben is. A carbapenemek ellen kialakul bakterilis rezisztencia mechanizmusa is legtbbszr a baktriumfal tjrhatsgnak s gy a carbapenemek sejtbe jutsnak cskkense (pl. a Pseudomonas aeruginosa esetben figyelhet meg). Ez (a klnbz rezisztencia mechanizmusok) a magyarazata annak, a klinikai gyakorlat szempontjbl fontos tnynek, hogy a cefalosporinok s a carbapenemek kztt tbbnyire nincs keresztrezisztencia. Az imipenem s a cilastatin farmakokinetikja hasonl. A ksztmny iv. infziban adhat (ltalban 0.5-1 g-os egysgnyi adagban, napi maximum 4 g), fehrjektdse csekly (13-20%), szvetekben, testfolyadkokban jl eloszlik. Az epeszint alacsony, de a blflrt nem krostja, nem okoz hasmenst.A kivlasztds a vesn t, elssorban glomerularis filtrcival trtnik. A felezsi id 1 ra, beszklt vesemkdsben meghosszabbodik (fleg a cilastatinn). A meropenem (szemben az imipenemmel) elg jl penetrl a kzponti idegrendszerbe, gy meningitisek kezelsre is alkalmas. Adagja biztonsggal emelhet napi 6 g-ig, amire specilis szitucikban (meningitisz, kevss rzkeny krokozk) kivtelesen szksg lehet. Az ertapenem felezsi ideje 4 ra felett van, emiatt napi egyszer alkalmazhat, ltalban 1 g-os adgban. A mellkhatsok kzl megemltendk a gyomor-bl rendszert rintk: hnyinger, hnys (4%), hasmens (3%), pseudo-membranosus colitist (0,16%). Az allergia elfordulsa 2,7%, az epilepszis grcsk viszont 13% (ezrt imipenem meningitiszben val adsa nem javasolt).
Monobaktmok

Az aztreonam az els monobaktm antibiotikum. Egyetlen bta-laktm-gyrbl ll, amelyhez hatsfokoz oldallncok csatlakoznak. A Gram-negatv baktriumok PBP -jhoz ktdik, Gram-pozitv baktriumokra s anaerobokra nem hat. rzkeny viszont az aztreonamra a Pseudomonas aeruginosa s hatkonysga kiterjed sok aminoglikozid-rezisztens Gram negatv trzsre is. Gram-negatv krokoz ltal ltrehozott lgti, hgyti, br-lgyrsz-, hasi, kismedencei, posztoperatv fertzsekben, szepszisben sikerrel alkalmaztk, s gyakran adjk aminoglikozid ellenjavallata esetn (pl. hallskrosods) is. Csak injektbilisan (iv. vagy im.) adhat. Magas szrum- s szveti (fleg a tdben) szinteket r el. Szrumfehrjkhez 45-60%-a ktdik. A vesn t rl ki, felezsi ideje 1,72,2 ra. A vizeletben a bevitt adag 60-75%-a aktv formban, kisebb rsze inaktv metabolitknt tallhat meg. Mellkhatsai hasonltanak a cefalosporinokhoz (allergia 1%-ban, gyomor-bl panaszok 12%-ban).

11

Glikopeptidek A glikopeptidek kzl jelenleg a vankomicint (Vancocin) s a teicoplanint (Targocid) alkalmazzuk a humn gygyszatban. A glikopeptidek bonyolult szerkezet, nagy glikoproteinmolekulk, melyek a glikopeptidszintzis gtlsval a baktriumsejtfal felptst akadlyozzk, egy korbbi fzisban, mint a betalaktmok. Az antibakterilis hatsuk elssorban id-fgg. A vankomicin 1958-ban kerlt forgalomba, mint staphylococcus-ellenes antibiotikum, de alkalmazst a kvetkez vtizedben httrbe szortottk a staphylococcus ellen jl hat penicillinek s kefalosporinok. Klinikai jelentsge a 70-es vek msodik felben kezdett nni, ami a methicillin rezisztens s gy bta-laktmmal nem kezelhet staphylococcus (MRSA) infekcik egyre nagyobb szmnak volt ksznhet. A glikopeptidek baktericid hatsak a Staphylococcus aureus s epidermidis methicillin-rzkeny s -rezisztens trzseire egyarnt, s ezen tbiak jelentk a f javallataikat is. A vankomicin nlklzhetetlen antibiotikum, melyre ugyan viszonylag ritkn van szksg, de akkor (slyos MRSA vagy MRSE fertzs) alig van alternatvja. Megjegyzend ugyanakkor, hogy a methicillin rzkeny staphylococcusokkal szemben a glikopeptidek kevsb hatkonyak, mint a betalaktmok, ezrt, ha rzkeny r a Staphylococcus, mindig betalktmot adunk. Aktvak a clostridiumok (belertve a C. Difficilet), a propionibaktriumok, az anthrax s a listeria ellen. A rezisztencia ritka, alapja a baktrium sejtfalt alkot egyik aminosav megvltozsa, aminek kvetkeztben a vancomycin nem tud ktdni. Az els vankomicinrezisztens Staphylococcus aureust 2002-ben talltk. A teicoplanin valamelyest gyengbb staphylococcus-ellenes s kifejezettebb enterococcus-ellenes aktivitssal rendelkezik, gy hatkony lehet olyan enterococcusokkal szemben is, amelyek vancomycinre rezisztensek. Fontos javallatai mg azon Staphylococcus fertzsek, ahol a vankomicin mellkhatsai miatt nem adhat. A szintn csak iv. alkalmazhat daptomicin egy lipopeptid antibiotikum, melyet a vankomicinrezisztens staphilo- s enterococcus trzsekre alkalmaznak. A sejtfalszintzis gtlsval fejt ki koncentrcifgg baktericid hatst. A vankomicin a bltraktusbl nem szvdik fel, im. szvetizgat, gy iv. adagoljuk. Eloszlsi tere nagy, behatol a peritonelis, pleurlis, szinovilis folyadkba. Epbe minimlis mennyisg kerl, ezrt epefertzsek kezelsre nem alkalmas. Az p agyhrtyn nem jut keresztl, meningitisben azonban megjelenik a liquorban. Tbbsge vltozatlan formban a vesn t rl, felezsi ideje 6 ra (de veseelgtelensgben felhalmozdhat, s nem dializlhat). Hatkony antibiotikum a Clostridium difficile okozta hasmensben is, de ilyenkor szjon t kell adni. A teicoplanin iv. s im. is adhat, felezsi ideje hossz (40-70 ra), ami lehetv teszi napi egyszeri adst. Szintn a vesn t rl. A vankomicin mellkhatssai kzl a lgefontosabb a red-man (vrs ember) szindrma, amely a szer direkt hisztamin felszabadt hatsnak a kvetkezmnye (ami a fels testflre terjed flush-t, s esetleg tenziesst okoz), de ami elkerlhat megfelelen lass perfzival. A nefrotoxicits inkbb idseknl lp fel. A teicoplaninnl ezen mellkhatsok igen ritkk. Makrolidek, Streptograminok, Ketolidok

1. Makrolidek

Az els makrolidet (a makrolid elnevezs a csoport alapvegyletre, a makrociklusos laktongyrre utal) az eritromicint 1952-ben hoztk forgalomba a penicillinallergis betegek alternatv gygyszereknt. 12

A makrolidok a 70S riboszma-alegysg 50S sszetevjhez ktdve akadlyozzk a baktrium fehrjeszintzist. A hasonl hatsmechanizmus szerekkel (linkosamidok, kloramfenikol) nem tsrstandk. A makrolidok ltalban bakteriosztatikusak, de baktericidek is lehetnek (pl. a S. pneumoniae, a C. Diphteriae vagy a B. pertussis ellen). Antibakterilis hatsuk id-fgg. Hatsspektrum s javallatok: A makrolidek hatkonyak a staphylococcusok s streptococcusok ellen, br a rezisztencia (tbbfle mechanizmus tjn trtn) kialakulsa jelentsen cskkentette klinikai rtkket (pl. Streptococcus pneumoniae rezisztencija 35% krli, s e baktriumok esetben a makrolidek kztt teljes keresztrezisztencia van). A M. catarrhalis, a H. ducreyi, a B. pertussis, Corynebacterium diphteriae, campylobacterek, H. pylori rzkeny makrolidokra, a H. influenzae trzseknek mintegy a fele. Ugyancsak rzkenyek mg a szjflra anaerobjai, a P. acnes trzsek s a Treponema pallidum is. Az atpusos krokozk kzl a chlamydik (C.pneumoniae, trachomatis, psittaci), a Mycoplasma pneumoniae, a Legionella pneumophila s az Ureaplasma urealyticum rzkenyek, s rezisztencia eddig nem jelent meg. Nem hatnak a blbaktriumokra (a Gram-negatv blbaktriumok termszetes rezisztencival rendelkeznek valamennyi makroliddal szemben) s a Pseudomonas aeruginosa ellen, mivel nem tudnak thatolni azok sejtfaln. Az eritromicin, a roxitromicin (Rulid) s a josamicin aktivitsa nagyjbl azonos az emltett krokozkkal szemben, mg a claritromcin (Klacid) hatkonyabb a Gram-pozitvok, a H. pylori, s Mycobacterium avium s a Legionella ellen (a gyakorlatban is fleg ezen fertzsekben adjk). Az azitromicin (Sumamaed) klnsen a Gram-negatvok (fleg a H. Influenzae), a Chlamydia trachomatis s a Borrelia burgdorferi ellen j, a spiramicin (Rovamicin) pedig toxoplasmozisban (a terhessgi toxoplasmozis ma e szer leggyakoribb klinikai javallata). Farnakokinetika: Az eritromicin a gyomorsav hatsra bomlik, ezrt szterek formjban (propionileritromicin szjon t vagy laktobiont injekci) hasznljuk de per os biodiszponibilitsa gy is elg gyenge. Az jabb szrmazkok savllak, felszvdsuk jobb: a roxitromicin s a josamicin szinte teljes, mg a claritromicin biolgiai hasznosulsa 55%, az azitromcin s a spiramicin pedig kb. 37%-os szjon t. A claritromicin rszben metabolizldik, az aktv 14-OH-metabolit antimikrobs hatsa hozzaddik az alapvegylethez. A roxitromcin ri el a legmagasabb szrumszintet. Ami a felezsi dket illeti, ez az eritromicin s a josamicin esetben csak 1.5-2 ra (vagyis naponta 3-4-szer kell ket adni), de a modernebb szrmazkoknl jval hosszabb: a clarritromicinnl s a spiramicinnl 5-7 ra (napi 2-3 adag szksges), mg a roxitromicin s az azitromicin esetben 12 ra krl van (napi 1-2-szeri bevtel). Ezen tbbi szer specilis farmakokinetikjval tnik ki a makrolidek kzl, mert az intracellularis trbe a tbbi makrolidnl jobban halmozdik fel, a makrofgokban, a granulocitkban s a fibroblasztokban a szrumszint tbb szzszorost rheti el. Ez a specilis kinetika teszi lehetv, hogy 3 napos gygyszerbevitellel 5-7 napos terpis peridust biztostsunk, 72 ra lvn a szer szveti felezsi ideje. A makrolidok farmakokinetikja idskorban s beszklt vesemkds esetn lnyegileg nem vltozik, ezrt veseelgteleneknek is adhatk. Mjelgtelensgben cskkentett dzis ajnlott. A makrolidek egysgnyi adagja ltalban 0.5-1 g. (8. tblzat) Mellkhatsok: A legfontosabbak a gyomor-bl panaszok (hnyiger, hnys, hasmens, rossz szjz) melyek fleg az eritromicinnl gyakoriak. Egyidej tkezssel e panaszok cskkenthetk, ezrt e szert mindig tkezs kzben kell bevenni. Az jabb ksztmnyeknl e mellkhatsok ritkbbak, roxithromycin adsakor 3-4%-ban, clarithromycin utn 7%- ban jelentkeznek. Az allergis brjelensgek s a kzponti idegrendszeri tnetek (fejfjs, szdls) gyakorisga egyik makrolid esetben sem haladja meg az 1-2%-ot. Az eritromicin a citokrm P450 enzimekkel stabil komplexet alkot, ezen keresztl gtolja nhny ms gygyszer metabolizmust (theophyllin, carbamazepin, disopiramid, kumarinok, ciclosporin, bromokriptin). 13

Az jabb makrolidok kevsb, vagy egyltaln nem okoznak klinikailag rtkelhet interakcikat (kivve az ergotamin-alkaloidkkal val egyttads esetn ltrejv ergotizmust).
2. Streptograminok

A streptograminok termszetes ciklikus peptidek, melyeknek hatsmechanizmusa megegyezik a makrolidekvel. A kt szer a quinupristin (egy B-streptogramin) s a dalfopristin (az A-streptograminok kpviselje), fix kombincijuk (30%:70%) nhny ve kerlt forgalomba, mint ms antibiotikumokra mr rezisztens Gram-pozitv krokozkra jl hat bektericid antibiotikum. Ezen fertzsek (MRSA, MRSE, vankomicin-rezisztens Enterococcus faecium) jelentik a gyakorlati alkalmazst, de ritkn adott tartalk antbiotikumok (a kombinci nem hat az Enterococcus faecalisra). Csak intravnsan alkalmazhat antibiotikum (flebitiszt okoz hatsuk miatt centrlis vns kanln keresztl clszer adagolni, 7,5 mg/tskg-ot 8 rnknt). Fehrjektdsk 90%., a beadott gygyszer a makrofgokban kumulldik, az intracellulris koncentrci a szrumszint 30-50-szerest ri el, de a kzponti idegrendszerbe nem jut be. A mjban metabolizldnak s 80%-ban az epvel rlnek (ezrt veseelgtelensgben is nyugodtan adhatk). Elimincis felezsi idejk klnbzik: a quinupristin 3 ra, a dalfopristin 1 ra. Mellkhatsaik (flebitisz, arthralgia, mialgia) ritkk, ugyanakkor gtolhatjk a citokrm P-450 rendszerben metabolizld gygyszerek lebomlst.

3. Ketolidok

A ketolidok a makrolidek tovbbfejlesztseknt szintetizlt j, baktericid antibiotikum csoport, melynek jelenleg egy kpviselje van, a telitromicin. Ennek hatsmechanizmusa is megegyezik a makrolidekvel, a baktriumok riboszmjnak 50S alegysghez ktdve gtolja a protein szintzist. Ktdse 10-20-szor ersebb a makrolidoknl, aminek kvetkezmnyeknt hatkony a makrolid rezisztens trzsekre is. Az antibakterilis hats koncentrci-fgg, postantibiotikum effektusa hossz. Leggyakrabban fels lgti fertzsekben adjk. A szer a blbl jl szvdik fel, biolgiai hasznosulsa 57%, tkezs nem befolysolja felszvdst. Magas szveti koncentrcit r el, a makrofgokban s a granulocitkban kumulldik. A beadott gygyszer 70%-a metabolizldik, a szkletben vltozatlan formban 7%-a, vizeletben 13%-a rl. Vese- s mjelgtelensgben is adjat. Elimincis felezsi ideje 9-10 ra, adagja 800 mg naponta egyszer. A leggyakoribb mellkhatsa a hasmens (13%), ritkbban melygs, hnyinger is elfordul. Linkosamidok Az els linkzamid, a linkomicin, a Streptomyces lincolnensis tenyszetbl 1962-ben ellltott termszetes antibiotikum. A clindamicin a linkomicinnek a tovbbfejlesztett, flszintetikus szrmazka, mely hatkonyabb, kevesebb mellkhatst okoz, ezrt ma mr csak az utbbi szrmazkot hasznljuk. A clindamicin a baktriumok fehrjeszintzistt gtolja az 50S riboszma alegysgben (nem trstand a hasonl hatsmechanizmus makrolidekkel s kloramfenikollal), bakteriosztatikus hats. Kpes bizonyos baktriumtoxinok (staphylococcusok, streptococcusok, clostridiumok) termelsnek a gtlsra is. A vele szemben kialakul rezisztencia leggyakrabban a riboszma kthelynek megvltozson alapszik, s keresztrezisztencit mutathat a makrolidekkel. Hatsspektrum, javallatok: 14

A clindamicin (Dalacin) a Gram-pozitv aerobok (br a Staphylococcus aureus 4%-a s a Staphylococcus epidermidis 30%-a rezisztens) valamint az (Gram-pozitv s Gram-negatv) anaerobok ellen hat, a klinikumban leginkbb ezen tbbiak ellen alkalmazzuk, vagy vegyes (aerob-anaerob) fertzsekben. A Gram-pozitv anaerobok kzl rzkenyek a clostridiumok, az actinomyces, a Gram-negatvok kzl pldul a Bacteroidesek, a Fusobacter s a Gardnerella vaginalis. Hatkony a Chlamydia trachomatis ellen, viszont nem hat a Mycoplasma pneumoniaera. Terpis aktivitsal rendelkezik a Plasmodium falciparum, Toxoplasma gondii, Pneumocystis carinii ellen is. Lgyrsz infekciban vagy diabeteszes lb esetn a penicillin+clindamicin kombincit hasznljuk. Felnttdagja 50-300 mg per os vagy iv. hatrnknt. jszltteknek 15-20 mg/ttkg/nap, gyermekeknek 20-40 mg/ttkg/nap a javasolt adag. Farmakokinetika: A clindamicin szjon t adva tkezstl fggetlenl szinte teljesen felszvdik, a szrumban maximumt egy rval a bevtel utn ri el. Terpis szintet mutat a biolgiai folyadkokban s szvetekben (kivve a kzponti idegrendszert, ahova nem jut be), intracellulrisan feldsul a makrofgokban s a fehrvrsejtekben. A csontokban hatkony szint alakul ki, ami (osteomielitiszek) fontos gyakorlati javallatot jelent. A placentn tjut. Felezsi ideje 3 ra. A gygyszer nagyrszt a mjban demetilldik (mjelgtelensgben adagjt cskkenteni kell), csak 10%-a rl aktv formban. Mellkhatsok: Az allergia leggyakrabban brkitsek formjban jelentkezik, a neutropnia s az agranulocitzis ritka. A mjfunkcis rtkek emelkedsvel is lehet szmolni (fleg iv. adagols utn), a neuromuszkulris transzmisszit pedig gtolhatja, a neuromuszkulris blokkol anyagok hatst erstheti. A szaprofita blflrra hatva nem ritkn okoz hasmenst s pseudomembranozus colitist. Nem szabad egy perfziban adni ampicillinnel, diphenylhydantoinnal, barbiturttal, aminophylinnel, kalcium glukonttal s magnzium szulfttal.

Aminoglikozidok Az aminoglikozidok igen hatkony, baktericid, potencilisan toxikus antibiotikumok, szerkezetileg glikozidktssel sszekapcsolt aminocukrok. Az els aminoglikozidot, a streptomicint Waksman 1944-ben izollta. Az 1949-ben felfedezett neomicincsoportot toxicitsa miatt csak loklisan alkalmazzk. Japn kutatk fejlesztettk ki az tvenes vekben a kanamicint, a modern aminoglikozidok sort a pedig gentamicin felfedezse nyitotta meg 1963-ban (Weinstein). 1967-ben kerlt sor a tobramicin felfedezsre. Az amikacin a kanamicincsoportbl, a netilmicin a gentamicin csoportbl kifejlesztett flszintetikus szrmazk.

