UNIVERZITET U NOVOM SADU MEDICINSKI FAKULTET NOVI SAD

ZNAAJ NESELEKTIVNE INTRAKORONARNE PRIMENE NATRIJUM NITROPRUSIDA U PRIMARNOJ PERKUTANOJ KORONARNOJ INTERVENCIJI

DOKTORSKA DISERTACIJA

Mentori: Prof. dr Robert Jung Prof. dr Pavle Kovaevi

Kandidat: dr Vladimir Ivanovi

Novi Sad, 2013. godine

UNIVERZITET U NOVOM SADU MEDICINSKI FAKULTET NOVI SAD

KLJUNA DOKUMENTACIJSKA INFORMACIJA

Redni broj: RBR Identifikacioni broj: IBR Tip dokumentacije: TD Tip zapisa: TZ Vrsta rada (dipl., mag., dokt.): VR Ime i prezime autora: AU Mentor (titula, ime, prezime, zvanje): MN Naslov rada: NR Jezik publikacije: JP Jezik izvoda: JI Zemlja publikovanja: ZP Ue geografsko podruje: UGP Godina: GO
2 2013. AP Vojvodina Srbija Znaaj neselektivne intrakoronarne primene Natrijumnitroprusida u primarnoj perkutanoj kornarnoj intervenciji Srpski Prof. dr Robert Jung Prof. dr Pavle Kovaevi Vladimir Ivanovi Doktorska disertacija

Monografska dokumentacija

Tekstualni tampani materijal

srp. / eng.

Izdava: IZ Mesto i adresa: MA Fiziki opis rada: FO Nauna oblast: NO Nauna disciplina: ND Predmetna odrednica, kljune rei: PO

autorski reprint

Medicinski fakultet , Hajduk Veljkova 3, 21000 Novi Sad

(8 poglavlja / 121 stranica / 21 grafikon / 283 reference / 54 tabele) Medicina

Interna medicina, Kardiologija

Infarkt miokarda; Natrijum nitroprusid; Perkutana koronarna intervencija; No-Reflow fenomen; Mortalitet; Ishod leenja;

UDK uva se: U Vana napomena: VN Izvod: IZ

616.127-005.8-08-036.8 Biblioteka Medicinskog fakulteta U Novom Sadu

UVOD:

Akutni

infarkt

miokarda sa

ST

elevacijom predstavlja jedan od entiteta akutnog koronarnog koronarna sindroma. Primarna perkutana predstavlja

intervencija

najsavremeniji nain leenja ovog entiteta. Jedna od potencijalnih komplikacija procedure predstavlja no reflow fenomen. CILJ RADA: Da se izvri evaluacija

intrakoronarne primene natrijum-nitroprusida na kliniki ishod nakon primarne perkutane koronarne intervencije. NULTA HIPOTEZA: Neselektivna

intrakoronarna primena Na-nitroprusida nakon primarne Perkutane Coronarne Intervencije (pPCI) ne utie povoljno na kliniki ishod
3

leenja. METODOLOGIJA: Istraivanje je bilo

prospektivno, otvoreno randomizirano. Pacijenti su podeljeni u dve grupe: ispitanici-kojima je ordiniran Natrijum nitroprusid tokom primerne perkutane intervencije i kontrolna grupa- kojim nije ordiniran lek. Praen je niz klinikih, laboratorijskih, angiografskih i EKG i EHO kardiografskih parametara. REZULTATI: T testom postoji signifikantno manja u vrednost CPK MB nakon 12 (p 0.003) i 18 (p 0.001) sati od intervencije u korist grupe ispitanika, kao i signifikantno manja vrednost LDH nakon 12 sati od intervencije u korist grupe ispitanika (p 0.03). U ostalim znaajnim laboratorijskim, ehokardiografskim i

angiografskim parametrima ne postoji znaajna razlika izmeu grupa u odnosu na primenenu Natrijum-nitroprusida. ZAKLJUCI: Neselektivna intrakoronarna

primena Na-nitroprusida pozitivno utie na smanjenje vrednosti CPKMB nakon 12 i 18 sati, kao i vrednosti LDH nakon 12 sati od primarne perkutane koronarne intervencije. Neselektivna intrakoronarna primena Na-nitroprusida nije pokazala povoljnan uticaj na: TIMI protok i TIMI MPG skor, rezoluciju ST segmenta, sistolne i dijastolne ehokardiografske

parametre, sranu slabost i smtrni ishod. Dimenzije mitralnog anulusa u dijastoli, nakon est meseci od infarkta miokarda, su vee u kontrolnoj grupi pacijenata to je posledica vee zastupljenosti posteroinferiornih i

posteroinferolateralnih infarkta u ovoj grupi. Primena Natrijum nitroprusida tokom pPCI nije
4

pokazala oekivani / eljeni efekat na znaajno smanjenje mortaliteta nakon STEMI. Smrtnost u periodu od 90-180 dana i srana slabost je vea u grupi ispitanika to je posledica vee zastupljenosti anteroseptoapikalnih i

anteroseptoapikolateralnih infarkta u ovoj grupi.

Datum prihvatanja teme od strane NN vea: DP Datum odbrane: DO lanovi komisije: (ime i prezime / titula / zvanje / naziv organizacije / status) KO

20.12.2006.

predsednik: prof. dr Nada emerli-Ai, vanredni profesor, interna medicina, Institut za kardiovaskularne bolesti Vojvodine

lan: prof. dr Gordana Pani, redovni profesor, interna medicina, Institut za kardiovaskularne bolesti Vojvodine

lan: prof. dr Jadranka Dejanovi, vanredni pofesor, interna medicina, Institut za kardiovaskularne bolesti Vojvodine

lan: doc. dr Milovan Petrovi, docent, interna medicina, Institut za kardiovaskularne bolesti Vojvodine

lan: prof. dr Slobodan Obradovi, vanredni profesor, interna medicina, Vojno-medicinska akademija, Beograd

University of Novi Sad

Faculty of Medicine Key word documentation
Accession number: ANO Identification number: INO Document type: DT Type of record: TR Contents code: CC Author: AU Mentor: MN Title: TI prof. MD Robert Jung prof. MD Pavle Kovaevi SIGNIFICANCE OF UNSELECTED INTRACORONARY USE OF SODIUM-NITROPRUSSIDE IN PRIMARY PERCUTANEOUS CORONARY INTERVENTION MD Vladimir Ivanovi Ph. D. Thesis Textual printed material Monograph documentation

Language of text: LT Language of abstract: LA Country of publication: CP Locality of publication: LP

Serbian

eng. / serb.

Republic of Serbia

Province of Vojvodina

Publication year: PY Publisher: PU Publication place: PP Physical description: PD Scientific field SF Scientific discipline SD Subject, Key words SKW

2013.

Authors reprint

Faculty of Medicine Hajduk Veljkova 3, 21000 Novi Sad, 8 chapters / 121 pages / 21 graf. / 283 referencess / 54 tab. Medicine

Internal medicine, cardiology

Myocardial Infarction; Nitroprusside; Percutaneous Coronary Intervention; NoReflow Phenomenon; Mortality; Treatment Outcome;

UC Holding data: HD Note: N Abstract: AB

616.127-005.8-08-036.8 University of Novi Sad Library of the Faculty of Medicine Hajduk Veljkova 3, 21000 Novi Sad, Serbia

INTRODUCTION:

Acute

ST-elevation

myocardial infarction is an entity of the acute coronary syndrome. Primary percutaneous

coronary intervention is the latest form of its treatment. One of the potential procedural complications is no-reflow phenomenon. AIM: This paper aims to evaluate the effect of intracoronary use of sodium-nitroprusside on the treatment outcome after the primary

percutaneous coronary intervention. NULL HYPOTHESIS: Unselected

intracoronary use of sodium-nitroprusside after primary Percutaneous Coronary Intervention

7

(pPCI) does not influence favourably on the treatment outcome. METODOLOGY: It was a prospective, The patients

unblinded randomized research.

were divided into two groups. The group of examinees consisted of patients who received sodium-nitroprusside during the primary

percutaneous intervention and the ones who did not receive it formed the control group. Series of clinical, laboratory, angiography, ECG and echocardiography parameters were followed-up. RESULTS: T test showed significantly smaller value of CPK MB 12 (p 0.003) and 18 (p 0.001) hours after the intervention in favour of the group of examinees as well as significantly lower value of LDH 12 hours after the intervention also in favour of the group of examinees (p 0.03). Other significant laboratory, echocardiography and angiography parameters showed no significant difference between the groups when referring to the use of sodiumnitroprusside. CONCLUSIONS: Unselected intracoronary use of sodium-nitroprusside positively influences on the decrease of CPKMB values after 12 and 18 hours as well as on the values of LDH after 12 hours from the primary percutaneous coronary intervention. Unselected intracoronary use of sodium-nitroprusside showed no positive

influence on: TIMI flow and TIMI MPG score, ST segment resolution, systolic and diastolic echocardiography parameters, heart failure and fatal outcome. Six months after the myocardial infarction the dimensions of mitral annulus in diastole were larger in the control patient group
8

which is a consequence of the increased presence of posteroinferior and posteroinferolateral

infarctions in this group. The use of sodiumnitroprusside during the pPCI did not show expected / desired effect on the significant decrease in mortality after STEMI. Mortality in the period from 90 to 180 days and heart failure were larger in the group of examinees as a consequence of having more anteroseptal apical and anteroseptal apical-lateral infarctions in this group.

Accepted on Scientific Board on: AS Defended: DE Thesis Defend Board: DB

20.12.2006.

president: prof. dr Nada emerli-Ai, professor, internal medicine, Institute for cardiovascular disease of Vojvodina

member: prof. dr Gordana Pani, professor, internal medicine, Institute for cardiovascular disease of Vojvodina

member: prof. dr Jadranka Dejanovi, professor, internal medicine, Institute for cardiovascular disease of Vojvodina

member: doc. dr Milovan Petrovi, assist professor, internal medicine, Institute for cardiovascular disease of Vojvodina

member: prof. dr Slobodan Obradovi, professor, internal medicine, Military-Medical Academy, Belgrade
9

SADRAJ
1. UVOD................................................................................................................................... 3 1,1 1.2 1.3 EPIDEMIOLOGIJA ISHEMIJSKE BOLESTI SRCA...................................................................................... 3 KLINIKE MANIFESTACIJE ISHEMIJSKE BOLESTI SRCA ........................................................................... 3 DEFINICIJA ............................................................................................................................. 3
(3)

1.4. ETIOPATOGENEZA ....................................................................................................................... 3 1.5. PATOGENEZA ATEROSKLEROZE ...................................................................................................... 3 1.6. SIMPTOMI I ZNACI ....................................................................................................................... 3 1.7. DIJAGNOSTIKI POSTUPAK ............................................................................................................ 3 1.8. EKG MANIFESTACIJA ................................................................................................................... 3 1.9. EVALUACIJA BIOMARKERA NEKROZE MIOKARDA................................................................................. 3 1.10. NEINVAZIVNE DIJAGNOSTIKE METODE ............................................................................................ 3 1.11. INVAZIVNE DIJAGNOSTIKE METODE ............................................................................................... 3 1.12 KOMPLIKACIJE AKUTNOG INFARKTA MIOKARDA ................................................................................ 3 1.13. TERAPIJA AKUTNOG INFARKTA MIOKARDA ....................................................................................... 3 1.14 NO-REFLOW FENOMEN ................................................................................................................ 3 Angiografska dijagnoza i procena no-reflow fenomena. ........................................................... 3 Incidenca i predisponirajui faktori ............................................................................................ 3 Klinike manifestacije i ishod ..................................................................................................... 3 Patofiziologija koronarnog no reflow fenomena ....................................................................... 3 Tretman no reflow fenomena .................................................................................................... 3 Prevencija no reflow fenomena ................................................................................................. 3 2. 3. 4. CILJ RADA ............................................................................................................................ 3 NULTA HIPOTEZA................................................................................................................. 3 METODOLOGIJA RADA......................................................................................................... 3 Konstrukcija i nain izbora uzorka: ............................................................................................ 3 Kriterijumi za ukljuenje u kliniko ispitivanje su: ...................................................................... 3 Kriterijumi za iskljuivanje iz studije:.......................................................................................... 3 Osnovne metode statistike obrade podataka .......................................................................... 3 Ustanova u kojoj je uraeno istraivanje:.................................................................................. 3 5. 6. 7. 8. REZULTATI ........................................................................................................................... 3 DISKUSIJA ........................................................................................................................... 3 ZAKLJUCI............................................................................................................................. 3 LITERATURA.......................................................................................................................... 3 10

1.

UVOD

1,1

Epidemiologija ishemijske bolesti srca

Bolesti kardiovaskularnog sistema predstavljaju najei pojedinani uzrok smrti u svetu. Oko 30% ukupnog globalnog mortaliteta uzrokuju kardiovaskularne bolesti to ini preko 17,3 miliona umrlih godinje(1). U razliitim epidemiolokim studijama visoko razvijenih zemalja u svetu i pored znaajnog smanjenja stope mortaliteta od kardiovaskularnih oboljenja ova stopa je i dalje veoma visoka (42%) (2). U siromanim i srednje razvijenim zemljama sveta mortalitet od kardiovaskularnih bolesti dostie i do 80%. Eksperti Svetske zdravstvene organizacije predviaju da e do 2030. godine kardiovaskuarlne bolesti i dalje ostati vodei pojedinani uzrok smrti u svetu(1). U Evropi kardiovaskuarne bolesti uzrokuju 48% od ukupnog mortaliteta(2). U zemljama Evropske unije, severne, zapadne i june Evrope stopa mortaliteta je manji nego u zemljama istone i centralne Evrope to je posledica bolje edukacije stanovnitva i bolje organizovane zdravstvene slube u ekonomski razvijenim zemljama.

1.2

Klinike manifestacije ishemijske bolesti srca

Angina pektoris stabilis Akutni koronarni sindrom

1

Srana slabost Poremeaji ritma i provoenja Iznenadna smrt Nema (silent) ishemija

Akutni koronarni sindrom u sebi sadri tri entiteta STEMI (akutni infarkt miokarda sa ST elevacijom), NSTEMI (akutni infarkt miokarda bez ST elevacije) i nestabilnu anginu pektoris. Diferencijacija izmeu ova tri entiteta se pravi na osnovu EKG promena i biohumoralnog sindroma za nekrozu miokarda.

1.3

Definicija(3)

Kriterijumi za akutni infarkt miokarda: Termin akutni infarkt miokarda treba koristiti kada postoje dokazi miokardne nekroze u klinikim okolnostima povezanim sa ishemijom miokarda. Pod ovim okolnostima bilo koji od sledeih kriterijuma predstavlja dijagnozu akutnog infarkta miokarda: 1. Nalaz porasta i/ili pada kardiospecifinih enzima (preferira se Troponin) za najmanje jednu vrednost iznad devedestdevetog percentila od gornje vrednosti referentnog limita zajedno sa dokazom miokardne ishemije koji obuhvata najmanje jedan od sledeih kriterijuma: Simptomi ishemije EKG promene indikativne za novu ishemiju (nove ST-T promene ili novonastali kompletni blok leve grane hisovog snopa) Razvoj patolokog Q zubca u EKG-u Imiding dokaz novog gubitka vijabilnog miokarda ili novog regionalnog ispada segmentne kinetike 2. Iznenadna, neoekivana srana smrt, ukljuujui srani zastoj, esto sa simptomima koji sugeriu ishemiju miokarda praeno verovatno novom ST elevacijom ili novonastalim kompletnim blokom leve grane hisovog snopa, i /ili nalazom sveeg tromba na koronarografiji i/ili na autopsiji, ali da je smrt nastala pre dolaska nalaza biomarkera za nekrozu miokarda ili da se smrt desila pre mogue pojave biomarkera za nekrozu miokarda u krvi. 3. Za perkutanu koronarnu intervenciju u pacijenata sa normalnim nalazom tropnina u krvi pre intervencije: porast biomarkera za nekrozu miokarda iznad
2

devedesetdevetog percentila je indikativnan za periproceduralnu miokardnu nekrozu. Trostruki porast biomarkera za nekrozu miokarda iznad devedestdevetog percentila predstavlja infarkt miokarda povezan sa perkutanom koronarnom intervencijom. Subtip predstavlja dokumentovana, prepoznata tromboza stenta. 4. Za koronarni bypass u pacijenata sa normalnim nalazom tropnina u krvi pre intervencije: porast biomarkera za nekrozu miokarda iznad devedesetdevetog percentila je indikativnan za periproceduralnu miokardnu nekrozu. Petostruki porast biomarkera za nekrozu miokarda iznad devedestdevetog percentila plus novi patoloki Q zubac ili novonastali kompletni blok leve grane hisovog snopa ili angiografski dokumentovana novonastala okluzija grafta ili nativnog krvnog suda, ili imiding dokaz novog gubitka vijabilnosti miokarda predstavlja infarkt miokarda povezan sa koronarnim bypass graftingom. 5. Nalaz akutnog infarkta miokarda srca na obdukciji.

1.4.

Etiopatogeneza

Najei uzrok ishemijske bolesti srca, u ak oko 90% sluajeva, je ateroskleroza epikardijalnih koronarnih arterija.(4) U sluaju akutnog infarkta miokarda, kada je uzrok ateroskleroza, dolazi do pojave erozije, fisure, rupture ili ulceracije aterosklerotskog plaka, nakon godina indolentnog rasta. Ovako izmenjeni aterosklerotski plak postaje visoko trombogen.(5,6) Odgovor na pitanje zato dolazi do destabilizacije aterosklerotskog plaka jo uvek nam, na alost, nije poznat. Na mestu fisure, rupture ili ulceracije aterosklerotskog plaka dolazi do ubrzane adhezije i aktivacije trombocita sa formiranjem trombocitnog tromba. Iz trombocita se oslobaa tromboksan A2 koji ima jako vazokonstriktorno dejstvo. Aktivira se koagulacioni mehanizam sa sledstvenim formiranjem intraluminalnog tromba, to dovodi do suenja infarktne koronarne arterije, sve do potpune okluzije. Dolazi do progresivnog smanjenja prokrvljenosti sa pojavom ishemije, koja ako traje dovoljno dugo, dovodi do nekroze miokarda odnosno akutnog infarkta. Kod bolesnika koji su bolovali od koronarne bolesti, a iznenada umrli (u roku od 6h), u 75% sluajeva obdukcija je utvrdila intrakoronarni tromb sa rupturom plaka, a u 19% sluajeva naen je tromb sa fisurom plaka.(7)

U izvesnim sluajevima, mnogo ree, signifikantno suenje lumena koronarne arterije moe da nastane i kao posledica krvarenja unutar starog aterosklerotskog plaka. Krvarenje unutar plaka dovodi do njegovog zadebljanja, tako da suenje lumena krvnog suda u kratkom roku od nesignifikantnog postaje signifikantno.(8,9) Niz studija, na obdukcionom materijalu ili koronarografski potvrdile su u malom broju sluajeva (manje od 5%), da infarkt miokarda moe da nastane i u pacijenata bez aterosklerotskih promena na epikardijalnim koronarnim arterijama.(10,11,12) U tim sluajevima, uzrok ishemijske bolesti srca su ostale bolesti koje utiu na koronarne arterije, u koje spadaju arteritisi razliite etiologije, kolagene vaskularne bolesti, metaboliko intimalno proliferativno oboljenje, spoljna kompresija koronarnog krvnog suda, koronarne aneurizme, koronarne embolije, koronarni arterijski spazam, koronarne arterijske anomalije, koronarne anatomske varijacije, trauma, mikrovaskularna bolest srca, sindrom X, neravnotea izmeu zahteva i snabdevenou miokarda kiseonikom.(13)

1.5.

Patogeneza ateroskleroze

Vaskularna vazokonstriktornih i

homeostaza

se

odrava

zahvaljujui i

balansu

izmeu kao i

vazodilatatornih,

proadhezivnih

antiadhezivnih,

prokoagulantnih i antikoagulantnih osobina endotelnih elija krvnih sudova(14). Faktori rizika za kardiovaskularne bolesti mogu da narue ovu homeostazu stvarajui uslove za pojavu disfunkcije endotela i zapaljenske reakcije, koje mogu dovesti do strukturnih promena u zidu krvnog suda(15, 16,17). Ove promene ine sutinu dinaminog i progresivnog procesa koji se naziva ateroskleroza. Sve je vie dokaza da inflamatorni procesi imaju kauzalnu ulogu u povezivanju dejstva faktora rizika sa aterogenezom. Serija dogaaja zapoinje aktivacijom protein kinaze C i redoks senzitivnih transkripcionih faktora npr. nuklearnog faktora-kB (NF-kB) koji je odgovoran za poveanje ekspresije gena za enzime koji dovode do oksidativnog stresa (npr. nikotinamid adenin dinukleotid (NADPH) oksidaza, ksantin oksidaza, 12/15lipoksigenaza, mijeloperoksidaza i NO sintetaza), angiotenzin konvertujui enzim i lokalnu produkciju angiotenzina II i ekspresiju adhezionih molekula na endotelnim elijama(18). Stanje oksidativnog stresa podrazumeva stvaranje reaktivnih kiseoninih radikala (reactive oxigen species - ROS) koji dovode do aktivacije redoks senzitivnih gena

i oksidativne modifikacije lipoproteina male gustine (oxLDL). Angiotenzin II (ATII) je vaan induktor oksidativnog stresa u krvnom sudu(18). Endotelna disfunkcija podrazumeva smanjeno stvaranje ili inhibiciju dejstva azot oksida (NO) i/ili poremeaj ravnotee faktora poreklom iz endotela koji dovode do vazodilatacije ili vazokonstrikcije, kao to su endotelin-1 (ET-1), angiotenzin II i prooksidativni enzimi.(14) NO ima centralnu ulogu u spreavanju disfunkcije endotela, jer pored vazodilatatornog efekta predstavlja vano intraelijsko antiinflamatorno sredstvo. Prema rezultatima in vitro studija NO moe da inhibira NF-kB, adheziju i migraciju leukocita, adheziju i aktivaciju trombocita na endotel, kao i migraciju i proliferaciju glatkih miinih elija. Deo antiinflamatornih uinaka NO moe se objasniti i inhibicijom prooksidativnih i proinflamatornih signala ATII. Naime, NO vri inhibiciju transkripcije AT1 receptora za angiotenzin II. Membranski receptor tip II za oksidovani LDL, koji pripada C tipu familije lektina (lectin like oxLDL receptor-1, LOX-1) ima kljunu ulogu u zapoinjanju i odravanju stanja endotelne disfunkcije.(18) Hiperholesterolemija,

hipertenzija (angiotenzin II i endotelin-1), rezistin i hiperglikemija poveavaju ekspresiju LOX-1(18), ijom aktivacijom dolazi do indukcije oksidativnog stresa i aktivacije redoks senzitivnih transkripcionih faktora (NF-kB) koji dovode do ekspresije velikog broja gena u endotelnim elijama, meu kojima i gena za LOX-1, AT1 receptor i angiotenzin konvertujui enzim(17). Povean broj LOX-1 receptora na endotelu omoguava endocitozu velikih koliina oxLDL, to jo vie poveava ekspresiju samih receptora. OxLDL putem LOX-1 i sledstvene aktivacije NF-kB, vri nishodnu regulaciju aktivnosti endotelne azot monoksid sintetaze i smanjuje koncentraciju azot monoksida. Na ovaj nain aktivnost LOX-1 receptora uveava stepen endotelne disfunkcije, koja prethodi stvaranju aterosklerotskog plaka. Hiperholesterolemija, odnosno oksidovani lipoproteini male gustine (oxLDL) inhibiraju endotelnu azot monoksid sintetazu, smanjuju unutarelijsku koncentraciju NO i dovode do aktivacije endotelnih elija, odnosno ekspresije adhezionih molekula za leukocite. OxLDL indukuje ekspresiju CD40 i CD40L na elijama ateroma, a interakcija solubilnog CD40 sa CD40 na endotelu rezultira stvaranjem reaktivnih kiseoninih radikala, koji inhibiraju sintezu NO, to dovodi do disfunkcije endotela. Angiotenzin II inhibira dejstvo NO, dovodi do produkcije reaktivnih kiseoninih radikala (ROS), poveava ekspresiju proinflamatornih citokina interleukina (IL)-6 i monocitnog hemoatraktantnog proteina-1 (MCP-1) i vaskularnog elijskog adhezionog molekula (VCAM-1) na endotelnim elijama. Prema eksperimentalnim rezultatima i CRP smanjuje

produkciju NO. Ovakve modifikacije endotelnih elija su osnov za zapoinjanje inflamatorne reakcije, stvarajui uslove za inicijaciju i progresiju aterosklerotske lezije. U osnovi inflamatornih procesa aterogeneze su tri elijska fenomena: adhezija monocita na aktivirane endotelne elije, transmigracija u subendotel, preuzimanje oksidovanog LDL u makrofage i migracija i proliferacija glatkih miinih elija (GM).(16,20) LDL, proinflamatorni citokini IL-1, IL-18, faktor tumorske nekroze- (TNF), C-reaktivni protein, rezistin, signali sa receptora koje aktiviraju proteaze (PAR) i interakcija CD40 i CD40 liganda koji se nalaze na svim prisutnim elijskim elementima, dovode do inflamatorne aktivacije endotelnih elija. Ona podrazumeva aktivaciju transkripcionog faktora NF-kB i sledstvenu ekspresiju gena za adhezione molekule i hemokine (selektini, adhezioni molekul vaskularnih elija-1 (VCAM-1), interelijski adhezioni molekul-1 (ICAM-1) i monocitni hemoatraktantni protein-1 (MCP-1). (16,20) Nakon adherencije, monociti prolaze izmeu endotelnih elija i migriraju u subendotel u pravcu koncentracionog gradijenta MCP-1, interakcijom MCP-1 sa CCR2 receptorom za hemokine na monocitima. U intimi arterija pod uticajem faktora stimulacije kolonija za monocite (M-CSF), koji potie iz endotela, a kasnije i GM, dolazi do diferencijacije monocita u makrofage, koji eksprimiraju scavenger receptore (SR-A, CD36) i lectinlike oxLDL receptor-1 (LOX-1). Ovi receptori posreduju preuzimanje i degradaciju modifikovanih LDL estica. Uklanjanje i sekvestracija modifikovanih LDL estica su vani delovi inicijalne, protektivne uloge makrofaga u inflamatornom odgovoru, ime se umanjuju efekti LDL na endotelne i glatke miine elije. Meutim, makrofagi ne poseduju regulatorne mehanizme nadzora nad ulaskom holesterola iz LDL estica, pa postaju prepunjeni holesterolskim estrima i pretvaraju se u tzv. penaste elije, koje zajedno sa T limfocitima predstavljaju osnovu za inicijalne aterosklerotske lezije, masne pruge.(16) Pod uticajem oxLDL i citokina penaste elije izluuju ROS, ATII i proinflamatorne citokine koji predstavljaju hemotaktike stimuluse za dalju adherenciju leukocita, poveanje ekspresije SR i replikaciju samih makrofaga.(16) U subendotelu se mogu nai i T limfociti, dendritine elije i mastociti. Ox-LDL, kao i drugi antigeni u okviru ateroma, dovode do aktivacije T elija i sekrecije citokina koji utiu na aktivnost makrofaga, endotelnih i GM(16). Interakcija CD40 na aktiviranim T limfocitima, GM i endotelu i CD40L na makrofagima, dovodi do ekspresije SR, tkivnog faktora (TF), matriksnih metaloproteinaza (MMP) i proinflamatornih citokina, koji nastavljaju zapaljensku reakciju.(20) IL-1 i TNF- poreklom iz Th1 limfocita poveavaju ekspresiju PAR, ijom aktivacijom dolazi do progresije aterosklerotske lezije. Degranulacijom mastocita otputaju se TNF-, heparin i serin proteaze koje mogu da
6

aktiviraju inaktivne MMP i uestvuju u genezi angiotenzina.(16) Ukoliko su faktori rizika koji su doveli do endotelne disfunkcije i zapaljenske reakcije i dalje prisutni, aterom progredira od stadijuma masne pruge ka kompleksnim lezijama.(16). Kontinuirana sekrecija citokina iz aktiviranih endotelnih, penastih i T elija dovodi do evolucije masne pruge u kompleksnu leziju. Ove lezije se karakteriu proliferacijom GM, njihovom migracijom u intimu, sintezom kolagena i formiranjem gustog ekstraelijskog matriksa. Pod uticajem OxLDL, ROS i IL-1, TNF- penaste elije izluuju MMP9 i faktor rasta poreklom iz trombocita (PDGF). MMP9 razgrauje bazalnu membranu GM, to omoguava njihovu migraciju, a PDGF je odgovoran za njihovu proliferaciju i stvaranje fibrozne kape. IL-1 i TNF- indukuju ekspresiju PAR-2 na GM ijom stimulacijom dolazi do njihove migracije, proliferacije i sinteze kolagena. Neprekidna sekrecija citokina npr. MCP-1 iz penastih i endotelnih elija, kao i IL-1, TNF iz T limfocita, odgovorna je za ekspresiju PAR, CD40/CD40L i LOX-1, ijom aktivacijom dolazi do ekspresije novih adhezionih molekula, pristizanja novih monocita, lipidne akumulacije, odravanja zapaljenja, aktivacije GM, neovaskularizacije i rasta plaka. TNF- stimulie GM na produkciju IL-6, koji je glavni induktor transkripcije gena za CRP. Pucanjem sitnih fragilnih krvnih sudova u plaku nastaju hemoragije i in situ tromboze, pri emu se stvara trombin koji aktivacijom PAR-2 na GM dovodi do njihove migracije i proliferacije, a aktivacijom PAR1 na trombocitima indukuje sekreciju PDGF i faktora transformacije- (TGF- ), koji je najjai stimulus GM za sintezu kolagena. Proinflamatorni citokini iz aktiviranih Th1 limfocita, npr. interferon (IFN)-, mogu da inhibiraju sintezu kolagena koji je neophodan za integritet fibrozne kape.(15,16) Zanimnjivo je da i makrofagi i GM indukovane proinflamatornim citokinom IL-18 iz makrofaga produkuju IFN-, koji dalje podstie stvaranje Th1 subpopulacije limfocita. Akumulacija velike koliine oxLDL ima toksian efekat na makrofage i GM, pri emu nastaje nekrotino jezgro. Rast lipidno - nekrotinog jezgra dovodi do destabilizacije plaka.(15,16) Raspadanjem penastih elija estri holesterola dospevaju u ekstraelijsku sredinu plaka i neprekidno podstiu zapaljenje.(15,16) Apoptoza GM pod uticajem CD40L dovodi do smanjivanja sinteze kolagena i istanjivanja fibrozne kape.(19) . Proinflamatorni citokini IL-1, IL-18, TNF-, oxLDL, CD40L i glikemija dovode do prevelike ekspresije intersticijalne kolagenaze (MMP-1), gelatinaze A (MMP-2), stromelizina (MMP-3) i stromelizina-3 (MMP-11) u endotelnim elijama i gelatinaze B (MMP-9) u GM i makrofagima. Aktivacija matriksnih metaloproteinaza je jo jedan razlog degradacije kolagena i eventualne rupture fibrozne kape, odnosno akutne tromboze u krvnom sudu.