Hatsmechanizmus: Az aminoglikozidok ers s gyors baktericid szerek, a riboszma 30S s 50S alegysghez ktdnek, s a baktrium fehrjeszintzisnek slyos zavart idzik el. A sejtfal szintzist gtl antibiotikumokkal (betalaktmok, vankomicin) szinergista hatsak, s ezen trstsokat a gyakorlatban is sokszor hasznljk. Hatsmechanizmusuk htrnya, hogy a baktrium bels membrnjn val tjuts aktv transzport, oxignignyes folyamat, ami kt vegyrtk kationokkal (Ca2+, Mg2+), hiperozmolaritssal, alacsony pH-val, anaerob krlmnyekkel gtolhat (ezrt nem hatnak az aminoglikozidok pl. anaerob tlyogban vagy hiperozmolris vizeletben). 15

Optimlis baktericid hats akkor rhet el, ha az aminoglikozid koncentrcija 8-10-szer meghaladja a baktrium MIC rtkt. Hatsspektrum s javallatok: Leghatkonyabbak a Gram-negatv aerob baktriumok ellen. Az E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Acinetobacter, Citrobacter spp., P. mirabilis, az indol-pozitv proteusok, Serratia, Pseudomonas trzsek tbb mint 90%-a eredetileg rzkeny volt valamennyi aminoglikozidra. Ma az n. krhzi trzsek 20-40%-a rezisztens a termszetes aminoglikozidokra, de a flszintetikus szrnazkok (netilmicin, amikacin) jrszt megriztk hatkonysgukat ezen trzsekre is. Az aminoglikozidok aktvak a staphylococcusok, a H. influenzae, a Neisseria trzsek tlnyom tbbsge ellen is, de a streptococcusok kztt sok a rezisztens trzs, az anaerobok s az intracellularis valamint atpusos krokozk meghatroz tbbsgvel szemben hatstalanok. A streptomicint toxicitsa s az ellene kialakult bakterilis rezisztencia miatt csak msodvonalbeli antituberculotikumknt (lsd ott) alkalmazzuk. A kanamicint ma mr szisztmsan nem adjk, a neomicin eredetileg is tl toxikus volt szisztms alkalmazsra. Min dkt szer adhat helyileg, fleg tabletta formjban a gasztrointesztinlis fertzst okoz Gram negatvok ellen, s ilyen clbl gyakran adjk profilaktikusan is vastagblmttek eltt. Szemcsepp s kencs formjban is gyakran kerlnek felhasznlsra, a Negamicin B pl. nlunk elterjedt kencs, melyben a Gram negatvokra hat neomicin a gram pozitvokra hat bacitracinnal van trstva. Az n. modern aminoglikozid szrmazkok: gentamicin, tobramicin, netilmicin s amikacin alkalmazsi terlete hasonl (kivve, hogy az gentamicin jval gyengbben hat a Pseudomonasra, mint a msik hrom). Mai szemlletnk szerint ezen aminoglikozidokat nmagukban mr csak hgyti infekcik kezelsre alkalmazunk, az sszes tbbi indikciban kombinci tagjaknt hasznljuk. gy ismeretlen krokozj szeptikus llapotokban szles spektrum betalaktmmal, neutropnis betegek lzas epizdjai esetben pseudomonas ellenes betalaktmmal trstjuk, mg streptococcus, staphyloccus endocarditis esetn penicillin szrmazkkal. Intraabdominlis infekcikban metronidazollal vagy clindamicinnel adjuk egytt, mg kismedencei fertzsekben vagy endophtalmitiszben clindamicinnel vagy betalaktamz stabil aminopenicillinnel. Az aminoglikozidok ellen tbbfle mdon fejldhet ki bakterilis rezisztencia, klinikailag legjelentsebb a plazmidokkal terjed rezisztenciaforma. Az egyes aminoglikozid szrmazkok kztt egyirny keresztrezisztencia ll fenn, aminek sorrendje: streptomicin, kanamicin, gentamicin, tobramicin, netilmicin, amikacin. Ez azt jelnti, hogy pl. egy gentamicin rezisztens krokoz mg lehet rzkeny amikacinra, viszont forditva nem ll (kivteles ritkasg, ha az amikacin-rezisztens krokoz rzkeny gentamicinre). Farmakokinetika: Az ide tartoz klnbz szerek farmakokinetikja hasonl. Valamennyi aminoglikozid vzoldkony, iv. s im. egyarnt hatsos, szjon t adva viszont nem szvdnak fel. Fehrjektdsk csekly. Csak az extracellulris trben oszlanak meg, a kzponti idegrendszerbe nem jutnak be, de a peritonelis, pleurlis vagy szinovilis folyadkban terpis szint mrhet. Nem metabolizldnak, a vesn keresztl (glomerulris foltrcival) vltozatlan formban rlnek (veseelgteleneknek nem adjuk ket). A veseszvetben (klnsen a kregben) felhalmozdnak, s ez az alapja a vesetoxicitsuknak. Felezsi idejk kt ra, de idseknl (a cskkent vesemkds miatt) ez 3-5 rra nhet. Mellkhatsok: Az aminoglikozidok krosthatjk a VIII. agyideget s a vest. Az egyes szrmazkok toxicitsnak sszehasonltsa arra utal, hogy a netilmicin toxicitsa a legkisebb, utnna jn az amikacin, a tobramycin valamivel kevsb toxikus, mint a gentamicin. A legveszlyesebb a neomicin (ezrt tilos szisztmsan adni), ezt kveti a kanamicin s a streptomicin. Az ototoxicits a vesztubulris rendszert is rintheti. A kezels sorn fellp kisebb hallszavar, flzgs, -csengs, szdls, nisztagmus esetn az aminoglikozid terpit ajnlatos flbeszaktani. A kialakult krosods a cochleban, illetve a Corti-szervben rendszerint irreverzibilis. Az els kiess a magas hangokra 16

vonatkozik, s klinikai tnetet nem okoz, a manifeszt tnetek mr az elrehaladott elvltozs jelei. A hallskrosodst elsegti tubularis hats diuretikumok egyttes alkalmazsa, hajlamost tnyez a korbban meglv hallszavar is. A nefrotoxicits az elejn enzimuriban, proteinuriban s cilindruriban nyilvnul meg, ezt kveti a kreatinin- s a karbamidnitrogn-rtk emelkedse. A tmadspont a proximalis tubulus, az elvltozs eleinte rendszerint enyhe s reverzibilis, de ha a toxikus rtalom folytatdik, akkor a vesekrosods slyoss, irreverzibiliss vlhat, s dialzist ignyelhet. Az aminoglikozidok mind hemo-, mind peritonealis dialzissel eltvolthatk. Bizonyos gygyszerek (nagydzis furosemid, cisplatin, vankomicin, amphotericin B, foscarnet, radiolgiai kontrasztanyagok) fokozhatjk az aminiglikozidok vesekrost hatst. Mivel gtoljk az ideg-harntcsikolt izom ingerlettvitelt, kurarizlkkal nem adhatk egytt. Allergia, brkitsek, hnys, hasmens, zavartsg ritkn jelentkezik. Adagols: Az els adagot ugyan adhatjuk egyformn minden betegnek: 2-5 mg/ttkg-ot gentamicin, tobramycin s netilmicin esetn, 7,5 mg/ttkg-ot amikacinbl, de a tovbbiakban az adagot egynileg kell belltani, a pciens letkornak, testtmegnek s vesemkdsnek figyelembevtelvel. A kreatininclearance rtknek cskkense esetn (50 v fellettieknl igen gyakori) az adagolsi idkzt kell meghosszabbtani. Az aminoglikozidok toxicitsa, illetve az elgtelen adagols lehetsge miatt veszlyeztetettnek kell tekinteni mindazokat a betegeket, akiknl a szer kinetikja eltr az tlag fiatal felnttre vonatkoz szablyoktl: tven ven felliek; jszlttek, koraszlttek: glomerularis szrsk retlen, extracellulris terk pedig nagyobb. Az jszltteknl s kisgyerekenl a tablettban adott neomicin is felszvdhat, ezrt tilos adni. kvr emberek: a zsrszvetbe az aminoglikozidok nem jutnak be, e betegekben az idelis testtmeg + a testtmegfelesleg 40%-t kell szmtani a dzishoz; ascites vagy kardilis dema esetn az extracellulris tr nagy, az aminoglikozidszint alacsony lesz, nagyobb adag lehet szksges; beszklt s klnsen vltoz vesemkds; ciszticus fibrosis, kiterjedt gsek, magas lz fokozza a glomerularis filtrcit, a beteg a szokvnyosnl nagyobb adagokra szorulhat. Az elmlt tz v vizsglatai alapjn az aminoglikozidok dozrozsa megvltozott, a teljes napi adagot clszerbbnek tnik egy alkalommal beadni (kivve az endokarditiszt). A napi egyszeri dozrozs indokai a kvetkezk: 1. Az aminoglikozidok baktriuml hatsa koncentrci-fgg, minl magasabb az antibiotikum maximlis koncentrcija, annl teljesebb a baktriumok pusztulsa. 2. Az aminoglikozidok hossz posztantibiotikum effektussal rendelkeznek s gy a biolgiai hatsuk jval hosszabb, mint ahogy azt a szrumkoncentrci rtke alapjn vrnnk. 3. llatksrletek s klinikai megfigyelsek alapjn ma mr egyrtelm, hogy a toxikus rtalom elssorban a tartsan a kritikus sv felett ingadoz aminoglikozid-koncentrci kvetkeztben alakul ki s nem az tmenetileg magas cscskoncentrci miatt. Ennek alapjn egyszeri adagolssal a mellkhatsok is cskkenthetk Az aminoglikozidok leggyakrabban im. adagoljuk, de a napi egyszeri, nagy dzist clszer rvid, 30 perces perfziban beadni. A napi egyszeri dozrozs a tapasztalatok szerint megfelelen biztonsgos kezelst nyjt. Ennek ellenre vltoz vagy krosodott vesefunkci, vltoz hidrltsgi llapot, hallskrosods vagy a szoksosnl nagyobb dzis vagy idtartam kezels esetn szksges a szrumszin ellenrzse az els dzis utn, valamint a 3. napon. 8-10 napnl hosszabb kezels esetn stabil vesefunkcinl 4-6 naponta jabb kontrollok szksgesek. A napi egyszeri adagolsnl ltalban elegend a minimum koncentrci meghatrozsa, miutn a maximum koncentrcit biztostottnak tekinthetjk. 17

A spektinomicin (Kirin) az aminoglokozidokkal szerkezetileg rokon, csak a gonorrhea kezelsre penicillinallergisoknl hasznlt injektbilis antibiotikum. Tetraciklinek Streptomycesek ltal termelt szles spektrum antibiotikum-csoport, melynak els kpviseljt, a klrtetraciklint1948-ban fedeztk fel, de ez ma mr nem hasznlatos. Az alapvegylet a (fleg rgebben) nlunk is sokat hasznlt tetraciklin. A sejten bell a tetraciklinek a riboszmk 30S alegysghez ktdnek s a fehrjeszintzist g toljk, hatsuk bakteriosztatikus. Hatsspektrum s javallatok: Igen szles hatsspektrum szerek, de a helytelen felhasznls (pl. mezgazdasgban) miatt nagyon sok trzs ellenllv vlt (a kifejldtt rezisztencia plazmidos jelleg, a sejtmembrn teresztkpessgnek cskkensn alapul), gy azt mondhatjuk: a hatsspektrumuk szles, de lyukas. Bevezetsk idejn igen hatkonyak voltak a Gram-pozitvok kzl a staphylococcusok, streptococcusok ellen, ma ezen trzsek 30-40%-a rezisztens. A Gram-negatvok kzl az E. coli, Klebsiella, Enterobacter 30%-a, a Proteus mirabilis tbb mint 90%-a rezisztens. A H. influenzae viszonylag rzkeny maradt (6% rezisztens). Ezzel szemben a tetracyclinek vltozatlanul hatkonyak a chlamydik, mycoplasmk, rickettsik, treponmk, Erlichia, Actinomyces israelii, Pasteurella multocida, Vibrio trzsekkel szemben. A rezisztencia mrtke a mindennapi gyakorlatban legfontosabb baktriumok kztt olyan magas, hogy a tetraciklinek ismeretlen krok lzas llapotok kezelsre mr nem alkalmasak. Fontos gygyszerek lehetnek viszont specilis szitucikban: atipusos pneumnikban (Chlamydia psittaci, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis), Lyme-kr korai szakaszban, visszatr lz (Borrelia recurrentis) esetn, brucellzisban, tularmiban, actinomikzisban, st (mefloquin -rezisztens P. falciparum lehetsge esetn) malaria profilaxisra is alkalmasak. Farmakokinetika: A tetraciklin a bltraktusbl 70%-ban szvdik fel. Elssorban a vesn keresztl rl, eliminicis felezsi ideje 8-9 ra krl van. Beszklt vesefunkci esetn a gygyszer elimincija elhzdik, felhalmozdik, ezrt adsa ilyen betegekben kontraindiklt. tlagos napi adagja 2x1 g. Ritkn alkalmazott injektbilis (im. vagy iv.) formja a rolitetraciklin. Gyakran hasznljk loklis formban (kencsk, szemcsepp) is. Mellkhatsok: A tetraciklinek kmiai szerkezetk miatt keltkpzk, azaz tbb vegyrtk fmekkel oldhatatlan komplexet kpeznek, amely rosszul szvdik fel, gy nem szabad pl. tejjel (Ca) vagy vastablettval egyidben bevenni. A keltkpzs kvetkezmnye az is, hogy a tetraciklin a fejld csont kalciumhoz ktdik, ami magzatban s 8 v alatti gyermekben csontfejldsi s nvekedsi zavarokhoz vezet, ezrt terhesnek, kisgyermeknek a tetraciklinek adsa ellenjavallt. Mint gyerekeknl, mint felntekknl (ugyanezen ok miatt) elsznezi s krosthatja a fogzomncot. A tetraciklin gyakran okoz gyomor-bl panaszokat s (hasonlan a tbbi, orlisan adott szles spektrum antibiotikumhoz) diszbizist. A tetraciklinek fotoszenzibilutst hoznak ltre populci felben-harmadban. A lejrt szavatossgi idej ksztmnyek tubulris acidozist, Fanconi-szindrmt okozhatnak. A szemiszintetikus tetraciklin szrmazkok kzl nlunk a doxiciklin (Vibramicin) van forgalomban, de ltezik mg minociklin s metaciklin is. A parenterlisan illetve per os egyarnt adhat doxiciklinnel szemben kevesebb a rezisztens trzs. A szjon t adott gygyszer gyakorlatilag tkletesen felszvdik, a szervezetben igen jl oszlik meg. Fehrjektdse magas, az epben a szrumszint 5 -20-szorost ri el. Elimincis felezsi ideje 18-19 ra, ami napi egyszeri adagolst tesz lehetv (kivve az els napi tmad adagot). A vesefunkci beszklse nem befolysolja elimincijt, beszklt vesefunkcinl a gygyszer aktv transzporttal a blbe vlasztdik ki, gy vesebetegeknek is adhat. Doxciklin adsakor a keltkpzs 18

jelentsge kisebb (gy kevsb okoz csontosodsi s fogszati problmkat), felteheten a kisebb dzis (leggyakoribb egysgnyi adagja 100 mg) miatt. Gyomor-bl panaszokat is igen ritkn okoz, mellkhatsa lehet viszont a nyelcsben keletkez fjdalmas fekly. E ritkn elfordul szvdmny elkerlhet, ha a beteg elegend (1-2 dl) folyadkkal veszi be a gygyszert. Kloramfenikol Ezen szert 1947-ben fedeztk fel; az tvenes vek elejig szles krben alkalmaztk, majd felfigyeltek a szaporod toxikus szvdmnyekre (aplasticus anaemia, szrke bbi szindrma), melyek miatt szerepe az utbbi kt vtizedben folyamatosan cskkent. Ez az egyetlen termszetes eredet antibiotikum, amelyet szintetikusan lltanak el. A bakteriosztatikus gygyszer a riboszma 50S s 70S alegysghez ktdve a baktrium (s kisebb mrtkben az eukaritasejt) fehrjeszintzist gtolja (ezrt nem tsrtand makrolidekkel s linkosamidokkal). Ugyanakkor az emlssejtek mitokondrilis fehrjekpzst is akadlyozhatja, elssorban a vrsvrsejtkpzs rzkeny a kloramfenikol rtalomra. Hatsspektrum s javallatok: Hatkony a Gram-pozitiv s Gram-negativ aerobokkal s anaerobokkal, rickettsikkal, erlichikkal, chlamdikkal, spirochtkkal szemben. Az eredetileg rzkeny Gram-pozitiv s negativ baktriumok nagy rsze azonban mr rezisztens (egyfell a sejtmembrn teresztkpessgnek cskkense, msfell plazmidos eredet dezacetills rvn), igy pl. a staphylococcusok, a Streptococcus pneumoniae, Klebsiella spp, H.influenzae, Salmonella typhi, shigella izoltumok, az anaerobok kzl a Bacteroides fragilis. Potencilis csontvel krosit hatsa, illetve a bakterilis rezisztencia miatt hasznlata jelentsen visszaszorult. Szoksos infekciban alkalmazsa ma mr nem javasolt. Nhny specilis javallata maradt: agytlyog (ha a metronidazol+cefalosporin nem hat), meningitisz (cefalosporin allergia esetn) s 9 ven aluli gyermekek rickettsiozisa. Farmakokinetika: A szjon t adott gygyszer kitnen szvdik fel (biodiszponibilitsa 93%), jl eloszlik a szervezetben, bejut az agyba, liquorba, tlyogregekbe is. A mjban glukuronokonjugcival inaktvldik.. Metabolizldsa miatt a vizeletben a bevitt adagnak mindssze 5-10%-a mutathat ki vltozatlan formban. Felezsi ideje 4 ra. Igen jl penetrl: terpis koncentrci mrhet a pleuralis s peritonealis folyadkban, a liquorban, az agyban, s az vegtestben is (az epben viszont nem). A placentn thatol, a magzati szvetekbe is bejut. Kora- s jszlttek glukuronidlsi retlensgk miatt nem kpesek kell inaktivlsra, s az aktv gygyszer felhalmozdsa okozza a szrke bbi tnetcsoportot. Felntteknek az adagja 500-1000 mg hat rnknt, szjon t vagy iv (kloramfenikol hemiszukcint). Mellkhatsok: A legslyosabb mellkhatsa a csontveltoxicits. Ennek egyik formja dzisfgg direkt toxikus hats, ltalban reverzibilis, legkorbban az eritropozist rinti, de ksbb leukopnihoz s trombocitopnihoz is vezet. Msik formja ritka (1/20.000 kezels), viszont a tapasztalatok alapjn irreverzibilis, tbbnyire fatlis illetve csak transzplantcival gygyithat aplazit okoz, ami rendszerint a kezels utn nhny httel jelentkezik. Ez az a mellkhats, ami miatt alkalmazsa visszaszorult. Okozhat mg diszbizist s gtolja nhny gygyszer (warfarin, tolbutamid, fenitoin, ciclosporin) lebomlst a mjban. A tiamfenikol a kloramfenikol modernebb analgja, mely kevesebb hematolgiai mellkhatssal rendelkezik s jobb hastifuszban..

19

Imidazolok A metronidazol az 1950-es vekben szintetizlt, egyszer szerkezet imidazolvegylet, amelynek elszr trichomonacid hatst ismertk fel, majd egyb protozoonok (giardia, amba) elleni aktivitst; vgl felfedeztk, hogy baktericid hats minden anaerob mikroorganizmus ellen. A msik imidazolszrmazk a tinidazol (lsd mg parazitaellenes szerek). A mikroorganizmusba passzv diffzival kerl be. A sejten bell redukldik, citotoxikus metabolitok keletkeznek, amelyek a DNS krostsval a baktrium pusztulst okozzk (vagyis baktericidek) de kizrlag az obligt anaerob baktriumokra hatnak Hatsspektrum, javallatok: Ma a legmegbizhatbb hats antibakterilis szerek a kismedencei, hasi infekcik leggyakoribb krokozi, a Gram-negatv anaerobok (Bacteroides fragilis, Prevotella melaninogenicus, Fusobacterium) okozta fertzsek kezelsben. A msodlagos peritonitiszben elfordul anaerobok ellen szinte maradktalanul hatkony. Eredmnyes az anaerob Gram-pozitv coccusok s plck ellen, br aktivitsuk kevsb kifejezett s lehetnek rezisztens trzsek is. J mg a Helicobacter pylori, Campylobacter foetus, Gardnerella vaginalis ellen (ma mr a Helicobacter pylori trzsek 30-40%-a rezisztens a metronidazolra, ezrt ilyen clra is trstsokban szoks adni). A vegyes (aerob+anaerob) fertzsekben a metronidazol jl kombinlhat cefalosporinokkal, aminoglikozidokkal vagy fluorokinolonokkal. Az elsnek vlasztand antibiotikum a Clostridium difficile okozta pseudomembranozus colitiszben. Kiterjedten alkalmazott gygyszer egyes intraabdominlis mttek perioperativ profilaxisban s adjk Crohn-betegsgben is. Parazitaellenes hatsait lsd ott. Farmakokinetika: Szjon t gyorsan s teljesen felszvdik, de iv.-an is adhat. A forgalomban lv hvelykpbl nincs szisztms felszvds. A felezsi ideje 7 ra krl van, eloszlsi tere nagy, terpis szintek mrhetk az egsz szervezetben, belertve a liquort, csontot, csarnokvizet, tlyogreget (agytlyogban is kell koncentrcit mutattak ki) is. A metronidazol a szervezetben metabolizldik; de metabolitjai is antimikrobs hatsuak. Az eredeti vegylet s metabolitjai a vizeletben a bevitt adag 60-80%-ban, a szkletben 15% krl mutathatk ki. A metronidazol farmakokinetikjt a veseelgtelensg nem befolysolja, azonban a metabolitok kumulldnak. Mind az eredeti vegylet, mind a metabolitok dialzissel eltvolthatk. Mjelgtelensgben a metronidazol felezsi ideje meghosszabbodik, adagcskkents ajnlott. Egysgnyi adagja ltalban 500 mg. A tinidazol lassabban rl, mint a metronidazol, felezsi ideje 13 ra, kumulldhat, napi egyszeri adagols kielgit gygyszer-koncentrcit biztost.. Mellkhatsok: A metronidazol kevs mellkhatssal rendelkezik, leginkbb enyhe kzponti idegrendszeri (szdlkenysg) illetve gastrointesztinlis panaszok (hnyinger) fordulnak el. A szer a disulfiramhoz hasonlan alkoholintolerancit okoz: egyidej alkoholfogyasztskor kipiruls, palpitci, hnyinger, hnys, julsrzs jelentkezik. Slyosabb, de ritkn elfordul nemkvnatos hatsai a perifris neuroptia, izomgrcsk, encefaloptia, cerebellris zavar. E gygyszerrel kapcsolatban felmerlt a carcinogenits lehetsge is. Erre ugyan meggyz adat nincs, mgis a hossz idtartam kezelst (tbb hnap) clszer kerlni. Terhes nnek, fleg az els trimeszterben ne adjunk metronidazolt. A metronidazol gtolja a mj gygyszermetabolizl enzimeinek a mkdst: ezrt ms gygyszerek metabolizlst cskkenti s gy hatsukat fokozza.

Kinolonok, fluorokinolonok

20

A csoport els tagjt, a nalidixsavat (Negram) a 60-as vek elejn szintetizltk, melyet hamarosan kvetett az oxolinsav. Ezen szerek csak mint hgyti ferttlentk voltak hasznlhatk, s ma mr nem alkalmazzuk ket. Ksbb fluor atom s ms kmiai vltoztatsokkal az alapmolekulnl sokkal hatkonyabb, szlesebb spektrum s sokkal kedvezbb farmakokinetikval rendelkez vegyletek keletkeztek. A fluorokinolonokat a cefalosporinokhoz hasonlan genercikra osztjuk. Hatsmechanizmus: A fluorokinolonok a baktriumok DNS szintzist gtolva lelltjk a keletkez DNS szlak felcsavarodst. Mai tudsunk szerint ngy enzim (n. girz vagy topoizomerz) vesz rszt a dupla helix kialakulsban, ezek blokkolsval a fluorokinolonok a baktriumok gyors pusztulst okozzk (girzgtlk), baktericid hatsak. A fluorokinolonok antibakterilis hatsa koncentrci- s id-fgg. Magas antibiotikumszint szksges ahhoz, hogy a baktericid hats teljes legyen, ugyanakkor a baktriumok MIC rtkt tartsan meghalad koncentrcira van szksg a rezisztens mutnsok kivlogatdsnak megelzshez. Antibakterilis hatkonysgukat leginkbb a szrum koncentrci-grbe alatti terlet s a krokoz MIC rtknek hnyadosval lehet jellemezni (AUC/MIC). A fluorokinolonok elleni rezisztencia a mutcival keletkez eleve rezisztens vagy kevsb rzkeny egyedek szelektldsnak kvetkezmnye, a topoizomerz enzimek aminosav szekvencijnak egy vagy tbb helyen trtn megvltozsbl ered. Plazmid kdolta rezisztencia itt nem ltezik. Az egyes fluorokinolon szrmazkok kztt a Gram-negatvok vonatkozsban keresztrezisztencia van, de a fluorokinolonok s a tbbi nagy antibiotikum csoport kztt nincs keresztrezisztencia. A fluorokinolonok a velk egytt adott egyb antibiotikumokkal tbbnyire csak additv hatsak, szinergizmust ritkn mutatnak, de antagonizmussal sem kell szmolni. Hatsspektrum, kpviselk, javallatok: A kinolonok (nalidixsav s oxolinsav) ma mr nem hasznlatosak. ELS GENERCIS SZEREK: Ide a norfloxacin (Nolicin) tartozik. A kinolonoknl mr jelentsen aktvabb, a MIC rtkek alacsonyabbak, van mr valami hatsa a Pseudomonas aeruginosa ellen, de a spektrum lnyegben azonos (Gram negatvak). Javallatai a hgyti fertzsek s hasznljk mg utazsi hasmensek esetn is. MSODIK GENERCIS SZEREK: Az ide tartoz pefloxacin (Abactal), ofloxacin (Zanocin) s ciprofloxacin (Ciprobay) spektruma jval szlesebb, a Gram-negatvok mellett (belertve a Pseudomonas aeruginosat) hatkonyak a Gram-pozitvok kzl is nhny speciesre, gy pl. a staphylococcusokra s kisebb mrtkben a Streptococcus pneumoniae ellen. A Gram-negativokkal, klnsen a Pseudomonas aeruginosval szemben leghatkonyabb a ciprofloxacin, majd az ofloxacin kvetkezik s a legkevsb hatsos a pefloxacin. Klinikailag hatstalannak kell tekinteni ezeket a szrmazkokat a Streptococcus pyogenes, az MRSA, az enterococcusok, az anaerob baktriumok, treponmk s rickettsik ellen is. J hatkonysgot mutatnak viszont a chlamydik, micoplasmk s a legionellk ellen is. Alkalmazsuk akkor lehet indokolt, ha Gram-negatv krokozk, gy H. influenzae, M. catarrhalis vagy blbaktriumok, esetleg atpusos krokozk jelenlte valszn. Az elsnek vlasztand antibiotikumok kz tartoznak a hgyti infekcik kezelsben is. J aktivitsuk, penetrcijuk miatt osteomielitiszek kezelsre is alkalmasak, de beptett protzis vagy rossz vrelltsi viszonyok esetn a terpia kzben kialakul rezisztencival szmolni kell. nmagukban ismeretlen eredet szeptikus llapotok kezelsre nem javasoltak. HARMADIK GENERCIS SZEREK: A levofloxacin (Tavanic), a sparfloxacin, a lomefloxacin s a fleroxacin az elzekhez kpest jelentsen jobb Gram-pozitv ellenes aktivitst mutatnak s jobb a hatsuk az intracellulris krokozkkal szemben is. Alkalmasak Streptococcus pneumoniae infekcik kezelsre is, hatkonyak a penicillinre rezisztens pneumcoccusokkal szemben is, s a krokoz egyb antibiotikumokkal 21

szemben mutatott rezisztencija nem befolysolja a fluorokinolonok hatst. Indikcis terletk a fels lgti infekcik, otthon szerzett s nozokomilis pneumonia, krnikus bronchitis akut exacerbcija, hgyti s lgyrszinfekcik. NEGYEDIK GENERCIS SZEREK: A moxifloxacin (Avelox) pneumococcus irnti hatkonysga jelentsen jobb, mint a 3. genercisok, s hat az anaerobokra is. Ezek jelentik a szer f klinikai javallatait is, vegyes aerob+anaerob infekcik esetn monoterpiban is adhat. Farmakokinetika: A kinolonok csak szjon tadhatk, a fluorokinolon szrmazkok tbbsge per os s intravnsan egyarnt bevihet. A kinolonok s a norfloxacin tbb mint 90%-ban metabolizldnak, csak vizeletinfekcik s bizonyos gastrointesztinlis fertzsek kezelsre alkalmasak a hatkony szisztms gygyszerkoncentrci hinyban. A tbbi fluorokinolon igen jl felszvdik a bltraktusbl, biodiszponibilitsuk per os 80-95%. 5-20%-uk metabolizldik (az ofloxacin a legstabilabb, a pefloxacin metabolizldik a legnagyobb mrtkben), A metabolitok egy rsze antibakterilisan aktv (pl. a pefloxacin f aktv metabolitja a norfloxacin). Valamennyi fluorokinolon a vesn t rl ki, felezsi idejk 3 ra (ciprofloxacin) s 12 ra (moxifloxacin) kztt vltozik, ez utbbit (akrcsak a 3. genercis ksztmnyeket) elg naponta egyszer adni. A vizeletben az ofloxacin 90%-a eredeti formban tallhat, mg a pefloxacinnak mindssze 11%-a. A vizeletben az aktv gygyszer tmnysge sokszorosan tlhaladja a hgyti krokozk elleni gtl koncentrcit s ezen arny mg elgtelen vesemkdsben is kedvez marad. Vesemkds beszklsekor a nem metabolizld, s kizrlag a vesn t rl ofloxacin kumulldik legersebben, ezrt ilyen esetben hasznlata kerlend. A hemodialzis, s a peritonelis dialzis a kinolonok jelents rszt eltvoltja a szervezetbl. Termszetesen a mjmkds zavara az ofloxacin kinetikjt nem rinti, a metabolizld szrmazkokt befolysolhatja. Szveti penetrcijuk kivl, a szrumnl magasabb koncentrcit rnek el a legtbb szvetben (csontban is) s testvladkban valamint az intracellulris trben. A liquorban azonban nem biztosthat megfelel koncentrci, meningitisz kezelsre nem alkalamasak. A fluorokinolonok kivlan alkalmasak az n. szekvencilis terpira, hisz parenterlis s orlis formban is hatkonyak s rendelkezsre llnak. Mellkhatsok: Elg ritkk. A leggyakoribbak a gastrointesztinlis mellkhatsok (2-11%): hnyinger, diszkomfort rzs. Kzponti idegrendszeri mellkhatsknt (1-7%) fejfjs, hnyinger, szdlkenysg lphet fel, slyos mellkhats, mint grcsroham, eszmletveszts, pszihotikus reakcik, nyugtalansg igen ritkk (kevesebb, mint 0,5%). Nhny fluorokinolon szrmazknl fellphet fotoszenzibilits. A fluorokinolonok kutyn a csontfejlds sorn maradand porckrost hatssal rendelkeznek, emiatt terhesnek s fejldsben lev gyermeknek csak kivteles esetekben (elssorban a ciproflox acin) adhat. A kt s hrom vegyrtk kationokkal a fluorokinolonok oldhatatlan, alig felszvod keltot kpeznek, ezrt antacidokkal, vastartalm ksztmnyekkel s bizonyos lelmiszerekkel egytt nem szabad adni. A kinolonok s a fluorokinolonok kzl az ersen metabolizldak (pl. pefloxacin) gtoljk a mjban a xantin szrmazkok lebomlst, gy teofillinnel trtn egyttadsuk esetn a ez utbbi szer dzisnak cskkentsre illetve szrumszintjnek monitorozsra van szksg. Ezen egytthats nem jellemz a 3. s 4. genercis szrmazkokra. (9. tblzat) (10. tblzat) (11. tblzat) Oxazolidinonok j szintetikus antibakterilis csoportot jelentenek, eddig egy szrmazk kerlt klinikai forgalomba, ez a linezolid (Zyvoxid). Az oxazolidinonok a bakterilis fehrje szintzist gtoljk azltal, hogy megakadlyozzk a tRNS ktdst a riboszmhoz. A fehrjeszintzis korai fzisban hatnak, gy hatsmechanizmusuk nem interferl egyetlen ms antibakterilis szerrel sem. Hatsspektrum, javallatok: 22

A linezolid hatsspektrumba a Gram-pozitv aerob s anaerob plck illetve coccusok esnek, a Gram-negatvokra (kivve az anaerob Pasteurella multocidat) hatstalan. J MRSA, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium (vankomicin rezisztens trzsek is), Streptococcus pneumoniae (penicillin rezisztens trzsek is), Clostridium perfringens, Peptostreptococcus speciesek ellen is. A szer streptococcusokkal szemben baktericid, az enterococcusokkal s staphylococcusokkal szemben bakteriosztatikus. Antibakterilis hatsa idfgg s fggetlen a baktriumok ms antibiotikumokkal szemben mutatott esetleges rezisztencijtl. Szk spektruma miatt elssorban a vankomicinre rezisztens staphylococcusok s enterococcusok okozta infekcik kezelsben ajnlott. Az eddigi vizsglatok szerint a linezolid ellen rezisztencia alig van. Farmakokinetika: Per os s intravnsan egyarnt adhat, a bltraktusbl jl felszvdik, szoksos egysgnyi adagja 600 mg. Elimincis felezsi ideje 5 ra, a sejtekben a szrumval kzel azonos koncentrci mrhet, mg a liquorban a szrumszint mintegy 70%-a rhet el. A bevitt linezolid mintegy 30%-a metabolizldik (aktv metabolitok is kpzdnek), a gygyszer 60%-a a szklettel, 40%-a a vizelettel rl. A vese illetve mjfunkci beszklse nem befolysolja a linezolid kinetikjt, gy vese- s mjbetegeknek is a normlis dzis adhat. Mellkhatsok: Nem tl gyakoriak, legtbbszr fejfjs, melygs, hnys, szj, hvelyi gombsods jelentkezik. Slyos mellkhatsok igen ritkn fordultak el. Magas tiramin tartalm teleket (pl. sajtot, vrsbort) a beteg a kezels alatt nem fogyaszthat, MAO-bntkkal s szimpatomimetikumokkal ovatosan trstand.

Szulfonamidok s cotrimoxazol A szulfonamidok jelentik a modern antibakterilis kemoterpia kezdett. (Domagk, 1932). Az ltala felfedezett prontosil egy prodrug volt, amelybl a szervezetben hasadt le az antibakterilis hats p-amino-szulfobenzoesav. A ksbbiekben szmos szulfonamid szrmazkot szintetizltak, melyek elssorban kinetikai tulajdonsgaikban klnbztek. Ma mr sulfonamidot nmagban alig alkalmazunk (esetleg enyhe nyri hasmensekben), a trimetoprimmel alkotott fix kombinci viszont vltozatlanul elterjedten alkalmazott antibakterilis szer. A ma hasznlatos kombinciban a szulfonamid sszetev ltalban a szulfamethoxazol (ritkn szulfadimidin), mert ezen szulfonamidnak egyezik legjobban a farnakokinetikja az eredetileg antimalris szerknt kifejlesztett trimetroprimmel. Hatsmechanizmus: A szulfonamidok s a trimethoprim a baktrium flsav szintzisnek nek kt klnbz lpst gtolja: a szulfonamid a pamino-benzoesav dihidro-folsavv alakulst, a trimethoprim pedig a dihidro-folsav-reduktz gtlsval a dihidro-folsav tetrahidrofolsavv reduklst akadlyozza. gy kt, nmagban bakteriosztatikus szerbl egy baktericid kombinci lesz. A szelktv hats alapja, hogy mg az emlsszervezet krnyezete foltjt hasznlja fel, a baktrium csak az nmaga szintetizlta folsavat kpes hasznostani. Az a tny, hogy a trimethoprim affinitsa a bakterilis enzimekhez 30 000-szer nagyobb, mint az emlskhez, a szelektivitst tovbb fokozza. Hatsspektrum, javallatok: A kombinci (Cotrimoxazol, Biseptol, Lidaprin, Sumetrolin) szmos Gram-pozitiv coccus illetve Gram-negativ plca ellen aktiv, azonban a szerzett rezisztencia miatt hatkonysgbl az vek sorn sokat vesztett. J lehet a staphylococcusok, bta-hemolizl streptococcusok ellen, az Enterococcus faecalis tbbnyire rezisztens. Hatsa a Streptococcus pyogenesre gyenge. A Gram-negativok kztt rzkeny lehet az E.coli, 23

Moraxella catarrhalis, Klebsiella s Enterobacter speciesek, Haemophilus influenzae, a Proteus spp. rzkeny trzseket tallunk tovbb a Brucella, Yersinia, Aeromonas trzsek kztt. Figyelemre mlt a hatkonysg nhny fontos, ms antibiotikumra gyakran rezisztens nozokomilis patogn, mint pl. a Stenotrophomonas maltophilia, illetve a Burkholderia cepacia, a Pneumocystis carinii, a Nocardia asteroides s mg szmos kevs gyakori mikroorganizmus ellen. Javallatai krnikus bronchitis akut fellnholsa, nem-kompliklt hgyti infekcik, utazk hasmense, Pneumocystitis carinii pneumonia, specilis krokozk clzott kezelse (Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia, Tropheryma whippelii, Nocardia asteroides). Profilaktikusan is alklamazhat. A szokvnyos adag felnttnek 2 tabletta (tablettnknt 400 mg sulfamethoxazol, 80 mg trimethoprim) naponta ktszer. A szulfasalazint gyulladcskkentknt alkalmazzk a rheumatolgiban s a krnikus blgyulladsokban (lsd ott). Farmakokinetika: A szulfamethoxazolt azrt vlasztottk a kombinci sszetevjnek, mert flideje a trimethoprimval azonos (8-12 ra). A komponensek orlis alkalmazs utn jl szivdnak fel, a fehrjkhez kzepesen ktdnek. A szvetekbe klnbz mrtkben penetrlnak, a szulfonamid szveti koncentrcija tbbnyire a szrumszint alatt van, a trimetroprim koncentrcija magasabb. Mindkt anyag metabolizldik; a szulfonamid nagyobb mrtkben. A vizeletben a trimethoprim 50, a szulfamethoxazol 20%-a rl vltozatlan formban, beszklt vesefunkci esetn dziscskkentsre van szksg. Mellkhatsok: A mellkhatsok nagyobb rszrt a szulfonamidkomponens a felels. Allergis brtnetek jelentkezhetnek 35%-ban, slyos formt (exfoliativ dermatitisz) ennl sokkal ritkbban szleltek (1 :100 000). Lehetnek mg haematolgiai mellkhatsok, krisztaluria, s nem szabad felirni cotrimoxazolt ismert glukz-6-foszft dehidrogenz hinyos betegnek. Terheseknek anmira val hajlamuk miatt a kombinci nem ajnlott, fleg szls eltt). Felteheten a szrumfehrje-kthelyekrt val kompetci az oka, hogy a szulfonamidok a kumarinok antikoagulns hatst, az orlis antidiabetikumok hipoglikmizl hatst s a fenitoin toxicitst fokozzk. A cotrimoxazol szmos ms gygyszerrel (ciclopsorinnal, difenilhidantoinnal) is klcsnhatst mutat. Antituberkulotikumok Antituberkulotikumok megjells alatt a TBC kezelsre alkalmas, struktrjukban s hatsmechanizmusukban igencsak klnbz gygyszereket rtjk. Struktrjukban, hatsmechanizmusuk klnbz vegyletek, mycobaktriumuk elleni aktivitsuk is klnbz. Ezen szerek feloszthatk antibiotikumokra s kemoterpis szerekre (az elbbiek ms baktriumokra is hatsosak, mg az utbbiak legtbbszr csak a Koch bacillusra). Fontossguk szerint pedig vannak mindkt csoportban elsvonalbeli (major) s msodvonalbel (minor) szerek. A major antibiotikum a rifampicin, a minor csoportba pedig elssorban a sztreptomicin s a cicloserin tartozik. A major kemoterpis szer az izoniazid s az ethambutol, mg itt minor szerek a pirazinamid, az etionamid s a paraaminoszalicilsav. Az izoniazid csak a gyorsan osztd alakokra hat, elpusztitva azok 95%-t, mg a lassan osztd s perzisztl baktriumokkal szemben nem vagy csak alig aktiv. Ezeket a rifampicin, a pirazinamid vagy az etambutol kpes eradiklni. Ennek alapn a tuberkulzis kezelsi stratgija: 2 hnap intenziv kezels izoniazid+rifampicin+etambutol+pirazinamid kombincival, amit csak nhny perzisztl baktrium l tl, majd 4 hnap rifampicin+izoniazid kezels, melynek clja a kevs felled perzisztl baktrium illetve a keletkez rifampicin rezisztens mutnsok (ezek folyamatosan keletkeznek, de szmuk alacsony, ha a beteg pontosan szedi a gygyszereket) eradiklsa. A tbbi szer akkor kerlhet hasznlatra, ha a fentiek valami miatt ellenjavalltak vagy nem adhatk. 24

Nagyrszt a hinyos gygyszerels az oka a vilgszerte megjelen rezisztens s multirezisztens mycobactriumok elterjedsnek. A leggyakoribb humn betegsget okoz mycobacterium a M. tuberculosis, de emellett szmos ritkbb species is elfordul, klnsen a cskkentimmunits betegeknl. Ezek ltalban kevsb gygyszerrzkenyek, igazn hatkony kezelsk megoldatlan. Ugyancsak problmt jelent az atpusos lokalizcij (csont, vese, agyhrtya stb.) TBC kezelse.
A. Antibiotikumok

A rifampicint 1966-ban fedeztk fel. Antibakterilis aktivitsa jelents Gram-pozitv s -negatv coccusok ellen, hat a M. tuberculosis, a M. kansasii, a M. marinum gyakorlatilag valamennyi trzsre s nhny M. avium trzsre is, de gyors rezisztenciakpzse miatt elssorban antituberkulotikumknt kerl alkalmazsra. A gygyszer a bakterilis RNS-szintzist akadlyozza az RNS-polimerz gtlsval, ami elnyomja az RNS-lnc kpzst, vagyis baktericid hats. Szjon t adva a rifampin jl felszvdik, szveti penetrcija j, terpis koncentrcit r el tdben, hrgvladkban, pleuralis, peritonealis folyadkban, liquorban, mjban, epben, vizeletben, a placentn is tjut. 40-45%-a epn, 30-40%-a a vizeleten t rl, s, mint enziminduktor, a sajt metabolizcijt is fokozza. Veseelgtelensgben vltozatlanul adhat, de sem peritonelis, sem hemodialzissel nem tvolthat el a keringsbl. A rifampicin hepatotoxikus lehet; a betegek 1%-ban keletkezik mjrtalom, ami slyoss fokozdhat, ezrt a a szrumbilirubin-szint s a mjenzimszint (a betegek mjmkdst rendszeresen ellenrizni kell) emelkedse esetn az adagolst azonnal abba kell hagyni. a tnetek visszafejldnek. Ugyanezen ok miatt ms hepatotoxikus szerrel (pl. pirazinamid is) ovatosan trstand. Adsa influenzaszer tneteket s trombocitopnit is okozhat. A testnedveket (vizelet, szklet, nyl, knny, verejtk, liquor), s tladagolskor a brt is narancssznre festi. A kontaktlencst is elsznezi. Mint enziminduktor, fokozza ms gygyszerek metabolizmust, azaz cskkenti hatsukat. Mycobakterium okozta meningitisz kezelsre nem alkalmas. Szokvnyos adagja 10 mg/ ttkg, maximlisan 600 mg naponta. Az els aminoglikozid antibiotikum, a sztreptomicin, ma fleg antituberkulotikumknt hasznlatos. Rgebben a major szerek kz soroltk, ma mr kevsb npszer. nmagban gyorsan kpzdik ellene rezisztencia, mindig kombinciban alkalmazzk. Htrnya oto- s nefrotoxicitsa s injekcis alkalmazhatsga. Adagja 15-20 mg/ttkg, maximum 1 g/nap; adhat heti ktszeri, 20 mg/ttkg-os dzisban is. sszadagja ne haladja meg a 30 g-ot. Veseelgtelensgben cskkentend az adagja. A tbbi antituberkulotikumknt hasznlt aminoglikozid (capreomicin, a viomicin s kanamicin) aktivitsa mrskelt, ritkn kerlnek alkalmazsra. Az amikacin a Mycobacterium tuberculosis ellen ersen, a M. intracellulare s kansasii ellen kisebb mrtkben baktericid. Adagja 15 mg/ttkg/nap, ktszerre elosztva. A cicloserin hatkony szmos Gram-pozitv s Gram-negatv baktriummal szemben, de a klinikai gyakorlatban a mycobactriumok elleni aktivitsa fontos. Bevlt sok izoniazid- s streptomycin rezisztens M. tuberculosis trzsre is. A szer szjon t adva (adagja 10-20 mg/ttkg naponta) jl felszvdik, a kzponti idegrendszerbe is bejut. A bevitt gygyszer 50%-ban metabolizldik. Vesefunkci cskkensekor kumulldik. Mellkhatsai elssorban kzponti idegrendszeri tnetekben (pszihzis, epileptiform grcsk) nyilvnulnak meg. Alkohollal prhuzamosan nem fogyaszthat.
B. Kemoterpis szerek

Az izoniazid (izonikotinsav-hidrazin, INH) 1952-ben trtnt felfedezse ta a leggyakrabban hasznlt antituberkulotikum. Hatsmdja nem teljesen tisztzott, elssorban a bakterilis sejtfal fontos alkotrsznek, a mikolsavnak a szintzist gtolja. A nyugv sejtekre bakteriosztatikus hats, oszl sejtekre azonban