Pod uticajem hemodinamskog stresa dolazi do rupture istanjene fibrozne kape, dok oxLDL i citokini iz aterosklerotskog plaka dovode do apoptoze endotelnih elija ili razgradnje njihove bazalne membrane i superficijalne erozije vulnerabilnog plaka.(16) Ove promene dovode do ispoljavanja protrombotinog sadraja jezgra u lumen krvnog suda. Inflamatorni medijatori iz plaka, posebno IL-1, TNF- i CD40L poveavaju ekspresiju TF na endotelnim elijama i makrofagima, a MMP9 vri razgradnju inhibitora puta tkivnog faktora.(16) Ogoljen subendotelni kolagen, TF i von Willebrand-ov faktor zapoinju stvaranje trombina, koji otpoinje koagulaciju i preko PAR-1 poveava ekspresiju glikoproteinskih receptora GPIIb/IIIa i agregaciju trombocita. Aktivirani trombociti izluuju solubilni CD40, koji vezivanjem za CD40 na endotelnim elijama indukuje ekspresiju adhezivnih molekula, hemokina i dalje pojaava zapaljensku reakciju. Zapaljenska reakcija stoga ima veoma vanu ulogu u svim stadijumima aterogeneze, od endotelne disfunkcije, preko zapoinjanja stvaranja aterosklerotske lezije, progresije i njene destabilizacije.(15,16) Sa potencijalnog terapijskog stanovita vano je pomenuti da se u zidu krvnog suda pored proinflamatornih nalaze i mnogobrojni antiinflamatorni inioci, npr peroksizom proliferatoraktivirani receptori (PPAR) PPAR i PPAR, NO, lipoproteini visoke gustine (high density lipoproteins HDL-holesterol /H/), TGF-, IL-10, IL-13 i IL4.(21) Masne kiseline (npr. n-3 masne kiseline) i eikosanoidi, kao i sintetski lekovi (fibrati i tiazolidinedioni) predstavljaju ligande jedarnih receptora PPAR i PPAR.(21) PPAR agonisti u makrofagima, GM i endotelnim elijama inhibiraju ekspresiju gena za inducibilnu azot monoksid sintetazu (iNOS), superoksid dismutazu, adhezione molekule, hemokine i neke interleukine, npr. IL-6 i TNF, matriksne metaloproteinaze, kao i proaterogene afekte ATII.(21) Veina antiinflamatornih efekata PPAR agonista ostvaruje se inhibicijom aktivatornog proteina-1 (AP-1) i nuklearnog faktora-kB (NFkB) i na taj nain se inhibira stvaranje velikog broja razliitih proinflamatornih inioca ukljuenih u sve stadijume aterogeneze.(21) Rezultati vie objavljenih studija dosledno potvruju da primena inhibitora HMGCoA reduktaze u primarnoj i sekundarnoj prevenciji dovodi do smanjenja smrtnosti od kardiovaskularnih bolesti u ijoj je osnovi proces ateroskleroze. Meutim, ovaj efekat ne moe se u potpunosti objasniti njihovim efektom na smanjenje LDL holesterola, s obzirom da su statini podjednako efikasni i u osoba sa normalnim vrednostima holesterola. Sve je vie dokaza da statini, nezavisno od hipolipidemijskog, imaju i antiinflamatorni, antioksidativni, antiproliferativni, antikolagenolitiki i profibrinolitiki efekat.(22) In vivo studije potvruju da je primena statina u vezi sa usporavanjem progresije, stabilizacijom i
8

regresijom aterosklerotskog plaka.(22) Ovi efekti mogu se objasniti inhibicijom stvaranja mevalonata, farnezil pirofosfata i geranilgeranil pirofosfata, koji aktiviraju veoma vane elijske signalne molekule. Npr. farnezil pirofosfat aktivira ras proteine, a geranilgeranil pirofosfat aktivira familiju G proteina RhoA, Rac1 i Cdc42, ukljuenih u elijski rast i proliferaciju, endotelnu funkciju (eNOS, NADPH oksidaza) i fibrinolitiki balans (PAI-1 i tPA).(22)

1.6.

Simptomi i znaci

Kod oko polovine sluajeva akutnog infarkta miokarda ini se da postoji neki precipitirajui faktor njegovog nastanka, kao to je izraen fiziki napor, emocionalni stres, neka hirurka intervencija, konzumiranje vee koliine hrane ili alkohola, dok u drugoj polovini akutni infarkt nastaje bez nekog od pomenutih precipitirajuih faktora. Infarkt miokarda moe da se javi u bilo koje doba dana, ali se najee javlja u jutarnjim satima nakon buenja. Ovaj cirkardijalni pik verovatno je posledica pojaanog tonusa simpatikusa, kao i poveane tendencije tromboza u periodu od 6 do 12 asova.(23) Osnovni simptom je bol, koji pacijenti opisuju kao najjai bol po intenzitetu koji su ikada osetili. Po karakteru moe biti u vidu stezanja, peenja, upanja, probadanja, pritiska i sl. Tipino je lokalizovan u sredogruu i/ili epigastrijumu, sa irenjem ka ramenima, rukama ee levoj ruci sa ulnarne strane, ree vratu, donjoj vilici, abdomenu do umbilikusa i leima.(24) U nekim sluajevima bol je odsutan, to se najee javlja kod dijabetiara i starijih bolesnika, hronine obstruktivne bolesti plua i hroninog alkoholizma. Kod starijih bolesnika infarkt miokarda moe da se manifestuje iznenadni nedostatak vazduha koji moe progredirati do plunog edema. Drugi oblici manifestacije infarkta sa ili bez prisustva bola u grudima su iznenadni gubitak svesti, konfuzno stanje, palpitacije, periferne embolizacije ili samo neobjanjivi pad krvnoga pritiska.(25) Pacijent je preplaen, najee uznemiren. Usled poveanog tonusa simpatikusa bol je najee praen hladnim znojem, bledom lepljivom koom, a zbog smanjenog minutnog volumena i perifernom cijanozom. Kod bolesnika kod kojih je zahvaen donji zid miokarda leve komore, zbog nadraaja vagusa, esto se javlja munina i povraanje. U etvrtine bolesnika sa zahvaenim prednjim zidom miokarda leve komore moe da se, zbog hiperaktivnosti simpatikog nervnog sistema, javi povien krvni pritisak i
9

kao

tahikardija, dok se u polovine bolesnika za zahvaenim donjim zidom zbog hiperaktivnosti parasimpatikog nervnog sistema moe javiti hipotenzija i bradikardija.(26) Rackley i sar.(27) su pokazali linearnu zavisnost izmeu parametara funkcije leve komore i verovatnoe razvoja, odnosno pojave klinikih znakova poevi od dispnoe pa do razvoja najteeg oblika poputanja srca kardiogenog oka. Kada je zahvaeno 8% miokarda leve komore javlja se redukcija u dijastolnoj komplajansi. Kod zahvaenosti 15% miokarda leve komore dolazi do pada ejekcione frakcije i porasta enddijastolnog pritiska i enddijastolnog volumena leve komore. Kada patoloka zona prelazi 25% miokarda javljaju se kliniki znaci slabosti srca, a kardiogeni ok nastupa kada je zahvaeno 40% miokarda. U pacijenata sa zahvaenim prednjim zidom periapikalno moe da se unutar prvih dana infarkta palpira diskinetini udar. Auskultatorno na srcu mogu da se jave:(25) trei i etvrti srani ton oslabljeni srani tonovi paradoksalno cepanje drugog sranog tona tranzitorni sistolni um, mezo ili telesistolni, na vrhu srca kao posledica disfunkcije mitralnog aparata. perikardno trenje kao posledica epistenokardinog perikarditisa Karotidni puls je esto smanjenog punjenja kao odraz smanjenog minutnog volumena. Jugularna venska distenzija sa normalnim auskultatornim nalazom nad pluima moe da ukazuje na zahvaenost i miokarda desne komore. Krvni pritisak je u veine pacijenata, naroito onih pacijenata, sa transmuralnim infarktom i pridruenim infarktom desne komore snien za oko 10-15 mmHg u odnosu na period pre infarkta. Fizikalni nalaz na pluima, zavisno od srane slabosti, moe biti razliit od normalnog nalaza pa do razvoja plunog edema. Prema klasifikaciji koju je ustanovio Killip jo 1967. godine moe se proceniti i rana prognoza bolesti:(28) I stepen: nema pukota na pluima, ne uje se trei ton. Sree se u oko 35 % bolesnika. Smrtnost je od 05%. II stepen : pukoti se uju na oko 50% podruja plunih polja, uje se trei ton. Sree se u oko 35-50% bolesnika. Smrtnost je oko 1020%. III stepen : pukoti se uju na vie od polovine podruja plua, est nalaz je edem plua. Sree se u oko 5-10% bolesnika. Smrtnost je oko 3545%. IV stepen : kardiogeni ok. Sree se u oko 10% bolesnika. Smrtnost je oko 8595%.
10

1.7. Dijagnostiki postupak

Temelji se na anamnestikim podacima i laboratorijskim nalazima, koji obuhvataju: elektrokardiografske promene laboratorijske pokazatelje (porast aktivnosti enzima u serumu, nespecifine hematoloke promene uzrokovane nekrozom i upalom) neinvazivne i invazivne dijagnostike metode

1.8. EKG manifestacija

Elektrokardiografska detekcija infarkta miokarda EKG je integralni deo dijagnostikih procedura kod pacijenata sa suspektnim infarktom miokarda.(29,30) Akutne ili razvojne promene u ST-T formaciji na EKG-u, kao i pojava Q zubca, potencijalno omoguavaju kliniaru da odredi infarktnu arteriju i da proceni koliinu miokarda koji je pod rizikom. Dominacija koronarne arterije, veliina i distribucija arterijskih segmenta, prisustvo kolaterala, lokalizacija, proirenost i ozbiljnost koronarne stenoze su faktori koji utiu na EKG manifestacije miokardne ishemije.(31) EKG sam po sebi je esto insuficijentan u dijagnostikovanju ishemije miokarda i infarkta poto promene u ST segmentu mogu da se vide i u drugim stanjima kao to su akutni perikarditis, hipertrofija miokarda leve komore, kompletni blok leve grane hisovog snopa, Brugada sindrom i stanje rane repolarizacije.(32) Q zubac moe da se razvije i u stanjima fibroze miokarda i u odsustvu koronarne bolesti, kao to su kardiomiopatije.

EKG promene u sklopu miokardne ishemije koje mogu voditi u infarkt miokarda EKG promene u sklopu ishemije miokarda mogu se nalaziti u QRS kompleksu, ST segmentu ili T talasu. Najranija manifestacija ishemije miokarda su tipine promene u ST segmentu ili T talasu.
(33,34)

Visoki, simetrini T talasi hiper akutni T talasi u najmanje

dva susedna odvoda su rani znak koji moe prethoditi elevaciji ST segmenta. Porast amplitude i irine R zubca (dinovski R zubac sa smanjenjem S zubca), esto se via u
11

odvodima u kojima via i ST elevacija i visok T talas, a odraava usporeno provoenje u isheminom miokardu.(35) Tranzitorni Q zubac moe se videti tokom epizode akutne ishemije ili ree tokom akutnog infarkta miokarda sa uspenom reperfuzijom. (36) EKG manifestacije akutne ishemije miokarda u odsustvu hipertrofije miokarda leve komore i kompletnog bloka leve grane hisovog snopa:

ST elevacija Novonastala ST elevacija od J take (prelaz S zubca u ST segment) u dva susedna odvoda: vea ili jednaka od 0.2mV kod mukaraca ili vea ili jednaka od 0.15mV kod ena u odvodima V2-V3 i ili vea ili jednaka 0.1mV u ostalim odvodima. ST denivelacija i promene u T talasu Nova horizontalna ili silazna ST denivelacija vea ili jednaka od 0.05mV u dva susedna odvoda. Inverzija T talasa vea ili jednaka 0.1mV u dva susedna odvoda sa izraenim R zubcem ili odnosom R kroz S veim od 1.

U gornjoj tabeli se nalaze EKG kriterijumi za dijagnostikovanje akutne ishemije miokarda koja moe voditi u infarkt miokarda. J taka se koristi da determinie veliinu ST elevacije. Elevacija J take u mukaraca se smanjuje sa godinama, meutim to nije uoeno kod ena, kod kojih je elevacija J take manja nego u mukaraca. (37). Susedni odvodi podrazumevaju grupe odvoda, kao to su anteriorni odvodi (V1V6), inferiorno odvodi (DII, DIII, AvF) ili lateralni/apikalni odvodi (DI i AVL). Dodatni odvodi kao to su V3R i V4R prikazuju slobodni zid desne komore. (37). Kako kriterijumi u gornjoj tabeli zahtevaju da promene u ST segmentu moraju biti u dva susedna odvoda, treba napomenuti da akutna ishemija miokarda ponekad moe izazvati dovoljne promene u ST segmentu da zadovolji kriterijume u jednom odvodu, dok u susednom odvodu moe da izazove promene u ST segmentu neto manje nego to to zahtevaju pomenuti kriterijumi. Manji stepen pomeranja ST segmenta ili inverzije T talasa u odvodima bez prominentno R zubca ne iskljuuju ishemiju miokarda ili infarkt u razvoju. ST elevacija ili pojava dijagnostikog Q zuvca u regionalnim grupama odvoda specifiniji su od ST denivelacije u lokalizovanju miokardne ishemije ili nekroze.
(38,39)

Meutim, ST denivelacija u odvodima V1-V3 ukazuje na ishemiju miokarda naroito kada je terminalni deo T talasa pozitivan (ekvivalent ST elevacije) i moe se potvrditi istovremenom ST elevacijom veom ili jednakom 0.1mV u odvodima V7-V9. (40,41)
12

Termin posteriorni da bi se oznaio bazalni deo leve komore koji lei na dijafragmi se vie ne preporuuje. Pogodniji izraz da bi se oznailo ovo podruje je inferobazalni.
(42)

. U pacijenata sa inferiornim infarktom preporuljivo je slikanje desnih

prekordijalnih odvoda (V3R i V4R) u cilju traenja ST elevacije da bi se identifikovao istovremeni infarkt desne komore. (43). Tokom akutne epizode nelagodnosti u grudima, pseudonormalizacija prethodno negativnih T talasa moe ukazivati na ishemiju miokarda. Meutim, embolija plua, intrakranijalni procesi i/ili peri-/miokarditis mogu isto tako izazvati promene u ST segmentu i T talasu i treba ih razmatrati (kao lano pozitivni EKG nalaz) u okviru diferencijalne dijagnoze. Dijagnostikovanje infarkta miokarda je teko u prisustvu kompletnog bloka leve grane hisovog snopa gde se nalaze ST abnormalnosti ili elevacija, koje prevazilaze standardne kriterijume.(44.45) Prethodni EKG zapis moe biti od koristi da se uz kliniku sliku dijagnostikuje prisustvo akutnog infarkta miokarda u ovakvim okolnostima. U pacijenata sa kompletnim blokom desne grane hisovog snopa, promene ST segmenta i T talasa u odvodima V1-V3 su uobiajene i oteavaju utvrivanje ishemije u ovim odvodima. Meutim kada se nae ST elevacija ili i najmanji Q zubac u ovim odvodima treba razmiljati o miokardnoj ishemiji ili infarktu. Neki pacijenti sa ST elevacijom, ili novonastalim kompletnim blokom leve grane hisovog snopa doive iznenadnu sranu smrt, pre nego to biomarkeri nekroze miokarda u krvi poinju da rastu, a na obdukciji nau znaci nekroze miokarda. Ovakve pacijente treba klasifikovati da su imali fatalni infarkt miokarda. Iskustva su pokazala da, na alost, pacijenti sa kompletnim blokom leve hisove grane esto kasno dobiju reperfuzionu terapiju usled dodatnih pretraga i laboratorijskih potvrda postojanja infarkta. Pojava tipinih EKG promena, slike infarkta, u odreenim odvodima doputa stvaranje zakljuka o lokalizaciji infarkta miokarda: posteriorni posteroinferiorni posteroinferiorni sa pridruenim infarktom desne komore inferiorni posteroinferolateralni anteroseptalni anteroseptoapikalni anteroseptoapikolateralni lateralni
13

1.9. Evaluacija biomarkera nekroze miokarda

Smrt miokardne elije moe se prepoznati po prisustvu u krvi razliitih proteina osloboenih iz oteenih miocita: mioglobin, srani troponin T i I, kreatin kinaza, laktat dehidrogenaza, kao i mnogih drugih.
(46)

Infarkt miokarda se dijagnostikuje kada je nivo

senzitivnih i specifinih biomarkera, kao to su srani troponin i CKMB, u krvi povieni u klinikim okolnostima akutne miokardne ishemije (47). Nakon akutnog infarkta miokarda, iz nekrotinog dela miokarda u krv se oslobaaju izvesni proteini serumski kardijalni markeri. Odreivanje vrednosti ovih enzima od posebnog je znaaja u sluajevima kada nedostaje ili je iz nekog razloga smanjena vrednost EKG-a u dijagnostici akutnog infarkta miokarda. Kreatinfosfokinaza: nivo ovog markera kardijalne nekroze raste unutar 4-8 sati od poetka akutnog infarkta, a na normalne vrednosti vraa se unutar 48-72 sata. Nedostatak ovoga markera je u tome to on moe biti povien i u nizu drugih stanja: davanja intramuskularne injekcije, razliitih miinih bolesti, elektrokardioverzije, kateterizacije srca, hipotireoze, modanog udara, hirurke intervencije i razliitih oteenja skeletne muskulature (trauma, produena mobilizacija i sl.). CKMB izoenzim kreatinfosfokinaze je znatno specifiniji marker u dijagnostici akutnog infarkta miokarda, naroito ako je njegova vrednost vea od 10% ukupne vrednosti CPK, kada sa velikom verovatnoom moemo govoriti da se radi o akutnom infarktu miokarda. Njegove vrednosti meutim mogu biti poviene i u drugim okolnostima, kao to je miokarditis, elektrokardioverzija ili kardiohirurka operacija. Osim kreatinfosfokinaze u akutnom infarktu miokarda dolazi do oslobaanja u krvotok i niza drugih enzima od kojih se najee analiziraju asparat aminotransferaza (AST), laktat dehidrogenaza (LDH) i hidroksibutirat dehidrogenaza (HBDH). Svaki od ovih enzima ima dinamiku svog pojavljivanja u krvotoku. AST poinje da se poveava nakon 6-12 h nakon poetka infarkta, maksimalne vrednosti dostie izmeu 18 i 36 sati, a tokom 3-5 dana vraa se u normalne vrednosti. LDH i HBDH poinju da se poveavaju nakon 8-10 sati, maksimum dostiu nakon 2-3 dana, poviene vrednosti se odravaju do 14 dana za LDH, dok se za HBDH odravaju do 10 dana. Za pouzdaniju laboratorijsku dijagnostiku nekroze miokarda koristi se odreivanje nivo troponina u perifernoj krvi koji je znatno senzitivniji i specifiniji od CPK i CKMB. Troponini predstavljaju regulatorne proteine vezane za aktin, ima ih tri, a to su troponin
14

C,I i T. Za dijagnostiku miokardne nekroze koriste se troponin T i I. Kod pacijenata koji imaju infarkt miokarda inicijalni porast tropnina u perifernoj krvi registruje se nakon 3-4 sata kao posledica oslobaanja iz citostolnog pula sa perzistiranjem elevacije do 2

nedelje, koju prouzrokuje proteoliza kontraktilnog aparata. U toku akutnog infarkta dolazi i do nespecifinih hematolokih promena uzrokovanih nekrozom i upalnom reakcijom. Dolazi do pojave leukocitoze, ubrzanja sedimentacije, poveanja nivoa fibrinogena i C reaktivnog proteina u serumu. Povien nivo navedenih biomarkera ukazuje na nekrozu kardiomiocita, ali ne i na njen mehanizam. Tako, pri povienim vrednostima biomarkera nekroze miokarda u

odsustvu kliniki evidentne ishemije, kao i odsustvu specifinih EKG promena za infarkt scra, treba traiti druge etioloke uzroke nekroze miokarda kao to su miokarditis, disekcija aorte, pulmonalna embolija, kongestivna srana slabost, renalna insuficijencija itd. Povien troponin u odsustvu ishemijske bolesti srca moe biti i usled: Kontuzija srca ili druga trauma ukljuujui, hirurgiju, ablaciju, pejsing... Kongestivna srana slabost akutna ili hronina Disekcija aorte Bolest aortnog zaliska Hipertrofina kardiomiopatija Tahi, bradi aritmije ili srani blok Sindrom apikalnog baloniranja Rabdomioliza sa povredom srca Pulmonalna embolija, ozbiljna pluna hipertenzija Renalna insuficijencija Akutne neuroloke bolesti ukljuujui modani udar ili subarahnoidalno krvarenje Infiltrativne bolesti : amiloidoza, hemohromatoza, sarkoidoza ili sklerodermija Inflamatorne bolesti: miokarditis ili miokardno irenje endo ili perikarditisa Toksino dejstvo lekova ili toksina Kritino bolestan pacijent naroito sa respiratornom insuficijencijom ili sepsom Opekotine, naroito ako zahvataju vie od 30% povrine tela Ekstremni fiziki napor
(47,48)

Biomarker koji se preferira za miokardnu nekrozu je kardijalni troponin (T ili I), koji je skoro apsolutno specifian za tkivo miokarda, kao i kliniki visoko senzitivan, tako da pokazuje ak i mikroskopske zone miokardne nekroze
(46)

. Povien novo kardijalnih

15

troponina definie se kao prekoraenje devedest devetog percentila normalne reference za populaciju. Nalaz porasta i ili pada vrednosti je sutinska za postavljenje dijagnoze akutnog infarkta miokarda (49). Uzorak krvi za odreivanje troponina treba da se uzme na prvoj proceni (eto nekoliko sati od poetka simptoma) i est do devet sati kasnije
(50)

. Ponekad je kod

pacijenta potrebno uraditi dodatni uzorak izmeu dvanaestog i dvadeset etvrtog sata, ako pri ranijim merenjima nije bilo porasta nivoa troponina, a kliniki postoji ozbiljna sumnja na akutni infarkt miokarda.
(50)

Da bi se utvrdila dijagnoza akutnog infarkta miokarda

neophodna je jedna vrednost povienih troponina u krvi iznad gornje granice. Dokazivanje porasta i/ili pada vrednosti je neophodno da se utvrdi polazni nivo povienih vrednosti troponina, naprimer u bolesnika sa hroninom bubrenom insuficijencijom, od povienih vrednosti u istog bolesnika koji su indikativni za infarkt miokarda.(49) Meutim ove

vrednosti nisu absolutno neophodne da se postavi dijagnoza akutnog infarkta miokarda.Ukoliko se pacijent javi vie od dvadeset etiri sata od poetka simptoma. Nivo troponina moe ostati povien 7 do 14 dana od poetka infarkta (47). Ako analiza troponina nije dostupna, najbolja alternativa je merenje CKMB (maseni). Kao i za troponin povien nivo CKMB se definie kao prekoraenje devedeset devetog percentila gornjeg referentnog limita koji je oznaen kao konaan nivo za dijagnozu akutnog infarkta miokarda
(51)

. Treba koristiti reference u odnosu na pol.

Merenje nivoa CKMB treba uraditi u vreme prve procene pacijenta i est do devet sati kasnije da bi se dokazao porast i ili pad preko devedeset devetog percentila gornjeg referentnog limita za dijagnozu akutnog infarkta miokarda. Ponekad je kod pacijenta potrebno uraditi dodatni uzorak izmeu dvanaestog i dvadeset etvrtog sata, ako pri ranijim merenjima nije bilo porasta nivoa CKMB, a kliniki postoji ozbiljna sumnja na akutni infarkt miokarda. Merenje ukupnog CK se ne preporuuje za dijagnostikovanje akutnog infarkta miokarda, zato to se on nalazi i u skeletnoj muskulaturi i ima nedostatak specifinosti za miokard.

1.10. Neinvazivne dijagnostike metode

U grupu neinvazivnih dijagnostikih metoda spadaju: EHO kardiografija nuklearno medicinske metode MRI
16

Od svih neinvazivnih dijagnostikih metoda ehokardiografija (EHO) predstavlja najee korienu i praktino neizostavnu metodu, kako u dijagnostici akutnog infarkta miokarda, tako i u dijagnostici eventualnih komplikacija akutnog infarkta miokarda, kao to su pojava aneurizme miokarda leve komore, pojava intraventrikularnog tromba, rupture interventrikularnog septuma ili slobodnog zida miokarda, pojava mitralne regurgitacije itd. EHO kardiografskim pregledom dobijamo dragocene podatke o kinetici zidova leve komore, istisnoj frakciji kao pokazatelju sistolne funkcije miokarda leve komore, endsistolnim i enddijastolnim volumenima leve komore, funkciji valvularnog aparata, pokazateljima dijastolne disfunkcije leve komore itd. Vie radionukleidnih imiding tehnika su na raspolaganju za evaluaciju pacijenata sa suspektnim akutnim infarktom miokarda. Meutim, ove tehnike se manje koriste od EHO kardiografije zato to su nezgrapne i manje senzitivne i specifine u mnogim klinikim okolnostima. Perfuziona scintigrafija miokarda sa Talijumom ili Tehnicijumom, ija je distribucija u proporciji sa protokom i koliinom vijabilnog miokarda, pokazae hladne zone u veine pacijenata tokom prvih nekoliko sati razvoja transmuralnog akutnog infarkta miokarda. Iako je perfuziona scintigrafija veoma senzitivna ona ne moe da razlui akutni infarkt od hroninog oiljka, a to nije specifino za dijagnozu akutnog infarkta miokarda.(52) Radionukleidna ventrikulografija moe da poslui i u proceni kinetike zidova miokarda leve komore, kao i proceni istisne frakcije miokarda leve komore, ali i ova tehnika je manje specifina od ehokardiografskog pregleda. Iako su prikazane mnoge mogunosti MRI u otkrivanju i praenju infarkta miokarda, do sada ta metodologija nije naila na entuzijazam kliniara. Verovatni razlozi za to su da je, u praksi, akutni infarkt miokarda evidentan na osnovu klinikih simptoma, EKG nalaza kao i biohumoralnog sindroma za nekrozu miokarda, a praenje akutnog infarkta miokarda, u veini sluajeva i sa zadovoljavajuim performansama obavlja ehokardiografija.(53) Ne treba prenebregnuti i ekonomski aspekt MRI pregleda.

1.11. Invazivne dijagnostike metode

Pod invazivnim dijagnostikim metodama podrazumevamo intra-arterijsko merenje krvnog pritiska i mikrokateterizaciju po Swan Ganz- u plunoj arteriji. Ove dijagnostike metode se sprovode, u koronarnoj jedinici, u pacijenata kod kojih je dolo do razvoja neke od komplikacija akutnog infarkta miokarda kao to su kardiogeni ok,
17

ruptura interventrikularnog septuma, teka kardijalna dekompenzacija, itd. a u cilju optimiziranja terapije, na osnovu dobijenih hemodinamskih parametara.

1.12 Komplikacije akutnog infarkta miokarda

Komplikacije akutnog infarkta miokarda moemo podeliti na rane, koje se javljaju u prve dve nedelje nakon infarkta i kasne, koje se javljaju nakon tog vremena. Konsolidacijom infarktne zone stvorenim oiljkom broj komplikacija akutnog infarkta se znatno smanjuje. U rane komplikacije spadaju: poremeaji sranog ritma i provoenja, dekompenzacija srca, epistenokardini perikarditis, poviena telesna temperatura, sistemske tromboembolizacije, pluna tromboembolija, ruptura srca, disfunkcija papilarnog miia, ruptura papilarnog miia, ruptura interventrikularnog septuma, neuroloke i psihike promene itd. U kasne komplikacije spadaju: postinfarktna angina pektoris, aneurizma srca, postinfarktni sindrom, reinfarkt miokarda, sindrom rame-aka, itd

1.13. Terapija akutnog infarkta miokarda

Terapiju akutnog infarkta miokarda moemo podeliti u nekoliko segmenata. A. Prvi segment predstavlja terapija za ublaavanje bola gde je ve due vreme vodei lek morfijum. Ukoliko na primenu morfijuma bolovi ne prou treba razmotriti intravensku primenu nitrata ili/i beta blokatora, ukoliko nisu kontraindikovani. B. Drugi segment predstavljaju terapijski modalteti koji se koriste u svrhu uspostavljanja koronarnog protoka i perfuzije infarktom zahvaenog miokarda. Reperfuzija moe biti farmakoloka ili mehanika.