25

baktericid. Csak a Koch bacillusra s M. kansasii trzsekre hat. A csaldtagok profilaxisra monoterpiban is alklamazhat. Szjon t adva jl felszvdik (de injektbilisan is adhat), szrumszintjnek cscst 2 ra mlva ri el. Szveti eloszlsa kitn, a KIR-be s a tuberkultikusan elsajtosodott gcba is bejt. A mjban acetilldik. A felezsi id a gyorsan acetillk (a fehr emberek 45%-a) esetben kevesebb, mint 2 ra, mg lass acetillknl (a fehr emberek 55%-a) 24 ra. A mellkhatsok a lassan acetillknl gyakrabban fordulnak el. A legfobtosabb a hepatitisz, melynek elfordulsa dzisfgg s a korral emelkedik (50 v felett gyakorisga 23%). Hajlamost erre mg a rendszeres alkoholfogyaszts s az egytt szedett rifampicin is. A tbbi mellkhats (neuritiszek, izomgrcsk, allergis brkitsek, lz) ritkbbak. Nagyszm gygyszeregytthatst mutat: Antacidok akadlyozhatjk a szer felszvdst, ugyanakkor az izonizid emelheti a fenitoin szrumszintjt s toxicitst; diszulfirmmal egytt adva pszichotikus reakcik jhetnek ltre, a B6-vitamin (piridoxin) kirlst ugyanakkor fokozza (pellagraszer tneteket okozva). Napi adagja 5-8 mg/ttkg, maximlisan 300 mg is adhat. Az ethambutol bakteriosztatikus, szmos mycobactrium ellen hatkony (M. tuberculosis,, kansasii, avium complex, xenopi, s Nocardia spp) s fokozhatja ms antituberkultikumok hatst. Jl szivdik fel, de ezt az alkohol jeletsen ronthatja. Meningitiszek esetn a liquorban a szrum koncentrci 25-40%-a mutathat ki. A bevitt adag 90%-a vltozatlanul, 10%-a metabolit formjban rl a vizelettel, gy a veseelgtelensg megnveli a mellkhatsok kockzatt. Mellkhatsai igen ritkk, kivve a dzisfggen ltrejv opticus neuritiszt, mely miatt rendszeres szemszeti vizsglat javallt a szeds ideje alatt. Adagja 5 mg/ttkg/nap vagy ktszer hetente 50 mg/ttkg. A pirazinamid egy nikotinamid-analg, mely baktericid hats az osztd baktriumokra, de aktivitsa pH fgg (savany kzegben jl hat, neutrlisban inaktv). Csak a M. tuberculosis ellen hatkony,de rezisztencia ritkn alakul ki vele szemben. A liquorba jl behatol, kismrtkben metabolizldik, a szervezetbl glomerulris filtrcival rl ki. Legfontosabb mellkhatsa szintn a hepatotoxicits. Kivlasztskor kompetitven gtolja a hgysav rtst, gy kszvnyes rohamot hozhat ltre (ezrt is j trstani a hgysavszintet cskkent rifampicinnel). Adagja 20-30 mg/ttkg/nap, vagy 50 mg/ttkg hetente 3-szor, vagy 75 mg/ttkg hetente 2-szer. Az etionamid szintn nikotinamid analg, mely szjon t jl felszvdik, a liquorba is megfelel koncentcit rve el. Teljezen metabolizldik, napi adagja 15-30 mg/ttkg. Mellkhatsknt hepatitisz, tlrzkenysgi reakcik, depresszi, gyomorbl panaszok jelentkezhetnek. A paraaminoszalicilsav (PAS) a szvetekben magas koncentrcit elr minor szer, a szervezetben 80%-ban acetilldik. Bakteriosztatikus hats, ellene a rezisztencia igen ritka. Mellkhatsknt gastrointesztinlis panaszokat, allergis reakcikat vagy kzponti idegrendszeri zavarokat okozhat. Adagja nagy, 150-300 mg/kg/nap. Egyb szerkezet baktriumellenes szerek A polimixin E vagy colistin (ltezik mg polimixin B is) polipeptid szerkezet baktericid antibiotikum, mely az antibiotikum ra legelejn kerlt forgalomba s az jabb, kevsb toxikus antibiotikumok megjelensvel kiszorult a gyakorlatbl. Az elmlt vekben azonban a multirezisztens s msra nem rzkeny baktriumok okozta infekcik egyre nagyobb szma miatt ismt megjelentek a klinikumban, a multirezisztens, slyos fertzst okoz Gram negatvok (pl. Pseudomonas aeruginosa) ellen (Gram pozitvokra nem hat). Szinergista hats lehet a szulfonamidokkal s a ciprofloxacinnal. Csak parenterlisan adhat, rosszul penetrl a szvetekbe, a kzponti idegrendszerbe sem jut be. Vltozatlan formban rl a vizelettel, beszklt vesefunkci esetn kumulldik. Felezsi ideje 4 -5 ra. Az egyik legtoxikusabb antibiotikum. Mellkhatsai kzl jelents a vesekrost hats, mely a gygyszer lelltsa utn mg 2 htig progredilhat, s gyakoribb mr elzetesen krosodott vesefunkci esetn. A 26

neurotoxicits (gyengesg, szdlkenysg, s szerencsre ritkn, elssorban myasthenia gravisban szenved betegeken paralzis) szintn jelents s hosszan tart. A rifamicinek kzl a legelterjedtebbet, a rifampicint TBC kezelsre hasznljuk (lsd ott) s igyeksznk erre a clra megrizni. A rifabutin viszont egyb fertzsek terpijra is hasznlatos. A Gram pozitvak kzl jl hatnak a staphylococcusokkra (az MRSA s MRSE trzsekre is), s az anaerob Clostridium difficilere, mg a Gram-negatvok kzl aktv a Neisseria gonorrhoeae, a Neisseria meningitidis s a Haemophilus influenzae ellen. A kt utbbi krokoz ellen monoterpiban, profilaktikus cllal is hasznlj k, de legtbbszr kombinciban kerl alkalmazsra (a vele szemben gyorsan kialakul rezisztencia miatt). A rifamicinek tkletesen szvdnak fel a bltraktusbl, a szervezet szveteiben (a liquorba is) jl diffundlnak. Magas koncentrciban vlasztdnak ki az epben, a vizelettel a bevitt dzis 5-20%-a rl, felerszben vltozatlan formban. Jelents mjkrosods esetn adsuk nem javasolt, a vesefunkci beszklse nem befolysolja rdemben az eliminci sebessgt. A rifamicinek mellkhatsaknt narancssznv vlik a vizelet, az izzadtsg, a knny s elsznezdik a lgy kontaktlencse. Elfordulhat mg a hasi fjdalom, influenzaszer krkp s hepatitisz is. A mjfunkcis rtkek gyakran megemelkednek. A rifamicinek ers enziminduktorok, nagyszm velk egytt adott gygyszer metabolizmust gyorstjk fel, melynek kvetkeztben azok hatkonysga cskken. Sajt metabolizmusukat is jelentsen serkentik. A rifaximin szintn rifamicin szrmazk, mely a blbl egyltaln nem szvdik fel. Parenterlisan jav allata megegyezik a tbbi rifamicinvel, de gyakran adjk hasmensekben szjon t, mint helyi kezelst, ugyanis ilyen formban a blbakriumok ellen is hatkony koncentrci rhet el. A fuzidinsav a fuzidnok kz tartoz, a legtbb Gram-pozitv baktriummal szemben hatkony antibiotikum, mely a Gram-negatvok ellen hatstalan. A klinikum szempontjbl fontos aktivitst a staphylococcus-ellenes hats jelenti, amely fggetlen a staphylococcus ms antibiotikummal szemben mutatott rezisztencijtl, gy a slyos staphylococcus fertzsek jelentik a f javallatt is. Per os s parenterlis formban egyarnt adhat, a szjon t bevitt gygyszer 90%-a felszvdik. A plazmafehrjkez ersen ktdik, a liquorba nem jut be. Teljes mrtkben metabolizldik, gluku ronid formjban vlasztdik ki az epvel. Felezsi ideje kb.9 ra. Mellkhatsai ritkk, hnyinger, hnys, mjfunkci romls, icterus alakulhat ki. A nitrofurnok kz kt vegylet tartozik, a nitrofurantoin s a furazolidin. Ezek egyes E. coli, Staphylococcus saprophyticus, Enterococcus faecalis, Citrobacter trzsek ellen hatnak.. Csak nem kompliklt als hgyti infekcik kezelsre alkalmasak, mert sem a veseszvetben, sem a prosztatban, sem a szrumban nem rnek el megfelel koncentrcit. Elnyk viszont, hogy terheseknek s gyermekeknek is adhatk. Antibakterilis hatsmechanizmusuk nem tejesen tisztzott, de felteheten tbbfle hatsmdjuk is van (riboszomlis fehrjkhez ktdnek, gtoljk a translcit, krostja a bakterilis DNS-t). Nagyszm mellkhatsuk korltozza gyakori felhasznlsukat. Legtbbszr (az esetek 20-40%-ban) gasztrointestinlis panaszok (melygs, hnys) jelentkeznek. Jval ritkbban jelentkez, de slyos mellkhats az akut hiperszenzitv pulmonlis reakci (hirtelen fellp magas lz, khgs, lgszomj, diffz alveolris gyullads), s amelynek szubakut vagy krnikus formja irreverzibilis is lehet. Ezen kvl fellphet (esetenknt szintn megfordthatatlan) krnikus mjkrosods s periferis idegbntalom is. A fosfomicin szintn csak a nem kompliklt als csak hgyti infekcik kezelsre monodzisban hasznlt antibiotikum. Hatkony tbb Gram-pozitv s Gram-negatv baktriummal szemben, mint E. coli, Klebsiella, Enterobacter aerogenes, Proteus mirabilis, Staphylococcus aureus s koagulz-negatv staphylococcusok. 27

Jl szvdik fel a bltraktusbl, s igen magas koncentrciban vlasztdik ki a vizeletben, ahol az egyszeri dzis beadsa utn 48 rn keresztl antibakterilis hats koncentrcit r el. Bevtel utn enyhe gasztrointestinlis panaszok lphetnek fel. A mupirocin (kencs vagy tabletta formjban) loklisan alkalmazhat antibiotikum, mely a tbbi antibiotikummal ltalban nem mutat keresztrezisztencit. Klinikai jelentsgt a methicillin-rezisztens staphylococcusok elleni aktivits adja (a Gram-negatvokkal szemben hatstalan). Mellkhatsai (kencs esetn) helyi iritci, viszkets. A nagyobb kiterjeds sebbl felszvd gygyszer vesetoxikus lehet.

1. tblzat A f antibiotikum csoportok antimikrbs spektruma

Antibiotikum/ krokoz penicillinek cefalosporinok carbapenemek aminoglikozidok fluorokinolonok glikopeptidek1 makrolidek linkzamidok tetracyclinek klramfenikol imidazolok oxazolidinonok1 polimixinek fuzidnok
1

Gram +

++ ++ ++ + + ++ + + + + + +

Gram - Anaerobok Intracell. patogne k ++ + ++ +/++ ++ ++ ++ _ + +/+/++ ++ + + + + + ++ ++ + + -

Rickettsik Treponm k ++ ++ ++ + + + ++ -

Gram-pozitv anaerobok ellen hatkony - =nem vagy csak alig hatkony, +/-= klinikailag nem relevns hats, vagy csak egy-egy szrmazk hatkony + =hatkony ++=kifejezetten hatkony

28

2. tblzat Antibiotikumok csoportostsa hatsspektrumuk szlessge szerint Viszonylag szk penicillin G (streptococccus,treponmk) Szles spektrum II. III. genercis kefalosporinok (Gr-, Gr+ aerobok) Kifejezetten szles imipenem/meropenem/ertapene m (Gr+, Gr-, anaerobok)

oxacillin (staphylococcusok)

2.genercis fluorokinolonok (Gr-,Gr+aerobok, intracellularis patognek.) aminoglikozidok (Gr- aerobok)

piperacillin/tazobactam (Gr+, Gr-, anaerobok)

vankomicin/teicoplanin (Gr+aerobok,anaerobok)

tetraciklinek1 (G+,G-, anaerobok, intracellularis patognek, rickettsik, treponemk) kloramfenikol2 (G+, G-, anaerobok, rickettsik)

metronidazol (anaerobok)

linkosamidok (Gr+aerobok, anaerobok) Oxazolidinonok G+ aerobok fuzidnok G+ aerobok 1 a tetraciklinek "szokvnyos" Gram pozitiv s negativ baktriumok elleni hatkonysga a rezisztencia kialakulsa miatt igen jelentsen cskkent, ezek ellen tbbnyire csak antibiogram alapjn clszer alkalmazni e szrmazkokat 2. a kloramfenikol alkalmazsa a potencilis csontvel krosit hats miatt kiszorult a klinikumbl 3.. a makrolidek G-negativ spektruma csak nhny speciesre terjed ki

bta-laktamz stabil aminopenicillinek (Gr+, Gr-aerobok, anaerobok) makrolidek3 (G+ G-aerobok, anaerobok intracellulris patognek polimixinek G-negativ aerobok

4. genercis fluorokinolonok (G+,G-, aerobok s anaerobok, intracellularis. patogenek

29

3. .tblzat. A penicillinszrmazkok antibakterilis spektruma Antibiotikum/krokoz Staphylo-coc Meticillin-rezi Strepto-coc Entero-co H. inf., cus sztens cus ccus E. coli, Staphylo-cocc P. mir., ousok Salmonellk, Shigellk ++ + ++ ++ + ++ ++ ++ ++ + ++ ++ ++ ++ + ++ ++ ++ K. pneum., Serratia, Enterobacter spp., P. aeruginosa + ++

penicillin G/V penamecillin oxacillin, nafcillin, methcillin ampicillin/amoxicillin ampicillin + sulbactam/ amoxicillin + klavulnsav piperacillin piperacillin + tazobactam

30

4. tblzat. Penicillin szrmazkok nhny kinetikai jellemzje s dozrozsa generikus nv adott dzis mellett elrt cscs t1/2 normal vesefunkci/ tlagos dzis (g) napi max. (felszvds %-ban orlis koncentrci anuria (ra) bevitelnl) Dzis (g) 0,4 mU po 2 mU /2 iv 0,5 iv 0,5 po 0,5 iv 0,5 po 2,0 iv 0,5 po 1,5 IV 0,5 po szrum cscs (g/ml) 0,5 U/ml 0,4-0,9 /6-20 20 4,9-6,3 2,6-3,9 52-63 3-6 47,6 5,5-11 40-71 3,7-4,8 0,5 /7-10 0,3-0,8 /0,5-2 0,7-1,4 /7,4-21 0,7-1,4 /7,4-21 1/9 1,1-1,3/7,5

penicillin G (15-30)

po: 4x 0,5-1 4 iv: 4-6x 1-4mU 24mU 4x 0,25-0,5 po: 4-6x 0,5-1 4 iv:4-6x 0,5-2 12 po:4x 0,25-0,5 4 iv: 4-6x 0,5-2 12 po:3x0,25-0,51,5 iv:3x0,25-1 3 iv:4x1,5-3 12(ampicillin) po:3x0,25-0,5 1,5 iv:3-4x1 6(amoxicillin) 4-6x3-4 24 3-4x 2,25-4,5 13,5g

penicillin V (60-73) oxacillin (30-35) p ampicillin (30-55) p amoxicillin (74-92)

o o

ampicillin/szulbaktm o p amoxicillin/klavulnsav o p piperacillin

2 iv 4 iv 4,5 iv

159-615 389-484 224

0,6-1,3 /2,1-6

piperacillin/tazobaktm

0,7-1,1 /1,9-3,5

31

5. tblzat A cefalosporin szrmazkok felosztsa parenterlis 1.generci cefalotin cefazolin orlis cefalexin cefadroxil

2.generci cefamandol cefuroxim cefoxitin cefotaxim ceftriaxon ceftizoxim cefoperazon ceftazidim cefixim cefaclor cefuroxim-axetil cefprozil cefixim ceftibuten

3.generci

4. generci

6. tblzat A cefalosporinok antimikrbs spektruma

Antibiotiku staphyl staphyl strepto entero m/krokoz o o coccus coccus coccus coccus ok ok ok ok meth-R

cefalexin cefadroxil cefazolin cefaclor cefamandol cefuroxim cefoxitin cefotaxim ceftriaxon cefoperazo n ceftazidim cefepim ceftibuten cefixim

++

++

anaerob Gok (H.infl. B.frag. E.coli Kleb spp Salmonella Shigella spp) +/-

S.marc Entero bacter spp Acineto bacter spp. -

Pseudo monas aerugino sa

Mycoplas ma spp Chlamydi a spp.

++ ++ ++ + + +/+ -

++ ++ ++ ++ + + + +

+ +/+/-

+ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++

+/++ ++ + + ++

+/+ ++ ++ -

32

- =nem vagy csak alig hatkony, +/-= klinikailag nem relevns hats, vagy csak egy-egy szrmazk hatkony + =hatkony ++=kifejezetten hatkony

33

7. tblzat A cefalosporin szrmazkok nhny kinetikai jellemzje s dozrozsa

generikus nv adott dzis (felszvds %-ban koncentrci orlis bevitelnl) Dzis (g) 0,5 PO 1 IV 0,5 PO 1 IV 0,5 PO 0,75 IV 1 IV 0,5 PO 0,5 PO 1 IV 2 IV 1 IV 2 IV 1 IV 2 IV 0,4 PO 1 IV 0,4 PO 1 IV

mellett

elrt

cscs t1/2 vesefunkci/ (ra)

normal tlagos dzis (g) napi max. anuria

cefalexin (100) cefazolin cefadroxil (100) cefoxitin cefuroxim (37-52) p cefamandol cefaclor (52) cefprozil (95) cefotaxim ceftazidim ceftriaxon

szrum cscs (g/ml) 15-18 188 10-18 110-125 7 51,1 139 13-15 8,2-10,4 102,4 241,1 69 159-185 123-150 223-276 3,7 153 15 81,7

0,5-1,2 /5-30 1,2-2,2 /18-36 1,1-2 /20-25 0,7 /13-22 1,2/15 0,6/11 0,5-1 /2,8 0,9-1,5 /5,9 0,9-1,7 1,4-2 /11,9-35 5,4-10,9 /12,2-18,2

4x0,25-1 2 3-4x0,5-2 6 1-2x0,5-1 2 3-4x1-2 8 2-3x 0,125-1,5 1 po, 4,5 iv iv: 6-3x 0,5-2 8 po: 3x 0,25-0,5 1,5 1-2x 0,25-0,5 iv: 2-3x 0,5-2 12 iv:3-2x 1-2 6 1-2x 0,5-2 4 1x0,4g 0,4 iv: 2-4x 1-2 12 po: 1-2x 0,2-0,4 0,6 iv: 3-2x 0,5-26

cefixim (30-50) cefoperazon ceftibuten (80) cefepim

2,4-4/11,5 1,9/2,2 1,5-2,9 /18-29 2/13,5

34

8. tblzat Makrolid szrmazkok nhny kinetikai jellemzje s dozirozsa

generikus nv adott dzis mellett elrt cscs t1/2 normal tlagos dzis (g) (felszvds %-ban koncentrci vesefunkci/ napi max. orlis bevitelnl) anuria (ra) Dzis (g) Eritromicin (gyenge) o p roxitromicin (95) claritromicin (50-55) 0,25 PO 0,15 PO 0,3 PO 0,5 PO szrum (g/ml) 0,1-2 6 10 2-3 cscs 1,5-2 /6 12/~12 5-7/22 po: 4x 0,25-0,5 2 po: 1-2x 0,15-0,3 0,3 po: 2x 0,25-0,5 1 iv: 2x0,5 2 1x0,5 3napig 0,1 2-4x 0,5-1 4-5 po: 2-3x 0,5-1 3

azitromicin (35-40) spiramicin (33-40) josamicin (>90)

0,5 PO 0,5 IV 1 PO 0,5 PO

0,09-0,44 3,63 0,96 0,65

11-14 szrum 72 szveti 5-6 0,9-2

35

9. tblzat A fluorokinolonok antimikrbs spektruma Antibiotikum/ staphylo staphylo strepto entero krokoz coccusok coccusok coccusok coccusok meth-R

1.gen oxolinsav nalidixsav 2.gen norfloxacin 2.gen pefloxacin 2.gen ofloxacin ciprofloxacin 3.gen levofloxacin 4.gen moxifloxacin

Anaerobok GB.frag. (H.infl. E.coli Kleb spp Salmonella Shigella spp) +

S.marc Entero bacter spp Acineto bacter spp. -

Pseudo monas aeruginosa

Mycoplas ma spp Chlamydia spp.

+ ++

++ ++ +++

+ + +++

+ + +++

++

+++ +++

+ +

++ +++

++

+++ +++

+++ +++

++ ++

+++ +++

36

10. tblzat A fluorokinolon szrmazkok nhny kinetikai jellemzje s dozirozsa

generikus nv adott dzis mellett elrt cscs t1/2 normal tlagos dzis (g) (felszvds %-ban koncentrci vesefunkci/ napi max. orlis bevitelnl) anuria (ra) Dzis (g) nalidixsav (100) oxolinsav (rossz) norfloxacin (30-50) ofloxacin (85-100) o p ciprofloxacin (50-85) o p 1 po 0,75 po 0,4 po 0,4 po 0,4 iv 0,5 po 0,75 po 0,4 iv 0,4 po 0,4iv 0,5 po 0,5 iv 0,4 szrum (g/ml) 20-40 0,9-3,6 1,3-1,9 2,9-5,6 4 1,6-2,9 2,5-4,3 4,6 cscs 1,1-2,5/21 6-7 2,3-4/7,6 4-8/16,9-28,4 3-5/5-10 po: 4x1g 4g 2x0,75 2 po: 2x0,4 0,8 2x 0,2-0,4 0,8 po: 2x 0,25-0,75 1,5 iv: 2-3x 0,2-0,4 1,2 1-2x0,4

pefloxacin (98) p levofloxacin (99) moxifloxacin (91)

3,8-5,6 5,8 5,7 6,2 3,1

8-12/11-15

6-8 12

1x 0,25-0,5 0,5 1x0,4 0,4

37

11. tblzat A fluorokinolonok tulajdonsgai s klinikai alkalmazsuk Genercik Nulladik generci (kinolonok): nalidixsav oxolinsav 1.genercis fluorokinolonok norfloxacin 2.genercis fluorokinolonok pefloxacin ofloxacin ciprofloxacin 3.genercis fluorokinolonok levofloxacin sparfloxacin Antimikrbs aktivits Gram-negativ blbaktriumokmrskelt Kinetikai tulajdonsgok rossz GI felszivds, csak oralis alkalmazhatsg, sok mellkhats, gygyszer interakcik, magas napi dzis (2-4g), tbbszri adagols Klinikai alkalmazs als hgyti infekcik

Gram-negativ blbaktriumokj

rossz GI felszivds, csak oralis alkalmazhatsg j GI felszivds oralis s parenterlis alkalmazhatsg, napi 2-szeri adagols, kevs mellkhats

als hgyti infekcik, enteritisek

Gram-negativokkifejezett P.aeruginosakifejezett egyb nem-fermentl G-mrskelt Gram-pozitivmrskelt intracell. path.j Gram-pozitivkifejezett Gram-negativj-kifejezett P.aeruginosaj-kifejezett egyb nem-fermentl G- kifejezett anaerobokj intracell. path:kifejezett Gram-pozitivkifejezett Gram-negativj-kifejezett P.aeruginosacsekly egyb nem-fermentl G- kifejezett anaerobokj -kifejezett

elssorban Gram-negativ okozta szisztms infekcik (kivve meningitis)

j GI felszivds oralis s parenteralis alkalmazhatsg lass eliminci, napi 1- vagy 2-szeri adagols kevs mellkhats

Gram-pozitivok, Gram-negativok okozta szisztms infekcik

4.genercis fluorokinolonok moxifloxacin

j GI felszivds oralis s parenteralis alkalmazhatsg lass eliminci, napi 1- szeri adagols kevs mellkhats

Gram-pozitivok, Gram-negativok, anaerobok okozta szisztms infekcik

38

intracell. path:kifejezett

39

Virusellenes szerek
I. Herpes simplex virus (HSV) s varicella zooster virus (VZV) ellenes szerek Acyclovir (ACV) Keskeny spektrum, de a terletn rendkvl hatkony szintetikusan ellltott antivirlis szer. Farmakodinmia. Hatsmd: A vrussal fertztt emberi sejtben gtolja a vrus DNS-polimerz enzimjt, megakadlyozza a herpeszvrus DNS-lncnak ltrejttt, meglltja a vrusreprodukciit. Hatsspektrum: Klinikailag hatkonynak bizonyult herpes, herpes zoster s varicella vrusok ellen. Az Epstein-Barr-vrust (EB) s a citomegalovrust (CMV) is gtolja in vitro, de klinikai hats alig, vagy egyltaln nem volt kimutathat. Farmakokinetika: Per os s iv. is adhat; orlis adagolssal biodisponibilitsa 20%-a az iv. adottnak. Vesn keresztl vlasztdik ki glomerularis filtrci s tubularis szekrci tjn; a bevitt adag 60-90%-a megjelenik a vizeletben, jrszt vltozatlan formban. A kirlsi felezzsi id p vesemkds mellett kb. 3 ra, jszlttben 4 ra. Mellkhatsok: Enyhk, kifejezett toxicitsrl nem beszlhetnk. Egyetlen jelents mellkhatsa az allergis reakci, ami igen ritka. Hnyinger, hnys, fejfjs elfordulhat, hosszabb kezels sorn hasmens is. Nagy adagok adsakor idegrendszeri tneteket s szleltek, zavartsg, hallucinci formjban. Terheseknek adhat, a magzatot nem krostja, st a herpeszvrus transzplacentalis terjedst megakadlyozza !! Javallatok: Akut herpes simplex s a herpes genitalis kezelsben 200 mg-os adagban adjk tszr naponta, 7-10 napig. Helyi kezels trstsa ajnlott kencs formjban. Varicella szvdmnyek (tdgyullads) esetn ACV-kezels indokolt lehet, klnsen cskkent immunits gyermekek letveszlyes varicellja esetn. Herpes zosterben ACV hatsra (p. o. 5 X 800 mg/ nap, gyermeknek 5 X 200-400 mg/nap) a helyi tnetek gyorsan lezajlanak. A kezels elssorban generalizlt esetben indokolt. Cskkent immunitsban az adag 10 mg/ tskg/nap iv., ezzel a disseminatio kivdhet, ill. gygythat. Szemcsepp formjban is alkalmazzk vrusos cheratoconjunctivitisben naponta 5x. Ganciclovir Kmiai szerkeze hasonl az ACV-hez, azonos mrtkben hat a HS- s a VZ-vrusokra, mg az EB- s a CM- vrusokra a hatsa tzszeres. Hatkony az ACV-rezisztens herpesvrusokra is. Farmakokinetika: Glomerulris filtrcival rl, felezsi ideje hrom ra. Mellkhatsok: Neutropenit (40%-ban), anaemit, thrombopenit ritkbban szleltek. Neurolgiai tnetek, brkitsek, gyomor-bl panaszok 70%-ban jelentkeznek. Javallatok: Cskkent immunits betegek slyos CMV fertzsben, mint pldul AIDS -es egyn retinitise, alkalmazzk. Visszaess elkerlsre fenntart kezelst adnak. Egyb CMV-fertzsek kzl a ganciclovir colitis, oesophagitis, pneumonitis kezelsben volt hatsos. 40

Famciclovir, penciclovir A penciclovir az acyclovirhez hasonl szerkezet s spektrum szer, amelynek szjon t alig szvdik fel. jbl, A famciclovir egy prodrug, a szervezetben penciclovirr alakul. A vrussal fertztt sejtbl lassan rl, gy antivirlis hatsa hossz. Mellkhatsai (fejfjs, hnyinger, hasmens) rvid szeds esetn enyhk. llatksrletben tumorkeltnek, in vitro nagy koncentrciban mutagnnek talltk. Klinikailag Herpes zoster ellen hatsosnak bizonyult, gtolja a hepatitis-B vrus replikcijt is klinikai hatkonysgt HBV ellen most vizsgljk. Ribavirin Az ACV-nl szlesebb a spektrum antivirlis szer, in vitro mind az RNS- (influenza A, B, parainfluenza, respiratory syncytial vrus [RSV]), mind a DNS- (adeno-, herpesz s himl-) vrusokat gtolja. Hatkony a kanyar-, arena- s bunyavrusok ellen is. Enterovrusokra hatstalan. A kzponti idegrendszerbe nem jut, encephalitisekben nem hat. Farmakokinetika: Szjon t terpis vrszint rhet el; felezsi ideje 9 ra. A vrsvrtestekben kumulldik, a vizelettel rl metabolit formjban. Lgzszervi fertzsekben igen hatsos aeroszol formjban. Mellkhatsok. Toxicits: llatksrletekben teratogn, embriotoxikus, mutagn s valsznleg carcinogen. Emberben normocyts anmit okoz, a ribavirin-tartalm vrsvrtestek valsznleg rvidebb letek; ennek tulajdonthat az emelkedett szrumbilirubin-rtk is. Az anemia tmeneti, de nagyobb adag a csontvelt is krostja. Aeroszolos adsakor e tnetek nem jelentkeznek, ritkn szleltek conjunctivitist, brkitst. Az aeroszolos ads specilis kszlket ignyel, a betegeket ellt szemlyzet vrsvrsejtjeiben is kimutattk az RV-t. Javallat: Csecsemk RSV-fertzsben igen hatkony, 20 mg/ml-es oldatot adnak aeroszol formjban, 35 napig. A Lassa-lznak ma az RV az egyetlen ellenszere. Terheseknek nem adhat. Vidarabin Az els hatsos szer volt herpeszvrus ellen. Jelents toxicitsa miatt az ACV megjelense gyakorlatilag kiszortotta alkalmazst. Foscarnet HIV, herpeszvrusok, hepatitis-B vrus ellenes hatsa vek ta ismert. Nefrotoxikus, kzponti idegrendszeri mellkhatsokat okoz. Terpis eredmnyek rhetk el CMV -retinitisben, egyb CMV-fertzsekben s acyclovir-rezisztens HSV- s VZV-fertzsekben. AIDS-es betegek CMV-retinitisben a gancyclovirrel egyenrtknek talltk, ugyanakkor a betegek tllsi ideje hosszabbodott, felteheten a foscarnet HIV-ellenes hatsa miatt. Amantadin, rimantadin Csak az influenza A vrus ellen hatkonyak s gyorsan alakul ki velk szemben rezisztencia. Az amantadin szjon t adhat. Idoxuridin 41

In vitro herpeszvrus ellen hatsos; nhny llamban herpes-keratitis ellen szemcsepp, szemkencs formjban hasznljk. Nlunk nincs forgalomban. Neuraminidz-gtlk Az influenza vrus felsznn kt glycoprotein molekula van, a haemagutinin s a neuraminidz. A neuraminidz hatsra a felszni szilsav lehastsval leszakad az jonnan kpzdtt vrus. Ezt a folyamatot gtoljk a neurominidz-gtlk, pontosabban a vrusok tovbbi terjedst a szervezetben. Az sszes ma ismert influenza vrus ellen hatkonyak. Mai ismereteink szerint rezisztencia kialakulsa igen ritka. Eddig kt szrmazk kerlt forgalomba: Oseltamivir Per os szedhet szrmazk, j biodisponibilitssal. A szjon t bevitt szrmazk a mjban lv eszterzok hatsra vlik aktv gygyszerr (oseltamivir-karboxilt). Szveti behatolsa igen j, felezsi ideje 6-10 ra. Elssorban a vesn keresztl rl, dzist krosodott vesefunkci esetn cskkenteni kell. Kevs mellkhatssal rendelkezik, elssorban gastrointestinalis panaszokra, hnyingerre, hasi fjdalmakra panaszkodnak a betegek. Zanamivir Inhalcis por formjban ll rendelkezsre, per os formja nincs. A belgzett gygyszer a lgti hmban koncentrldik, mellkhatsknt bronchospazmus, khgs elfordulhat. Hatkony az influenza profilaxisban s megrvidti vagy enyhbb teszi az influenzs megbetegeds lefolyst, ha a kezelst a panaszok kezdettl szmtott 12 rn bell legksbb megkezdik.

II. Antiretrovirlis gygyszerek A Humn Immundeficiencia Vrus (HIV) fertzs kvetkeztben kialakul immunhinyos tnetegyttes (AIDS) kezelsre hasznlt, a HIV replikcit gtl gygyszerek tartoznak ide. Jelenleg nem ll rendelkezsre olyan gygyszer, mely egyedl kpes hatkonyan s tartsan cskkenteni a vrus replikcit, ezrt a betegsg kezelsre gygyszer trstsokat hasznlunk. A jelenleg hasznlt gygyszerek kombinlt adsval hatkonyan cskkenthet a HIV replikcis rtja, s megllthat a betegsg progresszija. A jelenleg rendelkezsre ll antiretrovirlis gygyszerek ngy hatstani csoportba oszthatk nukleozid(tid) reverz transzkriptz gtlk (NRTG-k), non-nukleozid reverz transzkriptz gtlk (NNRTG-k), protez gtlk (PG-k) fzi gtlk (FG). 42

Hatsmechanizmus: A nukleozid(tid) reverz transzkriptz gtlkat az intracellulris kinzok trifoszftt alaktjk, s elssorban a HIV reverz transzkripci lnctermintoraknt, valamint a termszetes nukleozid trifoszft alakjnak kompetitv antagonistjaknt fejtik ki enzim gtl hatsukat. A nem-nukleozid reverz transzkriptz gtlk a HIV-1 vrus reverz transzkriptzhoz ktdve az enzim katalitikus szintjn gtolja az RNS fgg DNS polimerizcit. A HIV-2 vrus illetve az eukaryota sejtek DNS polimerz enzimek mkdst nem gtoljk. A protez inhibitorok a HIV fertztt sejtekben gtoljk a vrus-specifikus protezt s ezzel megakadlyozzk a vrus polyproteinjnek feldarabolst. Az gy keletkez virion elveszti fertzkpessgt. Csoportra jellemz mellkhatsok: Laktacidzis: A NRTG-k adsval hozhat sszefggsbe. A vns vr laktt szintje > 2 mmol/L s az artris pH < 7,3. Jellemz tnetei: fradtsgrzs, fogys, tvgytalansg, hnyinger, hnys, hasi fjdalom, fullads. Trsulhat mg pancreatitis, akut mjelgtelensg, lgzselgtelensg, encephalopathia. A NRTG-k mitochondriumokkal szembeni toxicitsnak kvetkezmnye. Gyakorisga NRTI tartalm kombinci mellett 0,08 0,8/ 100 beteg/v, mely nagyban fgg az NRTI-tl. Gyakorisgi sorrendben d4T > DDI > ZDV > 3TC (= ABC). Ribavirin egyttads nveli a kockzatot. Legfontosabb laboratriumi rtkek: emelkedett laktt szint, anion hiny, magas LDH, CK, valamint cskkent bicarbont s pH. Slyos, 10 mmol/L-nl magasabb vr laktt szint rtkeknl az elhallozs elri a 80 %-ot. A kezels tneti, a kivlt szer azonnali felfggesztse mellett. A mitochondriumok regenerldsa lass folyamat, mely legalbb 3 hnapot ignyel. Inzulin rezisztencia: A PG-k adsval hozhat sszefggsbe, elssorban a perifris sejtek inzulin rezisztencija s a gtolt gluconeogenezis miatt jn ltre, de kialakulsi mechanizmusa nem tisztzott. PG-t tartalmaz kombinciban a vrcukor negyedvenknti ellenrzse javasolt. Diabeteszes hajlam esetn PG mentes kombinci ajnlott. Kezelsben a PG elhagysa s a dita mellett inzulin rzkenyt antidiabetikumok, pl. metformin adsa javasolt. Hyperlipidaemia (HL): Elssorban a PG-k hatsra kialakul megemelkedett plazma koleszterin s triglicerid szint jellemzi, mely nveli a kardiovaszkulris rizikt. A HL kialakulsa stavudin s efavirenz adsval is sszefggsbe hozhat. Az atanazavir nem okoz HL-t. Kezelsben letmd s dita vltoztats mellett, a gygyszer klcsnhatsokat figyelembe vve, statinok adsa, esetleg PG nlkli, vagy atanazavirt tartalmaz kombinci jhet szba. Zsreloszlsi zavar: A PG-k adsa sszefggsbe hozhat egy zsr trendezdssel, nevezetesen a ha si zsrmennyisg felszaporodsval, hti zsrpp (blnypp) kialakulsval, nknl a mellek megnagyobbodsval, valamint a perifris, br alatti zsrszvet mennyisgnek cskkensvel, elssorban vgtagokon, fenken, arcon. A kialakult zsreloszlsi zavart az antiretrovirlis kombinci megvltoztatsa lnyegben nem befolysolja, ezzel csak a tovbbi progresszi elzhet meg. Csontbetegsgek: 43

PG kezels alatt osteopenia, osteoporozis, valamint osteonecrozis is kialakulhat. Gyakorisga fgg a kezels tartamtl, a beteg kortl, a hyperlipidaemia mrtktl. Osteonecrozis esetn mtt javallt, slyos oszteoporzisban pedig dita mellett bifoszfont adsa indokolt. Ksztmnyek Nukleozid/tid reverz transzkriptz gtlk (NRTG-k) Zidovudine (ZDV) Farmakokinetika: A gyomor - bl traktusbl jl felszvdik, biodiszponibilitsa 60%. Plazma felezsi ideje 1 ra, mg az intracellulris 3 ra. A kzponti idegrendszerbe a gygyszer 60 %- a jut be. A mjban glukoronkonjugcival metabolizldik, majd a vizelettel vlasztdik ki. Mellkhatsok: Okozhat anaemit, neutropenit, leukopenit, thrombocytopenit, hnyingert, hnyst, hasi grcsket, fejfjst, gyengesget, izomfjdalmakat, mjenzim emelkedst, ritkn pancreatitist valamint laktacidzist. Hromhavonta teljes vrkp ellenrzs szksges. Ellenjavallatok: ismert allergia, slyos haematolgiai elvltozsok s anmia esetn adagolsa ellenjavallt. Gygyszer klcsnhatsok: Csontvelgtl hatsuk miatt ganciclovirrel nem trsthat. Fokozott vatossggal adhat dapsonnal, sulfadiazinnal, amphotericinB-vel. Adagols: felntt adagja 2 x 250 - 300 mg. Didanosine (DDI) Farmakokinetika: Biodiszponibilitsa 30 - 40 %, plazma felezsi ideje 1,5 ra, ezzel szemben az intracellulris felezsi ideje 25 - 40 ra. A KIR-be csak 20 %- a jut be, a vesn keresztl rl. Mellkhatsok: gyomor-bl panaszok, hasmens, hnyinger, hnys, perifris neuropathia, pancreatitis, mjenzim emelkeds, valamint tejsavas acidzis elfordul. Az amilz szintet 2 - 3 havonta ellenrizni kell, illetve fel kell hvni a beteg figyelmt a perifris neuropathia tneteire. Ellenjavallatok: ismert allergia, az anamnzisben szerepl pancreatitis, perifris neuropathia. Gygyszer klcsnhatsok: Pancreatitist kivlt szerek: ethambutol, alkohol, valamint perifris neuropathit kivlt gygyszerek adst kerlni kell. (cisplatin, disulfiram, izoniazid, vincristin, hydralazin, glutemid). Adagols: felntt adagja 60 kg alatti slynl 250 mg, 60 kg feletti slynl 400 mg, hgyomorra kel bevenni. Lamivudine (3TC) Farmakokinetika: Biodiszponibilitsa 85 %-os, plazma felezsi ideje 3 - 6 ra, intracellulris felezsi ideje 12 ra. A gygyszer 10 %- a jut be KIR-be. 70 %- a vltozatlan formban vlasztdik ki a vesn keresztl. Mellkhatsok: fejfjs, rossz kzrzet, fradtsg, hnyinger, hnys, hasmens, hasi fjdalom, tejsavas acidzis. Zidovidine-nal egytt adva slyos neutropenit, anmit okozhat. Ellenjavallat: ismert allergia a szerrel szemben. Gygyszer klcsnhatsok: nem ismertek 44

Hatkonyan cskkenti a hepatitis B vrus replikcijt, abbahagysa esetn a hepatitis fellobbanhat, krnikus HBV fertzs esetn vek alatt rezisztens mutci alakulhat ki. Adagols: felntt adagja 2 x 150 mg. Stavudine (D4T) Farmakokinetika: biodiszponibilitsa 85 %, plazma felezsi ideje 1 ra, intracellulris felezsi ideje 3,5 ra. A KIR-be 30 - 40 %-ban jut be, 50%-ban a vesn keresztl rl. Mellkhatsok: Perifris neuropathit okozhat, ezrt a kezels sorn a beteget kvetni kell, illetve fel kell hvni a figyelmt a perifris neuropathia tneteire. A mj transzaminz enzimek enyhe emelkedse gyakran megfigyelhet. Ellenjavallatok: ismert allergia. Gygyszer klcsnhatsok: Perifris neuropathit kivlt gygyszerek egyttadst kerlni kell. Adagols: felntt adagja: 2 x 30-40 mg.

Abacavir (ABC) Farmakokinetika: Biodiszponibilitsa 80 %, plazma felezsi ideje 1,5 ra, az intracellulris pedig 3 ra. A KIR-be 30 %- ban jut be, 80 %-ban az alkoholdehidrogenz illetve glukuronidz metabolizlja. A metabolitok a vesn keresztl tvoznak. Mellkhatsok: Az esetek 2 - 3-%-ban slyos, potencilisan hallos tlrzkenysgi reakcit okozhat, mely klinikailag magas lz, brkits, gyengesg, hnyinger, hnys formjban jelentkezik. Ebben az esetben a gygyszer azonnali felfggesztse ktelez, jra adsa tilos! Egyb mellkhatsai hnyinger, hnys, hasmens, fejfjs ltalban enyhk. Ellenjavallat: Tlrzkenysgi reakci az elzmnyekben. Gygyszer klcsnhatsok: nem ismertek Adagols: felntt adagja: 2 x 300 mg. NRTG kombincik: Olyan vegyleteket trstanak, melyek szinergikus hatsak s eltr toxicitsak, a trsts eredmnyeknt az adagokat jelentsen cskkenteni lehet. Nhny ajnlott trsts : 150 mg 3TC + 300 mg ZDV 150 mg 3TC + 300 mg ZDV + 300 mg ABC 300 mg 3TC + 600 mg ABC Non-nukleozid reverz transzkriptz gtlk (NNRTG-k) Efavirenz (EFV) Farmakokinetika: Biodiszponibilitsa 40 - 50 %-os, a plazma felezsi ideje 40 - 50 ra. A KIR-be csak 1%-ban jut be. Kivlasztdsa a mjban trtnik. Mellkhatsok: Fleg kzponti idegrendszeri zavarokat okoz: alvszavarok, koncentrcikpessg cskkens, melyek ltalban reverzibilisek Ezen kvl okozhat lipodistrophit, tpusos brkitseket. Ellenjavallatok: A gygyszer ellen ismert allergia esetn valamint terheseknek nem adhat. 45

Adagols: felntt adagja 1 x 600 mg. Gygyszer klcsnhatsok: Tilos az alkalmazsa, ha a beteg astemizol, cisapride, ergot alkaloid, midazolam, terfenadine, triazolam terpiban rszesl. Nevirapine (NVP) Farmakokinetika: Biodiszponibilitsa 90 %, plazma felezsi ideje 25 ra. Kzepesen ktdik a plazmafehrjkhez. 45%-ban jut be a KIR-be. Mellkhatsok: Kevs mellkhatssal rendelkezik. A betegek mintegy harmadnl tmeneti, viszket brkitsek jelentkeznek ami az esetek egy rszben a kezels abbahagyshoz vezet. Slyos mjkrosods, lz a betegek 1 - 2 %- ban fordul el. Ilyen esetekben az jraads nem ajnlott. A kezels els hrom hnapjban rendszeres mjfunkci ellenrzsre van szksg. Ellenjavallat: ismert allergia. Adagols: 1 x 200 mg kt htig, majd 2 x 200 mg naponta felntteknek. Gygyszer klcsnhatsok: Saquinavirral nem javasolt egyttadni. Delavirdine (DLV) Farmakokinetika: Biodiszponibilitsa 85 %, plazma felezsi ideje 6 ra. Kzepesen ktdik a plazmafehrjkhez. A KIR-be kevsb hatol be. Mellkhatsok: A leggyakoribb mellkhats a brkits. ltalban reverzibilis, de slyos esetben, Steven Johnson szindrma, lz, izleti duzzanat esetn azonnal meg kell szaktani a kezelst. Ritkn fejfjst is okozhat. Ellemjavallat: ismert allergia. Adagols: felntt adagja 3 x 400 mg. Az Eurpai Uniban nem regisztrlt szer. Protez gtlk (PG-k) Saquinavir (SQV) Farmakokinetika: Biodiszponibilitsa kicsi (8 %), de zsros tkezs, grapefruit l, ketoconazol, ritonavir, verapamil javtjk a felszvdst. Plazma felezsi ideje 1 - 2 ra. A plazmafehrjkhez ersen ktdik. Az epn keresztl vlasztdnak ki. Mellkhatsok: Hnyinger, hnys, enyhe mj transzaminz emelkeds jelentkezhetnek. Kezels alatt 3 havonta ellenrizni kell a lipid profilt (koleszterin, LDL, HDL, triglicerid) s a vrcukor szintet. Ellenjavallatok: ismert allergia, slyos mjbetegsg. ADAGOLS: nllan nem javasolt az alkalmazsa. Szoksos trstsok: ("boosted saquin avir) 2 x 1000 mg SQV + 2 x 100 mg ritonavir, vagy 1 x 1600 mg SQV + 100 mg RTV. Ritonavir (RTV) Farmakokinetika: Biodiszponibilitsa 60-80 %. Plazma felezsi ideje 3 - 5 ra. A KIR-be alig hatol be. Az epn keresztl vlasztdik ki. Mellkhatsok: Leggyakrabban hnys, zrzszavar, mjenzim emelkeds, jelentkeznek. A kezels alatt ellenrizni kell 3 havonta a lipid profilt (koleszterin, LDL, HDL, triglicerid) s a vrcukor szintet. 46

Ellenjavallatok: ismert allergia illetve slyos mjbetegsg. Adagols: felntt adagja 2 x 600 mg.