Farmakoloka reperfuzija Vie od 150000 pacijenata je uestvovalo u studijama gde su se ispitivali fibrinolitici u odnosu na nefibrinolitiku terapiju ili je poreen jedan fibrinolitik u odnosu na drugi.(54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66) Prema tim rezultatima, ukoliko se fibrinolitik
18

primenio 6 sati od poetka tegoba spreeno je oko 30 smrtnih ishoda na 1000 pacijenata, a ukoliko se primenio od 7. do 12. sati od poetka tegoba spreeno je oko 20 smrtnih ishoda na 1000 pacijenata. Ako je fibrinolitik primenjen 12. sat od poetka tegoba nije se pokazalo da ima benefit.(54) Pokazalo se da je najvee smanjenje smrtnosti ukoliko se fibrinoliza primeni u prva dva sata od poetka tegoba. Fibrinolitika terapija terapija nosi svoje rizike od kojih je najvei intrakranijalna hemoragija i pokazalo se da su poodmakla ivotna dob, niska telesna masa, enski pol, prethodna cerebrovaskularna bolest i arterijska hipertenzija signignifikantni prediktori intrakranijalnog krvarenja.(67,68,69) U mnogim studijama se pokazalo da fibrinolitici meusobno nemaju znaajno razliit efekat, ali pacijentima kod kojih je prolo due vremena od poetka tegoba do javljanja lekaru i postavljanja dijagnoze akutnog infarkta miokarda bolje je ordinirati vie fibrin specifine agense.(61,64,70) Treba napomenuti da je u kombinaciji sa apirinom benefit od trobolitike terapije znatno vei. U jednoj studiji gde su ordinirani i trombolitik i aspirin spreeno oko 50 smrtnih ishoda na l000 pacijenata. Pojedini (fibrin specifini) trombolitici moraju se ordinirati u kombinaciji sa heparinom.

Mehanika reperfuzija Uloga perkutane koronarne intervencije (PCI) unutar prvih sati razvoja akutnog infarkta miokarda moe se podeliti na: primarnu PCI (pPCI) i spaavajuu PCI nakon neuspele farmakoloke reperfuzije. Primarna PCI se definie kao angioplastika i/ili stenting bez prethodno ordinirane trombolitike terapije. Ovakav vid reperfuzije je preferirajui terapijski pristup kada moe da se sprovede unutar 120 minuta od prvog kontakta pacijenta sa medicinskim osobljem. Ovakav pristup u tretmanu akutnog infarkta miokarda zahteva visoko specijalizovane kadrove i ustanove. Po nekim studijama, ak i transfer pacijenata u ustanovu koja je osposobljena za ovakve procedure, ukoliko se ostvari unutar 3 sata, ima prednost u odnosu na tretman fibrinoliticima.(71) S druge strane, neke studije navode da izmeu prehospitalne fibrinolize u odnosu na primarnu PCI nema znatnije razlike.(72) Primarna PCI je efikasnija u obezbeivanju bre i kompletne prohodnosti krvnoga suda u odnosu na fibrinolizu, sa njom se izbegavaju rizici krvarenja koji su prisutni kod primene fibrinoloize, javlja se manje reokluzija, bre i efikasnije se poboljava funkcija miokarda leve komore i kliniki ishod infarkta.(73,74,75,76,77,78,79)

19

Rutinska implantacija stenta kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda smanjuje potrebu za TVR (eng. target vessel revascularisation), ali nije udruena sa signifikantnim smanjenjem reinfarkta i smrtnih ishoda, kada se poredi sa primarnom angioplastikom. PCI je terapija izbora kod pacijenata koji su u kardiogenom oku. Prilikom izvoenja primarne perkutane koronarne intervencije reava se samo infarktna lezija, osim u sluaju kardiogenog oka, kada se reavaju sve kritine stenoze (preko 90%), ili angiografski krajnje nestabilne lezije (prisustvo tromba ili vidljiva disriupcija lezije) Spasavajua PCI se definie kao PCI koja se provodi kod pacijenata kod kojih je primenjena fibrinoliza, ali bez eljenog efekta, odnosno, krvni sud je ostao okludiran bez obzira na primenjeni fibrinolitik. PCI kod ovakvih pacijenata moe biti praena ozbiljnijim krvarenjem. C. Trei segment u tretmanu akutnog infarkta predstavljaju medikamenti koji se profilaktiki ordiniraju u akutnoj fazi.

Aspirin U ISIS 2 studiji dokazan je benefit od kombinovane terapije streptokinazom i aspirinom.(54) Aspirin treba ordinirati svim pacijentima sa akutnim infarktom miokarda to pre, osim u sluaju postojanja apsolutnih kontraindikacija za ordiniranje aspirina.

Antiaritmici Rutinska profilaktika primena antiaritmika u akutnoj fazi infarkta miokarda se ne preporuuje.

Beta blokatori Primena beta blokatora u akutnoj fazi infarkta miokarda bazirana je na mogunosti da smanje infarktnu zonu, da redukuju uestalost pojavljivanja malignih aritmija kao i anginoznog bola. Naroito su korisni u pacijenata sa tahikardijom i relativnom hipertenzijom. Prilikom primene beta blokatora treba obratiti panju na stanje kompenzovanosti pacijenta zbog postojanja negativnog inotropnog efekta.

Nitrati U GISSIS 3 studiji poreeno je rutinsko ordiniranje nitrata intravenski, nasuprot ordiniranju nitrata samo bolesnicima sa produenom ishemijom miokarda. Nije naena
20

signifikantno smanjenje mortaliteta u grupi gde se rutinski ordinirao.(80) Benefit se nije pokazao ni u ISIS 4 studiji, gde su se nitrati ordinirali u akutnoj fazi i zatim u narednih mesec dana.(81) Rutinska primena nitrata u akutnoj fazi infarkta miokarda se ne preporuuje.

Kalcijumski antagonisti Kalcijumski antagonisti nisu pokazali benefit u rutinskoj primeni u akutnoj fazi infarkta miokarda.(82)

ACE inhibitori U GISSI 3, ISIS 4 studiji pokazalo se da primena ACE inhibitora od prvog dana akutnog infarkta miokarda smanjuje mortalitet u periodu od 4 - 6 nedelja u malom, ali signifikantnom procentu.(80,83) U mnogim studijama se pokazalo da su ACE inhibitori sigurni, da se dobro toleriu, da smanjuju mortalitet u malom, ali signifikantnom procentu unutar 30 dana, sa najveom efikasnou unutar prvih 7 dana.(83) ACE inhibitore treba ordinirati unutar prvih 24 sata, ukoliko ne postoje kontraindikacije. D.etvrti segment u tretmanu akutnog infarkta miokarda predstavlja procena daljeg rizika, rehabilitacija i sekundarna prevencija. Procena rizika je neophodna kod bolesnika kod kojih je ordinirana fibrinolitika terapija, a kod kojih nije raena koronarografija u periodu od 3 do 24 sata od poetka tegoba. Rade se neinvazivna ispitivanja u cilju dokazivanja postojanja ishemije ili vijabilnosti miokarda radi procene o daljem nainu leenja. Kod bolesnika kod kojih je uraena primarna perkutana koronarna intervencija i naena su suenja i na drugim krvnim sudovima, na osnovu samog angiografskog nalaza donosi se odluka o daljem tretmanu ili se radi neki od testova na dokazivanje ishemije, pa se tek na osnovu toga donosi odluka o daljem tretmanu. Rehabilitacija bolesnika koji su preboleli akutni infarkt miokarda treba da pone to ranije i da se sprovodi narednih nedelja i meseci. Naroito je vana u bolesnika sa veim oteenjem miokarda leve komore. Sekundarna prevencija podrazumeva promenu odreenih loih ivotnih navika kao i primenu razliitih medikamenata kod bolesnika koji su preboleli akutni infarkt miokarda. Lyon Diet Heart studija pokazala je da mediteranski tip dijete redukuje stopu rekurentnih patolokih dogaaja u bolesnika koji su preboleli infarkt miokarda.(84)
21

Antiplatelt Trialists Collaboration metanaliza pokazala je 25% redukcije u pojavi reinfarkta i smrtnog ishoda u pacijenata koji su preboleli infarkt miokarda.(85) U ovoj studiji aspirin je doziran u rasponu od 75-325 mg na dan. Pacijenti koji ne toleriu aspirin mogu se tretirati klopidogrelom ili se alternativno ordinira antikoagulantna terapija.(86) Podaci mnogih studija sugeriu da se beta blokeri trebaju ordinirati svim pacijentima koji su preboleli infarkt miokarda, ako nemaju kontraindikacije za ovakvu terapiju.(87,88,89) Beta blokatori redukuju mortalitet i pojavu reinfarkta za 20 do 25% kod onih koji su preboleli infarkt miokarda.(87,88,89,90,91,92,93,94) ACE inhibitori smanjuju mortalitet nakon akutnog infarkta miokarda sa smanjenom funkcijom miokarda leve komore.(95,96,97,98) Podaci iz HOPE studije sugeriu korist od ordiniranja ACE inhibitora u kontinuitetu od najmanje 4-5 godina ak i u onih pacijenata kod kojih ne postoji disfunkcija miokarda leve komore.(99) Korist je jo i vea kod pacijenata koji boluju i od eerne bolesti.(100) U mnogim studijama pokazano je korisno dejstvo statina kod bolesnika koji su preboleli infarkt miokarda. Njihova primena bi trebalo da pone to ranije tokom hospitalizacije. U nedavnim meta analizama pokazalo se da bi ciljna vrednost u smanjivanju nivoa LDL trebala da bude <1.8 mmol/l. Rezultati HPS studije sugeriu da se statini trebaju ordinirati i pacijentima sa normalnim vrednostima lipida ukljuujui i starije pacijente.(101)

1.14 No-reflow fenomen

Kao to je ranije pomenuto, smatra se da je primarna perkutana koronarna intervencije najbolji i najefikasnija metoda za uspostavljanje reperfuzije u tretmanu akutnog ST eleviranog infarkta miokarda. Glavni cilj ovakvog vida reperfuzije je da se uspostavi protok kroz infarktnu arteriju i uspostavi mikrovaskularna reperfuzija to je pre mogue, a da bi se to pre ograiilo ireverzibilno oteenje miokarda (nekroza). No reflow fenomen je termin koji se koristi da opie neadekvatnu mikro perfuziju miokarda u podruju vakularizacije infarktne arterije bez angiografski evidentne mehanike opstrukcije epikardnog krvnoga suda. (102) Termin no-reflow fenomen je uveden od strane Majno-a i saradnika pre vie od trideset godina da opie proces u kojem je tkivna perfuzija pogorana nakon prolaznog
22

prekida cerebralnog protoka u zeeva.(103) Kasnije, Kloner i saradnici posmatraju perzistiranje no-reflow fenomena u pseem srcu 90 minuta nakon kompletne koronarne okluzije.(104) Oni su vrili detaljnu elektonsko mikroskopsku studiju loe reperfundovanih regiona i nali su dokaze o znaajnim ultrastrukturalnim promenama unutar koronarne mikrocirkulacije. Iz ovih ranih studija bilo je jasno da je mikrovaskulatura centralna u patofizijologiji no-reflow fenomena. Nekoliko godina nakon opisa no reflow fenomena u ivotinja, Schofer i saradnici prikazali su preliminarne podatke o pogoranju kapilarne reperfuzije u pacijenata kod kojih je intrakoronarno ordinirana tromboliza u sklopu akutnog infarkta miokarda anteriorne regije.(105) Kasnije su Bates i saradnici prikazali sluaj angografskog no-reflow-a nakon akutnog infarkta miokarda anteriorne regije tretiranog trombolitikom terapijom.(106) Koronarni no reflow fenomen u sklopu perkutane koronarne intervencije (PCI) prvo je opisan od strane Kitazume i saradnika,(107) a ubrzo zatim i od strane Wilsona i saradnika. Tipini angiografski nalaz bila je redukcija koronarnog parenhimnog protoka i sledstveno loe ispiranje (eng. Washout) kontrasta i prolazna, ali ozbiljna miokarda ishemija neposredno nakon balon dilatacije culprit lezije u odsustvu perzistentne mehanike obstrukcije. Poremeeni koronarni protok se nije popravljano ni nakon intrakoronarne primene nitroglicerina i trombolitika.(108) Praktino infarktna koroanrna aterija je otvorena, lezija je uspeno reena, dobijen je dobar protok kroz arteriju, ali je ostalo oteenje sranog miia.

Angiografska dijagnoza i procena no-reflow fenomena. Prepoznavanje no reflow fenomena tokom PCI je najee oigledano. U najdramatinijoj formi moe da se vidi stagnantni stub kontrasta sa neznatnim pomeranjem tamo amo unutar epikardijalnog krvnog suda u blizini mesta lezije nakon angioplastike ili implantacije stenta. Esencijalni element je smanjenje anterogradnog epikardijalnog protoka u odsustvu mehanikog uzroka. Meutim ni do danas, ne postoji jasan konsenzus koji se odnosi na njegovu definiciju. Nedavno je ukazano da redukovan anterogradni protoko (eng.slow flow) ili kompletno odsutan anterogradni protok (eng.no flow), predstavlja razliite stepene istog fenomena, koja oba vode ka ishemiji miokarda. (109) TIMI (trombolysis in myocardial infarction) klasifikacija, koja je razvijena da kategorizuje koronarni protok krvi nakon trombolitike terapije akutnog infarkta miokarda, se esto koristi kao pogodna kvalitativna mera epikardijalnog protoka krvi. (110)
23

TIMI 0 Nema perfuzije: nema anterogradnog protoka iza mesta okluzije TIMI I Probijanje bez perfuzije: kontrast prolazi iza mesta opstrukcije, ali ne opacifikuje krvni sud iza mesta obstrukcije za vreme angiografije. TIMI II Parcijalna perfuzije: kontrastno srednstvo prolazi iza mesta opstrukcije i opacifikuje krvni sud iza mesta obstrukcije. Brzina ulaska kontrastnog sredstva u krvni sud distalno od obstrukcije ili njegova brzina odlaenja iz distalnog dela krvnoga suda, ili oboje, je vidlivo sporija nego u drugoj koronarnoj arteriji ili u koronarnom koritu proksimalno od opstrukcije. TIMI III Kompletna perfuzija: protok kontrasta distalno od opstrukcije deava se brzo kao i protok kontrasta u krvni sud proksimalno od opstrukcije. Brzina odlaenje kontrasta iz involviranog krvnog suda je identina brzini odlaenja kontrasta iz neinvolviranog krvnog suda u istoj koronarnoj arteriji (ACS) ili u drugoj koronarnoj arteriji. Koristei ovu angiografsku klasifikaciju, no reflow fenomen bi se mogao definisati kao svaki manji protok od TIMI III protoka nakon inae uspene PCI. Da bi se standardizovala ocena epikardijalnog koronarnog protoka i poboljala reprducibilnost, TIMI klasifikacija je dodatno poboljana i nastalo je TIMI frame conunt merenje. Ovo merenje je korieno u angiografskim ispitivanjima, ali ima malu ulogu u brzoj proceni no reflow u kateterizacionoj laboratoriji. Mnogo korisnija mera kojom moe da se vri procena tokom PCI je miokardni blush flow posmatran nakon injeciranja kontrasta.
(112) (111)

Ovaj koncept se razvio dalje u semikvantitativnu TIMI myocardial perfusion grade klasifikaciju. Koristei ovu angiografsku metodu moe se proceniti tkivna perfuzija

prouavajui punjenje i pranjenje kontrasta iz samog miokarda. Ovo je odraavanje miokardne tkivne perfuzije i pokazalo se kao prediktor mortaliteta nakon farmakoloke ili mehanike reperfuzije u akutnom infarktu miokarda, nezavisno od epikardijalnog koronarnog protoka.(111,112,113) Kao i u sluaju TIMI klasifikacije epikardijalnog protoka, kliniki ishod je bolji u pacijenata sa normalnim myocardial perfusion grade. ak ta vie, pacijenti sa TIMI III epikardijalnim protokom, mogu se dalje stratifikovati prema klinikom ishodu bazirano na myocardial perfusion grade, sa manjom stopom mortaliteta u subgrupi sa normalnom miokardnom perfuzijom.(112) Za razliku od njega, TIMI perfuzija na nivou miokarda je angiografska metoda za utvrivanje perfuzije na nivou tkiva TIMI Myocardial Perfusion Grade (TMPG). (112) Procena miokardne perfuzije se najee vri tokom i nakon intervencije u akutnom infarktu miokarda radi utvrivanja postojanja no-reflow fenomena i potrebno je izabrati onu projekciju koja na najbolji nain prikazuje podruje infarktne arterije. Duina snimanja
24

nakon injekcije kontrasta mora da traje najmanje 3 srana ciklusa da bi se videlo njegovo parenhimno prebojavanje i ispiranje kontrasta iz miokarda. Potrebno je paziti da se sa miokardnim prebojavanjem kontrastom (koje ima izgled zamuenog stakla) ne zameni punjenje sranih vena. Odreivanje miokardnog prebojavanja se mora vriti u istoj fazi sranog ciklusa, najee u sistoli jer je prebojavanje tkiva manje vidljivo u dijastoli. Postoje etiri stepena TMPG. TMPG-0 je kada uopte nema prebojavanja tkiva,dakle arterija se moe ispuniti, ali kontrast ne dolazi do mikrocirkulacije u teritoriji date arterije i ne prebojava tkivo. Gibson i sar su pokazali da je ovakav protok udruen sa 6,2% hospitalnim mortalitetom kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda. TMPG-1 kontrast sporo ulazi u mikrocirkulaciju ali se u njoj dugo zadrava, tj ne ispira se u periodu od 30 sekundi, do sledee injekcije kontrasta. Ovaj stepen poremeaja protoka je udruen sa 5,2% intrahospitalnom smrtnou kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda. TMPG-2 kontrast boji sporije ugroenu teritoriju (ako se radi o infarktu) i ne ispira se u periodu od 3 srana ciklusa, ali se ipak nepotpuno ispere u periodu od 30 sekundi od davanja kontrasta (4,4% mortalitet u akutnom infarktu miokarda). TMPG-3 kontrast brzo ulazi u miokard, prebojava ga kao zamueno staklo, ukoliko je u pitanju akutni infarkt miokarda, ugroena zona se jednako prebojava kao i deo koji nije zahvaen infarktom, i brzo dolazi do ispiranja kontrasta, tj. intenzitet prebojavanja se brzo smanjuje tokom perioda od tri srana ciklusa (2,0% mortalitet u akutnom infarktu miokarda). Ova saznanja istiu znaaj tkivnog nivoa perfuzije u odreivanju klinikog ishoda. Znaajni aspekt u definisanju no reflow fenomena je iskljuivanje postojanja mehanikog uzroka za redukciju protoka. To obuhvata: postojanje signifikantne rezidualne stenoze, spazma epikardijalnog krvnog suda, opstruktivne disekcije ili postojanje tromba. Kompetitivni protok iz kolateralne cirkulacije moe takoe imitirati prisustvo no reflow fenomena. Ovakve abnormalnosti se najee mogu detektovati angiografijom u vie projekcija. Intravaskularni ultrazvuk ili optika koherentna tomografija mogu se koristiti da iskljui neki od pomenutih mehanikih uzroka smanjenog protoka, kada nakon angiografije u vie projekcija i dalje postoji sumnja na njihovo postojanje. Merenje gradijenta pritiska du krvnoga suda i angiografija distalnog dela krvnoga suda mogu se koristiti da razjasni uzrok poremeaja u protoku nakon angioplastike.(114) Odsustvo gradijenta pritiska izmeu gajding katetera i distalnog dela krvnoga suda kroz perfuzioni
25

kateter sugerie da postojanje opstrukcije epikardijalnog krvnoga suda nije uzrok poremeaju protoka. Iniciranje kontrasta kroz perfuzioni kateter moe pomoi da se iskljui distalna opstrukcija uzrokovana makroembolizacijom. U prisustvu no reflow fenomena odplavljivanje, ispiranje, kontrasta ostaje siromano. Karakteristike krvnoga protoka u pacijenata sa no reflow fenomenom analizirane su korienjem intrakoronarnog Doppler protok brzinomera.(115) Tipini nalaz obuhvata rani sistolni obrt protoka, redukciju sistolne brzine anterogradnog protoka i brzo smanjenje brzine dijastolnog protoka. Korienje koronarnog ianog vodia sa senzorom za pritisak omoguie dalju procenu koronarne mikrocirkulacije.(116) Iako ove invazivne metode zasigurno postavljaju dijagnozu no reflow fenomena, isti se, u rutinskoj klinikoj praksi, najee moe prepoznati iz klinikih i angiografskih pokazatelja koji vode u brzu primenu terapije. Dodatne analize i invazivne manipulacije zahtevaju vreme i u ovako urgentnoj situaciji ne mogu se preporuiti za rutinsku dijagnostiku no reflow fenomena.

Incidenca i predisponirajui faktori Nekoliko velikih retrospektivnih studija ispitivale su incidencu no reflow fenomena nakon PCI. Piana i saradnici objavili su proceduralne podatke i angiograme od 1919 pacijenata (jedan centar).(117) Ukupna incidenca no reflow fenomena (TIMI protok mani od III) je bila 2%. Ova studija utemeljila je da su pacijenti sa akutnim infarktom na venskom graftu najosetljiviji za razvoj no reflow fenomena. Drugi faktori koji su povezani sa no reflow fenomenom su rekanalizacija okludiranog krvnoga suda i angiografska verifikacija tromba. Koristei mnogo stroiju definiciju no reflow fenomena (TIMI protok manji ili jednak I), Abbo i saradnici su objavili njihova iskustva na 10676 koronarnih intervencija, gde je no reflow fenomen zabeleen u 0.6% pacijenata.(118) Faktori koji su povezani sa no reflow fenomenom su PCI u akutnom infarktu miokarda i kompleksna morfologija lezija (ulceracija lezije, kalcifikati, trombi na leziji, totalne okluzije). Ova grupa autora kasnije je istakla de je rizik od pojavljivanja no reflow fenomena (TIMI manji od III), kada je intervencija vrena na degenerativno promenjenom venskom graftu, vien u 42% sluajeva.(119) Slini podaci objavljeni su u seriji od 4264 pacijenata gde je no reflow fenomen (TIMI manji ili jednak I) naen u 3.2% pacijenata.(120) Multifaktorijalnom analizom PCI na venskom graftu, PCI u akutnom infarktu, nestabilna angina pektoris, kardiogeni ok i kompleksnost lezije (AHA tip B2 i C) su povezani sa veom verovatnoom od pojave no reflow fenomena. Verovatno se najvea incidenca no reflow fenomena deava u degenerativno izmenjenom i trombotinom venskom graftu.(121) Sdrigola i saradnici nali su nekoliko
26

klinikih i angiografskih faktora koji su nezavisni prediktori pojave no reflow fenomena (TIMI manji od III) u venskom graftu. To su prisustvo tromba ODDS RATIO (OR=6.9), akutni koronarni sindrom (OR=5.2) i ulcerisana lezija (OR=3.4). (121) Rizik od pojave no reflow fenomena bio je 1-10% ako nije prisutan nijedan faktor, ili je prisutan jedan, 2040% za prisutna dva faktora i 60-90% ako su prsutna tri ili vie faktora. Negativne univarijantne prediktore obuhvatali su venski graft star manje od tri godine, intervencija na ostijumu grafta ili instent restenotina lezija. Klinike i angiografske varijable koje mogu predvideti pojavu no reflow fenomena u stanju akutnog infarkta su inferiorna lokalizacija infarkta, velika infarktna arterija (vea ili jednaka 4 mm) i teke trombotske mase u infarktnoj arteriji.(122) U ovoj studiji no reflow fenomen (TIMI manji ili jednak II) desio se u 15% pacijenata tokom PCI u akutnom infarktu miokarda. Pre interventni angiografski nalaz koji nezavisno predvia no reflow fenomen su: abrubtno odseen ulazak u mesto okluzije, apozicioni trombi iznad mesta okluzije, perzistentno distalno zadravanje kontrasta i inkompletna opstrukcija trombom ija je dimenzija tri puta vea nego referentni lumen dijametar krvnoga suda. Odloena reperfuzija bila je prediktor no reflow fenomena u ovoj studiji. Meutim, druge studije nisu potvrdile ovo stanovite.(123) Studije u kojima je raena analiza pomou intravaskularnog ultrazvuka pre intervencije ukazuju da su velik krvni sud i aterom bogat lipidima (ultrazvuno) nezavisni prediktori no reflow fenomena tokom PCI u akutnom infarktu miokarda, sa najverovatnijim mehanizmom dejstva distalna embolizacija fragmentima aterosklerotskog plaka.(124) Interesantan kliniki faktor povezan sa no reflow fenomenom nakon PCI u akutnom anteriornom infarktu miokarda je odsustvo anginoznih tegoba pre infarkta.(123,125) Potencijalni mehanizam na koji prethodno prisutna angina pektoris titi od no reflow fenomena je nejasan, ali moe biti povezan sa isheminim miokardom ili mikrovaskularnom pripremljenou. Pojavljivanje no reflow fenomena varira i u zavisnosti od upotrebljene vrste interventne procedure. Mnogo je ei u pacijenata kod kojih je raena rotaciona aterektomija (7,7%), ekstrakciona aterektomija (4,5%) ili direkciona aterektomija (1,7%) u poreenju sa balon angioplastikom (0,3%).(118) Druge studije su nale incidencu no reflow fenomena izmeu 1,2% i 15,7% tokom rotacione aterektomije sa razliitim udelom zavisno od definisanja no reflow fenomena.(126,127,128,129,130) Tipino no reflow fenomen se via nakon tretmana aterektomom prilikom vaenja aterektoma. Mehanizam no reflow fenomena prilikom aterektomije, je veruje se povezan sa pojavom mikropartikularnog debrisa tokom ablacije plaka i aktivacije trombocita to rezultuje mikrovaskulanom
27

disfunkcijom. Smatra se da formiranje mikromehuria isto tako moe imati ulogu.(131) Pojava no reflow fenomena tokom rotacione aterektomije je ea prilikom due aktivacije aterektoma, intervencije na desnoj koronarnoj arteriji, u nestabilnoj angini pektoris ili nedavnom infarktu u podruju tretiranog krvnog suda, na dugakoj leziji i skoranjoj upotrebi beta blokera.(125,127) No reflow fenomen nakon rotacione aterektomije je reverzibilan u veini sluajeva za razliku od no reflow fenomena koji se javlja nakon ekstrakcione aterektomije.(118)

Klinike manifestacije i ishod Veina pacijenata sa angiografski verifikovanim no reflow fenomenom razvije kliniki evidentnu ishemiju. Tipian nalaz obuhvata bol u grudima i promene u ST segmentu (elevaciju ili denivelaciju). U ranim serijama, 78%-86% pacijenata pokazalo je jednu ili vie od ovih manifestacija dok su ostali bili kliniki nemi.(117,118) Sa povlaenjem no reflw fenomena moe se oekivati i povlaenje ishemijskih promena. Meutim, u sklopu PCI u akutnom infarktu miokarda moe se videti popravljanje epikardijalnog protoka iako poremeaj mikrovaskularne perfuzije moe perzistirati i prikazati se sa loim miokardnim ispiranjem kontrsta. U ovim okolnostima simptomi i EKG promene ne popravljanju se rapidno. Manje este propratne pojave no reflow fenomena su smetnje provoenja i hipotenzija. Nedostatak simptoma u nekih pacijenata pripisuje se prisustvu kolateralnog protoka ili nepostojanju vijabilnog miokarda u distalnom delu od mesta okluzije.(118) Suprotno, najdramatinije prezentacije no reflow fenomena su povezane sa koliinom miokarda koju vaskularizuje krvni sud zahvaen no reflow fenomenom, prisustvo i ozbiljnost koronarne bolesti na drugim krvnim sudovima, ili stepenom ventrikularne disfunkcije. Kratkoroni i dugoroni kliniki ishod u pacijenata sa no reflow fenomenom nakon PCI je ozbiljan. Rizik od intrahospitalnog mortaliteta raste za vie od deset puta u poreenju sa pacijentima kod kojih nije dolo do ove komplikacije.(116) I ostale studije su nale visoku incidencu smrtnih ishoda povezanih sa no reflow fenomenom.(117,120) U ovim studijama no reflow fenomen bio je povezan sa stopom mortaliteta od 7.4% i 15%. Incidenca Q i non Q infarkta miokarda je 5 do 10 puta vea u pacijenata sa no reflow fenomenom.(117,118,120) Naeno je da je no reflow snaan nezavisni prediktor smrtnog ishoda ili infarkta miokarda nakon PCI sa OR odnosom od 3,6.(120) Morishima i saradnici nali su da je ruptura miokarda mnogo ea kod angioplastike u akutnom infarktu miokarda koja je komplikovana no reflow fenomenom i da je ozbiljniji poremeaj koronarnog protoka povezan sa loijom prognozom.(132)
28

U produetku svog inicijalnog ispitivanja pratili su 120 pacijenata sa akutnim infarktom miokarda tretiranih samo balon angioplastikom u proseku skoro 6 godina. No reflow fenomen (TIMI manji ili jednak II) desio se u 25% pacijenata u grupi ispitanika i smrtni ishod je bio blizu etiri puta ei u ovoj grupi. Multifaktorijalna analiza pokazala je da je no reflow fenomen uzrokovan angioplastikom nezavisni prediktor srane smrti i drugih kardijalnih dogaaja kao to su maligne ne fatalne aritmije i poputanje srca tokom perioda praenja. No reflow fenomen je povezan sa nepovoljnim uticajem na remodeling leve komore. U skladu sa ovim nalazima, velike multicentrine studije sa angioplastikom i stentingom u akutnom infarktu miokarda, takoe su pokazale loiji ishod kada normalni koronarni protok nije mogao biti uspostavljen.(133,134) Interesantno je opaanje iz PAMI (Primary Angioplasty in Myocardial Infarction) studije da je manja uestalost TIMI III protoka u pacijenata kojima je implantiran stent u poreenju sa balon angioplastikom.(133) Ovaj efekat je pripisan distalnoj embolizaciji trombima koji prolabiraju kroz stratove (ice) stenta. Meutim, u CADILLAC (Controled Abciximab and Device Investigation to Lower Late Angioplasty Complication) studiji stenting i balon angioplastika su bili povezani sa identinim odnosom postproceduralnog TIMI III protoka.(135)

Patofiziologija koronarnog no reflow fenomena Iako etiologija no reflow fenomena nije u potpunosti jasna, pretpostavljeno je nekoliko faktora kao uzrok, bazirano na eksperimentalnim studijama i klinikom posmatranju. Onu su sumarno predstavljeni na emi :

Vazoaktivni medijatori Slobodni radikali Leukociti Endotelna disfunkcija Obstrukcija mikrocirkulacije