Indinavir (IDV) Farmakokinetika: Biodiszponibilitsa 65 %-os. Az tkezs cskkenti a felszvdst. Plazma felezsi ideje 2 ra. Alig ktdik a plazmafehrjkhez, a KIR-be ali hatol be. A mjban metabolizldik elssorban glukoronizls tjn. A metabolit vesn keresztl vlasztdik ki. Mellkhatsok: Vesekkpzdst, hematurit, nephropathit, hnyingert, hnyst, brkitst, tmeneti transzaminz emelkedst okozhat. Az alkalmazs alatt 3 havonta ellenrizni kell a szrum kreatinin szintet, a vizeletet, a lipid profilt (koleszterin, LDL, HDL, triglicerid) s a vrcukor szintet. Ellenjavallatok: ismert allergia, slyos mjbetegsg. Adagols: 3 x 800 mg. Gygyszer klcsnhatsok: Tilos egytt alkalmazni astemizollal, cisapriddal, ergot alkaloidkkal, midazolammal, terfenadinnel, triazolammal. Nelfinavir (NFV) Farmakokinetika: Biodiszponibilitsa 20 - 80 %, az tkezs 2 -x 3-szorosra emeli a felszvdst. Plazma felezsi ideje 3,5 - 5 ra. A KIR-be alig hatol be. Mellkhatsok: Leggyakoribb a hasmens. Haemophilisoknl fokozdhat a vrzkenysg veszlye. A kezels alatt ellenrizni kell 3 havonta az hgyomri lipid profilt (koleszterin, LDL, HDL, triglicerid) s a vrcukor szintet. Ellenjavallatok: ismert allergia. Adagols: 2 x 1250 mg. Gygyszer klcsnhatsok: Tilos egytt alkalmazni a kvetkez hatanyagokkal: astemizol, cisaprid, ergot alkaloidok, midazolam, terfenadine s triazolam. A rifampin s a rifabutin cskkentik a nelfinavir szintjt.

Fzi gtlk (FG) Enfuvirtude, Fuzeon, (T-20), Roche Hatsmechanizmus: A T-20 egy peptid, mely a vrus egy transzmembrn fehrjhez ktdve gtolja a virion (sejt fzihoz szksges fehrje) konformcis vltozst. Farmakokinetika: Biodiszponibilitsa 85%-os. A plazma felezsi ideje 4 ra. 92 %-ban ktdik a plazmafehrjkhez. Mellkhatsok: A helyi reakcik, a csomkpzds az injekci helyn, tmenetiek. A tlrzkenysgi reakci, hnyinger, hidegrzs, lz, eosinophilia ritka szvdmnyek. Ellenjavallat: ismert allergia. Adagols: 2 x 90 mg subcutan injekci formjban.

j vegyletek: 47

Jellemzen az vek sorn szmos gretesnek tn vegylet nem vltotta be hozzfztt remnyeket a klinikai vizsglatok sorn, elssorban nem vrt toxicits, vagy mrskelt hatkonysg miatt. Msodik genercisNNRTG-k A jelenleg hasznlt non-nukleozid reverz transzkriptz inhibitorok ltalnos tulajdonsga, hogy egyetlen mutci teljes keresztrezisztencit eredmnyez. Az j vegyleteknl alapvet kvnalom, hogy a rezisztens mutnsokkal szemben is hatkonyak legyenek. Emtravirine, (TMC-125), Tibotec megfelel ennek a felttelnek, a fzis 3 vizsglata mg nem fejezdtt be. Kvet vegylete a DAPY, (TMC-278). PG-k Eurpai trzsknyvezsre kerlt az els nem-peptid alap PG, tipranavir, (TPV), Aptiva Boehringer- Ingelheim, egyenlre PG-t szedett betegeknl, rezisztencia esetn alkalmazzk, nlunk mg nincs forgalomban. j hatsmechanizmus vegyletek: Entry gtlk (EG) A HIV-1 virion sejtfelszni megtapadst a CD4+ receptor s a chemokine CCR5 (R5) illetve CXCR4 (X4) koreceptorok teszik lehetv. A koreceptor ktdst gtl vegyleteket nevezik entry gtlknak (EG). A CCR5 EG-k kis molekulasly vegyletek s a R5-hz ktdve gtoljk a vrus ktdst. Tbbszrsen kezelt betegcsoporton hatkonyan cskkentik a vrus replikcit. A kezels elhagysa utn mg 3 6 napig hatkonyak. Fzis 2 s 3 vizsglatban vannak a vicviroc (Schering), a maraviroc (Pfizer) s az alpavirok (Glaxo Smithkline). Valsznleg csoportspecifikus hepatotoxicits miatt mindhrom vegylet klinikai vizsglatt tmenetileg felfggesztettk, illetve lelasstottk. A HIV eredet integrz enzim a vrusspecifikus ketts DNS lncot a sejtmag DNS lncba integrlja. Az enzim mkdst gtl vegyletek az integrz gtlk (IG), melye k kpesek a vrus replikcijt tizedre cskkenteni. Jelenleg egy vegylet a L-870812 (MSD) ll klinikai vizsglatban.

Gomba ellenes szerek

48

A gombs fertzsek az elmlt vtizedben egyre gyakoribb vltak. A tbb mint 100000 ismert gombafaj kzl az emberre csak nhny szz patogn vagy fakultatv patogn. A gombs fertzsek kezelse sorn fontos figyelembe venni a krokoz tulajdonsgait, a fertztt szvet jellemzit valamint a pciens immunolgiai llapott. A gombk virulencijt illeten arnylag kevs adat ll rendelkezsnkre. Tulajdonsgaikat tekintve gygyszertani szempontbl fontos tudni, hogy legtbbszr obligt aerobok, soha nem obligt anaerobok. Szerves anyagokbl, fehrje bomlstermkekbl tpllkoznak. Sejtfaluk poliszacharidokbl pl fel, sejtmembrnjuk f komponense az ergoszterin. Az egszsges, immunkompetens szemlyek ltalban vdettek a gombs fertzsekkel szemben, ehhez az p kltakar is hozzjrul. Az immunits cskkense, a vdbarrierek krosodsa felttele a mikzisok kialakulsnak, st lehetsget teremt az n. opportunista fertzseknek is. A gombs fertzsek lehetnek felleti, br alatti vagy szisztms jellegek. A felleti fertzsekre jellemz, hogy amennyiben a krokoz nem hatol be a az epidermisbe ill etve a nylkahrtyba, nem ksri gyulladsos reakci, ha viszont bejut ezekbe a szvetekbe, inflammcit indukl. A subcutn mikzisokban a dermis, a subcutan szvetek, akr az izom vagy a fascia is rintett lehet. ltalban alacsony virulencij, talajban vagy boml vegetcin l trzsek okozzk. Rendszerint traums srls eredmnyeknt jn ltre az infekci. A szisztms mikzisok leggyakrabban a tdt rintik, de ms szervekben is elfordulnak. Sarjadz s penszgombk, gyakran geophil gombk okozzk. Kezelsk nagy jelentsg, mivel szrds esetn gombs szepszis is kialakulhat. Az immunrendszer gyenglsnek gyakran els jele a slyos felleti gombs fertzsek megjelense. A slyos krkpek eredmnyes kezelsvel prhuzamosan egyre tbb az letet veszlyeztet gombs megbetegeds. Elssorban a legyenglt, illetve immunszupprimlt betegekben (kemoterpiban rszesl, HIV-fertztt v. mr AIDS-betegek, szerv-transzplantlt szemlyek, agresszv antibiotikus kezelsben rszeslk, veleszletett vagy szerzett immunhinyban szenvedk, stb) vrhat kiterjedt szuperficilis vagy szisztms gombs fertzs. A beteg ltalnos llapotnak rendezse az antimiktikus terpia eredmnyessgt jelentsen elsegti.

Az antimiktikus terpia problematikja Hatsmechanizmus A gombkra hat szerek kzl a rgebbiek a sejtmembrnra, a modernebb szerek a sejtfealra hatnak. Farmakokinetika A gombs fertzsek lokalizcija miatt fontos a gygyszerek eloszlsi jellemzje, a szvetekbe val bejutsuk. Enzim-gtls Az antimikotikumok nagyrszt gtoljk a P450 izoenzimet, ezltal befolysoljk ms gygyszerek kinetikjt. 49

Toxicits

Ellenttben a baktriumokkal a gombk eukarita sejtek. A legtbb szer ezltal a krokozra, de a gazdasejtre is hat. Limitlt terpis Jelenleg arnylag kevs, megfelelen tanulmnyozott hatanyag ll lehetsgek rendelkezsnkre Rezisztencia Ismert genetikai s szerzett rezisztencia is. Terhessg, szoptats Szigoran mrlegelni kell a kezels indokoltsgt

Szisztms antimikotikumok Polinek (makrolid antibiotikumok) Streptomyces fajok termelik, szmos polint izolltak s osztlyoztk gyrs teltetlen ktseik szma alapjn. Hatsmechanizmusuk alapja, hogy a plazmamembrnok szteroljaihoz ktdnek. Mivel minden l sejt membrnjnak felptsben megtallhatk a szterolok, ezrt a polinek klnbz mrtkben, de hatnak ezekre a sejtekre, ebbl addik a toxicitsuk is. Amphotericin B, Lipidekkel kombinlt amphotericin B A Streptomyces nodosus ltal termelt antibiotikum, hatkonyabb a gombkra, mint az emberi sejtre, ezrt alkalmazhat szisztmsan. Az amphotericin B molekula bepl a membrnba, s mintegy prusokat kpez azon, miltal a citoplazma esszencilis ionjai kiramlanak. Hatsa adagfgg: a sejtek pusztulshoz nagyszm molekulra van szksg, ezrt koncentrci fggvnyben fungicid vagy fungostatikus hats. Rezisztencia elfordul, elssorban a candida fajoknl. Farmakokinetikjra jellemz, hogy lipofil, a gyomor bltraktusbl nem szvdik fel, vzben oldhatalan. A lipidekkel kombinlt amphotericin B ksztmnyek antifunglis hatsa nagyobb, toxikus hatsa kisebb. Felezsi ideje 24 ra, azonban farmakokinetikai adatai, szveti hasznosulsa lnyegesen mdosul lipidekkel trtn kombinci sorn. Szmos mellkhatsa van, leggyakoribbak a hidegrzs, lz, fejfjs, ezek kivdsre ibuprofent adhatunk. Hnyinger, hnys is gyakori. Nefrotoxikus, a vesekrosods irreverzibilis, azotaemihoz vezethet. Elssorban elhzd adagolst kveten, 4g kumulatv dzis felett jelentkezik. A mjenzimek emelkedse, mjkrosods, vrkpz rendszeri toxicits mellett egyb szervek krosodsa is fellphet. Kizrlag igen slyos, szisztms fertzsekben javallt, a krokoz azonostsa utn, gyakran kombinciban. HIV, leukmia, immundeficiencik miatt tartsan antibiotikummal kezelt betegekben gyakran alkalmazzk. Slyos betegekben katasztrfakeverkknt kombinciban is adhat. Hatsspektrum: Candida speciesek, Candida glabrata, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum Blastomyces dermatitidis Coccidioides immitis 50

Paracoccidiodes brasiliensis Sporotrix schenkii Leismaniasis A gygyszer adagjt fokozatosan kell emelni, max. napi 1mg/kg-ra, 4-6 rnknt adva. Szmos vegylettel lp interakciba, ilyenek pldul a szalicilsav, antihisztaminok, antiemetikumok. Ms nefrotoxikus vegyletek (aminoglukozidok, cyclosporin) egyidej adsa kerlend. A placentn tjut-, terhessgben kontraindiklt. Nukleotid analgok 5-fluorocytozin Szintetikus pirimidin analg, melyet amphotericin B-vel val kombinciban alkalmazunk, gy cskkenti a szer terpis dzist s kslelteti a rezisztencia kialakulst. Knnyen felszvdik, minden szvetbe jl bejut, a kzponti idegrendszerben is, tabletta s infzi formjban is ltezik. Hatsmechanizmusa ketts: egyrszt az RNS-be beplve gtolja a fehrjeszintzist, msrszt a DNS szintzist is blokkolja. Mellkhatsai kzl kiemelked jelentsg, a csontvel s a mjtoxicits, hnys, szdls, gyomor-bltnetek (gastritis, colitis), fnyrzkenysg, hajhulls. A magzatra nzve teratogn.

Hatsspektrum Candida albicans Candida (Torulopsis) glabrata Cryptococcus neoformans Aspergillus spp. Chromomycosis Histoplasma capuslatum Coccidiodes immitis Azol szrmazkok Az elmlt 20 v alatt az azol szrmazkok kutatsa s kifejlesztse nagy temben felgyorsult a benzimidazol s az antiparazita hats thiabendazol megjelensvel s forradalmastotta a gomba elleni kezelseket. E csoportba sorolhat a legtbb kereskedelmi forgalomban is elrhet gomba elleni szer. Fungosztatikus, szles hatsspektrum szerek, nemcsak klnbz gombk de bizonyos Gram pozitv baktriumok ellen is hatsosak. Osztlyozs: Kt nitrognt tartalmaz imidazolok: clotrimazole, miconazole, ketoconazole Hrom nitrognt tartalmaz triazolok: els genercis szerek a fluconazole, itraconazole, terconazole s msodik genercis szerek a voriconazole, posaconazole, ravuconazole. Hatsmechanizmusuk komplex egyrszt gtoljk az ergoszterin- s ezzel a membrn szintzist, a sejt permeabilitsa krosodik, az jonnan kpzd hyfk nem letkpesek. Ezt a fungostatikus effektust erstheti direkt membrnkrost fungicid hatsuk is. 51

Ksztmnyek: Ketoconazole Az els perorlis imidazol ksztmny, szles spektrum antimikotikum: a dermatophyton s candida infekcik kezelsben, dimorf gombk ellen egyarnt alkalmazhat. Egyes penszekre is hat.A gyomor-bl traktusbl jl felszvdik, 1-2 ra alatt a plazmban cscskoncentrcit r el, elimincija bifzisos, 2, majd 8 rs felezsi idvel, az epn, vesn keresztl vlasztdik ki. Szmos mellkhatssal rendelkezik, ezek igen vltozatosak: diszpepszia, hnyinger, hnys, fejfjs, mjenzimek emelkedse, hepatitis, menstrucis zavarok, fotofbia, gynecomastia, oligospermia, impotencia, rzszavarok. Szmos javallata van, ilyenek a kiterjedt dermatophyton fertzsek, nem letveszlyes szisztms mykozisok, histoplasmosis, coccidiomycosis kzponti idegrendszeri rintettsg nlkl, paracoccidiomycosis, szak-amerikai blastomycosis. Adagja 200-400 mg/nap 6 hten t, gyermekeknek 3 mg/kg/nap, hnapokon t. Interakci sorn az antihisztaminok, antiepileptikumok felszvdsa cskken. A terfenadin vrszintjt nveli, a kumarin szrmazkok hatsa fokozdik, CYP3A4 gtl. Itraconazole Szles hatsspektrum triazol vegylet. Fungistatikus, esetenknt fungicid hats. Per os jl felszvdik, 3-4 ra alatt elri a plazmaszint a maximumt, 99,8 %-ban ktdik a plazmafehrjkhez. A blen keresztl eliminldik, de a faggyban, verejtkben is kivlasztdik. A felezsi ideje 24 ra. Lipofil sajtossgai rvn felhalmozdik a krmben, hajban s brben. A keratinokhoz val ers affinitsa miatt a szer elhagyst kveten egy hnap mlva is kimutathat a brben, mikzben a vrszintje gyorsan cskken. Ta rts adagolsakor egy-kt ht alatt lland plazmakoncentrci rhet el. Mellkhatsai kzl jelentsebbek a gasztrointesztinlis intolerancia, hipokalmia, neuroptia, mjenzim emelkeds, allergis brtnetek. Kevesebb a szteroid metabolizmusra s a mjra kifejtett mellkhatsa, nincs anti-androgn hatsa. Minden dermatophyton s candida- infekci, mucormycosis, aspegillosis, sporotrichosis, chromoblastomycosis okozta fertzsben javallt. Ellenjavallt terhessgben s szoptat anyknl, vese s mjkrosodott betegek csak szoros kontroll mellett szedhetik. Napi adagja 1-2x200-600mg . Immundeficiencia esetben a dzis megktszerezhet. Szmos gygyszerrel lp interakciba, kerlend terfenadin, astemizol, cizapid, szisztms midazolam, alkalmazsakor. Antacidok, H2 blokkolk, phenytoin, rifampicin, ciclosporin A, H2 blokkolk, kinidin, kumarin, Ca csatorna blokkolk dzisa mdosulhat, CYP3A4 gtl. Fluconazole Szles spektrum, vzoldkony triazol szrmazk, per os jl felszvdik, s iv. is jl adagolhat. Plazmafehrjkhez 11-12%-ban ktdik, nagyon magas plazma s megfelel liquor koncentrcit r el. Tubulris reabsorpcija kifejezett, 30 ra felezsi idvel rendelkezik, ezrt elegend naponta egyszer adagolni. A hatanyag vltozatlan formban, kb. 80% -ban a vesn t tvozik. A brbe s fggelkeibe is bejut, ezrt brgygyszati indikciban is alkalmazhat. Egszsges krmben ri el a legmagasabb koncentrcit. Kevs mellkhatsa van, egyes esetekben gastrointestinlis intolerancia reakci, toxicoderma alakulhat ki. Lertak perifris 52

idegkrosodst, valamint mjenzimek rtk emelkedst, ez utbbit a kezeltek 5%-ban. Hepatitis, mjnecrosis, agranulocytosist, thrombocytopenit is megfigyeltek. Immundeficiens betegekben Stevens-Johnson ill. Lyell szindrmt is elfordulhat. Nylkahrtya candidzisoknl, krnikus mucocutan candidosisnl elsknt vlasztand szer. Tovbbi indikcit kpeznek a hepato-lienris szervi candidzisok, candida szepszis, a dermato s onychomykosis. Oralis adagolsa profilaxis cljbl veszlyeztetett betegeknl jl bevlt. Aspergillosisban csak magas koncentrciban hatkony. Slyos betegekben katasztrfakeverk rszeknt kombinciban is alkalmazhat. Egyre tbb rezisztens Candida trzset rnak le. Terheseknl s szoptat anyknl nem alkalmazhat. Adagolsi mdja s adagja vltoz a fertzs etiolgijnak fggvnyben. A msodik genercis triazolok kztt a voriconazole elrhet a klinikai gyakorlatban, posaconazole s ravuconazole emlthet, szles hatsspektrummal elssorban a sarjadzgombk s penszek ellen, per os s iv is alkalmazhatak. Hasonlan a tradicionlis azol ksztmnyekhez, a gombasejtek ergosterol szintzist gtoljk. Voriconazole Szerkezetben a fluconazolra hasonlt, per os gyorsan felszvdik, 1-2 ra mlva maximlis a plazmakoncentrci. Nagyon gyakoriak a mellkhatsok lz, fejfjs, hasi fjdalom, hnyinger, hnys, diarrhoe, perifris dma, exanthma a brn, ltszavarok, hidegrzs, arcdma, influenza szer tnetek, loklis reakci a brn, viszkets, szdls, zavartsg, respiratory distress szindrma, td dma jelentkezhet. Elssorban a sarjadzgombk okozta fertzsekben hatkony.

Szisztms antimikotikumok: a sejtfalra hat szerek A kzeljv gygyszerei, amelyek majd szelektv terpis lehetsgeket nyjtanak a slyos megebetegedsek kezelsben, mert a sejtfal fbb alkoti: glkan, mannoproteinek, a kitin s a bta-glknok hinyoznak a gazdaszervezetbl, s gombra specifikusak. Fejleszts alatt lev ilyen szerek a polyoxinok, amelyek a kitin szintzis specifikus inhibitorai s az echinocandinok, amelyek a bta-glkn szintetzt gtoljk. Szisztms antimikotikumok: muco-cutn infekcik kezelsre Allilaminok Terbinafin Szles hatsspektrum, szisztmsan alkalmazhat vegylet fungicid hatsban eltr a tbbi j antimikotikus ksztmnytl. Br szisztmsan adjuk, elssorban a krmben, hajban, szaruban halmozdik fel. Hatsmechanizmusa a szkvalnt metabolizl epoxidz enzim gtlsa rvn jn ltre. 99%-ban ktdik a plazmafehrjkhez, gyorsan penetrl a stratum corneumba s a krm n. kemny keratinjaiba, ahol rvid id alatt fungicid koncentrcit r el. Ezrt igen jl hat mind 53

palmoplantaris mykosisban mind onychomycosisban. Mjban kpzd inaktv metabolitjai a vizelettel rlnek. Mellkhatsai viszonylag ritkk: gyomor-blpanaszok, toxicoderma klnbz slyossg formi, igen ritkn Stevens-Johnson, Lyell szindrma jelentkezhet. Arthralgia, myalgia, z rzs zavara is fellphet. Mjenzim, bilirubin emelkedse dzisfgg. Ugyanakkor akut hepatitist is megfigyeltek alkalmazsakor. A terbinafin mind loklisan, mind belsleg adva hatsos dermatophytonok, valamint a sarjadzgombk, penszek ill. a dimorf gombk egy csoportja ellen. Sarjadzgombk, pityrosporon fajok kevsb rzkenyek, br esetenknt egy-egy candida species rzkeny. Elssorban onycho- dermato- s trichomykosisok peroralis s lokalis kezelsben alkalmazzuk. Fungicid hatsa a citokrm P450-tl fggetlen, mgis ad gygyszeres interakcikat. Adagja 250 mg/nap, per os, gygyulsig, elhzdan. Grisan (benzofurn) szrmazkok Griseofulvin A legrgebbi orlisan adhat antifungalis szer. Elssorban a krmben, hajban halmozdik fel. Benzofurn szrmazk, vzben oldhatatlan, mikrogranullt formi hatkonyabbak. A Penicillium griseofulvum termeli. A mikrotubulris struktrkkal, a tubulinnal lp interakciba s mitzis gtlknt fejti ki hatst. Fungistatikus, elssorban a dermatophytonokra hat, inaktv a candida albicans s a szisztms fertzseket okoz gombk esetben, baktriumokra hatstalan. Mellkhatsai kzl a toxikus jelensgek a gyakoribbak, fejfjst, melygst, hnyst, hasmenst, mjkrosodst, fnyrzkenysget, letargit, konfzit okozhat. Ma legfbb indikcija a microsporia capitis hajas fejbrre lokalizlt infekcija, mely megbetegeds elssorban gyermekeken lthat s igen nehezen befolysolhat. Mjenziminduktor, a kumarin, az orlis fogamzsgtlk hatst cskkenti.