KORONARNI NO REFLOW

Neurogeni refleksi Spazam koronarne mikrocirkulacije

Mikroembolizacija plakom, tromocitima i trombom

29

Verovatno neki ili svi od ovih mehanizama mogu biti uesnici u patofiziologiji no reflow fenomena koji se via tokom PCI. tavie, jedan etioloki faktor moe biti predominantan, zavisno od specifinih situacija, kao to je PCI u akutnom infarktu miokarda, visoko brzinska rotaciona aterektomija ili PCI na venskom graftu. U studiji Klonera i saradnika, opaena je mehanika obstrukcija mikrocirkulacije.(104) Edem kapilarnog endotela i protruzija endotelnih elija kompromituje lumen mikrocirkulacije unutar regiona u kojem se nalazi no reflow fenomen. Spoljanja kompresija mikrocirkulacije se takoe moe desiti zbog ekstracelularnog i intracelularnog edema u susednim oteenim kardiomiocitima.(136) Dodatni uzrok mehanike kompresije je ishemijska kontraktura miokarda. Ovi faktori mogu biti naroito relevantni u koronarnom no reflow fenomenu koji se via u uslovima reperfuzije u akutnom infarktu miokarda. Pretpostavlja se da je za mikrocirkulatornu disfunkciju u akutnom infarktu miokarda odgovorna mikroembolizacija i reperfuziona povreda. Ruptura aterosklerotskog plaka i sledstvena fibrinoliza dovodi do pomeranja trombocitnog agregata rezultirajui u pogoranju protoka u mikrocirkulaciji. Trombocitni i fibrinski mikrotrobi naeni su u animalnim modelima miokardne ishemije kao i patohistolokim preparatima kod pacijenata koji su preminuli od ishemijske bolesti srca.(137,128) Fizika obstrukcija mikrocirkulacije moe se desiti kao rezultat okluzije lumena trombocitima, fibrinskim trombima i komponentama aterosklerotskog plaka, to je dokazano kod ljudi.(139) Klinike studije ukazuju da ovi elementi mogu embolizirati mikrocirkulaciju iz uzvodne lokacije nakon disrupcije plaka tokom angioplastike.(140,141,142) Jatrogena povreda koronarne vaskulature i inflamacija mogu dalje iriti mikroembolizaciju tokom primarne PCI. Balon dilatacija i stentovanje dovodi do pojave fisura na endotelu i erozija aterosklerotskog plaka, tako da stvaraju predispozicije za formiranje mikroembolusa. (143) Ovi mikroembolusi se sastoje od lipida, trombocita , fibrina, makrofagnih elija, holesterolskih kristala i drugih elemanata arterijskog zida, koji pogoravaju

mikrovaskularnu perfuziju, direktno okludirajui kapilare ili indirektno oslobaajui supstance koje dalje potenciraju vazokonstrikciju, inflamaciju i povredu vaskulature. Aktivirani trombociti mogu osloboditi masu potentnih vazoaktivnih faktora kao to su endotelin1, serotonin, tromboksan i urotensin II koji mogu uticati na balans tonusa mikrovaskulature u pravcu konstrikcije u okolnostima gde je vazodilatatorna endotelna funkcija ve oteena.(144) Reperfuziona povreda nakon mehanike ili farmakoloke reperfuzije u akutnom infarktu miokarda takodje moe da dovede do mikrovaskularne disfunkcije. Faktori koji
30

mogu imati ulogu u reperfuzionoj povredi obuhvataju miocitnu nekrozu, spazam mikrovaskulature, edem tkiva, endotelnu disfunkciju, povredu slobodnim kiseonikim radikalima, opstrukciju kapilara agregatima neutrofila i poveanje permeabilnosti krvnih sudova. (145) Verovatno je da su ovi faktori znaajni u etiologiji no reflow fenomena koji se deava tokom PCI na ta ukazuje koristan odgovor na primenu intrakoronarne vazodilatatorne terapije. Aktivirani tkivni faktori mogu biti osloboeni iz disruptriranog plaka u distalnu koronarnu cirkulaciju dovodei do mikrovaskularne tromboze i no reflow fenomena.(146) Mikrovaskularni spazam i redukcija protoka mogu biti potpomognuti alfa adrenerginom koronarnom vazokonstrikcijom tokom balon angioplastike i koronarnog stentinga.(147) Smatra se da ishemija i rastezanje krvnoga suda balonom dovodi do neuralnog refleksa koji vodi u alfa receptorima uzrokovanu vazokonstrikciju. U eksperimentalnim modelima reperfuzije nakon miokardne ishemije neutrofili mogu doprinetni no reflow fenomenu zaepljavanjem mikrocirkulacije(148,149) i generisanjem slobodnih radikala.(150) Pokazano je da su neutrofili veliki izvor oksidanata u reperfundovanom miokardu in vivo nakon produene ishemije.(139,151) Ovi reaktivni elementi dovode do celularnog oteenja i endotelne vazodilatatorne disfunkcije redukovanjem bioaktivnosti azot monoksida. Dokazi za produkciju slobodnih radikala naeni su kod ljudi nakon angioplastike.(152) Pod stimulacijom inflamatornim medijatorima i citokinima, neutrofili migriraju iz intravaskularnog prostora u ishemijski miokard i poinju meusobno dejstvo sa endotelnim adhezionim molekulima, verovatno dovodei do perzistiranja ili pogoravanja no reflow fenomena. Eksperimentalne studije su pokazale redukciju u veliini infarkta do 50% ako se deluje na neutrofile tokom miokarde reperfuzije.(151) Vezivajui se na receptore koji se nalaze na endotelu, glatkim miiima i inflamatornim elijama, ukljuujui i neutrofile abciximab dovodi do smanjene adhezije neutrofila na glatkomiinu muskulaturu krvnoga suda.(153) Na kraju individualna osetljivost mikrocirklulacije na reperfuziona oteenja determinisana tradicionalnim riziko faktorimam(154,155) ili genetski faktori(156) mogu uticati na njegovo pojavljivanje.

31

Tretman no reflow fenomena

Generalne mere Treba voditi rauna da gajding kateter ne lei preduboko u koronarnoj arteriji to moe limitirati koronarni protok. U sluaju da je dijametar krvnog suda mali, treba koristiti gajding kateter sa bonim rupicama-side holes. Kao to je ranije razmatrano mehaniki uzroci obstrukcije intra koronarnim alatima moraju biti iskljueni. Epikardijalni koronarni spazam treba tretirati sa intrakoronarnim bolusom NTG-a i ponavljati ga ako je neophodno. Treba obezbedio prohodnost vazdunih puteva i dobru oksigenaciju. Hipotenziju agresivno tretirati infuzionim rastvorima i po potrebi inotropima i vazopresorima, da bi se odrao adekvatan koronarni perfuzioni pritisak. Hemodinamski znaajna bradikardija treba da se tretira intravenskim atropinom ili privremenim pacemakerom. Titrirana analgezija i sedacija treba da obezbedi da pacijent nema bolove u grudima i da ne bude agitiran. Adekvatna antikoagulantna terapija treba da se obezbedi tokom procedure praenjem ACT-a.

Specifine mere Mada se nekoliko terapeutskih sredstava preporuuje u tretmanu no reflow fenomena, nijedan od njih nije univerzalno efikasan. Postojei dokazi koji podravaju farmakoloku terapiju potekli su uglavnom iz manjih ne randomiziranih studija. Verapamil, Adenosin i Natrijum Nitroprusid mogu se razmatrati kao prva linija lekova u tretmanu no reflow-a. Sa njima postoje najvie iskustava. Lekovi se mogu ordinirati u koronarnu arteriju, proksimalno kroz gajding kateter ili distalno kroz reperfuzioni kateter ili kroz centralni lumen koronarnog balon katetera, nakon vaenja koronarnog gajda (ako je koristi over the wire balon kateter). Distalno ordiniranje leka, iza koronarne lezije, se preporuuje kada je anterogradni protok ozbiljno ugroen (TIMI protok manji od II) ili kada se koristi side holes gajding kateter. Vazodilatatorni lekovi koji se koriste u tretmanu no reflow fenomena: Verapamil: 100-150 mikrograma u bolusu do totalne doze od 1000-1250

mikrograma ili 500 mikrograma u infuziji trajanja od jednog minuta distalno u koronarnu arteriju do totalne doze od 1000 mikrograma. Adenosin: 18-24 mikrograma u brzom bolusu ponavljati 5-10 puta sa 2-3 brza bolusa nakon svakog bolusa Adenosina.

32

Natrijum Nitroprusid: 50-200 mikrograma u bolusu do totalne doze od 1400 mikrograma. Nikoradil: 1-2 miligrama tokom 30-60 sekundi. Diltiazem: 0.5-2.5 miligrama tokom 1 minuta do totalne doze od 8.5 miligrama Papaverin: 10-15 miligrama u bolusu Adrenalin: za upotrebu kod no reflow fenomena sa hipotenzijom 50-200 mikrograma u bolusu zavisno od krvnog pritiska. Nikardipin: 200 mikrograma u bolusu

Blokatori kalcijumovih kanala Kalcijum antagonisti su meu prvim lekovima korieni u tretmanu no reflow fenomena.(157) Oni deluju blokirajui L tip voltanih kalcijum zavisnih kanala na glatko miinoj muskulaturi krvnoga suda i na taj nain indukuju vazodilataciju. Najvie iskustava postoji sa Verapamilom.(117,118,119,158) Studije na angiografski

normalnim koronarnim arterijama pokazale su da intrakoronarni Verapamil produkuje stepen poveanja koronarnog protoka, a maksimalni efekat dostie pri ordiniranju 1000 mikrograma(159) Piana i saradnici dokazali su popravak u TIMI flow grade i koronarnom protoku u 89% pacijenata sa no reflow fenomenom tretiranih intrakoronarno Verapamilom - srednja doza 224 plus-minus 142 mikrograma (maksimalna doza 600 mikrograma u 100 mikrogramskim bolusima ordinirano proksimalno ili distalno).(117) Nije uoena sistemska hipotenzija, a bradikardija koja je zahtevala privremeni pejsing viena je u samo 2,7% pacijenata. Abbo i saradnici zabeleili su poboljanje no reflow-a u 67% pacijenata tretiranih intrakoronarno Verapamilom.(118) Kaplan i saradnici uporeivali su

intrakoronarno ordinirani Nitroglicerin (200 mikrograma) u odnosu na Verapamil (opseg doza 250-1250 mikrograma po pacijentu u bolusima od 100-250 mikrograma) u tretmanu no reflow fenomena tokom PCI na degenerativno izmenjenim venskim graftovima.(119) Nitroglicerin nije imao efekta u otklanjanju no reflow fenomena, dok je Verapamil doveo do poboljanja TIMI protoka, bar za jedan stepen u svim sluajevima, sa normalizacijom protoka u 88% sluajeva. U ovoj studiji ishod pacijenata koji su odreagovali na verapamil bio je bolji u odnosu na pacijente koji nisu odreagovali. Efekat intrakoronarnog Verapamila (500 mikrograma infuzijom u infarktnu

koronarnu arteriju tokom jednog minuta) na mikrocirkulaciju procenjivano miokardnom kontrastnom ehokardiografijom u okolnostima angioplastike tokom akutnog infarkta miokarda ispitivano je u randomizovanoj studiji.(160) U poreenju sa kontrolnom grupom Verapamil je redukovao no reflow zone procenjeno ehokardiografski i popravio je TIMI
33

frame counts. I drugi su nali da Verapamil ima efekta u otklanjanju no reflow fenomena tokom angioplastike u akutnom infarktu miokarda.(158) Poboljanje TIMI flow grade naeno je u 87% pacijenata nakon srednje doze od 910 plus minus 190 mikro grama Verapamila ordiniranog kroz reperfuzioni kateter u trajanju od 2 minuta u distalno koronarno korito. Tranzitorne promene u AV kondukciji naeno je u 43% pacijenata nakon ordiniranog Verapamila sa no reflow fenomenom. Trinaest posto pacijenata zahtevalo je intravensku primenu Atropina zbog AV bloka visokog stepena. Za razliku od ove studije, Resnic i autori nali su da intrakoronarna primena Verapamila nije efektivnija nego intrakoronarna primena Nitroglicerina u poboljavanju TIMI frame count nakon no reflow fenomena.(120) Subselektivna intrakoronarna primena Diltiazema u porastu od 0.5 do 2.5 miligrama (srednja vrednost 3.5 miligrama, ukupni opseg vrednosti doze 0.5-8.5 miligrama), takoe moe uzrokovati brz popravak no reflow fenomena.(161) Nikardipin, vazoselektivni dihidrpopiridin, moe izazvati izraeniju i duu vazodilataciju nego Verapamil i Diltiazem, bez znaajnih efekata na sprovodni sistem srca.(162) Ovi nalazi impliciraju da on moe biti koristan u tretmanu no reflow fenomena.

Adenosin Adenosin je endogeni purinski nukleotid koji predominantno dilatira male koronarne krvne sudove preko Adenosinskih A2 receptora dovodei do aktivacije vaskularnih adenosin trifosfata (ATP) senzitivnih kalcijumskih kanala i oslobaanjem azot monoksida. Tako da ima endotel zavisni i nezavisni vazodilatatorni efekat. Drugi korisni efekti Adenosina su inhibicija oteenja indukovana neutrofilima, redukcija u produkciji tumor nekroza faktora i umanjenje elijskog optereenja kalcijumom.(163) On takoe antagonizuje trombocite i neutrofile, redukuje preoptereenje kalcijumom, slobodnim radikalima i kao to je pomenuto indukuje vazodilataciju.(105,164) Studije na ljudima ukazuju da intrakoronarna primena Adenosina u dozi od 12 mikrograma u desnu koronarnu arteriju i 16 mikrograna u levu koronarnu arteriju indukuje hiperemini odgovor isto kao i papaverin u srednjoj dozi od 10 plus minus 2 miligrama.(165) Ove doze se koriste i prilikom FFR analize funkcionale signifikantnosti lezija u elektivnim PCI. Duina hipereminog efekta je oko 40 sekundi, kao posledica kratkog poluvremena ivota Adenosina. Dve studije su ispitivale efekat adenosina u tretmanu no reflow fenomena, obe na venskim graftovima.(166,167) Fischell i saradnici objavili su da energino ordiniranje vie doza Adenosina (18-24 mikrograma u bolusu najmanje deset puta) u gajding kateter sa dva do tri propira bolusom fizilokog rastvora, nakon svakog bolusa Adenosina je uspeno u
34

popravljanju 10 od 11 no reflow epizoda (srednji TIMI protok pre 1 plus minus 0.3, posle ordiniranja 2.9 plus minus 0.3, skraenje time frame- srednje 3.8 plus minus 1.7 min), tokom PCI na venskom graftu.(166,168) Adenosin i fizioloki rastvor su davani putem luer lok priceva od 3 ml, koji omoguavaju vei pritisak davanja i brzinu bolusa nego vei pricevi. Uporedivi rezultati su objavljeni i od strane drugih autora koji su koristili slinu dozu (24 mikrograma po bolusu) i metod ordiniranja sa najboljim uspehom sa viskom totalnim dozama Adenosina (vie ili jednako pet bolusa Adenosina).(167) U ovim studijama ordiniranje Adenosina nije bilo povezano sa znaajnim promenama sistemske hemodinamike ili sranog ritma. Adenosin je u tretmanu no reflow fenomena bio testiran i kada je ordiniran intrakoronarni i sistemski. U studiji u kojoj je uestvovalo 59 bolesnika sa STEMI kod kojih je raena pPCI pokazalo se da je vrlo visoka doza Adenosina (60mg) bila povezana, u odnosu na placebo, sa popravljanjem elektrokardiografskih pokazatelja no reflow fenomena.(169) Meutim, ST segment regresija za vie od 70% u koronarnoj jedinici bila je jednaka u grupi koja je dobijala adenosin u odnosu na grupu koja je dobijala placebo. To ukazuje da adenosin samo ubrzava ST segment rezoluciju, ali nije u mogunosti da ubrza finalnu ST rezoluciju. Intravenska primena adenosina bila je testirana u dve velike randomizirane studije (AMSTAD I i II).(170,171) Obe studije su pokazale bolju ST segment rezoluciju sa troasovnom infuzijom Adenosina, ali inhospitalno i estomeseno kliniko praenje bilo je identino u odnosu na placebo grupu.

Nitrovazodilatatori Endotelni azot monoksid je znaajan inilac u odravanju koronarnog protoka i mikrovaskularnog tonusa. Azot monoksid indukuje vazodilataciju relaksiranjem glatke muskulature krvnoga suda uglavnom preko sistema zavisnog od ciklinog guanozin monofosfata (cGMP). Osim vazodilatatornog efekta azot monoksid ima i druge efekte: antiiflamatorni i antitrombocitni efekat, koji mogu biti od koristi u tretmanu no reflow fenomena. Nitroglicerin je dilatator epikardnih koronarnih krvnih sudova, pre nego

mikrovaskulature i zahteva biokonverziju u azot monoksid za svoj vazodilatatorni efekat.(172) Nekoliko klinikih studija ukazuje da on nema efekta u popravljanju no reflow fenomena i to se pripisuje njegovoj primarnoj aktivnosti na velike koronarne krvne sudove.(117,119.158)

35

 Natrijum nitroprusid Za razliku od Nitroglicerina Natrijum nitroprusid je direktni donor azot monoksida i ne zahteva intrecelularnu metaboliku obradu, a dilatira i velike krvne sudove i mikrovaskulaturu i ima antitrombocitno dejstvo.(139,172) Efekat intrakoronarnog Natrijum nitroprusida u tretmanu no reflow fenomena ispitivano je od strane Hillegass-a i saradnika.(172) Oni su prikazali 20 sluajeva no reflow fenomena od kojih su se 60% desili tokom intervencije na nativnim krvnim sudovima, a 40% tokom intervencije na venskim graftovima. Pacijenti su dobili srednju dozu od 435 plus minus 419 mikrograma (50-200 mikrograma po injekciji, totalni opseg doze 50-1400 mikrograma) kroz gajding kateter ili direktno u distalnu cirkulaciju. Angiografski determinisano poboljanje brzine koronarnog protoka naeno je kod 75% pacijenata. Statistiki signifikantno poboljanje TIMI protoka je takoe naeno. Nije bilo znaajnih hemodinamskih nuzefekata. Jedna studija sugerie mnogo veu rezoluciju no reflow fenomena sa Natrijum Nitroprusidom u poreenju sa Nitroglicerinom i Verapamilom.(120) Natrijum nitroprusid je bio testiran u tretmanu no reflow fenomena u malim registrima i pokazalo se poboljanje finalnog TIMI protoka nakon intrakoronarnog ordiniranja u pokuaju popravka no reflow fenomena tokom pPCI,(173,174) ali se ne mogu izvui zakljuci o drugim pokazateljima no reflow fenomena i klinikom praenju. U radu Pasceri et al. kod bolesnika sa akutnim infarktom miokarda i no reflow fenomenom pokazalo se da je intrakoronarna upotreba nitroprusida bezbedan i efektan tretman tokom primarne ili spaavajue PCI. Nitroprusid signifikantno popravlja koronarni i TIMI protok kod gotovo svih pacijenata, bez signifikantnih nuzefekata osim tranzitornog pada krvnog pritiska koji se brzo popravlja ( 5-10min) nakon poslednje doze.(175) Intrakoronarna primena nitroprusida moe prouzrokovati koronarnu hiperemiju sa poveanjem protoka ekvivalentnu onoj koja je naena prilikom intrakoronarne primene adenozina. Hiperemini odgovor na primenu nitroprusida je brz i etiri puta due traje nego prilikom primene adenozina.(176)

Papaverin Papaverin je derivat opijata sa direktnim relaksacionim dejstvom na glatku muskulaturu. Njegov precizni mehanizam dejstva je nepoznat, ali se ini da je ukljuen u inhibiciju fosfodiesteraze. Studije na ljudima ukazuju da je intrakoronarno dat papaverin potentan vazodilatator mikrovaskulature sa minimalnim dejstvom na epikardijalne koronarne krve sudove. Njegovo dejstvo je kratkotrajno 2-3 minuta.(177) Maksimalna koronarna vazodilatacija se dobija nakon 12 miligrama u levu koronarnu arteriju i 8
36

miligrama u desnu koronarnu arteriju. Papaverin je uspeno korien za tretiranje no reflow fenomena (TIMI manji od III) tokom angioplastike u sklopu akutnog infarkta miokarda.(177) Za razliku od nitroglicerina koji nema znaajan efekat na koronarni protok, intrakoronarni Papaverin (10 miligrama tokom 10 sekundi dat kroz gajding kateter) dovodi do poboljanja stepena TIMI protoka u 78% sluajeva i angiografskog frame counts u ovoj maloj studiji. Papaverin moe da indukuje produenje QT intervela, ali su ventrikularne aritmije retka pojava.(178) Zakljueno je da je on siguran lek sa minimalnim efektima na sistemsku hemodinamiku u ovim dozama.(177,179) Kada se mea sa jonskim kontrastom moe se videti opalescencija zbog precipitacije, tako da treba koristiti nejonske kontraste sa Papaverinom.

Adrenalin Adrenalin je endogeni kateholamin sa koronarnim vazoaktivnim dejstvom koje je posledica vezivanja za alfa i beta adrenoreceptore u koronarnoj vaskulaturi. Stimulacija vaskularnih alfa adrenoreceptora indukuje vazokonstrikciju, dok stimulacija beta 2 adrenoreceptora izaziva vazodilataciju. Poveanje metabolizma miokarda kao posledica aktivacije beta 1 receptora moe indirektno da rezultuje vazodilatacijom. Intrakoronarni Adrenalin (50-200 mikrograma po dozi) korien je u tretmanu refraternog no reflow fenomena tokom PCI, definisanog kao TIMI protok jednak ili manji od II nakon upotrebe pojedinano ili u kombinaciji lekova kao to su Nitroglicerin, Verapamil, Urokinasa ili Abciximab.(180) U ovoj retrospektivnoj studiji od 29 no reflow fenomena, 76% se desilo tokom akutnog koronarnog sindroma i 48% je bilo hipotenzivno pre ordiniranja adrenalina. Srednja ukupna doza Adrenalina bila je 139 plus minus 189 mikrograma sa poboljanjem TIMI protoka sa srednjih 1.0 plus minus 1.0 na 2.66 plus minus 0.55. Oekivano, bilo je promena u sistemskoj hemodinamici sa tolerantnim skokom srane frekfence i oporavkom sistemskog krvnog pritiska. Sa aspekta potencijalnih nuzefekata, kao to je proaritmija, sugerisano je da se intrakoronarni Adrenalin ne koristi kao rutinski lek prvog izbora, ve samo za tretman no reflow fenomena u hipotenzivnih pacijenata.(181)

Nikorandil Nikoradili je hibridni lek koji se sastoji od ATP senzitivnog kalijum zavisnog otvaraa kanala i nikotinamid nitrata. On je znai vazodilatator koji aktivira ATP senzitivne kalijumove kanale na glatkomiinim elijama krvnoga suda, a delom deluje i kao nitrat. Pokazalo se da smanjuje veliinu infarkta i incidencu aritmija nakon skidanja ligature sa koronarne arterije u eksperimantalnom modelu, verovatno suprimirajui
37

generisanje slobodnih radikala i modulacije neutrofilne aktivnosti.(139) ATP senzitivni kalijumovi kanali naeni su na koronarnoj cirkulaciji u ljudi i imaju ulogu u regulaciji koronarnog protoka krvi.(182) Aktivacija ovih kanala u tkivu miokarda Nikoradilom moe da utie na protektivne mehanizme u uslovima ishemije koji mogu da zatite od no reflow fenomena.(123) Intrakoronarno ordiniranje bolusa (u desnu koronarnu arteriju 1.0 miligram, a u levu 1.5 miligram) rezultuje snanom mikrovaskularnom dilatacijom slinoj efektu dobijenom ordiniranjem 10 odnosno 12 miligrama Papaverina, ali sa minimalnim efektima na sistemski krvni pritisak.(183) Korienjem miokardne kontrastne ehokardiografije, pokazano je da Nikoradil redukuje no reflow fenomen u pacijenata kod kojih se radi angioplastika u akutnom anteriornom infarktu miokarda, direktnim intrakoronarnim (2 miligrama tokom 30-60 sekundi u levu koronarnu arteriju)(184) ili intravenskim ordiniranjem.(185) Intravenska primena nikoradila u infuziji 24 sata nakon PPCI rezultirala je u boljem angiografskom, funkcionalnom i klinikom praenju u odnosu na placebo u dve randomizirane studije.(185,186) Druga studija u kojoj je uestvovalo 276 pacijenata koji su bili randomozirani u dve grupe (grupa sa nikoradilom i placebo grupa) pokazala je identinu veliinu infarkta i istisnu frakciju izmeu grupa.(187)

Glikoprotein IIb IIIa antagonisti Osnovni mehanizam dejstva ove klase lekova je inhibicija uobiajenog puta agregacije trombocita blokiranjem povrinskih glikoproteinskih (GP) IIb IIIa receptora na trombocitima, redukujui formiranje tromba i trombocitnih mikroembolusa. Ovi agensi takoe popravljaju mikrovaskularnu endotelnu funkciju, miokardnu perfuziju i imaju antiinflamatorni efekat.(188,189,190,191) Mnoge klinike studije pokazale su poboljanje periproceduralnog ishoda sa dodatnom blokadom GP IIb IIIa receptora u PCI.(192) Meutim ovi agensi ini se ne poboljavaju ishod nakon PCI na venskom graftu, verovatno zbog znaaja mikrovaskularne obstrukcije ateroembolusima u ovakvim okolnostima.(193) Ima prikaza sluajeva, gde je intravenski korien abciximab za ovakvu indikaciju, u kojima je dolo do kompletnog oporavka oteenog protoka nakon ordiniranja inicijalnog bolusa.(194) Podaci ukazuju da visoka lokalna doza postignuta intrakoronarnim bolusom nastavljena intravenskom infuzijom moe biti efikasnija u smanjivanju nepovoljnih dogaaja od standardnog intravenskog ordiniranja u akutnom infarktu miokarda i nestabilnoj angini pektoris.(195) Meutim u ovoj studiji incidenca no reflow fenomena nije bila razliita izmeu strategija ordiniranja. Vreme ordiniranja leka ini se da je vano. Zabeleena je bolja mikrovaskularna perfuzija kod ranog davanja (pre kateterizacione

38

laboratorije) GP IIb IIIa blokatora u sluajevima PCI u sklopu akutnog infarkta miokarda.(196)

Ostali agensi Intrakoronarna trobolitika terapija koriena je u tretmanu no reflow fenomena, ali sa malom stopom uspeha i rezolucijom no reflow fenomena u samo 10% sluajeva. Inhibitori leukocita i komplement sistema kao dodatak reperfuziji u akutnom infarktu miokarda analizirane su u randomiziranim studijama,(197,198) meutim trenutno nema dovoljno dokaza za preporuku ovakvog terapijskog pristupa. Negativni efekat produe ishemije na miokard mogu biti limitirani lekovima koji moduliraju potrebu miokarda za kiseonikom. Povoljan efekat carvedilola, fosinoprila ili valsartana na koronarni no reflow i veliinu infarkta pokazan je u animalnom modelu ligiranje koronarne arterije i sledstvene reperfuzije nakon skidanja ligature.(199) Meutim ne postoje podaci o delovanju ovakve terapije na ljude. Protekcija miokardnih elija tokom ishemije pokuana je i sa lekovima koji su u mogunosti da blokiraju Na/H pumpe, to prevenira poveanje nivoa kalcijuma u eliji i njeno bubrenje.(200) Meutim multicentrine studije nisu uspele da pokau benefit od primene cariporida i eniporida kod ljudi.(201,202)

Intraaortna balon kontrapulzacija Do sada ni jedna studija nije analizirala samostalnu primenu intraaortne balon pumpe u tretmanu no nerflow fenomena. Intraaortna balon kontrapulsacija se preporuuje kao dodatak farmakolokom tretmanu no reflow fenomena nakon PCI, prvenstveno kao cirkulatorna podrka. Kao to je reeno, no reflow fenomen i sledstvena ishemija imaju tetan uticaj na funkciju miokarda leve komore. Optimalna primena balon pumpe e rezultirati u redukciji afterloada. ta vie intraaortna balon pumpa moe dovesti do porasta distalnog koronarnog protoka i miokardne perfuzije nakon uspenog tretmana opstrukcije epikardijalne koronarne arterije.(203) Ovakvi efekti na koronarnu cirkulaciju mogu biti korisni. Meutim preventivno plasiranje intraaortne balon pumpe ne mogu prevenirati pojavu no reflow fenomena u visokorizinim situacijama. Ima podataka koji ukazuju da je ovakav tretman povezan sa manjim rizikom od non Q infarkta miokarda u sluaju no reflow fenomena.(204) Sama primena intraaortne balon pumpe povezana je i sa potencijalnim komplikacijama u smislu krvarenje iz punkcionog mesta.

39

Prevencija no reflow fenomena

Sa aspekta ozbiljnih sekvela koje se deavaju kada se dogodi no reflow fenomen i razliite efikasnosti trenutno dostupne terapije, posebna panja treba da se fokusira na preventivne mere.