54

A legfontosabb szisztms hats szerek Hatsspektrum Hatanyag/csoport Bezofurn szrmazk - griseofulvin Hatsmechanizmus Sarjadz- Pensz- Megjegyzs Dermato-phytonok gombk gombk Mikrotubulusok funkciit gtolja, a mitzist blokkolja + Ma f indikcija: microsporia capitis Plazma membrn ergoszterinhez ktdik Szisztms gombs megbetegedsben iv. DNS s RNS szintzis gtlsa Szisztms gombs megbetegedsben Plazma membrn ergoszterin szintzis gtl Loklisan s szisztmsan is alkalmazhat Plazma membrn ergoszterin bioszintzisben cytokrm P450 dependens enzimeket blokkolnak Szles hatsspektrum, elhzd hats, lipophil vegyletek, plazma membrnra hatnak Sejtfalra hatnak: a bta 1-3 D glikn szintzist gtoljk Lipophil vegyletek, sejtfalra hatnak Ismeretlen hats

Polyen makrolid antibiotikumok - amphotericin B - lipidekhez kttt amphotericin B Nucleotid analgok 5-fluorocytosin Allilaminok terbinafin _

+/-

Azol derivtumok - imidazolok - 1. s 2. genercis + triazolok

Echinocandinok, - caspofungin - micafungin - anidulafungin Klum jodid

+ +

+ +

55

Egyb, fknt helyi hats szerek Polin makrolid antibiotikumok Nystatin Fungicid s fungistatikus, szmottev rezisztencia igen ritkn alakul ki ellene. Per os adagolva, a tpcsatornban marad s ezrt kizrlag a gastrointestinlis nylkahrtya loklis kezelsre alkalmas. Az amphotericin B strukturlis analgja, a Streptomyces noursei termeli. Vzben bomlkony, rosszul oldd, szrazon stabil vegylet. Ez magyarzza, hogy a blbl, nylkahrtykrl alig szvdik fel, ezrt per os adagolva a gastrointestinlis traktus gombs fertzseiben alkalmazzk. Mellkhatsknt hnyinger, tvgytalansg, hnys, hasmens, exanthema jelentkezhet. Elssorban a kiterjedt szjnylkahrtya s nyelcs candidosisban alkalmazzuk, de sarjadzgombk, dermatophytonok, cryptococcus, histoplasma, blastomyces gastrointestinlis infekciiban, valamint szuperficilis fertzsek loklis kezelsben hatsos. Tarts antibiotikus terpia mellett, valamint immundeficiens betegek preventv kezelsben javasolhat, a tpcsatorna gombs fertzseinek megakadlyozsra. Loklis allilaminok Elssorban a dermatophytonokra hatnak. Ilyen szerek a terbinafin, a naftifin, a morpholin. Ez utbbi zles fungicid hatssal rendelkezik, krmlakk, krm formjban lokalisan hat antimikotikum. Az n. TUDDS (transungual durg delivery systems), a krmn t penetrl kezels egyik hatsos formja: 5-% krmlakk hasznlata mellett 20%-ra n a krmben az amorolfin koncentrcija. Pyridon csoport Cyclopyroxolamin (ciclopirox) Krm, krmlakk, hvelykrm, oldat, hintpor formjban, loklis kezelsre alkalmazott szles spektrum antimykoticum, fungicid, rszben fungistatikus szer, antibakterilis s gyulladst gtl hatssal. Onychomycosis, dermatomycosisok, msodlagos bakterilis szuperinfekci a brn kpezik aleggyakoribb javallatokat. Hatkony trichophyton trzsek, Candida albicans, Epidermophyton floccolosum, Microsporon canis ellen.

Loklisan hat azol szrmazkok

56

Szles spektrum antimikotikumok, dermatophytonok, sarjadzk, penszek loklis kezelsre alkalmasak. Br, nylkahrtyk fertzseiben jl alkalmazhatk, tbb ngygyszati kiszerelsben (hvelykp, hvelytabletta) is hozzfrhet. Trichomonas vaginalis, bizonyos Gram pozitv baktriumok is kedvezen reaglhatnak, hatanyagtl fggen. Hajas fejbr lipophil sarjadzk okozta tlzott korpsodsa esetben sampon formjban is javasolhat. Egyedileg vltoz loklis irritatv hatsuk rendszerint elhanyagolhat. Loklis kezelsben alkalmazhat fontosabb azol szrmazkok: Bifonazole: krm, kencs, oldat, TUDD krmpol kszlet Clotrimazole: krm, oldat, spray, hvelykp, hvelytabletta Econazole: krm, hvelykp Flutrimazole: gl, oldat, krm Ketokonazole: sampon, krm Omokonazole: oldat, krm, hvelykp Thiocarbamtok Ebbe a csoportba a kisebb jelentsggel br szerek tartznak, mint pldul a tolnaftt, a tolciclt, a haloprogin valamint az undecilnsav. Az onychomycosis kezelse Hatanyag Adagols

Kezels minimlis Spektrum idtartama Terbinafin 1x 250 mg/nap Kzkrm: 6 ht Dermatophyton Lbkrm: 12 ht Fajfggen hat: sarjadz, pensz Itrakonazol Lks kezelsknt: Kzkrm: 2 lks Dermatophyton 2x 200 mg/nap 1 hten t, majd Lbkrm: 3 lks Sarjadz 3 ht sznet Pensz Fluconazol Heti 1x 300-450 mg Kzkrm: 3 h Dermatophyton Lbkrm: 6-9 h Sarjadz, egyes penszek

Protozoon ellenes szerek

A protozoonok egysejt krokozk, melyek az emberi szervezetben szmos, jelents megbetegedst okozhatnak. A legfontosabbak a malaria, a tripanosomiasis (lomkr, Chagas-kor) s a leishmaniasis (kala-azar, trpusi fekly). Szmos protozoon a tpcsatornban 57

telepszik meg s okoz megbetegedst, igy pldul az Entamoeba histolytica, a Giardia lamblia. A Trichomonas vaginalis elssorban a hvelynylkahrtya gyulladst idzi el. A protozoonok lete ltalban tbb cikiusban zajlik le. Rendszerint az aszexulis szakasz zajlik az emberi szervezetben, a szexulis szakasz pedig rovarokban vagy emlsllatban. zajlik le. A protozoon okozta megbetegedsek ellen fleg a parazita termszetes letciklusnak gtlsval clszer kzdeni, vagyis a krokoz bejutst kell gtolni az emberi szervezetbe. A protozoon elleni szerek olyan vegyletek, amelyek az emberben l protozoonra vagy annak valamely fejldsi formjra hatnak pusztitlag. Kutatsuk nagy szerepet jtszott a kemoterapia megalaptsnak trtnetben. Ehrlich, elszr tripanosomakkal fertztt egereken vgezte kisrleteit, amelyek alapjn megalkotta ksbb a kemoterpia alapelveit. A legfontosabb protozoon elleni szereket a kvetkezk szerint csoportosithatjuk: - Malria ellenes szerek. - Antiamoebs hatanyagok. - Leishmanjasjsban s tripanosomiasisban alkalmazott szerek. - Trichomonas s giardia ellenes hatanyagok. Malaria ellenes szerek A malria (vltlz, mocsrlz) elssorban meleg s nedves ghajlaton, mocsaras vidken, fleg trpusi, illetve szubtrpusi terleteken gyakori betegsg. A vi lg lakossgnak kb. fele l endmis terleten. A WHO felmrsei szerint az ves morbiditsi arny 270 milli, s csupn Afrikban 25% az ves mortalits a gyermekpopulciban. A nagy hallozsi rta fbb oka a parazitk terjed gygyszer-rezisztencija, valamint a sznyogok nvekv inszekticidrezisztencija. Emberben a Plasmodium vivax, P. falciparum, P. malariae s P. ovale okoz malrit. A leggyakoribb kzlk a P. vivax, amely msodnaponknt okoz lzrohamot, ritkbb krokoz a P. malariae, mely a negyednapos lzat (malaria quartana) okozza. A P. falciparum malignus malrit okoz (harmadnapos lzzal). A P ovale is harmadnapos lzat okoz, ez a legritkbb megbetegeds. A Plasmodium fajok letciklusa a x.1. brn lathat. A nstny sznyog (Anopheles) a fertztt ember vrt szvja, amelyben a malria-Plasmodium aszexulis alakjai mellett gametocytak is vannak. Az aszexualis alakok a gyomorban elpusztulnak, megemsztdnek. Azonban a szexualis alakok (gametocytk) gyors fejldsen, talakulson mennek t a sznyog gyomrban. Ezt kveten a kifejlett hm, illetve nstny gametocytak konjugacioja kvetkezik be, gy kialakul a zigta, s ebbl egy mozgkony, helyvaltoztatsra kpes sejt, az ookineta. Az ookineta atfrja a gyomorfalat, s bejutva a sznyogok testregbe, megnagyobbodik, oocystv alakul, amelyben mozgkony sporozoitok ezrei kpzdnek.

58

Az oocysta felszakadasaval a sporozoitok szabadd vlnak, tovabb vndorolnak, s nagy szmban bekerlnek a sznyog nylba. A malrival fertztt sznyog cspsvel sporozoitok kerlnek az ember vrbe, innen a mjba jutnak, a mjsejteken bell schizontv alakulnak, amelyekbl azutn szmos merozoita kpzdik. A mjon belli fejldsi szakasz fajra jellemz, ltalban 516 nap. A merozoitkkal telt mjsejt felreped, s a kiszabadul merozoitk egyrszt jabb mjsejteket tmadnak meg, msrszt a vrramba jutnak, s behatolnak a vrsvrtestekbe, ahol jabb jellegzetes fejldsi szakaszon mennek t: elbb trophozoitt, majd schizontv alakulnak, mely ismt merozoitv esik szt. A vrsvrtest elpusztul, s a szabadd vl merozoitk jabb vrsvrtesteket tmadnak meg. A vrsvrtestekben szexulis alakok (gametocytk) is keletkeznek, amelyek a sznyog vrszivsval jra elindtjk a ciklust. A vrsvrtesten belli fejldsi szakasz ideje az egyes malria-Plasmodiumoknl klnbozik. Ebbl addik, hogy a lzroham pldul P vivaxal trtnt fertzs esetn 48 rnknt, mg P malariaeval fertztt emberen 72 rnknt kvetkezik be. Ha a fertzs kevert, naponta jhet lzroham. Az antimalris szerek a parazitk letciklusnak klnbz pontjain fejtik ki hatsukat. 1. Primer szveti schizontocidk: rgtn a fertzs utn elpuszttjk a primer (praeerythrocyter) szveti schizontkat a mjban (pldul primaquin). 2. Vr-schizontocidk: (,,klinikai tneti szerek), amelyek megakadlyozzk a klinikai tnetek kifejldst a vrsvrtestben lv schizontk s merozoitk elpuszttsval (chloroquin, mefloquin, amodiaquin, kinin) 3. Gametocidk: gtoljk a sznyogok fertzdst s ezltal a fertzs tovbbterjedst a vrben lv gametocytk elpuszttasaval (primaquin) 4. Sporontocidk: a fertztt ember vrnek szvsval kerlnek a sznyogba, s ott a szaporods gtlsval akadalyozzk a fertzes tovbbterjedst (chlorguanid es pyrimetha min). 5. Msodlagos szveti schizontocidk: (,,radiklis terpis szerek), a mjban lv msodlagos (exoerythrocyter) szveti schizontk elpuszttsval gygytjk a krnikus, visszatr malrit (pldul primaquin). Azok a szerek, amelyek csak az erythrocytaer szakaszra hatnak (1,2) s csak az aszexulis formk kialakulst gtoljk, megakadlyozzk a lzroham kialakulst, de mivel a gametocytak megmaradnak, a beteg tovbbra is fertzni fogja a sznyogot, teht fennmarad a betegsg. Az ilyen szerek teht csak a klinikai kpet mdostjk, elnyomjk a betegsg f megnyilvnulst, a lzrohamot, ezrt nevezik ezt szuppresszv terpinak. A malaria profilaxisra azok a vegyletek alkalmasak, amelyek megszaktjk a krforgst az ember s a sznyogok kztt (3,4). Radiklis malriakezels azokkal a vegyletekkel rhet el, amelyek meglik az exoerythrocytaer alakokat, teht a mjfzisra hatnak. Ezzel meggtoljk a fertztt ember szervezetn bell az lland reinfekcit, ugyanakkor az erythrocytaer szakra is hatnak, s a lzrohamok ltrejttt is gatoljk. Feloszts: 4- aminokinolin szrmazkok: Chloroquin, Mefloquin 59

8- aminokinolin szrmazkok: Primaquin cinchona alkaloidk: Kinin aminoakridinek: Mepacrin biguanidok, diaminopirimidinek: Pyrimethamin, Trimethoprim egyb szerek: Artemisinin, Dapson Chloroquin Hatsmechanizmus: Egy gyenge bzis, s mivel a sejtek nagy mennyisgben veszik fel, megvltoztatja az intracellulris lizoszmk pH-jt. Mivel pont erre a pH cskkensre van szuksg ahhoz, hogy egyes mikroorganizmusok bejussanak a sejtekbe, a chloroquin nagy alkalizl kapacitsa rvn meggtolja a parazitk behatolst a sejtbe. A chloroquin s rokon vegyletei mind a gazda-, mind a protozoonsejt DNS- s RNS-szintzist gtoljk. Kivl a vr-schizontocid hatssal rendelkezik mind a ngy malriafaj esetben. Hatsra a lz s parazitaemia ltalban 2448 rn bell megsznik, a P falciparum s P malariae fertzsben teljes gygyuls rhet el vele. Mivel hatstalan a szveti schizontkra, a P vivax s P ovale fertzsekben gygyuls nem vrhat a szertl. A chloroquin ugyangy mint a kinin nem li meg a P falciparum gametocytit s sporozoitit, ezrt a fertztt emberek vre hnapokig fertzheti a vrt sziv sznyogot. Ez else gti a gygyszerrezisztens P falciparum trzsek szmnak nvekedst az endmis terleteken. Egyb hatsok: Szv- rrendszeri hats: enyhe chinidinszer hatst fejt ki: EKG-n T-hullm-eltrseket szlelnk. A szivizom ingerlkenysget gtolja, de az ingervezetsre nincs hatassal. Gyulladsgtl hats: rheumatoid poliarthritisben s lupus erythematosusban irtk le, a hatsmechanizmus ismeretlen. Toxikus adagban collapsust, shockot, lgzsbenulst s hallt okoz. Farmakokinetika: Gyorsan s teljesen felszvdik a gastrointestinalis traktusbl, s 12 ra alatt ri el maximlis plazmakoncentrcijt. felezsi ideje emberben kb. 5 nap. A plazmbl gyorsan eltnik, s azokban a szvetekben halmozdik fel, ahol a fehrjeszintzis s a sejtosztds a legintenzvebb. Mivel az eloszlsi trfogat igen nagy, srgssgi esetben a telit adagot kell adni. A kivlasztst a vizelet savanytsval nvelni, lgostsval pedig cskkenteni lehet. Mellkhatsok : Kis adagban alkalmazva a chloroquinnak nincs toxikus hatsa. Az akut malria kezelse sorn szdls, rossz kzrzet, tvgytalansg, hasmens, fejfjs, homlyos lts, pruritus s urticaria elfordulhat. Nagy dzisok utn kitsek, hmls vagy exfoliativ brelvltozsok s kopaszods vagy szls lphet fel. Elfordulhat mg pszichzis hallucincikkal, agitatival s perifris neuropathia reflexkiesssel. EKG-n a T-hullm inverzija gyakori tnet. Terhessg alatt szedett nagy adag chloroquin magzati sketsget s mentlis retardcit okozhat.

60

Szintn nagy dzis chloroquin tarts szedst slyos s gyakran tarts retinaelvltozs kvetheti, amelyhez cornealis lerakds is trsulhat, de a gygyszer abbahagysa utn ezek a tnetek visszafejldnek. Tladagols tnetei: ltszavar, ingerlkenysg, grcsk, atrioventricularis blokk s hall kvetkezhet be 2 rn bell. Ellenszere nincs. Adagols: Akut malris roham: P vivax s P malariae fertzsben sszesen 1,5 g chloroquint kell adni 2 nap alatt. Malriaprofilaxis. A chloroquin a rezisztens P falciparum trzsek kivtelvel valamennyi malriafaj nvekedst hatsosan gtolja, ugyanakkor hatsosabb, kevsb toxikus szer mint a kinin vagy a quinacrin. Ellenjavallatok: terhessgben, porphyriban, psoriasisban.

Mefloquin A kinin szerkezethez hasonilt egy 4-kinolin-metanol-szrmazk, amely elssorban a chloroquinrezisztens P. falciparum s P. vivax okozta megbetegeds megelzsre, illetve kezelsre hasznlatos, de hatsosan alkalmazhat P ovale s P malariae profilaxisban is. Hatsmechanizmus: pontosan nem ismert. A mefloquin a P falciparum s a P vivax esetn eros vr-schizontocid hatssal rendelkezik, azonban gyengn hat a P falciparum gametocytira (csak az retlen formkat puszttja el), illetve a P vivax szveti formira. Ugyanakkor gametocid hatsa van P. vivax, P malariae s P ovale esetben. Rezisztencia gyorsan alakul ki vele szemben, s olyan teruleteken is talltak rezisztens trzseket, ahol a szert sohasem alkalmaztk. Farmakokinetika: Helyi izgat hatsa miatt csak per os lehet adni. A gyomor-bl traktusbl jl felszivdik. Ersen ktdik a plazmafehrjkhez, s koncentrldik a vrsvrtestekben. J a szveti megoszlsa, a KIR-be is bejut. A mjban keletkezett metabolitokfleg a szklettel rlnek. Elimincis felezsi ideje 13-33 nap. Mellkhatsok: Gyakorisguk s intenzitsuk dzisfugg. Profilaktikus dzisban gastrointestinalis mellkhatsok (hnyinger, hnys, epigastrialis fjdalom, hasmens), fejfjs, izzads, syncope s extrasystolk jelennek meg. Terpis dzisban (1000 mg felett) a gastrointestinalis mellett kzponti idegrendszeri mellkhatsok is megjelennek (fejfjs, izzadas, ltss egyenslyzavarok, almatlansag, nyugtalansag, depresszi, akut pszichzis, grcskszsg-fokozds). Kontrolllt vizsgalatokat terhes nkn nem vgeztek. Javallatok: Gyenge s kzepesen slyos P falciparum fertzsek kezelsben 1-1,5 g egyszeri dzisban gygyt hatas, slyos fertzsben azonban kinint (lasd ksbb) kell elszr adni, ugyanis a mefloquin hatsa lassan ll be. Hatasos profilaktikum a legtbb chloroquin- s pyrimethamin-sulfadoxin-rezisztens P falciparum, P vivax ellen, de elfogadhat P ovale s P malarjae ellen is. Csak abban az esetben alkalmazzk profilaktikumknt, ha chloroquinrezisztencia ll fenn, egybknt a chloroquint kell hasznlni s a mefloquint tartalkolni. 61

Ellenjavallatok: Epilepszis s pszichiatriai krkpek esetben, kinin, chinidin, -blokkolk, Ca-csatorna blokkolk alkalmazsakor, 2 even aluli gyermekeknl. vatossag terheseknl, klnsen az els trimeszterben, valamint fogamzsra alkalmas kor nknl.

Primaquin 8-aminokinolin szrmazk, csak az exoerythrocyter alakokra van hatsa. Hatsmechanizmus: Ez valoszinleg kapcsolatban ll azzal a kepessegvel, hogy glukoz -6-foszft dehidrogenz (G6PD) hinyos egynekben hemolzist okoz. Kimutattk, hogy mind a szveti schizontk, mind a G6PD-hinyos vrsvrtestek stromjbl hinyzik egy enzim vagy kofaktor, mely a pentzfoszftkrben szerepel. Ez az enzimhiny oxidativ rtalmakkal szemben specilisan rzkenny teszi ezeket a sejteket. Antimalris hats: A primaquin hat a gametocytkra is, egy rszket mr a vrben elpuszttja, ms rszk a szer hatsra nem kpes tovbbfejldni a sznyog gyomrban. gy a primaquin n. ,,szveti schizontocid szer, mellyel az antimalris szerek kzl egyedl rhet el radiklis gygyuls visszatr malriban. Terpis dzisban alkalmazva csak antimalris s a vrsvrtestek anyagcserjt befolysol hatsa van. Parenteralisan sohasem alkalmazzk, mivel EKG-eltrseket s nagyfok vrnyomsesst okoz. Farmakokinetika: A blbl teljesen felszvdik, s 6 rn bell elri a plazmakoncentrci cscst. Az aktv metabolit a szervezetben alakul ki demetilci s oxidci ltal s a szklettel rl. Mellkhatsok: Nagy dzis alkalmazsa utn: hanyinger, fejfjs, akkomodcis zavarok, viszkets s hasi grcsk, de elfordulhat leukopenia s a methemoglobinmia is. A G6PD-hinyos betegek vrsvrtestjei rzkenyek a 8~aminokinolinokra (s szmos ms szerre is mint pl. szulfonamidok, aminoszalicilsav, bizonyos K-vitamin-szrmazkok, nitrofurnok), aminek kvetkeztben masszv hemolzis keletkezik. Javallatok: A primaquin rendkvl hatkony a P. falciparum s a P. vivax primer, valamint a P. vivax s P. ovale szekunder exoerythrocyter alakjaira. Szintn hatsos mind a ngy malriafaj gametocytira, gy a malaria terjedst is megakadlyozza. A vr-schizontkra csak nagyon csekly a hatsa, ezrt akut malris roham megszntetsre nem hasznlhat. Jelen pillanatban a primaquin az egyetlen ~mellyel a P. vivax s P. ovale ksi szveti al akjait befolysolni lehet, vagyis radiklis gygyuls rhet el. Adagols: Felntteknek 15 mg naponta 14 napig, vagy 45 mg hetente 8 htig. A gyermekadag ennek mindssze 1/50-ed rsze. A krt chloroquinnal kell folytatni. Ellenjavallatok: G6PD-hinyos betegek, valamint aktv rheumatoid arthritisben s lupus erythematosusban szenved betegek nem kaphatnak primaquint. A primaquin nem trsthat olyan gygyszerekkel, melyek csontvel-depresszit okoznak. Cinchona-alkaloidok

62

A Dl-Amerikban s Jvn honos knafa (Cinchona succirubra) krge keser iz alkaloidjai, a kinin, a chinidin, a cinchonin s a cinchonidin antimalris hatsak. Kzlk a kinin a leghatkonyabb.