Direktan stenting Na nativnim koronarnim arterijama u pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom direktan stenting ne redukuje uestalost pojavljivanja no reflow fenomena.(205) Za razliku od toga direktan stenting moe igrati posebnu ulogu kod PCI venskog grafta. U ovakvim okolnostima (venski graft) koliina emboliskog debrisa je manja kada se uradi direktan stenting u poreenju sa predilatacijom i stentingom, verovatno zato to direktan stentig dovodi do zarobljavanja tronog plaka izmeu stenta i zida krvnoga suda.(141)

Farmakoloka strategija Neki od prethodno razmatranih lekova mora se ordinirati odmah, pre PCI u cilju prevencije no reflow fenomena. Vasodilatator Prevention of No-Reflow (VAPOR) je mala radndomizovana studija u kojoj se davao verapamil (200 mikrograma) pre PCI na venskom graftu (n=22).(206) No reflow fenomen se dogodio na 33% graftova u placebo grupi, tok se u grupi pacijenata koji su dobili Verapamil pre intervencije noreflow se nije dogodio (p=0.10). Bilo je signifikantno poboljanje u korigovanom TIMI frame counts i trend poboljanja miokardnog perfuzionog grade u Verapamilom tretiranoj grupi. U jo jednoj maloj randomizovanoj studiji u kojoj je uestvovalo 40 pacijenata kod kojih je STEMI bila prva manifestacija koronarne bolesti intrakoronarno ordinirani Verapamil se poredio sa placebom. Naena je bolja mikrovaskularna funkcija, kod bolesnika koji su dobijali Verapamil, analizirano pomou miokardne kontrastne ehokardiografije.(207) Ima oprenih podataka to se tie korisnosti Adenozina u preveniranju no reflow fenomena. U nerandomiziranoj studiji gde je raena PCI na venskom graftu, Adenosin dat pre prve insuflacije balona (1 bolus, 24 mikrograma, srednja doza, 1.7 plus minus 0.9 bolusa), nije prevenirala pojavu no reflow fenomena u poreenju sa pacijentima koji ga nisu dobili.(167) Meutim, randomizirana studija u kojoj je ordiniran Adenosin (4 miligrama, kroz OTW balon kateter tokom prve isuflacije balona)
40

tokom PCI u akutnom infarktu miokarda, pokazala je da on moe da prevenira no reflow fenomen i rezultira boljim ishodom u poreenju sa pacijentima koji su dobili fizoloki rastvor kao placebo.(163) Slini akutni rezultati dobijeni su u retrospektivnoj studiji gde je koriena manja intra koronarna doza Adenosina (24-48 mikrograma pre i posle insuflacije balona) tokom PCI u akutnom infarktu miokarda.(208) U velikoj studiji gde je koriena manja doza Adenosina (120 mikrograma) nakon aspiracije tromba nije se pokazala bolja ST segment rezolucija u poreenju sa placebo.(209) Razliiti rezultati ovih sudija gde je korien Adenosin mogu biti posledica razliitih okolnosti, doze i naina ordiniranja leka. Dve velike studije su analizirale primenu pexelizumab-a (humanog monoklonalnog antigena koji se vezuje za C5 komponentu komplementa) i FX06 (peptida koji je derivat humanog fibrina. U APEX-AMI studiji pexelizumab nije popravio mortalitet nakon trideset dana i uestalost TIMI III protoka je bila identina kontrolnoj grupi.(210) U F.I.R.E. studiji FX6 nije uspeo da redukuje veliinu infarkta u poreenju sa placebom, ali je popravio nekrotinu zonu i mikrovaskularnu opstruciju analizirano pomou magnetne rezonance.(211) U randomizovanoj studiji u kojoj je uestvovalo 98 pacijenata sa STEMI kod kojih je intrakoronarno ordiniran natrijum nitroprusid iza mesta okluzije pre balon dilatacije angiografski parametri, korigovani timi frame count i miokardni bla skor, kao i ST segment rezolucija bili su identini kao i u kontrolnoj grupi.(212) Jedna doza intravenskog nikoradila pre primarne perkutane koronarne intervencije pokazala se da poboljava angiografske pokazatelje no reflow fenomena i kliniki ishod.(213) U J-Winde studiji ordiniran je ANP koji aktivira RISK put. Naeno je da redukuje veliinu infarkta (utvreno putem nivoa CPK), poboljava istisnu frakciju (mereno ventrikulografijom) i redukuje reperfuziono oteenje (smanjuje pojavu malignih poremeaja ritma, redukuje ST segment elevaciju i smanjuje bol u grudima ), ali je nivo finalnog TIMI III protoka ostao identian izmeu ispitanika i kontrolne grupe.(187) Otvaranje mitohondrijalnih pora vodi u njihovo oticanje i elijsku smrt.(151) Ciklosporin A moe prevenirati njihovo otvaranje i pokazalo se maloj studiji da njegova primena smanjuje veliinu infarkta kada se ordinira u momentu reperfuzije tokom primarne perkutane koronarne intervencije, meutim finalni TIMI protok je bio identian izmeu ispitanika i kontrolne grupe.(214) Pacijenti koji se podvrgavaju rotacionoj aterektomiji predstavljaju jo jednu visokorizinu podgrupu za razvoj no reflow fenomena. Preporuuje se korienje koktela lekova koji sadri Verapamil, Nitroglicerin i Heparin, koji se ordiniraju pod pritiskom u fiziolokom rastvoru kroz uvodnik rotablator sistema u cilju da redukuju vazospazam i no reflow fenomen. U Coctails Attenution of Rotational Ablation Flow Effects (CARFE)
41

pilot studiji, prolazni no reflow fenomen je vien u samo jednog od 27 pacijenata (3.7%) to je povoljno u odnosu na incidencu no reflow fenomena opisanu u ranijim izvetajima.(215) Postoje dokazi koji ukazuju da primena Nikoradila umesto Verapamila u koktelu moe biti efikasnija u smanjivanju no reflow fenomena.(216) Intrakoronarni bolus Adenosina pre i posle svake aterektomije (24-48 mikrograma) pokazalo se da redukuje pojavu no reflow fenomena.(217) Sa aspekta mogunosti da viskokobrzinska rotaciona aterektomija moe da aktivira trombocite, dodatna primena GP IIb IIIa blokatora moe smanjiti rizik od no reflow-a i miokardne hipoperfuzije.(131,218,219) Ostale preporuke za preveniranje no reflov fenomena tokom aterektomije su: korienje rotablatotra iji je odnos sa dijametrom arterije maksimalno vei ili jednak 0.70 i manja brzina (1400001500000 rpm).(128,219,220) Rizik distalne embolizacije moe biti smanjen primenom GPIIb/IIIa blokatora koji dovode do smanjenja veliine tromba. Meu GP IIb/IIIa blokatorima abciximab se pokazao da popravlja miokardnu perfuziju kada se njegovo ordiniranje zapone u kateterizacionoj laboratoriji pre balon dilatacije i kada se nastavi u infuziji narednih 12 sati. Njegov benefit se pokazao u smanjenju ST elevacije za vie od 50% 60 minuta nakon PPCI.(221) Intrakoronarna primena abciximab-a se pokazala kao efikasnija u odnosu na sistemsku primenu, verovatno zato to se antitela koja ga sainjavaju bolje i u veoj koncentraciji vezuju za tromb kada se ordinira lokalno u koronarni krvni sud.(222) I intrakoronarna primena eptifibatida se pokazalo da popravlja mikrovaskularnu cirkulaciju zbog vee okupacije IIb/IIIa receptora na trombocitima koji formiraju intrakoronarni okluzivni tromb.(223) Pojedine studije su pokazale povezanost izmeu akutne hiperglikemije i no reflow fenomena, nezavisno od ranije regulisanosti glikemije, sugeriui direktan tetan efekat akutne hiperglikemije na reperfuziono oteenje.(224) DIGAMI studija pokazala je da je periproceduralno smanjenje nivoa glukoze u krvi povezano sa smanjenjem veliine infarkta miokarda.(225) Ima dokaza da i primena statina moe da smanji reperfuziono oteenje. Pokazano je hronina primena statina u pacijenta sa ili bez hiperholesterolemije je povezana sa manjom prevalencom no reflow fenomana i boljim oporavkom. (225)

Intrakoronarna trombektomija Otklanjanje tromba iz koronarne arterije putem katetera da bi se smanjila distalna embolizacija i no reflow ima logike, meutim dananji rezultati su varijabilni. AngioJet reolitiki trombektomni sistem radi na principu Bernulijevog efekta. Formira se lokalizovano podruje niskog pritiska uz vrh katetera, koji omoguava mrvljenje i
42

uvlaenje tromba u kateter. U randomiziranoj Vein Graft AngiJet Study (VeGAS 2) studiji, pacijenti koji su na nativnom krvnom sudu ili venskom graftu imali leziju sa prisustvom tromba podvrgnuti su intrakoronarnoj Urokinazi ili AngioJet tretmanu. Nakon toga je raena angioplastika i stentiranje.(226) Nije bilo signifikantne razlike u distalnoj embolizaciji i no reflow fenomenu izmeu dve grupe. AngioJet je korien i prilikom PCI u akutnom infarktu miokarda i objavljena je incidenca tranzitornog ili kontinuiranog no reflow fenomena od 18.6%, to je slino kontroli.(227) Drugo sredstvo za trombektomiju je X-Sizer kateter sistem koji radi na principu spiralnog rotacionog sekaa koji je povezan na vakumski sistem i na taj nain vri fragmentaciju i uklanjanje tromba. U randomiziranoj studiji pacijenti sa akutnim koronarnim sindromom kod kojih je raena PCI sa aterektomijom imali su manji korigovani TIMI frame count i bolju ranu ST segment rezoluciju nego konvencionalno tretirani pacijenti. Meutim nije bilo razlike u koronarnoj protok rezervi i miokardnom blash stepenu.(228) Pozitivni rezultati sa ovim sredstvima objavljeni su i u drugoj studiji, gde nije bilo sluajeva sa kontinuiranim no reflow fenomenom u visokorizinoj populaciji.(229) U okolnostima akutnog STEMI aspiracija okluzivnog tromba prilikom pPCI se pokazala od benefita verovatno smanjenje distalne embolizacije.(230) Distalna embolizacija moe da kompromituje mikrocirkulaciju vrei mehaniku opstrukciju delovima tromba ili aterosklerotskog plaka. Moe da nastane spontano ili jatrogeno (prilikom balon dilatacije ili samim ubrizgavanjem kontrasta koje moe da dovede do pomeranja tromba).(231)

Embolijska protekcija Najvei doprinos u prevenciji no reflow fenomena bio je razvoj sredstava za embolijsku protekciju. Dostupno je nekoliko sistema. Svi oni slue za hvatanje i izvlaenje emboliskog debrisa tokom intrakoronarne manipulacije.(232) Najranija klinika iskustva su sa PercuSurge GuardWire sistemom za protekciju distalne embolizacije. Ovo sredstvo se sastoji od 0.014 innog ianog vodia na ijem kraju se nalazi upakovan okluzivni balon. Kada se sa koronarnim gajdom proe mesto lezije balon se naduva i okludira krvni sud distalno od lezije. Angioplastika i stenting se uradi preko koronarnog gajda, dok se stub krvi unutar krvnoga suda (zbog distalne okluzije balonom) koji sadri embolijske debrise aspirira aspiracionim kateterom pre izduvavanja distalnog balona i uspostavljanja protoka krvi. Koristei ovaj sistem Webb i saradnici uspeli su da izvuku predominantno acelularne ateromatozne mikropartikule iz venskog grafta u 21-nog od 23 pacijenta.(141) Efikasnost PercuSurge sistema pokazana je u multicentrinoj Saphenous
43

vein graft Angioplasty Free of Emboli Randomized (SAFER) studiji u koju je bilo ukljueno 801 pacijent.(233) U poreenju sa konvencionalnom PCI, bilo je 42% relativna redukcija u MACE (major adverce cardiac events) u trideset dana (P=0.004) kao posledica manje no reflow efekta (3% vs. 9%; P=0.02) i infarkta miokarda (8.6% vs. 14.7%; P=0.008) u grupi pacijenata koji su tretirani sa PercuSurge sistemom. Embolijski protektivni sistemi bazirani na filteru sastoje se od koronarnog gajda sa samo ireim, poroznim filterom na svom vrhu, kao i uvodnim i vadeim itom. Za razliku od balon okludirajuih sistema, sistemi bazirani na filteru dozvoljavaju odravanje anterogradnog protoka krvi i miokardnu perfuziju tokom PCI. Lezija se moe vizualizovati sa kontrastom i procedura se zavrava mnogo lagodnije zbog nedostatka miokardne ishemije koja je prisutna u balon okludirajuih sistema. Koristei AngioGuard Emboli Capture Guidewire, kod koga je veliina otvora oice filtera 100 mikrona, hvatanje embolijskog debrisa je dokumentovano u svim sluajevima PCI na venskom graftu i nativnoj koronarnoj arteriji (n=26), a no reflow fenomen se nije desio ni u jednoj procedure.(142) FilterWire EX takoe ima distalni poliuretanski filter sa veliinom otvora oice od 80 do 100 mikrona, montiran na koronarni gajd. FilterWire EX Randomized Evaluation (FIRE) studija poredila je ovaj sistem sa PercuSurge GuardWire sistemom u 651 pacijenta kojima je raena PCI na venskom graftu.(234) Stopa inhospitalnih i tridesetodnevnih dogaaja bila je identina i naeno je da FilterWire EX sistem nije inferioran u odnosu na PercuSurge GuardWire sistem. Oba sistema mogu se koristiti uspeno u 95% sluajeva. Osim kod PCI na venskom graftu FilterWire EX sistem se moe uspeno koristiti i pri PCI u akutnom infarktu miokarda. U poreenju sa kontrolnom grupom kod koje je raena PCI bez distalne protekcije, FilterWire grupa imala je manji korigovani TIMI frame count, poboljan miokardni bla i ST segmentnom rezolucijom bolju miokardnu perfuziju.(235) Prilikom upotrebe ovakvih sistema treba biti vrlo paljiv da bi se postignula maksimalna efikasnost.(236) Drugi pristup koji se ispituju koriste proksimalnu embolijsku zatitu, koja ima teorijsku prednost protekcije, pre nego to se lezija proe. Embolijska zatita postala je standardna procedura prilikom PCI na venskom graftu da bi prevenirala no reflow fenomen i njegove komplikacije. Kada se poboljaju postojei sistemi i razviju nove tehnologije indikacija za upotrebu embolijskih protekcionih sistema e se verovano proiriti. Nezgodna strana primene embolijskih protektivnih sredstava je u tome to sam prolazak divajsa kroz mesto okluzije u okolnostima akutnog STEMI moe dovesti do pomeranja tromba distalno i samim time do pojave fragmentacije tromba i razvoja no reflow fenomena.

44

2.

CILJ RADA
Da se izvri evaluacija intrakoronarne primene natrijum-nitroprusida na kliniki

ishod nakon primarne perkutane koronarne intervencije.

3.

NULTA HIPOTEZA

Neselektivna intrakoronarna primena Na-nitroprusida nakon primarne Perkutane Coronarne Intervencije (pPCI) ne utie povoljno na kliniki ishod leenja.

45

4.

METODOLOGIJA RADA

Istraivanje je bilo prospektivno, otvoreno randomizirano. Na osnovu vaeih kriterijuma i preporuka ACA/AHA i ESC postavila se dijagnoza akutnog infarkta miokarda sa ST elevacijom i indikacija za primarnu perkutanu koronarnu intervenciju. Nakon postavljanja dijagnoze akutnog infarkta miokarda sa ST elevacijom i postavljanja indikacije za primarnu perkutanu koronarnu intervenciju, bolesnici su bili informisan o moguem ueu u klinikom istraivanju i potpisali su pismeni pristanak. Primarna koronarna intervencija izvrena je na standardan nain prema preporukama, implantacijom stentova bez leka, gde god je to mogue u odnosu na koronarografski nalaz. Medikamentna priprema, pre primarne koronarne intervencije, uradila se: udarnom dozom Clopidogrela, Aspirinom i nefrakcionisanim Heparinom prema preporukama. A. nitroprusid. Ukoliko se dijagnostikom koronarografijom potvrdilo postojanje okluzije ili subokluzije sa TIMI flow I, a kovertom za randomizaciju dobije odgovor DA, paralelno sa pripremom uobiajenog materijala za izvoenje PCI izvrila se i priprema rastvora Natrijum-nitroprusida. Priprema rastvora natrijum-nitroprusida: Jedna boica natrijum-nitroprusida (50mg) rastvorila se u 500 ml 5% glukoze. U pric je uzeto 20 ml rastvora. Rastvor u boci i pric sa rastvorom natrijum-nitroprusida bili su zatieni od svetla aluminijumskom folijom. Primena rastvora natrijum-nitroprusida: Po izvrenoj rekanalizaciji okludirane infarktne koronarne arterije balonom (dijametra 1,5 ili 2,0 mm), nakon intrakoronarno injeciranog Heparina (10000 j.) i U grupi A, ispitanici, nakon pPCI, intrakoronarno primenjen je natrijum-

postavljenog stenta na infarktnu leziju, rastvor Natrijum-nitroprusida primenio se u

46

vidu sporog intrakoronarnog bolusa, 4ml (sporo za 35 minuta) kroz guiding kateter postavljen u levoj ili desnoj koronarnoj arteriji. U toku injeciranja posebna panja obratila se na sranu frekvencu i sistemski krvni pritisak: ukoliko se srana frekvenca ubrzala, vie od 90/min. aplikacija se usporila ili saekalo se 12 min. da se puls vrati na poetnu vrednost, a potom je aplikacija nastavljena ukoliko je sistemski krvni pritisak pao na manje od 90/60 mmHg aplikacija se usporila ili se saekalo 12 min. da se krvni pritisak vrati na poetnu vrednost, a potom se nastavila aplikacija leka. Vraanje pulsa i pritiska na poetne vrednosti se odigralo brzo, za 1 2 min. U sluaju angiografski nezadovoljavajueg blush flow-a BOLUSI SU SE PONAVLJALI SA PAUZAMA od nekoliko minuta do optimalnog rezultata

zadovoljavajui blush flow (TIMIMPG). Nakon PCI u jedinici kardioloke intenzivne nege nastavila se spora infuzija, napravljena od preostalog, rastvora natrijum-nitroprusida (50 mg u 500 ml 5% Glucosae) B. U grupi B, kontrolna grupa, intrakoronarno, primenila se ista koliina 5%

glukoze po gore pomenutoj emi, ili 0,9% NaCl ukoliko je pacijent dijabetiar, ali bez natrijum-nitroprusida placebo efekat. Nakon dijagnostike koronarografije ukoliko se potvrdilo postojanje okluzije ili subokluzije sa TIMI flow I, a kovertom za randomizaciju se dobio odgovor NE, sa pripremom uobiajenog materijala za izvoenje PCI nije se pripremao rastvor Natrijum-nitroprusida. Kod svih pacijenata iz obe grupe bila je ukljuena pre intervencije dvojna antiagregaciona terapija: Aspirin a 100 mg 1x1 + (po mogustvu Clopidogrel a 75 mg 1x1, a ako ne Ticlopidin a 250 mg 1x1) ; statini; ACE inhibitor; beta bloker ukoliko nema kontraindikacija. Za obe grupe pacijenata koristio se jedinstven obrazac upitnik. Upitnik se popunjavao: pri prijemu pacijenata u kardioloku jedinicu intenzivne nege neposredno po izvrenoj pPCI pred otpust iz bolnice i na kontrolnim pregledima (1, 3 i 6 meseci). Na taj nain se utvrdila razlika klinikog stanja pacijenata tokom kontrolnih i ehokardiografskih pregleda u zavisnosti od apliciranog li ne apliciranog natrijum47

nitroprusida tokom primarne PCI, tj. Izvrila se evaluacija razlike u leenju i kvalitetu ivota pacijenata.

Upitnikom su se pratile sledee varijable : 1. 2. pol i ivotna dob pacijenata kliniko stanje pacijenata:

na prijemu u koronarnu jedinicu i kontrolnim pregledima tokom estomesenog praenja (NYHA i CANADA klasifikacija) 3. uraene interventne metode:

infarktni koronarni sud; segment okluzije (proksimalni, medijalni distalni); broj implantiranih stentova na infarktnu leziju; bifurkacione infarktne lezije; procenat- stenoze tj. kompromitovanosti bonog suda nakon implantacije stenta i njegov dijametar; te eventualna primena Kissing tehnike; dijametar i duina stenta; komplikacije tokom pPCI; finalni rezultat PCI (optimalan, suboptimalan, neuspean) 4. 5. Jung varijabla (sistolni krvni pritisak/ivotno doba * frekvenca srca) Kvalitet protoka kroz infarktnu arteriju nakon primarne koronarne

intervencije i primene natrijum-nitroprusida e se proceniti pomou TIMI i TMPG (Timi Myocardial Perfusion Grade) klasifikacije 6. Rezolucija ST segmenta se odreivala merenjem elevacije ST segmenta u

odvodu gde je ona maksimalna pre pPCI i nakon 30, 60, 90 i 120 min. od pPCI. 7. CK-MB (kreatin fosfokinaza izoenzim MB) se odreivala pre pPCI, 30

min. nakon pPCI i na 6 sati tokom 72 sata od pPCI. 8. kontrolama. 9. LDH (Laktat dehidrogenaza) se odreivala pre pPCI i na 6 sati tokom 72 h CRP (C reaktivni protein) se odreivao 48 sata nakon pPCI i na

od intervencije. 10. Lipidni status pri prijemu i tokom kontrolnih praenja 11. Ehokardiografski parametri sistolne i dijastolne funkcije leve komore su se odreivali transtorakalnim ehokardiografskim pregledom u drugoj nedelji i 6 meseci nakon pPCI. A. parametri sistolne funkcije miokarda leve komore: frakcija skraenja unutranjih dimenzija leve komore ejekciona frakcija enddijastolni volumen indeks endsistolni volumen indeks
48

 MADd wall motion score index (16 segmenata) B. parametri dijastolne funkcije miokarda leve komore: transmitralni flow tkivni doppler izovolumetrijsko vreme relaksacije ET deceleracije 12. Klinikim praenjem bolesnika tokom hospitalizacije, nakon 30, 90 i 180 dana od pPCI se utvrivalo postojanje znaajnih neeljenih dogaaja. Za vane neeljene dogaaje smatrali su se: ukupni smrtni ishod smrtni ishod koji se najverovatnije moe povezati sa koronarnim dogaajem (smrt usled reinfarkta, srane slabosti i iznenadna smrt ije okolnosti navode na ponovni koronarni dogaaj) reinfarkt miokarda na koronarnom sudu koji je tretiran primarnom perkutanom intervencijom (ija e se dijagnoza postaviti na osnovu preporuka) pojava manifestne srane slabosti (znaci i simptomi srane slabosti koji su zahtevali parenteralnu primenu diuretika) pojavu restenoze koja izaziva tihu, ili kliniki manifestnu ishemiju miokarda. Kod bolesnika kod kojih stres-testovi ukau na postojanje ishemije, uradila se rekoronarografija. Kod bolesnika koji bi u periodu praenja naveli postojanje tipinih anginoznih bolova uradila bi se ponovna koronarografija bez prethodne primene stres testova. Za restenozu se proglaavalo suenje lumena infarktne koronarne arterije na mestu postavljenog stenta i 5 mm proksimalno i distalno od njega, vee od 50% od referentnog lumena arterije. Primarni krajnji smisao klinikog ispitivanja jeste smanjenje zbira neeljenih kardiolokih dogaaja (koronarna smrt, reinfarkt miokarda, simptomatska srana slabost i ciljna revaskularizacija raene lezije (TLR) redosled ukazuje na hijerarhiju vanosti dogaaja, gde se jedan bolesnik moe raunati samo jednom u ukupnom zbiru neeljenih dogaaja) intrakoronarnom primenom natrijum-nitroprusida nakon pPCI.

49

UPITNIK za praenje PPCI u STEMI

PREZIME I IME __________________________ ( pacijenta ) KRATICA STATUS IDNUM DAT-PR JMBG IKVBEIS POI POL DOB VIS TE P-TE KLINIKI K ZAOKRUI IFRU ILI UPII BROJ sa Na PRUSID - 1; BEZ Na PRUSID - 2: redni broj u raunaru datum prijema dd/mm/yy Lini broj pacijenta Lini broj pacijenta u Institutu inicijali Prezime / Oevo ime / Ime pol M - 1; - 2:

BOKS U K.J. _______

ifra=

/ n= n= /

ivotna dob - godina ivota visina u cm. telesna masa u Kg gubitak / dobitak TT Kg u odnosu na intervenciju

n= TV= TT= n= cm Kg

ZAOKRUITI ODGOVARAJUE POLJE klinika podela KILLIP KI - uredan nalaz KII-III ton+ ili kasno insp. pukot KIII- edem plua KIV- ok kardiogeni DA - 1 DA - 2 DA - 3 DA - 4 1; 2; 3; 4; 1; 2; 3; 4; n= mmHg mmHg n= ifra=

NYHA CANADA HR. TAS TAD JUNG IM1

NYHA klasifikacija (zaokruiti) Kanadska klinika klasifikacija (zaokruiti) SRANA FREKVENCA / min. krvni pritisak sistolni upii mmHg

krvni pritisak dijastolni upii mmHg JUNG VARIJABLA = TAS / HR x ivotno doba Koji SADANJI IM (ifra sa donjeg spiska) ifra infarkta :

P - 2; I - 3; PI - 4; PI-L - 5; PI-R - 6; A-S - 7; AS-AP - 8 ; L - 9; SIR-A - 10; C - 11;

50

ANGIOKARDIOGRAFSKI ART ifra koronarnih arterija ZA PROCEDURU ACS RIA D1 RCX OM1 OM2 ARTSEG DOM 1 2 3 4 5 6 RIM ACD RIA+RCX RIA+OM1 RIA+OM2 RIA+ACD 7 8 9 10 11 12 if= D1+ACD RCX+ACD OM1+ACD OM2+ACD RIA+RCX+A CD RIM+OM1 if= 13 14 15 16 17 18

ifra koronarne art + segment occ (23RIA dist) (proksimalni 1; medijalni 2; distalni 3)

dominacija zaokrui: ACD - 1 ; RCX - 2 ; PODELJENA - 3 ;

BRST BRSTA RT UKDUZ S KOM-B BSUDMM KISS

UKUPAN

BROJ

IMPLANTIRANIH

STENTOVA (1 n ) na koje ARTERIJE su stavljeni stentovi (videti ifre arterija) UKupnaDUinaStenta kod overlap (ne dva stenta ve lezije) kompromitovanost bonog suda stentom procenat suenja dijametar bonog suda u milimetrima KISSING: PTCA+PTCA 1; ST+PTCA 2; ST+ST 3; IFRE DVE ARTERIJE RIA i D1) (npr: 23

n=

if=

n=

n=

n=

mm

if=

KISSART

if=

STENT1 S-KOR1 S-DUZ1 FF1 S-AT1

tip prvog stenta

ime= if= mm= n= n=

51

na kojoj koronarci je prvi stent - ifra koronarke duina prvog stenta fren prvog stenta koliko atmosfera u prvom stent balonu (max br. at.)