Kinin A kzpkor egyik legdrgbb s legkeresettebb gygyszere volt, amelyet 1640-tl hasznltak Eurpban lzcsillapt s antimalris szerknt. A XIX. szzadban is sokat hasznlt szer maradt, s 1926-ig, a szintetikus antimalris vegyletek felfedezsig a malaria egyedli gygyszere volt. Antimalris hats: A kinint a mefloquinnal, chloroquinnal egytt a ,,vr-schizontocidk kz soroljk. Nincs hatsa az elsdleges s msodlagos exoerythrocyter fzisra, gy P. vivax s P. ovale okozta fertzsekben radiklis gygyuls nem rhet el vele. Szintn hatstalan P falciparum gametocyta s sporozoita alakjaira. Bar a kinin nem tudja megakadlyozni a fertzst, a malria tneteinek kialakulst meggtolja, illetve gyorsan megsznteti a mar meglv tneteket. Egyb hatsok: Keser ze miatt reflexesen fokozza a gyomornedv-elvlasztast. A kzponti idegrendszer szintjn cskkenti a hszablyoz kzpont ingerlkenysgt, de csak a malris lzban hatkony. Az egyb kzponti idegrendszeri hatsai ltalban mellkhatsknt jelennek meg (szdls, flzgs, szemkprzs, st tmeneti sketsg, illetve vaksg lphet fel). Slyos mrgezsben deliriumot, grcsket, collapsust s lgzsbnulsos hallt okoz. Hallos adagja 1015 g. A szvben gtolja az ingerkpzst, ezrt a pulzus gyrl, s megnyjtja az ingerletvezetst, valamint a refrakter peridust. Ilyen mdon bizonyos aritmikat kpes megszntetni. A szvmkds erejt, valamint a harntcskolt izomzatt is gyengti. Cskkenti az izomtnust, s megnyjtja a refrakter szakt is. Tgtja a brereket, izzadst okoz. A simaizomzat (mh-, lp-, hrg-) sszehzdst fokozza. N a mhizomzat ingerlkenysge, ezrt terhessgben a kinin kerlend. Farmakokinetika: Gyorsan felszvdik a vkonyblbl, a plazmakoncentrci 13 ra alatt ri el a cscst. 70%-ban ktdik plazmafehrjkhez, a liquorban a plazmaszint 7%-t ri el. A szervezetbl 24 ra mlva majdnem teljesen kirl. 10%-a vltozatlan formban rl a vizelettel, a tbbi metabolizldik. Im. vagy sc. adva kevs szvdik fel, s az injekci helyn gyullads, hmls lphet fel, ezrt amennyiben parenteralisan kell adni, a kinint s a chinidint vnsan alkalmazzk. Mellkhatsok: Kininizmus alatt azt az enyhe toxikus llapotot rtjk, amely akkor jelentkezik, amikor a kinin plazmakoncentrcija a 10-12 mg/l rtket meghaladja. Tnetei: kipirult, verejtkez br, homlyos lts, hallscskkens, szdls, hnyinger, hnys, hasmens. Slyosabb mrgezsben urticariaszer kitsek, sketsg, aluszkonysg, ltscskkens vagy vaksg alakulhat ki (toxikus amblyopia), mely a retina vrelltsnak elgtelensg bl fakad. Hasi fjdalom jelentkezhet, szvritmus- s ingervezetsi zavarok lphetnek fel. Altalban vrnyomsesst tapasztalunk, fleg iv. alkalmazs esetn; az EKG-n a PR- s a QT-intervallum megnylst ltjuk. 63

A gyomornylkahrtyt izgatja, hnyingert s fjdalmat okozva. Im. adsa utn gyakran fjdalmas, steril abscessus alakul ki. Iv. an adva thrombophlebitist okozhat. Ritkn hemolzist, leukopenit, agranulocytosist, thrombocytopenit okoz. Felntteknl a hallos dzis kb. 8 g, de sokkal nagyobb dzis bevtele utan is irtak le tllst. Tladagols esetn azonnal gyomrot kell mosni, mert a kinin gyorsan szivdik fel, s a hall nhny ra mlva bell. A napi 4 g-ot meghalad dzis ltalban amblyopit okoz, mely a szer szedsnek abbahagysa utn tbbnyire elmlik. Javallatok: Akut malris rohamban 300 vig a kinint hasznltk egyedl, de a szintetikus antimalris szerek 1959-re teljesen kiszortottk a gyakorlatbl. Viszont a chloroquinrezisztens P. falciparum trzs megjelense ta jbl hasznaljak. A kinint hasznltk meg az jszakai fekvs alatt jelentkez lbszrgrcsk szntetsre. A vilg szmos rgijban ma is hasznljk lzcsillapitkent,ezen kvl sokfle innival (tonik) tartalmazza kis mennyisgben. Adagols: 3x650 mg.-t adnak naponta, 37 napig, trstva pyrimethaminnal s egy sulfonamiddal (sulfadoxin, sulfadiazin, sulfamethoxazol). Mepacrin A mepacrin volt az els kevsb toxikus szintetikus antimalris szer, amely a kininhez s a 4-aminokinolinokhoz hasonlan vr-schizontocid hats. Folyamatos adagols esetn mind a ngy malriafaj ltal okozott fertzsben gtolhatk a klinikai tnetek. P. malariae s a nem rezisztens P. falciparum fertzsekben radikilis gygyuls rhet el vele. A chloroquin bevezetsig ez volt az elsdleges profilaktus szer. A szuppresszv dzis 100 mg, per os adagolva. A blbl knnyen felszvdik, cscskoncentrcijt 8 ra alatt ri el a plazmban. Kezelsre s szuppresszira val alkalmazsa malriban 1945 ta, a 4-aminokinolinok bevezetsvel httrbe szorult. Egyeb betegsgekben is hasznljk, lsd a kvetkez fejezetben.

Biguanidok s diaminopirimidinek (folsav-antagonistk) Az antimalris terpiban j utat nyitott az a felfedezs, hogy a folsav-antagonistkat egyes sulfonamidokkal kombinlva szinergikus hats rhet el. Sajnos rezisztencia gyorsan kialakul, s keresztrezisztencia is fellp ms folsav-antagonista szulfonamid kombincival szemben, ezrt ma mr csak chloroquinrezisztens trzsek okozta fertzsekben ajnljk. 64

Proguanil Profilaktikumknt alkalmazva dzisa felntteknek 100 mg/nap, gyermekeknek 1,5 mg/nap, 6 htig. Pyrimethamin Trimethoprim sulfamethoxazollal kombinlva Biseptol nven van forgalomban. Hatsmechanizmus: Mindhrom folsav-antagonista hatsa azon alapszik, hogy a plasmodiumok, ellenttben a humn sejtekkel, para-amino-benzoesavbl (PABA) s glutaminsavbl folsavat kpesek szintetizlni, de nem kpesek hasznostani a ksz folsavat. A tetrahidrofolsav hinyban a sejtosztds gtolt. Amennyiben a folsav-antagonistkat szulfonamidokkal kombinlva adjk, a kt szer a folsavszintzist kt klnbz ponton gatolja (lsd mg szulfonamidok fejezet) Antimalris hats: Mindhrom szer schizontocid hatas. A pyrimethamin, mely a leghatsosabb, szamtsok szerint 2000-szer toxikusabb a malriaparazitra, mint a gazdaszervezetre. Mindhrom szer alkalmas kemoprofilaxisra, de az utols sznyogcsps utn hat htig mg szedni kell. Akut malrias roham kezelsre a hats lass kifejldse miatt nem alkalmazhatk. A pyrimethaminrezisztens trzsek ltalban proguanilra is rezisztensek. Farmakokinetika: A proguanil, a pyrimethamin vagy a trimethoprim lassan, de megfelel mrtkben szvdik fel a gastrointestinlis traktusbl. A maximlis plazmakoncentracit per os adagols esetn 37 ra alatt rik el,. Mivel a proguanil gyorsan kirl a szervezetbl, naponta kell adni. A pyrimethamin sokkal lassabban vlasztdik ki. Mellkhatsok: A folsav-antagonistkat terapis adagban alkalmazva csak a kvnt protozoon ellenes s antibakterilis hats jelenik meg. Tladagols esetn hasi fjdalom, hasmens, hematuria s a folsavhinyra jellemz macrocyter anmia lphet fel. A pro guanil a legkevsbe toxikus antimalris szer. A pyrimethamint szintn jl tolerljk a betegek. Hossz ideig nagy dzisban adva folsavhinyt okozhat, de 10 mg/nap folsav adagolsval a vrszegnysg kezelhet anlkl, hogy az antimalris hats cskkenne. Klinikai alkalmazs: Malria-megelzs: A proguanilt napi 100 mg-os dzisban kell alkalmazni. A pyrimethamin a leghatasosabb kemoprofilaktikum, hetente 25 mg-ot kell bevenni, de ezt is, akrcsak a proguanilt az endmis terlet elhagysa utn mg hat htig kell szedni. Toxoplasmosis: A legelterjedtebb a pyrimethamin + sulfamethoxydiazin (Bayrena) kombinci. 5 napig 3 x 25 mg pyrimethamint, majd 1 hnapig napi 5 mg-ot adunk, folsavval kiegsztve. Artemisinin Klnleges szerkezet heterociklikus vegylet, amelyet az Artemisia annua knai nvenybl lltanak el. Szrmazkai kzl az artemether s arteether kerltek bevezetsre. Gyors schizontocid hatst fejtenek ki minden patogn malria trzsre. Nem hatnak a mj-fzisra, gy a visszatr malriban hatstalanok. A chloroquinrezisztens trzsekre jl hatnak, s gtoljk a gametocytogenesist is. Jl tolerlt szer, kevs mellkhatssal. Javallatok: A gygyszerrezisztens P. falciparum okozta malria kezelsben ma mar el65

sknt vlasztand szer. Szvdmdmnymentes malria kezelsre rszint monoterpiban, rszint mefloquinnal trstva alkalmazzk. Ilyenkor a per os kszitmnyeket adjk 5 napon keresztl 10 mg/tskg/nap adagban. Szvdmnyes, slyos malria kezelsre kimutatott kininrezisztencia esetn alkalmazhatk artemisinin ksztmnyek, szigoran mefloquinnal kombinlva. Ilyenkor parenteralis kszitmnyeket adnak 2-3 mg/kg os adagban az els napon, a msodik naptl felre cskkentve a dzist.

Amoeba ellenes hatanyagok Az amoebiasis az Entamoeba histolytica ltal okozott krkp, mely a kvetkez formkban jelenhet meg: tnetmentes fertzs (cystarts), blfertzs (amoebas dysenteria), mj-, agy- illetve tudtlyog. Trpusi terleteken gyakori megbetegedes, a mrskelt gvn jval ritkbb. Az alkalmazott gygyszerek kt csoportra oszthatk: a) Szveti amoebal szerek. (Ezek a blfalban, a mjban, illet ve az egyb, bllumenen kvl l trophozoitkat lik el.) Nitroimidazolok (metronidazol, tinidazol, ornidazol). Emetinek (emetin s dehydroemetin). Chloroquin. b) Bllumenben l amoebkra hat szerek. Dichloracetamidok (diloxanid furoat, clefamid, etofamid). Halognezett hydroxyquinolinok (jdkinol, dijodhydroxyquin). Antibiotikumok (tetracyclinek indirekt hatssal, paromomycin, erythromycin). Az amoebiasis kezelse Az amoebiasis egyes forminak kezelsre a kvetkez gygyszer-kombincik ajnlottak: Tnetmentes rtk: Nem felttlenl szuksges kezelni ket. Amennyiben sor kerl a kezelskre, a blfertzsben hasznlatos krt kell alkalmazni. Enyhe, vagy kzpslyos blfertzsben fontos a szveti s a bllumenben l formkra hat szereket trstani, gy: metronidazol (3 x 750 mg) + diloxanid furoat (3 x 500 mg) 10-10 napig. Ez utbbi helyett adhatunk jdkinolt (3 x 650 mg) 21 napig.

66

Alternatv kezels lehet a tetracyclin (4 x 250 mg) s a fenti kt bllumenben hat antiamoebs szer valamelyiknek a kombincija. Ezt a krt rvid ideig tart chloroquinkezelssel (napi 500 mg, 7 napig) fejezzk be. Slyos blfertzs (dysenteria) esetn az elz kombincikat alkalmazzuk, azzal a klnbsggel, hogy a metronidazolt kezdetben iv. perfziban adagoljuk. A szveti formk ellsre dehydroemetint (11,5 mg/ttkg/ nap) is adhatunk 10 napig. A terpit opitokkal, illetve vz- s elektrolitptlssal kell kiegszteni. Mjtlyog esetn: Metronidazol + diloxanid furoat vagy jdkinol, illetve emetin adsa javasolt, amelyet ki kell egsziteni a mjtrophozoitkra kivlan hat chloroquinnal. Egyb extraintestinalis fertzs a chloroquint mellzzk. Metronidazol A metronidazol rendkivl hatsos extraluminalis amoebiasisban. Megli a trophozoitkat, de nem pusztitja el a cystkat (rszletes lerst lsd a trichomoniasis s giardiasis kezelse cm fejezetben).

Tinidazol Ugyanolyan antiamoebs hatssal rendelkezik mint a metronidazol. Elimincis felezsi ideje hosszabb, mellkhatsai hasonlak a metronidazolhoz. Emetin, dehydroemetin Az emetin termszetes, a dehydroemetin szintetikus ksztmny. Csak a trophozoitkat pusztitjk el. Kamrai s pitvari aritmit, cardialis dilatatit okoznak, amely hallhoz vezethet, klnsen nagyobb dzisok alkalmazsa utn. Ugyancsak nagyobb dzisok sejtkrosodst okozhatnak a mjban, vesben, illetve a szv- s vzizmokban. Farmakokinetika. Rosszul szvdnak fel per os adskor, emellett hnyst okoznak, ezrt inkbb parenteralisan kell alkalmazni. Elssorban a mjban, a vesben, a tdben, a lpben koncentrldnak, halmozdnak. Kivlasztsuk lass, a vesn keresztl trtnik. Mellkhatsok: 3-5 napig tart kezels sorn alig jelennek meg, 5-10 nap kztt alkalmazva kozpslyos, 10 napnl tovbb alkalmazva igen slyos mellkhatsok jelentkezhetnek. Leggyakrabban remegs, fjdalom az injekci helyn, hnyinger, hnys, hasmens fordulnak el. Enyhe EKG-elvltozsok gyakoriak, de a slyos cardialis elvltozsok ritkk. Ez utbbiak vezetsi zavarok, aritmia, szvtjki fjdalom, dyspnoe, hypotensio formjban jelentkeznek. Javallatok: Slyos amoebas dysenteriban ltalban rvid ideig tart kra formjban a dehydroemetint alkalmazzk. Egyb parazitzisokban is alkalmazhat: balantidium coli, fasciola hepatica, paragonimus westermani. Ellenjavallatok: Sziv- s vesebetegsg, polyneuritis, terhessg, kisgyermekkor. 67

Kisgyermekeknl slyos amoebas dysenteriban vagy mjtlyogban csak akkor adhatk, ha ms szer hatstalan!. Chloroquin Minthogy a chloroquin nagy koncentrcit r el a mjban, elssorban az amoebs mjtlyog megelzsre s kezelsre hasznljk (lsd malaria ellenes szerek cm fejezet). Diloxanid furoat Dichloracetamid-sznnazk, direkt amoebicid hatsa van. A blben diloxanidra s furoinsavra bomlik. A diloxanid egy rsze gyorsan felszvdik majd glukuronsavval konjugldik, s szintn gyorsan kivlasztdik a vizelettel. A fel nem szvdott diloxanid fejt ki antiambs hatst. Mellkhatsok: flatulencia, hnyinger. Ellenjavallat: Terhessgben, valamint 2 vnl fiatalabb gyermekeknek nem adhat. Javallat: Tnetmentes, illetve enyhe intestinalis amoebiasisban, valamint mjtlyogban, ms szerekkel kombinlva. Jdkinol A bllumenben l amoebkat pusztItja. Kmiailag 8-hidroxi-5,7-dijdkinolinnak felel meg. Mellkhatsok: Neurotoxikus hatsa rvn n. opticus atrophia, ltscskkens, perifris neuropathia, emellett hnyinger, hnys, hasmens s a pajzsmirigy enyhe megnagyobbodsa is elfordul. Ellenjavallt jdintolerancia, vese-, mj- s pajzsmirigy-megbetegedsek esetn. Javallat: Tnetmentes s enyhe vagy mrskelt intestinalis amoebiasisban. Hat mg a Giardia lamblia, E. coli okozta blfertzsekben is. Paromomycin-szulft A paromomycin-szulft egy aminoglikozid, amelyet a Streptomyces rimosus termel. Direkt s indirekt hats amoebalszer. Emellett leishmaniasisban is hatkony. Nem szvdik fel a gyomor-bltraktusbl. Vltozatlan formban rl a vesn keresztl. Enyhe s mrskelt intestinalis amoebiasisban, alkalmazzk ms szerekkel trstva, maximum 3 x 1 g/nap dzisban 7 napig adjk. Egyeb antibiotikumok Tetracyclinek, illetve makrolidok (elssorban erythromycin) alkalmazhatk mg luminalis amoebicid szerknt. A tetracyclinek nem adhatk terhes nknek s 8 even aluli gyermekeknek (lsd a megfelel fejezetben). A trichomoniasis s giardiasis kezelse 68

A trichomoniasis krokozja a Trichomonas vaginalis, amely nkben vaginitist, frfiakban urethritist okoz. Elssorban szexualis ton terjed. Vilgviszonylatban vente tbb mint 200 milli ember fertzdik meg. Elfogadott kezelsi md a metronidazol adsa. Sikertelen kezels oka ltalban reinfekci egy kezeletlen, de tnetmentes partnertl. A metronidazolrezisztens Trichomonas trzsek igen ritkk. A giardiasis az egyik leggyakoribb intestinlis protozoon fertzs a fejlett orszgokban. A legtobb fertzs tnetmentes marad. Klinikai tnetek: malabszorpci, steatorrhoea s testslycskkens. A fertzs szklettel, szennyezett vz vagy lelmiszer ltal terjed. Szmos llat szerepelhet mint hordoz, de ember rl emberre is terjed. A diagnzis cystk vagy trophozoitok szkletbl val kimutatsn alapul. A giardiasis kezels elsdleges gygyszere szintn a metronidazol. Metronidazol 1955-ben rtk le elszr a nitroimidazolok trichomonasra gyakorolt hatst, m ajd giardiasis s ms protozooninfertzsek kezelsre is alkalmaztk. Ksbb felfedeztk ana erobokra gyakorolt hatst, amely j tvlatokat nyitott az antibakterilis terpiban. Hasonl hats a tinidazol, amely szintn nitroimidazol-szrmazk. Antiprotozoon hats: A kis molekulj metronidazol bejut a sejtekbe, ahol nitrocsoportjt a ferredoxin oxidoreduktz reduklja, s az gy keletkez labilis metabolit klnbz intracellulris makromolekulkkal (DNS, proteinek, membrnok) reaglva okozza a sejtek elhalst. Farmakokinetika: A per os alkalmazott 500 mg-os adag 80%-a egy rn bell felszvdik. Plazma felezsi ideje 7,5 ra. Kis molekulatmege miatt nagyon jl behatol a klnbz szvetekbe s testfolyadkokba: liquor, csontok alvelusai, tlyogregek. Intracellulris koncentrcija hamar elri az extracellulrist. A cskkent vesefunkci nem, de a cskkent mjmkds nveli a felezsi idt. Mellkhatsok: Enyhe tnetek elfordulnak, mint fmes szjz, glossitis, orlis candidiasis, hnyinger, hnys, fejfjs, a vizelet sttebbre sznezdhet. Nhny enzim, kztk az aldehid-dehidrogenz mkdst gtolja, ezrt a kra alatt alkoholt fogyasztani tilos!!. Slyos toxikus reakcik nagyon ritkk. A gygyszer elhagysa utn minden mellkhats megsznik. Javallatok: Trichomoniasis, giardiasis, amoebiasis, balantidiasis, anaerob baktriumfertzsek, gingivitis ulcerosa, decubitus feklyek. Adagols: 250 mg naponta hrom alkalommal 7 napon keresztl. Ha a beteg tolerlja, egyetlen dzisban is adhat 2 g. Ellenjavallatok: Kumarin tpus antikoagulnsokat szed betegnl fel kell kszlni a fokozott antikoagulns hatsra. Mjbetegekben a szer kumulldik. Terheseknek csak felttlenl szuksges esetben adhat.

69

IRODALOM

1) Frst Zs.: Gygyszertan, Medicina Knyvkiad, Budapest, 1999, pp. 841-956 2) Gyres K, Frst Zs.: Farmakolgia, Medicina Knyvkiad, Budapest, 2007, pp. 799-893 3) Vizi Esz.: Humn farmakolgia, Medicina Knyvkiad, Budapest 2002, pp. 1066-1167

70