Atm SISH1 SKOM1 STENT2 S-KOR2 S-DUZ2 FF2 S-AT2 SISH2 SKOM2 STENT3 S-KOR S-DUZ3 FF3 S-AT3 SISH3 SKOM3 STENT4 S-KOR4 S-DUZ4 FF4 S-AT4 SISH4 SKOM4 ishod: optimalan- 3; subopt.- 2 ; neuspena- 1 ; komplikacije tokom PCI - videti ifru tip drugog stenta ime= if= mm= n= n= if= if= ime= if= mm= n= n= if= if= ime= if= mm= n= n= if= if= Atm Atm Atm if= if=

na kojoj koronarci je drugi stent ifra koronarke duina drugog stenta fren drugog stenta koliko atm. u drugom stent balonu (max br. at.) ishod: optimalan- 3; subopt.- 2 ; neuspena- 1 ; komplikacije tokom PCI - videti ifru tip prvog stenta

na kojoj koronarci je prvi stent - ifra koronarke duina prvog stenta fren prvog stenta koliko atmosfera u prvom stent balonu (max br. at.) ishod: optimalan- 3; subopt.- 2 ; neuspena- 1 ; komplikacije tokom PCI - videti ifru tip drugog stenta

na kojoj koronarci je drugi stent ifra koronarke duina drugog stenta fren drugog stenta koliko atm. u drugom stent balonu (max br. at.) ishod: optimalan- 3; subopt.- 2 ; neuspena- 1 ; komplikacije tokom PCI - videti ifru

TIMI1

TIMI

flow

pre

PCI

(0-3)

PRVI SUD TIMI flow posle PCI (0-3)

pre =

TIMI2 TIMI3 TIMI4

PRVI SUD TIMI flow pre PCI (0-3) TIMI flow posle PCI (0-3) DRUGI SUD DRUGI SUD

posle = pre = posle =

TIMI-

TIMI myocardial perfusion grade (0 4) n=

52

MPG

POSLE PCI

ENZIMI i LABORATORIJA MB- 0 Vrednost CPKMB pre PCI n= n= n= n= n= n= n= n= n= n= n= n= n= n=

MB-30m 30 minuta Vrednost CPKMB nakon PCI MB- 6 MB- 12 MB- 18 MB- 24 MB- 30 MB- 36 MB- 42 MB- 48 MB- 54 MB- 60 MB- 66 MB- 72 6 sati Vrednost CPKMB nakon PCI 12 sati Vrednost CPKMB nakon PCI 18 sati Vrednost CPKMB nakon PCI 24 sata Vrednost CPKMB nakon PCI 30 sati Vrednost CPKMB nakon PCI 36 sati Vrednost CPKMB nakon PCI 42 sata Vrednost CPKMB nakon PCI 48 sati Vrednost CPKMB nakon PCI 54 sati Vrednost CPKMB nakon PCI 60 sati Vrednost CPKMB nakon PCI 66 sati Vrednost CPKMB nakon PCI 72 sata minuta Vrednost CPKMB nakon PCI

LDH- 0 LDH - 6 LDH- 12 LDH- 18 LDH- 24 LDH- 30 LDH- 36 LDH- 42 LDH- 48 LDH- 54 LDH- 60 LDH- 66 LDH- 72

Vrednost LDH pre PCI 6 sati Vrednost LDH nakon PCI 12 sati Vrednost LDH nakon PCI 18 sati Vrednost LDH nakon PCI 24 sata Vrednost LDH nakon PCI 30 sati Vrednost LDH nakon PCI 36 sati Vrednost LDH nakon PCI 42 sata Vrednost LDH nakon PCI 48 sati Vrednost LDH nakon PCI 54 sati Vrednost LDH nakon PCI 60 sati Vrednost LDH nakon PCI 66 sati Vrednost LDH nakon PCI 72 sata Vrednost LDH nakon PCI

n= n= n= n= n= n= n= n= n= n= n= n= n=

UK HOL

UK upisati vrednost iz krv nakon PCI i na kontrolama

n=

holesterol upisati vrednost iz krvi nakon PCI i na n=

53

kontrolama TGL trigliceridi upisati vrednost iz krvinakon PCI i na kontrolama vrednost CRP-a nakon 48 sati od PCI i na kontrolama n=

CRP

n=

rezolucija ST segmenta ST-PRE br mm. ST elev. PRE PCR 0.08 od J) rezolucija ST segmenta >50% NAKON PCR br mm. ST elev. POSLE PCR za 30 min rezolucija ST segmenta >50% NAKON PCR br mm. ST elev. POSLE PCR za 60 min rezolucija ST segmenta >50% NAKON PCR br mm. ST elev. POSLE PCR za 90 min rezolucija ST segmenta >50% NAKON PCR br mm. ST elev. POSLE PCR za 120 min za 120 min. za 90 min. za 60 min. za 30 min. (najvii ST na n= mm NE - 1 n= mm NE - 1 n= mm NE - 1 n= mm NE - 1 n= mm DA 2 DA 2 DA 2 DA 2

ST- 30

ST- 30m

ST- 60

ST- 60m

ST- 90

ST- 90m

ST-120

ST-120m

NEINVAZIVNO EHO FSLV-2 EF-2 EDdVi-2 EDsVi-2 MADd-2 VOLmsI -2 TRMF-2 Frakcija Skraenja LV - (druga nedelja od PCI) Ejekciona Frakcija - (druga nedelja od PCI) EDdVindex - (druga nedelja od PCI) EDsVindex - (druga nedelja od PCI) MADd - (druga nedelja od PCI) VOLmotio skoring Index NA 16 segmenata TRansMitralni Flow - (druga nedelja od PCI) n= n= n= n= n= n= n=
54

TKD-2 ETD-2 FSLV-6 EF-6 EDdVi-6 EDsVi-6 MADd-6 VOLmsI -6 TRMF-6 TKD-6 ETD-6

TKidnvni Doppler - (druga nedelja od PCI) ET vreme Deceleracije - (druga nedelja od PCI) Frakcija Skraenja LV - (6 meseci nedelja od PCI) Ejekciona Frakcija - (6 meseci nedelja od PCI) EDdVindex - (6 meseci nedelja od PCI) EDsVindex - (6 meseci nedelja od PCI) MADd - (6 meseci nedelja od PCI) VOLmotio skoring Index NA 16 segmenata TRansMitralni Flow - (6 meseci nedelja od PCI) TKidnvni Doppler - (6 meseci nedelja od PCI) ET vreme Deceleracije - (6 meseci nedelja od PCI)

n= n= n= n= n= n= n= n= n= n= n=

PRIME DBA

NEELJENI KARDIJALNI DOGAAJI tokom hospitalizacije i 30; 90 i 180 dana nakon PCI SI SIKD RI SS RT RKM BD Smrtni Ishod Smrtni Ishod povezan sa Kor. Dogaajem ReInfarkt PCI tretiranog suda manifestna Srana Slabost Restenoza Tiha pozitivan stres test Restenoza Kliniki Manifestna Br. Dana od PCI do razvoja neeljenih dogaaja NE - 1 NE - 1 NE - 1 NE - 1 NE - 1 NE - 1 n= DA 2 DA 2 DA 2 DA 2 DA 2 DA 2

55

Konstrukcija i nain izbora uzorka:

Randomizacija bolesnika bila je u odnosu 2:1. Pacijenti su randomizirati po principu sluajnog uzorka. U rad se ukljuilo 90 pacijenata. Za svakog pacijenta izvlaila se zapeaena, plava, neobeleena identina koverta sa, napomenom na hartiji DA ili NE. Ukupno 90 izmeanih koverata. esdeset koverata sa napomenom DA i trideset koverata sa napomenom NE. Kod pacijenata kod kojih se izvuena koverta sa DA, ordiniran je natrijumnitroprusid, dok kod pacijenata kod kojih je izvuena koverta sa NE, isti se nije ordinirani. Na ovaj nain formirane su dve grupe pacijenata: A. B. pacijenata ispitivanu grupu kod kojih je ordiniran natrijum-nitroprusid 60 pacijenata i kontrolnu grupu kod kojih nije ordiniran natrijum-nitroprusid 30

Kriterijumi za ukljuenje u kliniko ispitivanje su: 1. Dijagnoza prvog akutnog infarkta miokarda sa ST elevacijom prema

prihvaenim preporukama kod kojih je prolo manje od 12 asova od poetka bolova i kod kojih se moe uraditi primarna perkutana koronarna intervencija u periodu od 90 minuta od prijema u bolnicu do otvaranja infarktne arterije. 2. ivotno doba bolesnika od 18-70 godina.

Kriterijumi za iskljuivanje iz studije: 1. Pacijenti kod kojih se zbog ekstenzivnih infarktnih tromboza koronarnog

krvnog suda, ili nastale akutne tromboze stenta morao primeniti GP IIb/IIIa blokator, bez obzira na primenjen natrijum-nitroprusid ili ne. 2. Bolesnici sa TIMI protokom 0 ili I, nakon primarne koronarne intervencije

bili su iskljueni iz studije, iz medicinskih razloga dobili su GP IIb/IIIa blokatore 3. Prethodno srano oboljenje koje je uticalo na smanjenje ejekcione frakcije

leve srane komore (valvularna srana bolest, uroene srane mane, primarne i sekundarne kardiomiopatije) 4. Prisustvo neke tee pridruene bolesti koja moe uticati na kliniki ishod

nakon pPCI (maligne bolesti, terminalna insuficijencija jetre i bubrega, disekcija aorte, sistemske autoimune bolesti)
56

5.

Prisustvo kontraindikacija za primenu antitrombotinih lekova koji se

prema preporukama moraju primeniti pre, tokom i nakon pPCI (aktivno krvarenje, alergija na salicilate, ticlopidin ili klopidogrel, uroeni poremeaji hemostaze-hemofilije) 6. Nemogunost izvoenja pPCI ili izostanak potrebe za intervencijom nakon

koronarografije (dijametar infarktnog suda u podruju lezije manji od 2,25 mm, anatomska nepristupanost lezije, izraeni tortuoziteti proksimalno od lezije) 7. Infarkt miokarda u pacijenata bez aterosklerotskih promena: arteritisi

razliite etiologije, kolagene vaskularne bolesti, metaboliko intimalno proliferativno oboljenje, spoljna kompresija koronarnog krvnog suda, koronarne aneurizme, koronarne embolije, koronarni arterijski spazam, koronarne arterijske anomalije, koronarne anatomske varijacije, trauma srca, mikrovaskularna bolest srca, sindrom X 8. Sistolni pritisak manji od 100 mmHg neposredno pre odluke o

randomizaciji bolesnika 9. 10. 11. 12. praenja Kardiogeni ok Pacijenti sa ranije izvrenom kardiohirurkom intervencijom Pacijenti alergini na elik L316 (od kog je napravljen stent) Pacijenti koji nisu spremni na ukljuenje u ispitivanje i na saradnju tokom

Osnovne metode statistike obrade podataka Kontinuirane varijable prikazane su kao srednje vrednosti 1 SD. Nekontinuirane varijable prikazan su kao frekvence. Znaajnost razlike izmeu ispitivane i kontrolne grupe se utvrdila Studentovim t testom i ANOVOM za nezavisne uzorke za kontinuirane varijable, Man-Whitney-evim testom na nekontinuirane varijable. Za ispitivanje korelacije korien je Pearson-ov korelacioni test za kontinuirane numerike varijable i Spearman-ov test za nekontinuirane numerike varijable. Binarnom regresionom analizom se odredio relativan rizik za razvoj neeljenih kardiolokih dogaaja u ispitivanoj i kontrolnoj grupi bolesnika.

Ustanova u kojoj je uraeno istraivanje: Istraivanje je uraeno u Institutu za KVB Sr. Kamenica na Klinici za kardiologiju u Odeljenju intenzivne nege kardiolokih bolesnika i Odeljenju invazivne kardiologije. Odeljenja su savremeno opremljena kako tehniki, tako i sa strunim kadrom. Trokove izvoenja rada snosila je ustanova u kojoj se vri rad.
57

5.

REZULTATI

58

Tabela 1. Pol i ivotna dob

Pol muki Ispitanici kontrolna grupa 51,7% 76,7% enski 48,3% 23,3%

U grupi ispitanika bilo je 51.7% mukaraca i 48.3% ena, dok je u kontrolnoj grupi bilo 76.7% mukaraca i 23.3% ena Tabela 2. Srednja ivotna dob
Srednja ivotna dob muki Ispitanici kontrolna grupa 50,9 55,9 enski 60,2 57,7

Prosena starost mukaraca u grupi ispitanika je 50,9 godina, a ena 60.2 godine Prosena starost mukaraca u grupi ispitanika je 55,9 godina, a ena 57.7 godine

Tabela 3. ivotna dob

ivotna dob Anova P Ispitanici kontrolna grupa 0,697

Anova testom ne postoji ststistiki signifikantna razlika izmeu grupa u ivotnoj dobi (p=0.697) Tabela 4. Lokalizacija infarkta i infarkta arterija
Lokalizacija infarkta I Ispitanici kontrolna grupa 3.3% 0% PI 11.7% 23.3% PI-L 16.7% 26.7% PI-R 6.7% 3.3% A-S 11.7% 10.0% AS-AP 21.7% 10.0% L 6.7% 10.0% SIR-A 21.7% 16.7%

U grupi ispitanika najvea zastupljenost je anteroseptalnog i anteroseptoapicolateralnog infarkta sa 21.7%, dok je u kontrolnoj grupi najvea zastupljenost posteroinferolateralnog infarkta sa 26.7%.
59

Tabela 5. Koronarne arterije

Koronarne arterije RIA Ispitanici kontrolna grupa 55.0% 36.7% D1 3.3% 0% RCX 5.0% 16.7% OM1 1.7% 0% OM2 3.3% 0% RIM 1.7% 10.0% ACD 30.0% 36.7%

U grupi ispitanika najee je infarkta arterija RIA sa 55% zastupljenosti, dok su u kontrolnoj grupi RIA I ACD zastupljene sa 36.7%.

Tabela 6. Duina stenta

Mean Ispitanici Kontrolna grupa 19,26 18,03 Standardna devijacija 4,25 3,28 Min 12 15 Max 30 0,167 26 Anova test p

Anova testom ne postoji statistiki signifikantna razlika u duini stenta izmeu posmatranih grupa. (p=0.167)

Tabela 7. Dijametar stenta

Mean Ispitanici Kontrolna grupa 2,937 2,933 Standardna devijacija 0,047 0,053 Min 2,25 2,5 Max 4,0 0,957 3,5 Anova test p

Anova testom ne postoji statistiki signifikantna razlika u dijametru stenta izmeu posmatranih grupa. (p=0.957) Tabela 8. Restenoza stenta
Restenoza stenta dokazana stres testom Ne Da Ispitanici Kontrolna grupa 96,3% 100,0% 3,7% 0%

Restenozu stenta dokazanu stres testom u grupi ispitanika imalo je 3.7% bolesnika, dok je u kontrolnoj grupi nije bilo. Binarnom regresionom analizom se pokazalo da nakon 180 dana ne postoji signifikantna razlika izmeu grupa u restenozi stenta dokazane stres testom (p=0,998).
60

Tabela 9. Kliniki manifestna restenoza stenta

Kliniki manifestna restenoza stenta Ne Ispitanici Kontrolna grupa 100,0% 96,4% Da 0% 3,6%

Kliniki manifestnu restenozu stenta u kontrolnoj grupi imalo je 3.6% bolesnika, dok je u kontrolnoj grupi nije bilo. Binarnom regresionom analizom se pokazalo da nakon 180 dana ne postoji signifikantna razlika izmeu grupa u u kliniki manifestnoj restenozi stenta (p=0,997).

Tabela 10. Killip klasifikacije

KILLIP KILLIP 1 Ispitanici kontrolna grupa 58,3% 73,3% KILLIP 2 36,7% 23,3% KILLIP 3 5% 3,3%

U grupi ispitanika Killp I je zastupljen sa 58.3%, Killip II sa 36.7%, a Killpi III sa 5%. U kontrolnoj grupi Killip I je zastupljen sa 73.3%, Killip II sa 23.3%, a Killpi III sa 3,3%.

Tabela 11. NYHA klasifikacije

NYHA NYHA1 Ispitanici kontrolna grupa 55,0% 66,7% NYHA 2 35,0% 26,7% NYHA 3 10,0% 6,7%

U grupi ispitanika NYHA I je zastupljena sa 55%, NYHA II sa 35%, a NIHA III sa 10%. U kontrolnoj grupi NYHA I je zastupljena sa 66.7%, NYHA II sa 26.7%, a NYHA III sa 6.7%

61

Tabela 12. CANADA klasifikacije CANADA CANADA1 Ispitanici Kontrolna grupa 48,3% 46,7% CANADA2 31,7% 43,3% CANADA3 15,0% 10,0% CANADA4 5,0% 0%

Canada I je u grupi ispitanika zastupljena sa 48.3%, Canada II sa 31.7%, Canada III sa 15%, a Canada IV sa 5%. Canada I je u kontrolnoj grupi zastupljena sa 46.7%, Canada II sa 43.3%, Canada III sa 10% i Canada IV sa 0%

Tabela 13. Man Whitney analiza KILLIP, NYHA i CANAD klasifikacije

KILLIP Mann-Whitney U p 765.50 0.173 NYHA 792.00 0.290 CANADA 861.00 0.716

Man Whitney-evom analziom ne nalazi se signifikantna razlika izmeu grupa u KILLIP, NYHA i CANADA klasifikaciji.

Tabela 14. i 15. Spearmanov korelacioni test

Ispitanici Spermanov korelacioni test NYHA

KILLIP 0.921*

Kontrolna grupa Spermanov korelacioni KILLIP test NYHA * koeficijent korelacije 0.869*

Spearmanovim korelacionim testom uoava se da u obe grupe postoji pozitivna korelacija izmeu NYHA i KILLIP klasifikacije. Korelacija je izraenija u grupi bolesnika koji su dobili Natrijum Nitroprusid (koeficijent korelacije 0.921 v.s. 0.869)
62

Tabela 16. Kardiospecifini enzimi CPK MB 12h od intervencije

Mean Ispitanici Kontrolna grupa 213.97 244.23 Standardna devijacija 90.79 138.81 Min 73 33 Max 510 0.003 586 T test p

T testom postoji signifikantno manja u vrednost CPK MB nakon 12 sati od intervencije u korist grupe ispitanika (p 0.003)

Tabela 17. Kardiospecifini enzimi CPK MB 18h od intervencije

Standardna devijacija 59.54 120.57 T test Min Max p 59 27 390 0.001 Kontrolna grupa 191.2 557

Mean

Ispitanici

158.6

T testom postoji signifikantno manja vrednost CPK MB nakon 18 sati od intervencije u korist grupe ispitanika (p 0.001)

Tabela 18. Kardiospecifini enzimi LDH 12h od intervencije

Mean Ispitanici Kontrolna grupa 1193.23 1404.0 Standardna devijacija 462.23 658.41 Min 435 412 Max 2157 0.03 2400 T test p

T testom postoji signifikantno manja vrednost LDH nakon 12 sati od intervencije u korist grupe ispitanika (p 0.03)

63

Grafik 1. ST segment nakon 30 min

U grupi ispitanika rezoluciju ST segmenta veu od 50% od poetne vrednosti nakon 30 min imalo je 80% bolesnika, dok je u kontrolnoj grupi rezoluciju ST segmenta veu od 50% od poetne vrednosti imalo 73,3% bolesnika. Binarnom regresionom analizom nije dobijena statistiki znaajna razlika izmeu grupa u regresiji ST segmenta veoj od 50% nakon 30 minuta (p=0,475)

Grafik 2. ST segment nakon 60 i 90 min

U grupi ispitanika rezoluciju ST segmenta veu od 50% od poetne vrednosti nakon 60 i 90 minuta imali su svi bolesnici, dok je u kontrolnoj grupi rezoluciju ST segmenta veu od 50% od poetne vrednosti imalo 93,3% bolesnika. Binarnom regresionom analizom nije dobijena statistiki znaajna razlika izmeu grupa u regresiji ST segmenta veoj od 50% nakon 60 minuta (p=0,997) i 90 minuta (p=0,997)
64

Grafik 3. ST segment nakon 120 min

U grupi ispitanika i kontrolnoj grupi rezoluciju ST segmenta veu od 50% od poetne vrednosti nakon 120 minuta imali su svi bolesnici.

Tabela 19. ST elevacija 30 min posle intervencije

Standardna devijacija 1.52673 2.66313 Anova test p 1 0 8 0.39 Kontrolna grupa 3.05 13

Mean Ispitanici 3.44

Min

Max

Anova testom ne postoji statistiki signifikantna razlika u rezoluciji ST segmenta nakon 30 minuta izmeu posmatranih grupa.

Tabela 20. ST elevacija 60 min posle intervencije

Mean Ispitanici Kontrolna grupa 2.3 2.3 Standardna devijacija 1.35505 2.03136 Min 0 0 Max 7 1.0 9 Anova test p

Anova testom ne postoji statistiki signifikantna razlika u rezoluciji ST segmenta nakon 60 minuta izmeu posmatranih grupa.
65

Tabela 21. ST elevacija 90 min posle intervencije

Mean Ispitanici Kontrolna grupa 1.63 1.75 Standardna devijacija 1.03590 1.34110 Min 0 0 Max 5 0.65 6 Anova test p

Anova testom ne postoji statistiki signifikantna razlika u rezoluciji ST segmenta nakon 90 minuta izmeu posmatranih grupa.

Tabela 22. ST elevacija 120 min posle intervencije

Mean Ispitanici Kontrolna grupa 1.19 1.27 Standardna devijacija 0.86403 1.1651 Min 0 0 Max 3 0.73 5 Anova test p

Anova testom ne postoji statistiki signifikantna razlika u rezoluciji ST segmenta nakon 120 minuta izmeu posmatranih grupa.

Tabela 23. TIMI myocardial perfusion grade

TIMIMPG II Ispitanici Kontrolna grupa 13,3% 20,0% III 86,7% 80,0%

TIMI MPG 2 u grupi ispistanika je zastupljen sa 13.3%, a TIMI MPG 3 je zastupljen sa 86.7% U kontrolnoj grupi TIMI MPG 2 je zastupljen sa 20%, a TIMI MPG 3 sa 80%. Binarnom regresionom analziom se pokazalo da intrakoronarna primena Natrijum Nitroprusida ne utie na TIMI MPG u odnosu na pacijente kojima nije ordiniran lek. (p=0.414)

66

Tabela 24. TIMI flow

TIMI nakon intervencije TIMI 2 posle otvaranja Ispitanici Kontrolna grupa 6,7% 6,7% TIMI 3 posle otvaranja 93,3% 93,3%

U grupi ispistanika i u kontrolnoj grupi nakon intervencije TIMI II i TIMI III su zastupljeni sa 6.7% (TIMI II) i 93.3% (TIMI III).

Tabela 25. Sistolni ehokardiografski parametri - FSLV2 frakcija skraenja leve komore nakon 2 nedelje od intervencije
Mean Ispitanici Kontrolna grupa 38.07 36.43 Standardna devijacija 4.234 3.99 Min 30 28 Max 47 0.654 45 0.082 T test p Anova test p

T testom i Anova testom ne postoji signifikantna razlika u vrednosti frakcije skraenja grupe ispitanika i kontrolne grupe (za T test p 0.654, a za Anova test p 0.082) nakon dve nedelje od intervencije.

Tabela 26. Sistolni ehokardiografski parametri - ejekciona frakcija leve komore nakon 2 nedelje od intervencije
Mean Ispitanici Kontrolna grupa 50.87 51.30 Standardna devijacija 8.328 7.548 Min 38 38 Max 68 0.382 66 0.811 T test p Anova test p

T testom i Anova testom ne postoji signifikantna razlika u vrdnosti istisne frakcije izmeu grupe ispitanika i kontrolne grupe (za T test p 0.382, a za Anova test p 0.811) nakon dve nedelje od intervencije.

67

Tabela 27. Sistolni ehokardiografski parametri - enddijastolni volumen index nakon 2 nedelje od intervencije
Mean Ispitanici Kontrolna grupa 66.73 65.14 Standardna devijacija 16.143 14.029 Min 40.2 47.2 Max 102.0 0.31 95.1 0.64 T test p Anova test p

T testom i Anova testom ne postoji signifikantna razlika u vrdnosti enddijastolnog volumena index-a izmeu grupe ispitanika i kontrolne grupe (za T test p 0.31, a za Anova test p 0.64) nakon 2 nedelje od intervencije.

Tabela 28. Sistolni ehokardiografski parametri - endsistolni volumen index nakon 2 nedelje od intervencije
Mean Ispitanici Kontrolna grupa 31.94 30.94 Standardna devijacija 10.335 9.99 Min 16.9 19.3 Max 49.2 0.684 50.5 0.66 T test p Anova test p

T testom i Anova testom ne postoji signifikantna razlika u vrednosti endsistolnog volumen index-a izmeu grupe ispitanika i kontrolne grupe (za T test p 0.684, a za Anova test p 0.66) nakon 2 nedelje od intervencije.

Tabela 29. Sistolni ehokardiografski parametri MADd (dimenzija mitralnog anulusa u dijastoli) nakon 2 nedelje od intervencije
Mean Ispitanici Kontrolna grupa 3.03 3.10 Standardna devijacija 0.192 0.16 Min 2.1 2.9 Max 3.6 0.695 3.6 0.08 T test p Anova test p

T testom i Anova testom ne postoji signifikantna razlika u vrednosti MADd izmeu grupe ispitanika i kontrolne grupe (za T test p 0.695, a za Anova test p 0.08), ali je Anova testom koji je precizniji u analizi vrednost p bliska 0.05 nakon 2 nedelje od intervencije

68

Tabela 30. Sistolni ehokardiografski parametri - Wall motion scor index nakon 2 nedelje od intervencije
Mean Ispitanici Kontrolna grupa 1.43 1.39 Standardna devijacija 0.22 0.26 Min 1 1 Max 2 0.624 2 0.551 T test p Anova test p

T testom i Anova testom ne postoji signifikantna razlika u vrednosti Wall motion scor index-a. izmeu grupe ispitanika i kontrolne grupe (za T test p 0.624, a za Anova test p 0.551) nakon 2 nedelje od intervencije.

Tabela 31. Sistolni ehokardiografski parametri - frakcija skraenja leve komore nakon 6 meseci od intervencije
Mean Standardna devijacija 4.235 3.877 Min Max T test p 30 29 46 0.413 Kontrolna grupa 36.925 43 0.136 Anova test p

Ispitanici

38.38

T testom i Anova testom ne postoji signifikantna razlika u vrdnosti vednosti frakcije skraenja grupe ispitanika i kontrolne grupe. (za T test p 0.413, a za Anova test p 0.136) est meseci nakon intervencije.

Tabela 32. Sistolni ehokardiografski parametri - ejekciona frakcija nakon 6 meseci od intervencije
Mean Standardna devijacija 7.395 7.426 Min Max T test p 40 42 68 0.866 Kontrolna grupa 54.82 66 0.727 Anova test p

Ispitanici

54.20

T testom i Anova testom ne postoji signifikantna razlika u vrdnosti istisne frakcije izmeu grupe ispitanika i kontrolne grupe. (za T test p 0.866, a za Anova test p 0.727) est meseci nakon intervencije.
69

Tabela 33. Sistolni ehokardiografski parametri - enddijastolni volumen index nakon 6 meseci od intervencije
Mean Standardna devijacija 10.424 13.194 Min Max T test p 43.6 42.6 86.9 0.116 Kontrolna grupa 62.355 87.4 0.252 Anova test p

Ispitanici

65.457

T testom i Anova testom ne postoji signifikantna razlika u vrednosti enddijastolnog volumena indexa izmeu grupe ispitanika i kontrolne grupe. (za T test p 0.116, a za Anova test p 0.252) est meseci nakon intervencije.

Tabela 34. Sistolni ehokardiografski parametri - endsistolni volumen index nakon 6 meseci od intervencije
Mean Ispitanici Kontrolna grupa 29.85 27.97 Standardna devijacija 9.258 9.271 Min 15.1 15.5 Max 32.2 0.610 44.2 0.394 T test p Anova test p

T testom i Anova testom ne postoji signifikantna razlika u vrednosti endsistolnog volumen indexa izmeu grupe ispitanika i kontrolne grupe. (za T test p 0.610, a za Anova test p 0.394) est meseci nakon intervencije.

Tabela 35. Sistolni ehokardiografski parametri MaDd (dimenzija mitralnog anulusa u dijastoli) nakon 6 meseci od intervencije
Mean Ispitanici Kontrolna grupa 3.040 3.129 Standardna devijacija 0.135 0.1836 Min 2.9 2.9 Max 3.5 0.054 3.6 0.016 T test p Anova test p

T testom postoji granino signifikantna razlika u korist grupe ispitanika u vrednosti MADd nakon est meseci od intervencije (p 0.054), dok je Anova testom ta razlika signifikantna (p 0.016).
70

Tabela 36. Sistolni ehokardiografski parametri - Wall motion scor index nakon 6 meseci od intervencije
Mean Ispitanici Kontrolna grupa 1.2767 1.2713 Standardna devijacija 0.1859 0.1651 Min 1.0 1.0 Max 1.69 0.303 1.5 0.903 T test p Anova test p

T testom i Anova testom ne postoji signifikantna razlika u vrednosti wall motion scor index-a izmeu grupe ispitanika i kontrolne grupe. (za T test p 0.303, a za Anova test p 0.903) est meseci nakon intervencije

71

Regresiona analiza i Pearsonov test sistolnih ehokardiografskih parametara u grupi ispitanika

Grafik 4.

Izmeu frakcije skraenja leve komore nakon dve nedelje od intervencije i frakcije skraenja leve komore nakon est meseci od intervencije u grupi ispitanika kriva pokazuje pozitivan trend, te postoji pozitivna korelacija.

Tabela 37. Pearsonova korelacija

Pearsonova korelacija FSLV6

FSLV2

Ispitanici

.562

Pearsonovim korelacionim testom postoji pozitivna korelacija izmeu frakcije skraenja nakon dve nedelje od intervencije i nakon est meseci nakon intervencije u grupi ispitanika.

72

Grafik 5.

Izmeu istisne frakcije leve komore nakon dve nedelje od intervencije i ististne frakcije leve komore nakon est meseci od intervencije u grupi ispitanika kriva pokazuje pozitivan trend, te postoji pozitivna korelacija.

Tabela 38. Pearsonova korelacija

Pearsonova korelacija EF6

EF2

Ispitanici

.730

Pearsonovim korelacionim testom postoji pozitivna korelacija izmeu istisne frakcije leve komore nakon dve nedelje od intervencije i nakon est meseci intervencije u grupi ispitanika.

73

Grafik 6.

Izmeu indeksiranog enddijastolnog volumena leve komore nakon dve nedelje od intervencije i indeksiranog enddijastolnog volumena leve komore nakon est meseci od intervencije u grupi ispitanika kriva pokazuje pozitivan trend, te postoji pozitivna korelacija.

Tabela 39. Pearsonova korelacija

Pearsonova korelacija

EDdVi6

EDdVi2

Ispitanici

.730

Pearsonovim korelacionim testom postoji pozitivna korelacija izmeu indeksiranog enddijastolnog volumena leve komore nakon dve nedelje od intervencije i nakon est meseci intervencije u grupi ispitanika.

74

Grafik 7.

Izmeu indeksiranog endsistolnog volumena leve komore nakon dve nedelje od intervencije i indeksiranog edsistolnog volumena leve komore nakon est meseci od intervencije u grupi ispitanika kriva pokazuje pozitivan trend, te postoji pozitivna korelacija.

Tabela 40. Pearsonova korelacija

Pearsonova korelacija

EDsVi6

EDsVi2

Ispitanici

.713

Pearsonovim korelacionim testom postoji pozitivna korelacija izmeu indeksiranog endsistolnog volumena leve komore nakon dve nedelje od intervencije i nakon est meseci intervencije u grupi ispitanika.

75

Grafik 8.

Izmeu wall motion skor indexa leve komore nakon dve nedelje od intervencije i wall motion sckor indexa leve komore nakon est meseci od intervencije u grupi ispitanika kriva pokazuje pozitivan trend, te postoji pozitivna korelacija.

Tabela 41. Pearsonova korelacija

Pearsonova korelacija VOLmsi6

VOLmsi2

Ispitanici

.580

Pearsonovim korelacionim testom postoji pozitivna korelacija izmeu wall motion sckor indexa leve komore nakon dve nedelje od intervencije i nakon est meseci intervencije u grupi ispitanika.
76

Regresiona analiza i pearsonov test sistolnih ehokardiografskih parametara u kontrolnoj grupi

Grafik 9.

Izmeu frakcije skraenja leve komore nakon dve nedelje od intervencije i frakcije skraenja leve komore nakon est meseci od intervencije u kontrolnoj grupi kriva pokazuje pozitivan trend, te postoji pozitivna korelacija.

Tabela 42. Pearsonova korelacija

Pearsonova korelacija FSLV6

FSLV2

Kontrolna grupa

.915

Pearsonovim korelacionim testom postoji jaka pozitivna korelacija izmeu frakcije skraenja nakon dve nedelje od intervencije i nakon est meseci nakon intervencije u kontrolnoj grupi.
77

Grafik 10.

Izmeu istisne frakcije leve komore nakon dve nedelje od intervencije i ististne frakcije leve komore nakon est meseci od intervencije u kontrolnoj grupi kriva pokazuje pozitivan trend, te postoji pozitivna korelacija.

Tabela 43. Pearsonova korelacija

Pearsonova korelacija EF6

EF2

Kontrolna grupa

.897

Pearsonovim korelacionim testom postoji jaka pozitivna korelacija izmeu istisne frakcije leve komore nakon dve nedelje od intervencije i nakon est meseci intervencije u kontrolnoj grupi

78

Grafik 11.

Izmeu indeksiranog enddijastolnog volumena leve komore nakon dve nedelje od intervencije i indeksiranog enddijastolnog volumena leve komore nakon est meseci od intervencije u kontrolnoj grupi kriva pokazuje pozitivan trend, te postoji pozitivna korelacija.

Tabela 44. Pearsonova korelacija

Pearsonova korelacija EDdVi6

EDdVi2

Kontrolna grupa

.973

Pearsonovim korelacionim testom postoji jaka pozitivna korelacija izmeu indeksiranog enddijastolnog volumena leve komore nakon dve nedelje od intervencije i nakon est meseci intervencijeod intervencije u kontrolnoj grupi.

79

Grafik 12.

Izmeu indeksiranog endsistolnog volumena leve komore nakon dve nedelje od intervencije i indeksiranog edsistolnog volumena leve komore nakon est meseci od intervencije u kontrolnoj grupi kriva pokazuje pozitivan trend, te postoji pozitivna korelacija.

Tabela 45. Pearsonova korelacija

Pearsonova korelacija EDsVi6

EDsVi2

Kontrolna grupa

.973

Pearsonovim korelacionim testom postoji jaka pozitivna korelacija izmeu indeksiranog endsistolnog volumena leve komore nakon dve nedelje od intervencije i nakon est meseci intervencije u kontrolnoj grupi

80

Grafik 13.

Izmeu wall motion sckor indexa leve komore nakon dve nedelje od intervencije i wall motion sckor indexa leve komore nakon est meseci od intervencije u grupi kontrolnoj grupi kriva pokazuje pozitivan trend, te postoji pozitivna korelacija.

Tabela 46. Pearsonova korelacija

Pearsonova korelacija VOLmsi 6

VOLmsi2

Kontrolna grupa

.952

Pearsonovim korelacionim testom postoji jaka pozitivna korelacija izmeu wall motion sckor indexa leve komore nakon dve nedelje od intervencije i nakon est meseci intervencije u kontrolnoj grupi.

81

Tabela 47. Dijastolni ehokardiografski parametri - E/A dijastolna disfunkcija nakon 2 nedelje
Mean Ispitanici Kontrolna grupa 1.25 1.29 Standardna devijacija 0.5793 0.5759 Min 0.64 0.14 Max 2.49 0.213 3.0 0.763 T test p Anova test p

T testom i Anova testom ne postoji signifikantna razlika u vrednosti dijastolne disfunkcije odreivane odnosom E/A izmeu grupe ispitanika i kontrolne grupe (za T test p 0.213, a za Anova test p 0.763) nakon 2 nedelje od intervencije

Tabela 48. Dijastolni ehokardiografski parametri - vreme deceleracije nakon 2 nedelje

Standardna devijacija 0.07557 0.09604 T test Min Max p 0.11 0.11 0.45 0.865 Kontrolna grupa 0.25 0.46 0.865 P Anova test

Mean

Ispitanici

0.25

T testom i Anova testom ne postoji signifikantna razlika u vrednosti vremena deceleracije izmeu grupe ispitanika i kontrolne grupe (za T test p 0.865, a za Anova test p 0.865) nakon 2 nedelje od intervencije

Tabela 49. Dijastolni ehokardiografski parametri - E/A nakon 6 meseci

Mean Standardna devijacija 0.5879 0.76313 Min Max T test p 0.62 0.14 2.57 0.063 Kontrolna grupa 1.46 3.0 0.128 Anova test p

Ispitanici

1.22

T testom i Anova testom ne postoji signifikantna razlika u vrdnosti dijastolne disfunkcije odreivane odnosom E/A, izmeu grupe ispitanika i kontrolne grupe. (za T test p 0.063, a za Anova test p 0.128) est meseci nakon intervencije
82

Tabela 50. Dijastolni ehokardiografski parametri - vreme deceleracije nakon 6 meseci

Mean Ispitanici Kontrolna grupa 0.26 0.29 Standardna devijacija 0.08505 0.10461 Min 0.11 0.10 Max 0.46 0.160 0.47 0.160 T test p Anova test p

T testom i Anova testom ne postoji signifikantna razlika u vrdnosti vremena deceleracije izmeu grupe ispitanika i kontrolne grupe. (za T test p 0.160, a za Anova test p 0.160) est meseci nakon intervencije.

83

Grafik 14. Srana slabost tokom hospitalizacije

Sranu slabost tokom hospitalizacije u grupi ispistanika imalo je 6.7%, dok je u kontrolnoj grupi nije bilo. Binarnom regresionom analizom nije dobijena statistiki znaajna razlika izmeu grupa u odnosu na sranu slabost tokom hospitalizacije (p=0,998)

Grafik 15. Srana slabost nakon 30 dana

Sranu slabost nakon 30 dana u grupi ispitanika imalo je 11.7%, dok je u kontrolnoj grupi nije bilo. Binarnom regresionom analizom nije dobijena statistiki znaajna razlika izmeu grupa u odnosu na sranu slabost nakon 30 dana od intervencije (p=0,998).
84

Grafik 16. Srana slabost nakon 90 dana

Sranu slabost nakon 90 dana u grupi ispitanika imalo je 5%, dok je u kontrolnoj grupi nije bilo. Binarnom regresionom analizom nije dobijena statistiki znaajna razlika izmeu grupa u odnosu na sranu slabost nakon 90 dana od intervencije (p=0,998).

Grafik 17. Srana slabost nakon 180 dana

Srane slabosti nakon 180 dana u grupi ispitanika nije bilo dok je u kontrolnoj grupi bila zastupljena sa 3.6%. Binarnom regresionom analizom nije dobijena statistiki znaajna razlika izmeu grupa u odnosu na sranu slabost nakon 180 dana od intervencije (p=0,997).
85

Grafik 18. Smrtni ishod do 30 dana

Smrtni ishod nakon otpusta i bolnice do 30 dana u kontrolnoj grupi bio je zastupljen sa 3.3%, dok ga u grupi ispitanika nije bilo. Binarnom regresionom analizom nije dobijena statistiki znaajna razlika izmeu grupa u odnosu na smrtni ishod nakon 30 dana (p=0,997), od otpusta i bolnice. Grafik 19. Smrtni ishod u periodu 90-180 dana

Smrtni ishod u periodu od 90 do 180 dana nakon otpusta i bolnice je u grupi ispitanika bio zastupljen sa 10%, dok je u kontrolnoj grupi bio zastupljen sa 6.9%. Binarnom regresionom analizom nije dobijena statistiki znaajna razlika izmeu grupa u odnosu na smrtni ishod u periodu od 90 do180 dana, nakon otpusta i bolnice (p=0,633) Smrtnog ishoda tokom hospitalizacije i u periodu od 30 do 90 dana nije bilo u obe grupe.
86

Grafik 20. Smrtni ishod u periodu praenja

Ukupan broj smrtnih ishoda u periodu praenja u obe grupe je bio 13.3%.

Grafik 21. Smrtni ishod povezan sa koronarnim dogaajem

U grupi ispitanika smrtni ishod u periodu od 90 do 180 dana, nakon otpusta iz bolnice, povezan sa koronarnim dogaajem bio je zastupljen sa 6.7%, dok je u kontrolnoj grupi bio zastupljen sa 6.9%. Binarnom regresionom analizom nije dobijena statistiki znaajna razlika izmeu grupa u odnosu na smrtni ishod u period od 90 do 180 dana, nakon otpusta iz bolnice, povezanog sa koronarnim dogaajem (p=0,968). Smrtnih ishoda povezanih sa koronarnim dogaajem tokom hospitalizacije kao i period do 90 dana nije bilo u obe grupe.
87

Tabela 51. Smrtni ishod i manifestna srana slabost

Srana slabost tokom hospitalizacije Mann-Whitney U Asymp. P 840.00 .150

Man Whitney-evom analziom ne nalazi se signifikantna razlika izmeu grupa u manifestnoj sranoj slabosti tokom hospitalizacije. (p=0.150)

Tabela 52. Smrtni ishod i manifestna srana slabost nakon 30 dana

Smrtni ishod nakon 30 dana Mann-Whitney U Asymp. P 870.00 .157 Srana slabost nakon 30 dana 768.50 .057

Man Whitney-evom analizom ne nalazi se signifikantna razlika izmeu grupa u smrtnom ishodu (p=0.157) i manifestnoj sranoj slabosti nakon 30 dana od intervencije. Manifestna srana slabost je izraenija u grupi ispitanika (11.7% v.s. 0%) i nalazi se na granici signifikantnosti (p- 0.057).

Tabela 53. Smrtni ishod i manifestna srana slabost nakon 90 dana

Srana slabost nakon 90 dana Mann-Whitney U Asymp. P 826.50 .223

Man Whitney-evom analziom ne nalazi se signifikantna razlika izmeu grupa u manifestnoj sranoj slabosti nakon 90 dana od intervencije. (p=0.223)

Tabela 54. Smrtni ishod u periodu 90-180 dana i manifestna srana slabost nakon 180 dana
Smrtni ishod u periodu 90-180 dana Mann-Whitney U Asymp. P 843.00 .633 Srana slabost nakon 180 dana 729.00 .165

Man Whitney-evom analziom ne nalazi se signifikantna razlika izmeu grupa u manifestnoj sranoj slabosti (p= 165) nakon 180 dana od intervencije i u smrtnom ishodu u period od 90 do 180 dana nakon otpusta iz bolnice (p=0.633)
88

6.

Diskusija

Akutni STEMI predstavlja jednu od manifestacija ishemijske bolesti srca, odnosno akutnog koronarnog sindroma koja nosi najveu smrtnost. Srbija je danas po mortalitetu od kardiovaskularnih bolesti meu vodeim zemljama u svetu.(237) Primarna perkutana koronarna intervencija predstavlja najsavremeniji nain leenja STEMI. Ona je efikasnija u obezbeivanju prohodnosti krvnog suda u odnosu na

fibrinolizu, sa njom se izbegavaju rizici krvarenja koji su prisutni kod primene trombolize, javlja se manje reokluzija i reinfarkta, poboljava se funkcija miokarda leve komore i kliniki ishod infarkta.(73,74,75,76,77,78,79) Jedna od poznatih komplikacija u primeni reperfuzione terapije, pa i primarnoj perkutanoj koronarnoj intervenciji predstavlja pojava no-reflow fenomena. No reflow fenomen je termin koji se koristi da opie neadekvatnu opstrukcije krvnog suda.(102) Sa aspekta ozbiljnih sekvela koje se deavaju kada se dogodi no-reflow fenomen i razliite efikasnosti trenutno dostupne terapije, posebna panja treba da se fokusira na preventivne mere. Neselektivnom primenom Natrijum Nitroprusida u infarktni koronarni krvni sud, a zatim i njegovom sistemskom primenom u ovom radu pokuao se potvrditi njegov eventualni benefit, kako je navedeno u pojedinim studijama,(212) u prevenciji no-reflov fenomena u cilju boljeg klinikog ishoda . U grupi ispitanika bilo je 51,7% mukaraca i 48,3% ena, dok je u kontrolnoj grupi bilo 76,7% mukaraca i 23,3% ena. Kod ena u generativnom periodu ateroskleroza je relativno retka, osim u sluajevima kad je udruena prisutnost vie faktora rizika, kada se njihov uticaj multiplicira. Posle menopauze uticaj faktora rizika se progresivno poveava.(238) Prihvaeno je da muki pol pacijenta pretstavlja jedan od nepromenljivih faktora rizika. Utvreno je da mukarci ee oboljevaju od akutnog infarkta miokarda od ena u generativnom periodu. Posle menopauze uestalost oboljevanja od akutnog infarkta je mikro perfuziju miokarda u

podruju vakularizacije infarktne arterije, bez angiografski evidentne mehanike

89

praktino podjednaka.(238) Ovo je potvreno u brojnim studijama i radovima, pa i u jednom od naih radova (M63,9%, 36,1%).(239) Prosena starost mukaraca u grupi ispitanika je bila 50,9 godina, a ena 60,2 godine. Prosena starost mukaraca u grupi ispitanika je bila 55,9 godina, a ena 57,7 godine. Literaturni podaci ukazuju da je ivotna dob znaajan faktor rizika kako morbiditeta, tako i mortaliteta.(240,241) Opte je poznato da je uestalost ateroskleroze, pa samim tim i ateroskleroze epikardijalnih koronarnih arterija, vea kod starijih bolesnika. Moe se rei da su sa tog aspekta grupe bile homogene, to je potveno Anova testom gde se nalazi da ne postoji signifikantna razlika izmeu grupa u ivotnoj dobi (p=0. 697). U grupi ispitanika najvea zastupljenost je bila anteroseptalnog i anteroseptoapikolateralnog infarkta sa 21,7%, dok je u kontrolnoj grupi najvea zastupljenost bila posteroinferiornog infarkta sa 26,7%. U grupi ispitanika najee je infarkta arterija bila RIA sa 55% zastupljenosti, dok su u kontrolnoj grupi najee bile zastupljene RIA i ACD sa 36,7%. Literaturni podaci pokazuiju da u pogledu uestalosti okluzivnih promenama na pojedinim koronarnim arterijama postoje bitne razlike. Najee je pogoena prednja descedentna arterija 43,4%, zatim desna koronarna arterija 28,4%, cirkumfleksa u 23,7%, a najree glavno stablo leve koronarne arterije 4,5%. U preko 90% sluajeva aterosklerotske promene zahvataju velike epikardijalne arterije na povrini srca i svega u dva posto su zahvaene intramuralne koronarne arterije.(242) Lokalizacija akutnog infarkta miokarda, odnosno zahvaenost koronarne arterije u ovom radu nam je bila bitna i sa aspekta analize pojedinih EHO kardiografskih parametara i pojave lokalnog i globalnog remodelinga miokarda leve komore. Nakon prebolelog infarkta dolazi do kompleksnih promena u arhitektonici leve komore koje zahvataju i infarktnu i neinfarktnu zonu miokarda. Ove promene se nazivaju ventrikularni remodeling i mogu znaajno umanjiti funkciju miokarda leve komore, a samim tim i prognozu ishoda bolesti pacijenta.(243) Anova testom ne postoji statistiki signifikantna razlika u duini stenta (p=0.167) i dijametru stenta (p=0.957) izmeu posmatranih grupa. Sa aspekta duine i dijametra stenta koji je upotrebljen u tretmanu infaktne arterije obe grupe su homogene, odnosno nema signifikantne razlike. Ovaj podatak je bitan sa aspekta pojave restenoze stenta. Kao to je poznato, pojava restenoze stenta je multifaktorijalna. Faktore koji dovode do restenoze stenta moemo podeliti u tri grupe: faktori zavisni od pacijenta (diabetes, ranije restenoze)(244,245,246)
90

faktori zavisni za proceduru i faktori zavisni od lezije. Faktori koji utiu na restenozu zavisni od procedure obuhvataju broj implantiranih stentova, duinu stenta i dijametar stenta.(247,248) U faktore koji dovode do restenoze, a zavisni su od same lezije spadaju dijametar krvnog suda/stenta, dugake lezije/stentovi, hronina totalna okluzija, ostijalna lokalizacija lezije, kalcifikovana lezija i lezija na venskom graftu.(249,250) Restenozu stenta dokazanu stres testom u grupi ispitanika imalo je 3,7% bolesnika, dok je u kontrolnoj grupi nije bilo. Binarnom regresinom analizom se pokazalo da nakon 180 dana ne postoji signifikantna razlika izmeu grupa u restenozi stenta dokazane stres testom (p=0,998) . Kliniki manifestnu restenozu stenta u kontrolnoj grupi imalo je 3,6% bolesnika, dok je u kontrolnoj grupi nije bilo. Binarnom regresionom analizom se pokazalo da nakon 180 dana ne postoji signifikantna razlika izmeu grupa u kliniki manifestnoj restenozi stenta (p=0,997). U grupi ispitanika i kontrolnoj grupi: Killip I je bio zastupljen (58,3% vs 77,3%), Killip II sa (36,7 vs 23,2%), dok je Killip III bio zastupljen sa (5% vs 3,3%). U grupi ispitanika i kontrolnoj grupi: NYHA I je bila zastupljena (55% vs 66,7), NYHA II sa (35% vs 26,7), dok je NYHA III bila zastupljena sa (10% vs 6,7%). U grupi ispitanika i kontrolnoj grupi: CANADA I je bila zastupljena (48,3 vs 46,7%), Canada II sa (31,7% vs 43,3%) , Canada III sa (15% vs 10%), dok je Canada IV bila zastupljena sa (5% vs 0%). Man Whitney analizom ne nalazi se signifikantna razlika u KILLIP (p=0.173), NYHA (p=0.290) i CANADA (p=0.716) klasifikaciji izmeu navedene dve grupe. Spearmanovim korelacionim testom uoava se da u obe grupe postoji pozitivna korelacija izmeu NYHA i KILLIP klasifikacije, praktino via NIHA klasa je povezana sa viom KILLIP klasom. Korelacija je izraenija u grupi bolesnika koji su dobili Natrijum Nitroprusid (koeficijent korelacije 0.921 v.s. 0.869). Zbog i dananje aktuelnosti i svrsishodnosti Killip-ove klasifikacije, kao metoda stratifikacije ranog rizika mortaliteta pacijenata sa akutnim infarktom miokarda, izvedene su brojne studije. U jednoj od studija retrospektivni tridesetodnevni mortalitet svih pacijenata bio je 5%, 21%, 35% i 67% u Killip klasama I do IV. Na klinici Mayo St. Marys Hospital izmeu januara i marta 1998. godine naeno je da se porast mortaliteta i intrahospitalne smrtnosti i prevalenca komplikacija signifikantno (p<0.01) podudaraju sa viom Killip klasom. Intrahospitalni mortalitet 7% u klasi I, 17,6% u klasi II/III i 36% u klasi IV (p< 0.001). Killip-ova klasifikacija znaajno je udruena sa nainom terapije primenjenom u prva 24 asa po prijemu (p<0.001). U zakljuku se navodi da je Killip-ova klasifikacija i danas ostala znaajan nezavisni prediktor intrahospitalnog mortaliteta,
91

komplikacija i dugoronog preivljavanja. Rana primarna angioplastika doprinosi smanjenju mortaliteta pacijenata u Killip klasi IV, ali uz napomenu da su mogunosti dodatne medicinske terapije nedovoljno iskoriene.(251,252) Korealacija izmeu NYHA i Killip klasifikacije je logina (NYHA govori o subjektivnom stanju kompenzovanosti bolesnika, a Killip o klinikom), ali je ta korelacija izraenija u grupi ispitanika, to se moe objasniti sa veom zastupljenou anteroseptoapikalnog i anteroseptoapikolateralnog infarkta miokarda u grupi ispitanika (43,4% vs 26,7%, odnosno veom zastupljenou prednje descedentne koronarne arterije kao infarktne arterije 55% vs 36,7%). Ove lokalizacije infarkta zahvataju veu masu miokarda, pa samim time utiu i na subjektivni oseaj bolesnika i kliniki nalaz. Rackley i sar.(27) su pokazali linearnu zavisnost izmeu parametara funkcije leve komore i verovatnoe razvoja, odnosno pojave klinikih znakova, poevi od dispnoe pa do razvoja najteeg oblika poputanja srca kardiogenog oka. Kada je zahvaeno 8% miokarda leve komore javlja se redukcija u dijastolnoj komplajansi. Kod zahvaenosti od 15% miokarda leve komore dolazi do pada ejekcione frakcije i porasta enddijastolnog pritiska i enddijastolnog volumena leve komore. Kada patoloka zona prelazi 25% miokarda javljaju se kliniki znaci slabosti srca, a kardiogeni ok nastupa kada je zahvaeno 40% miokarda. Canadska klasifikacija nam govori o funkcionalnom stanju kardiovaskularnog sistema i pojavljivanju anginoznih tegoba tokom razliitih stepena fizike aktivnosti. Pokazana je povezanost u smanjenju infarktne zone u stanjima kada je miokard pripremljen na ishemiju.(253) Kao dodatak na efekat da miokardne elije postaju rezistentne na ishemijski stimulus kada su pripremljene na ishemiju, mnoga posmatranja sugeriu da priprema na ishemiju moe prevenirati oteanja i na nivou mikrocirkulacije tokom akutnog infarkta miokarda.(253) Iz tog razloga nam je bila interesantna analiza Canadske klasifikacije u naem radu. Smrt miokardne elije moe se prepoznati po prisustvu u krvi razliitih proteina osloboenih iz oteenih miocita: mioglobin, srani troponin T i I (najspecifiniji za nekrozu miokarda), kreatin kinaza, laktat dehidrogenaza, kao i mnogih drugih.(46) Infarkt miokarda se dijagnostikuje kada je nivo senzitivnih i specifinih biomarkera, kao to su srani troponin i CKMB, u krvi povieni u klinikim okolnostima akutne miokardne ishemije. CKMB izoenzim kreatinfosfokinaze je ve dugi niz godina poznat kao enzim koji ukazuje na nekrozu miokarda. Znatno je specifiniji marker u dijagnostici akutnog infarkta miokarda od CPK, naroito ako je njegova vrednost vea od 10% ukupne vrednosti CPK, kada sa velikom verovatnoom moemo govoriti da se radi o akutnom infarktu miokarda.
92

CKMB maksimalne vrednosti dostie 48-72 asa nakon STEMI. Njegove vrednosti mogu biti poviene i u drugim okolnostima, kao to je miokarditis, elektrokardioverzija ili kardiohirurka operacija.(254) Osim kreatinfosfokinaze u akutnom infarktu miokarda dolazi do oslobaanja u krvotok i niza drugih enzima od kojih se najee analiziraju asparat aminotransferaza (AST), laktat dehidrogenaza (LDH) i hidroksibutirat dehidrogenaza (HBDH). Svaki od ovih enzima ima dinamiku svog pojavljivanja u krvotoku. LDH i HBDH poinju da se poveavaju nakon 8-10 sati, maksimum dostiu nakon 2-3 dana, poviene vrednosti se odravaju do 14 dana za LDH, dok se za HBDH odravaju do 10 dana.(255) U okolnostima primarne perkutane koronarne intervencije, enzimska kriva moe biti znaajno modifikovana u odnosu na enzimsku krivu koja se javlja kada nije raena primarna perkutana intervencija, naroito u delu koji ukazuje na veliinu nekroze miokarda to se odraava na maksimalne vrednosti enzima. Logino je oekivati da e se sa primarnom perkutanom intervencijom, kada je uraena u optimalnom vremenu, smanjiti maksimalne vrednosti kardiospecifinih enzima i vreme pojavljivanja maksimalnog pika, kao odraz manje nekroze miokarda. U naem radu smo dobili da T testom postoji signifikantno manja vrednost CPK MB nakon 12 (p 0.003) i 18 (p 0.001) sati od intervencije u korist grupe ispitanika, kao i signifikantno manja vrednost LDH nakon 12 sati od intervencije u korist grupe ispitanika (p 0.03). Ovo se moe objasniti time da je u grupi ispitanika ranije postignut pik vrednosti CPKMB i LDH kao posledica primene Natrijum Nitroprusida i njegovog dejstva na mikrocirkulacije u smislu vazodilatacije.(172) U radovima koji su se bavili razvijenim no-reflow fenomenom, uticaj Natrijum nitroprusida je bio pozitivan na angiografske parametre. TIMI protok je bio signifikantno bolji u pacijenata kojima je Natrijum nitroprusid bio ordiniran intrakoronrano. (p<0.0001).(256) U retrospektivnoj studiji (19 pacijenata) u okolnostima kada je perkutana koronarna intervencija bila komplikovana razvojem no-reflow fenomena primena Natrijum Nitroprusida je imala efekat na poboljanje TIMI protoka.(257) U randomiziranoj sudiji u kojoj je uestvovalo 67 pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom kombinacija Adenosina i intervencije.(257) TIMI MPG 2 u grupi ispitanika bio je zastupljen sa 13,3%, a TIMI MPG 3 je bio zastupljen sa 86,7% U kontrolnoj grupi TIMI MPG 2 je bio zastupljen sa 20%, a TIMI MPG 3 sa 80%.
93

Natrijum Nitroprusida je pokazala superiornijom

u popravljanju

epikardijalnog protoka u odnosu na sam Adenosin tokom perkutane koronarne

Binarnom regresionom analizom se pokazalo da intrakoronarna primena Natrijum Nitroprusida ne utie na TIMI MPG u odnosu na pacijente kojima nije ordiniran lek (p=0.414). U grupi ispitanika i u kontrolnoj grupi nakon intervencije TIMI II i TIMI III su bili zastupljeni sa 6,7% (TIMI II) i 93,3% (TIMI III). U randomiziranoj studiji koja je za cilj imala pokuaj prevencije no reflow fenomena ordiniranjem intrakoronaro Natrijum nitroprusida TIMI protok je uspostavljen u 86% pacijenata, ali bez signifikantne razlike izmeu grupe koja je dobila Natrijum nitroprusid intrakoronarno i grupe kojoj je ordiniran placebo (p=0.59). U istoj studiji i distrubucija TIMI MPG skora je bila identina izmeu grupa.(212) U drugoj studiji koja se bavila preventivnim efektom intrakoronarne primene Natrijum nitroprusida na no reflow fenomen u ondosu na intrakoronarnu primenu

Nitroglicerina i placeba u sklopu primerne perkutane intervencije pokazalo se sledee: grupa pacijenata kojoj je ordiniran Natrijum Nitroprusid imala je statistiki znaajno bolji postproceduralni TIMI protok i TIMI MPG, vei broj pacijenata sa TIMI III i MPG III protokom u odnosu na placebo grupu (TIMI 90% vs 45% p=0.018, MPG 50% vs 20% p=0.0221). U istom radu nije dobijena statistiki znaajna razlika izmeu grupe kojoj je ordiniran Natrijum nitropruisid i grupe kojoj je ordiniran Nitroglicerin. Nedostatak ove studije je u tome to se radi o relativno malom broju pacijenata (u svakoj grupi po 20).(258) Odgovor zato nije dolo do stastistiki znaajnog popravljanja angiografskih parametara u grupi kojoj je ordiniran natrijum Nitroprusida lei u tome to no reflow fenomen nije uzrokovan samo vazospazmom mikrocirkulacije ve je multifaktorijalan. Rezolucija ST segmenta je najednostavniji i najjeftiniji nain za evaluaciju no reflow fenomena u okolnostima akutnog infarkta miokarda. Vie velikih substudija o fibrinolizi u sklopu STEMI pokazalo je vezu izmeu stepena ST segment rezolucije i kratkoronog i dugoronog mortaliteta, nezavisno od TIMI protoka.(259,260,261,262) U studiji u kojoj je uestvovalo 117 pacijenata koji su podvrgnuti primarnoj perkutanoj koronarnoj intervenciji pokazalo se da je vea ST segment rezolucija tridest minuta nakon intervencije bila povezana sa znaajnim poboljanjem istisne frakcije pre otpusta pacijenta, manjom uestalou srane slabosti i manjim mortalitetom.(263) ST segment rezolucija nakon fibrinolitike ili mehanike reperfuzije korelira ne samo sa mortalitetom ve smanjuje i veliinu infarkta i pokazuje veu sauvanost miokarda analizirano perfuzionom scintigrafijom miokarda.(264) Ako ne doe do ST segment rezolucije za vie od 50% unutar 60 minuta nakon uspsostavljanja TIMI III protoka, postoji korelacija sa pojavom vee stope kongestivne srane slabosti, pojavom vee zone infarkta i redukcije lokalne i globalne funkcije leve komore.(265)

94

Studija sa Adenosinom nakon aspiracije tromba pokazala je da nema bolje rezolucije ST segmenta u odnosu na placebo.(209) U AMISTAD I i II studiji gde se Adenosin koristio kao preventivni lek i kao lek za tretman no reflow fenomena, pokazalo se da njegova primena utie na bru rezoluciju ST segmenta, ali je kliniki ishod bio identian u odnosu na placebo grupu.(170,171) U naem ispitivanju ne postoji statistini signifikantna razlika u rezoluciji ST segmenta izmeu grupe ispitanika i kontrontrolne grupe, posmatrano nakon 30, 60, 90 i 120 minuta nakon intervencije. Ovi podaci su u skladu sa literaturnim podacima gde se nalazi da preventivna primena Natrijum prusida na pojavu no reflow fenomena ne utie povoljno na rezoluciju ST segmenta unutar 24 sata.(212) Kao to je poznato ubrzo nakon infarkta miokarda dolazi do remodelinga miokarda leve komore, koje je jo izraenije tokom vremena. Arbitrarno remodeling je podeljen u remodeling rane faze (unutar 72 sata) i remodeling kasne faze (nakon 72 sata).(266) Rana faza podrazumeva irenje infarktne zone, to moe da dovede do rane rupture miokarda ili formiranja aneurizme. Kasna faza remodelinga zahvata celu levu komoru i povezana je sa dilatacijom komore zavisne od vremena, promenu oblika leve komore i hipertrofijom zidova. Neuspevajui da se normalizuje zidni stres dolazi do progresivne dilatacije, prelazak granine zone miokarda u oilak i oteenja kontraktilne funkcije.(267,268)

Rani remodeling Ekspanzija infarkta nastaje kao posledica degradacije intramiocitnih stratova kolegena uzrokovana serin proteazom i aktivacijom matriksne metaloproteinaze osloboene iz neutrofila.(269) Infarktna ekspanzija se deeva unutar nekoliko sati od oteenja miocita, rezultuje pojavom krutosti zida i dilatacijom komore. Poveava se sistolni i dijastolni zidni stres.(270) Rana dilatacija komore uzrokovana ekspanzijom infarkta nedvosmisleno je dokazana i kod ljudi. Zidni stres znaajno determinie i funkciju leve komore. Adaptivni odgovor da se ouva udarni volumen je da dolazi do hiperkinetskih pokreta neinfarktnog miokarda.

Kasni remodeling Kasni remodeling obuhvata hipertrofiju miokarda i promenu arhitektonike leve komore da bi se ravnomerno distribuirao zidni stres, dok ekstravaskularni matrix formira oiljak da stabilizuje rastezajue sile i prevenira dalju deformaciju. Miocitna hipertrifija je demonstrirana mikroskopski sa pojavom poveanja volumena elije do 70% i zidne hipertrofije koja je posledica replikacije sarkomera, bez promena u njihovoj duini.(271)
95

U literaturi se ne nalaze podaci o sistolnim paremtrima funkcije miokarda nakon preventivne upotrebe Natrijum nitroprusida na no reflow fenomen i kliniki ishod. Analizom sistolnih parametara funkcije miokarda leve komore, pokuali smo da pokaemo da li preventivna primena Natrijum nitroprusida tokom primarne perkutane koronarne intervencije utie pozitivno na njih. Iz predhodnih analiza (TIMI, TIMI MPG i rezolucija ST elevacije) vidi se da primena leka ne utie pozitivno na njih. Samim time i prilikom analize EHO kardiografskih parametara nismo oekivali drukije rezultate, jer su oni u direktnoj vezi sa ouvanou miokarda, a pomenuti parametri govore o tome. Iz analize se vidi da postoji pozitivna korelacije izmeu frakcije skraenja leve komore istisne frakcije indexiranog endsistolnog volumena, indexiranog endijastolnog volumena i wall motion scor indexa u obe grupe i nakon 2 nedelje od infarkta i nakon 6 meseci nakon infarkta. Ove injenice nisu iznenaujue, jer je kod obe grupe bolesnika raena primarna perkutana koronarna intervencija i infarktni krvni sud je otvoren u optimalnom periodu uz optimalna primarni rezultat (TIMI protok III posle intervencije u obe grupe je 93.3%). Samim time je od nekroze sauvan veliki deo miokarda, a kako ovi parametri zavise od kontraktilne funkcije miokardnih elija podaci su logini. Posmatrano izmeu grupa ne postoji signifikantna razlika u vrednosti istisne frakcije izmeu grupa analizirano T testom i Anova testom nakon dve nedelje od intervencije (za T test p=0.382, a za Anova test p=0.811), a ni nakon eset meseci (za T test p=0.866, a za Anova test p=0.727). Posmatrano izmeu grupa ne postoji signifikantna razlika u vrednosti indexiranog enddijastolnog volumena izmeu grupa analizirano T testom i Anova testom nakon dve nedelje od intervencije (za T test p=0.31, a za Anova test p =0.64), a ni nakon eset meseci (za T test p=0.116, a za Anova test p=0.252). Posmatrano izmeu grupa ne postoji signifikantna razlika u vrednosti indexiranog endsistonog volumena izmeu grupa analizirano T testom i Anova testom nakon dve nedelje od intervencije (za T test p=0.684, a za Anova test p =0.08), a ni nakon eset meseci (za T test p=0.610, a za Anova test p=0.394). Posmatrano izmeu grupa ne postoji signifikantna razlika u vrednosti wall motion scor indexa izmeu grupa analizirano T testom i Anova testom nakon dve nedelje od intervencije (za T test p=0.624, a za Anova test p =0.551) ,a ni nakon eset meseci (za T test p=0.303, a za Anova test p=0.903). Posmatrano izmeu grupa ne postoji signifikantna razlika u frakciji skraenja izmeu grupa analizirano T testom i Anova testom nakon dve nedelje od intervencije (za T

96

test p 0.654, a za Anova test p 0.082), a ni nakon eset meseci (za T test p 0.413, a za Anova test p 0.136). Kao to se vidi ne postoji signifikantna razlika u sisistolnim parametrima dve nedelje i est meseci nakon intervencije, osim u vrednosti dijametra mitralnog anulusa u dijastoli. T testom i Anova testom ne postoji signifikantna razlika u vrednosti MADd izmeu grupe ispitanika i kontrolne grupe (za T test p 0.695, a za Anova test koji je precizniji u analizi p 0.08), ali je Anova testom vrednost p bliska 0.05 nakon 2 nedelje od intervencije. T testom postoji granino signifikantna razlika u korist grupe ispitanika u vrednosti MADd nakon est meseci od intervencije (p 0.054), dok je Anova testom ta razlika signifikantna (p 0.016). Smatramo da ovi podaci nisu posledica primene leka, ve su vie zavisni od lokalizacije infarkta. U kontrolnoj grupi bilo je vie bolesnika sa posteroinferiornim i posteroinferolateralnim infarktom miokarda (50%) dok je u grupi ispitanika bilo (28.4%) bolesnika sa ovom lokalizacijom infarkta. U posteroinferolateralnoj lokalizaciji infakta miokarda remodelingom su vie zahvaene bazalne zone miokarda leve komore, koje se nalaze u blizini mitralnog ringa. U pomenutoj lokalizaciji infarkta (posteroinferolateralni), kao posledica remodelinga leve komore dolazi i do irenja mitralnog ringa tako da ova razlika naroito nakon est meseci ne udi. Takoe treba uzeti u obzir da se i nakon dve nedelje od intervencije Anova testom dobila p vrednost (0.08), koja je bliska vrednost 0.05. Akutni infarkt miokarda dovodi do gubitka kontraktilnih vlakana to dovodi do redukcije sistolne funkcije miokarda. Paralelno sa efektima na sistolnu funkciju infarkt miokarda takoe utie i na dijastolnu funkciju, ali ovaj odnos nije dovoljno razjanjen. Miokardna ishemija i infarkt miokarda utie na dve fizioloke faze dijastole, aktivnu relaksaciju i pasivno punjenje. Aktivna relaksacija je usporena nakon infarkta miokarda, sa obzirom da se krutost miokarda menja zavisno od veliine infarkta i remodelinga. Intersticijalni edem i fibroza dovode do poveanja krutosti miokarda, to se neutralie dilatacijom leve komore. Oteenje dijastolne funkcije miokarda je u korelaciji sa poveanom incidencom neeljenih efekata.(272) Dijastolnu disfunkciju je teko ustanoviti na osnovu klinikog pregleda, RTG-a srca i plua i elektrogardiograma. Dijastolno punjenje leve komore tradicionalno se procenjivalo kateterizacijom srca direktnim merenjem pritiska punjenja i relaksacije. Meutim invazivni pristup nije pogodan za rutinska ispitivanja dijastolne disfunkcije. EHO kardiografija je suverena metoda u dananje vreme za procenjivanje dijastolne disfunkcije miokarda leve komore. Na EHO kardiografsku procenu dijastolne disfunkcije Dopplerom moe uticati vie faktora, godine ivota, srana frekvenca, stanje kompenzovanosti i valvularne mane, tako da se ovi podaci moraju uzeti u
97

obzir prilikom evaluacije dijastolne disfunkcije. Dijastolna disfunkcija moe da se javi rano tokom akutnog infarkta miokarda, kao i u postinfarktnoj fazi sa ili bez sistolne disfunkcije.(273) Punjenje leve komore odvija se u dve faze. Prvu fazu predstavlja rano dijastolno punjenje (E talas), koje je aktivno i u mnogome zavisi od relaksacije miokardnih elija na kraju sistole. Drugu fazu ini kasno dijastolno punjenje (A talas) koje zavisi od pasivne rastegljivosti komore.(274) Procena transmitralnog protoka predstavlja osnovu za analizu dijastolne disfunkcije jer je jednostavna za primenu i brzom kategorizira pacijente u grupu normalnih (E>A), u grupu sa usporenom relaksacijom (E<A) i grupu sa restriktivnim tipom punjenja (E>>A). Zavisno od odnos E/A razlikujemo tri stepena dijastolne disfunkcije E/A<0.8 gradus I, E/A 0.8-1.5 gradus II i E/A >2 gradus III. U naem radu ne postoji statistiki signifikantna razlika izmeu dijastolne disfunkcije odreivane odnosom E/A izmeu grupe i ispitanika i kontrolne grupe ni nakon dve nedelje ni nakon est meseci od akutnog infarkta miokarda. Moe se rei da intrakoronarna primena Natrijum nitro prusida u sklopu akutnog infarkta miokarda ne utie na poboljanje dijastolne fukcije miokarda leve komore. Ovo je posledica najverovatnije toga to, kao to smo videli tokom dosadanje diskusije, intrakoronarna primena Natrijum nitroprusida nema efekat ni na parametre koji determiniu veliinu infarkte zone. Ako se poznaje injenica da je maksimalna brzina punjenja izraz raztegljivosti miokarda i da je brzina smanjena u vreme akutne nekroze miokarda, ali i u hroninoj fazi infarkta sa oiljnim tkivom u miokardu, dobijeni podaci ne zauuju. Vreme deceleracije je izraz rastegljivosti leve komore, koja se prvih sedam dana akutne faze infarkta miokarda poveava, to dovodi do porasta pritiska u levoj komori na kraju dijastole. Kasnije zbog remodelinga nastaje dilatacija komore i vraanje vremena deceleracije na nie vrednosti. Ono predstavlja jedan od parametara dijastolne funkcije miokarda leve komore. Vreme deceleracije je u grupi bolesnika sa akutnim infarktom miokarda bilo veoma razliito od bolesnika do bolesnika.(275) Znatno manje vrednosti dobijene su u bolesnika sa prostranim infarktom miokarda i posebno u onih sa EF<40%.(276) Vrednosti vremena deceleracije merene tokom prve nedelje akutnog infarkta miokarda smanjivale su se drugog dana, da bi poveavale do sedmog dana. Na njene vrednosti nije uticalo trombolitiko leenje, prohodnost infarktne arterije i broj obolelih krvnih sudova.(275) Veliina infarkta miokarda je znaajan i nezavistan inilac dijastolne disfunkcije. (276)

98

T testom i Anova testom ne postoji signifikantna razlika u vrednosti vremena deceleracije izmeu grupe ispitanika i kontrolne grupe (za T test p 0.865, a za Anova test p 0.865) nakon dve nedelje od intervenci i nakon est meseci nakon intervencije (za T test p 0.160, a za Anova test p 0.160). Treba naglasiti i da je odnos E/A najznaajniji parametar u odreivanju dijastolne disfunkcije. Kada se javi srana insuficijencija vezana za dijastolnu disfunkciju njena prognoza je bolja nego insuficijencija srca vezana za sistolnu disfunkciju. Srana slabost vezana za dijastolnu disfunkciju ima malu stopu godinjeg mortaliteta (oko 8%) u poreenju sa stopom mortaliteta vezanu za sistolnu disfunkciju (19%). Rano prepoznavanje i adekvatna terapija dijastolne disfunkcije je znaajno da bi se prevenirala dalja progresija u dijastolnu sranu insuficijenciju i smrt. Ne postoji specifina terapija dijastolne disfunkcije. Terapija je obino empirijska. Bez obzira na to postoje podaci da kalcijum antagonisti, beta blokeri, ACE inhibitori i AT2 blokatori, kao i direktni donori azot monoksida mogu imati benefit u tretmanu dijastolne disfunkcije. Leenje osnovnog uzroka pojave dijastolne disfunkcije (koronarna bolest, hipertenzija, valvularna bolest, restriktivna kardiomiopatija) je najznaajniji terapijski pristup.(277) Srana slabost je u radu posmatrana tokom hospitalizacije, nakon trideset, devedeset i sto osamdeset dana od intervencije. Tokom hospitalizacije u grupi ispitanika je bilo 6.7% bolesnika sa sranom slabou, dok je u kontrolnoj grupi nije registrovana. Razlika nije signifikantna, jer je binarnom regresionom analizom dobijeno p=0.998, a Mann Whitney analizom je p=0.150 Nakon trideset dana u grupi ispitanika je bilo 11.7% bolesnika sa sranom slabou, dok je u grupi ispitanika nije registrovana. Razlika analizirana binarnom regresionom analizom nije signifikantna p=0.998, dok je Mann Whithney analizom ova razlika je na granici signifikantnosti p=0.057. Nakon devedeset dana u grupi ispitanika je bilo 5% bolesnika sa sranom slabou, dok je u grupi ispitanika nije registrovana. Razlika nije signifikantna. Binarnom

regresionom analizom p=0,998, a Mann Whitney analizom je p=0.223 Srane slabosti nakon 180 dana u grupi ispitanika nije bilo, dok je u kontrolnoj grupi bila zastupljena sa 3.6%. Razlika nije signifikantna jer je binarnom regresionom analizom p=0.997. a Mann Whitney analizom je dobijeno da je p=0.165 Kao to je opte poznato gubitkom vee mase miokarda iz funkcije, tokom i nakon akutnog infarkta miokarda sistema leve koronarne arterije, uestalost srane slabosti je

99

ea. Oko 60% koronarnog protoka pripada sistemu leve koronarne arterije i njenim granama bez obzira na dominaciju koronarki.(278) Upravo ovim opte poznatim podatkom, kao i injenicom da je u ovom radu u grupi ispitanika bilo vie bolesnika sa anteroseptoapikalnim i anteroseptoapikolateralnim infarktom u odnosu na kontrolnu grupu (43.4% vs 26.7%), mogu se objasniti nai podaci. U grupi ispitanika je registrovana srana slabost nakon intervencije: tokom hospitalizacije (6.7%), nakon trideset dana (11.7%) i devedeset dana (5%). Kod ispitanika je ee bila zastupljena kao infarktna arterija RIA (ramus

interventricularis anterior) u odnosu na kontrolnu grupu bolesnika (55% vs 36.7%). Sam nain leenja i medikamenti smatramo da nisu imali uticala na dobijeni rezultat, jer su svi pacijenti leeni po principima dobre medicinske prakse. Tokom hospitalizacije nije bilo smrtnih ishoda ni u jednoj od grupa. Upravo ovim podatkom potvrujemo i u svetu prihvaen stav, da je leenje akutnog STEMI najsavremenijom metodom-primarnom perkutanom koronarnom intervencijom superioran u odnosu na ostale naine leenja. Primarna PCI je efikasnija u obezbeivanju prohodnosti infarktne koronarne arterije u odnosu na fibrinolizu. Pravovremenom primenom pPCI se izbegavaju rizici krvarenja koji su prisutni kod primene trobolize, javlja se manje reokluzija, bre se poboljava funkcija i oporavak miokarda leve komore, a samim tim i povoljniji kliniki ishod infarkta.(73,74,75,76,77,78,79) Smrtni ishod od infarkta srca tokom hospitalizacije nije registrovan ni u jednoj od grupa. Smrtni ishod od otpusta iz bolnice do 30 dana u kontrolnoj grupi bio je zastupljen sa 3.3%, dok ga u grupi ispitanika nismo registrovali. Razlika nije signifikantna jer je Binarnom regresionom analizom p=0.997, a Man Whitney analizom p=0.157. Smrtni ishod od 30 do 90 dana nije registrovan ni u jednoj od grupa. Smrtni ishod od 90 do 180 dana je u grupi ispitanika bio zastupljen sa 10%, dok je u kontrolnoj grupi bio zastupljen sa 6.9%. Razlika nije signifikantna. Binarnom regresionom analizom p=0.633, a Man Whitney analizom (p=0.633) Ukupna smrtnost u infarktu srca, bez koronarnog dogaaja je u ispitanika 10%, a u kontrolnoj grupi 9,9%. Nema signifikantne razlike U odnosu na koronarni dogaaj (smrt usled reinfarkta, srane slabosti i iznenadna smrt ije okolnosti navode na ponovni koronarni dogaaj) praktino komplikaciju tokom hospitalizacije kao i u periodu do 90 dana nije registrovan ni u jednoj od grupa.

100

Smrtni ishod povezan sa koronarnim dogaajem u periodu od 90 do 180 dana u grupi ispitanika bio je zastupljen sa 6.7%, dok je u kontrolnoj grupi bio zastupljen sa 6.9%. Razlika nije signifikantna jer je Binarnom regresionom analizom p=0.968. Ukupan broj smrtnih ishoda u periodu praenja u obe grupe je bio 13.3%. Na osnovu svih ovih podataka moe se zakljuiti da intrakoronarna primena Natrijum nitroprusida tokom pPCI nije pokazala oekivani efekat na znaajno smanjenje mortaliteta nakon STEMI. Na osnovu naih podataka, kao i po podacima u do sada navedenim literaturnim navodima vidi se da je letalnih ishoda od infarkta srca procentualno bilo vie u grupi ispitanika u periodu od 90 - 180 dana (10% vs 6,9%). Ovakve procente moemo objasniti lokalizacijom infarkta. Kao i kod srane slabosti vie anteroseptalnih i anteroseptaloapiko-lateralnih infarkta bilo je u grupi ispitanika (ispitanici 43.4% vs kontrolna grupa 26.7%). Nai podaci su u saglasnosti i sa podacima iz literature gde se navodi da je smrtnost od akutnog infarkta sa zahvaenim prednjim zidom miokarda, i tokom boravka u koronarnoj jedinici i nakon 28 dana, dvostruko via u odnosu na zahvaen zadnji zid miokarda.(279) U literaturi(212) se nalazi podatak da je nakon selektivne intrakoronarne primene Natrijum nitroprusida (perfuzionim kateterom se prolo mesto okluzije i distalno je ordiniran lek) kliniki ishod kod pacijenata bio bolji. Imali su nakon est meseci manju stopu ponovne revaskularizacije infarktne arterije, manju uestalost reinfarkta ili smrtnih ishoda (6.3% u grupi koja je dobila lek i 20% u grupi koja nije dobila lek (p=0.05)). U istom radu se nalazi da su bolesnici koji su dobili Natrijum nitroprusid imali manju stopu rehospitalizacije, ali bez signifikantne razlike. Autori ovog rada ovakve rezultate delimino objanjavaju time to su u grupu pacijenata koji su dobili lek korieni krai stentovi (manja stopa restenoza), a ne samo efektom primene leka. U naem radu to se tie duine i dijametra stenta grupe su bile homogene (srednja vrednost duine stenta izmeu ispitanika i kontrolne grupe 19.26 vs 18.03 i srednja vrednost u dijametru stenta izmeu ispitanika i kontrolne grupe 2.937 vs 2.933), tako da duina stenta nije uticala na kliniki ishod. Korieni su i drugi lekovi tokom pPCI za prevenciju no reflow fenomena kao to su pexelizumab, humana monoklonska antitela koja se vezuju za C5 komponentu komplementa i FX06 deo peptida iz humanog fibrina, kojima se pokuao smanjiti mortalitet. U studiji gde je korien pexelizumab(280) nije postojala razlika u mortalitetu i TIMI III protoku izmeu grpe koja je dobila leki i grupe kojoj je ordiniran placebo. U F.I.R.E. studiji FX06 nije uspeo da smanji infarktnu zonu i smrtnost, ali je imao neki efekat
101

na poboljanje mikrovaskuarne obstrukcije procenjivano magnetnom rezonancom.(281) Nikoradil ordiniran pre PPCI pokazalo se da popravlja angiografske pokazatalje no reflow fenomena i kliniki ishod.(282) Kao to se vidi i ostali lekovi korieni u prevenciji no reflow fenomena nisu imali apsolutno pozitivan efekat na kliniki ishod. U radu Stona i autora pokazalo se da je mortalitet kod pacijenata kod kojih je ostvaren TIMI MPG 3 (6,8%), kod pacijenata kod kojih je ostvaren TIMI MPG 2 mortaliteta je 13.2%, dok je kod bolesnika sa TIMI MPG 1 ili 0 mortalitet 18.3% (p=0.004).(283) U naem radu dobijene su sledee vrednosti TIMI MPG u grupi ispitanika i

kontrolnoj grupu TIMI MPG 2 (13.3% vs 20%)-nesignifikantna razlika, TIMI MPG 3 (86.7% vs 80%)-nesignifikantna razlika. I iz ovih podataka se moe zakljuiti da primena leka ne utie povoljno na smrtni ishod. CILJ RADA - da se izvri evaluacija intrakoronarne primene natrijum-nitroprusida na kliniki ishod nakon primarne perkutane koronarne intervencij, smo evaluirali i time potvrdili postavljenu NULTU HIPOTEZU da neselektivna intrakoronarna primena natrijum-nitroprusida nakon primarne Perkutane Coronarne Intervencije (pPCI) nema povoljan uticaj na kliniki ishod leenja.

102

7.

Zakljuci

1. Neselektivna intrakoronarna primena Na-nitroprusida pozitivno utie na smanjenje vrednosti CPKMB nakon 12 i 18 sati, kao i na vrednosti LDH nakon 12 sati od primarne perkutane koronarne intervencije.

2. Neselektivna intrakoronarna primena Na-nitroprusida nije pokazala povoljan uticaj na: a) TIMI protok i TIMI MPG skor b) rezoluciju ST segmenta c) sistolne i dijastolne ehokardiografske parametre d) sranu slabost i smtrni ishod 3. Dimenzije mitralnog anulusa u dijastoli, nakon est meseci od infarkta miokarda, su vee u kontrolnoj grupi pacijenata to je posledica vee zastupljenosti

posteroinferiornih i posteroinferolateralnih infarkta u ovoj grupi.

4. Primena Natrijum nitroprusida tokom pPCI nije pokazala oekivani / eljeni efekat na znaajno smanjenje mortaliteta nakon STEMI.

5. Smrtnost u periodu od 90-180 dana i srana slabost je vea u grupi ispitanika, to je posledica vee zastupljenosti anteroseptoapikalnih i anteroseptoapikolateralnih infarkta u ovoj grupi.

103

8.

Literatura

1. World Health Organization. Cardiovascular diseases. Fact sheet No 317, Sept 2011. 2. Allender S, et al. European Cardiovascular Disease Statistics, 2008. 3. Thygesen K, Alpert J, White H. Universal Definiton of myocardial infarction. J Am Coll Cardol. 2007;50(22):2173-2195. 4. Stefanovi S. i sar. Poremeaji u koronarnom krvotoku. U: Specijalna klinika fiziologija. Beograd: Medicinska knjiga, 1978. 5. Falk E, Sahah PK, Fuster V. Coronary plaque disruption. Circulation 1955;92:657-71 6. Farb A, Tang AL, Burke AP Sessumes L, Liang Y, Virmani R. Sudden coronary death. Frequency of active coronary lesions, inactive coronary lesions, and myoradial infarction. Circulation 1955;92:1701-9 7. Ambrose JA, Tannenbaum MA, Alexopulos D, Hjemdahl-Monsen CE, Leavy J, Weiss M, Bornuco S, Gorlin R, Fuster V. Angiographic progression of coronary artery disease and the development of myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1988;12:56-52 8. Roberts WC. Coronary arteries in fatal acute myocardial infarction. Circulation 1972:45:215 9. Roberts WC. Does thrombosis play a major role in the development of symptome-producing atherosclerotic plaques? Circualton 1973;48:1161 10. Buja LM, Wilwrson JT. Clinicopathologic correlates of acute ishaemic heart disease syndromes. Am J Cardiol 1981;47:343 11. Betriu A, Castner A, Santz GA, et al. Angiographic finding 1 month after myocardial infarction: A prospective study of 259 survivors. Circulation 1982;65:1099 12. Da Costa A, Isaaz K, Faure E, Mourot S, Cerisier A, Lamaud M. Clinical characteristics, aetiological factors and long-term prognosis of myocardial infarction with an absolutely normal coronary angiogram. A 3-year follow-up study of 91 patients. Eu Heart J 2001;22:1459-65 13. Benc DF. Neaterosklerotska bolest srca. U: Kardiologija. Tree izdanje. Urednik Nedeljkovi SI. Beograd, 2000;10:1100 14. Verma S, Anderson TJ. Fundamentals of endothelial function for the clinical cardiologist. Circulation. 2002;105:5469 15. Libby P, Ridker PM, Maseri A. Inflammation and atherosclerosis. Circulation. 2002;105:113543 16. Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Nature. 2002;420:868874. Vasc Res. 1997;34:5865 17. Harrison D, Griendling KK, Landmesser U, Hornig B, Drexler H. Role of Oxidative Stress in Atherosclerosis. Am J Cardiol 2003;91(suppl):7A11A 18. Mehta JL, Li D. Identification, regulation and function of a novel lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor. J Am Coll Cardiol. 2002;39:142935 19. Li D, Mehta JL. Upregulation of endothelial receptor for oxidized LDL (LOX1) by oxidized LDL and implications in apoptosis of human coronary artery endothelial cells: evidence from use of antisense LOX-1 mRNA and chemical inhibitors. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20:111622. 10
104

20. Cominacini L, Rigoni A, Fratta Pasini A, et al. The binding of oxidized lowdensity lipoprotein (ox-LDL) to ox-LDL receptor-1 in endothelial cells reduces the intracellular concentration of nitric oxide through an increased production of superoxide. J Biol Chem. 2001;276:137505 21. Urbich C, Dernbach E, Aicher A, et al. CD40 ligand inhibits endothelial cell migration by increasing production of endothelial reactive oxygen species. Circulation. 2002;106:9816 22. Tedgui A, Mallat Z. Anti-inflammatory mechanisms in the vascular wall. Circ Res. 2001;88:877-87 23. Muller JE, Stone PH, Turi ZG et al. Circadian variation on the frequency of onest of acute myocardial infarction. N Engl J Med 1985;313:1315 24. Antman EM, Braunwald E. Acute myocardial infarction. In: Braunwald E, eds. Heart disease. A textbook of cardiovascular medicine. Philadelphia: Saunders, 1997: 1184-288 25. Antman E, Braunwald E: Acute Myocardial Infarction. In: Harrison's Principles of Internal Medicine, 14th edition. Editors: Fauci A, Braunwald E, Isselbacher K, Wilson J, Martin J, Kasper D, Hauser S, Longo D, McGrew-Hill, New York, 1998 26. Vasiljevi-Pokraji ZM, Stefanovi B: Akutni infarkt miokarda. U: Kardiologija. Tree izdanje. Urednik Nedeljkovi SI. Beograd, 2000;10:1100 27. Rackley CE, Russell RO Jr, et al. Modern approach to the patient with acute myocardial infarction. Curr Probl Cardiol 1977;1:49 28. Rott D, Behar S, Gottlieb S, Boyko V, Hod H. Usefulness of the Killip classification for early risk stratification of patients with acute myocardial infarction in the 1990s compared with those treated in the 1980s. Am J Cardiol 1997;80(7):859-64. 29. Antman EM, Anbe DT, Armstrong PW, et all. Infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Revise the 1999 Guidelines for the Management of Patients with Acute Myocardial Infarction) 2004. J Am Coll Cardiol 2004;44:671-719. Circulation 2004;110:588636 30. Braunwald E, Antman EM, Beasley JW, et all. ACC/AHA 2002 guideline update for the management of patients with unstable angina and non-STsegment elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Patients with Unstable Angina) 2002. J Am Coll Cardiol 2002;40:1366-1374. Circulation 2002;106:18931900 31. Zimetbaum PJ, Josephson ME. Use of the electrocardiogram in acute myocardial infarction. N Engl J Med 2003;348:933-940 32. Wang K, Asinger RW, Marriott HJ. ST-segment elevation in conditions other than acute myocardial infarction. N Engl J Med 2003;349:2128-2135 33. Holland RP, Brooks H. Precordial and epicardial surface potentials during myocardial ischemia in the pig. A theoretical and experimental analysis of the TQ and ST segments. Circ Res 1975;37:471-480 34. Richeson JF, Akiyama T, Schenk E. A solid angle analysis of the epicardial ischemic TQ-ST deflection in the pig. A theoretical and experimental study. Circ Res1978;43:879-888 35. Ekmekci A, Toyoshima H, Kwoczynski JK, et all. Giant R wave and receding S wave in myocardial ischemia and certain non-ischemic conditions. Am J Cardiol 1961;7:521-532 36. Matetzky S, Barbash GI, Rabinowitz B, et all. Q-wave and non Q-wave myocardial infarction after thrombolysis. J Am Coll Card 1995;:26:1445-1451
105

37. Mcfarlane PW. Age, sex, and the ST amplitude in health and disease. J Electrocardiol 2001;34:S35-S41 38. Zimetbaum PJ, Krishnan S, Gold A, et all. Usefulness of ST-segment elevation in lead III exceeding that of lead II for identifying the location of the totally occluded coronary artery in inferior wall myocardial infarction. Am J Cardiol 1998;81:918-919 39. Engelen DJ, Gorgels AP, Cheriex EC, et all. Value of the electrocardiogram in localizing the occlusion site in the left anterior descending coronary artery in acute anterior myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1999;34:389-395 40. Matetzky S, Freimark D, Feinberg MS, et all. Acute myocardial infarction with isolated ST segment elevation in posterior chest leads V7V9. Hidden STsegment elevations revealing acute posterior infarction. J Am Coll Cardiol 1999;34:748-753 41. Agarwal JB, Khaw K, Aurignac F, LoCurto A. Importance of posterior chest leads in patients with suspected myocardial infarction, but non-diagnostic 12lead electrocardiogram. Am J Cardiol 1999;83:323-326 42. Bays de Luna A, Wagner G, Birnbaum Y, et all. A new terminology for the left ventricular walls and for the location of myocardial infarcts that present Q wave based on the standard of cardiac magnetic resonance imaging. A statement for healthcare professionals from a Committee appointed by the International Society for Holter and Noninvasive Electrocardiography. Circulation2006;114:1755-1760 43. Lopez-Sendon J, Coma-Canella I, Alcasena S, et all..Electrocardiographic findings in acute right ventricular infarction: sensitivity and specificity of electrocardiographic alterations in right precordial leads V4R, V3R, V1, V2 and V3. J Am Coll Cardiol 1985;6:1273-1279 44. Sgarbossa EB, Pinsky SL, Barbagelata A, et all. Electrocardiographic diagnosis of evolving acute myocardial infarction in the presence of left bundle branch block. N Engl J Med1996;334:481-487 45. Wong C-K, French JK, Aylward PEG, et all. Patients with prolonged ischemic chest pain and presumed-new left bundle branch block have heterogenous outcomes depending on the presence of ST-segment changes. J Am Coll Cardiol 2005;46:29-38 46. Jaffe AS, Ravkilde J, Roberts R, . It's time for a change to a troponin standard. Circulation 2000;102:1216-1220 47. Jaffe AS, Babuin L, Apple FS. Biomarkers in acute cardiac disease. J Am Coll Cardiol 2006;48:1-11 48. French JK, White HD. Clinical implications of the new definition of myocardial infarction. Heart 2004;90:99-106 49. Jaffe AS. Chasing troponin: how low can you go if you can see the rise? J Am Coll Cardiol 2006;48:1763-1764 50. MacRae AR, Kavsak PA, Lustig V. Assessing the requirement for the six-hour interval between specimens in the American Heart Association classification of myocardial infarction in epidemiology and clinical research studies. Clin Chem 2006;52:812-818 51. Morrow DA, Cannon CP, Jesse RL, et all. National Academy of Clinical Biochemistry Laboratory Medicine Practice Guidelines: clinical characteristics and utilization of biochemical markers of acute coronary syndromes. Circulation 2007;115:e356-e375 52. Committee on Radionuclide Imaging. ACC/AHA Task Force Report: Guidelines for clinical use of cardiac radionucleid imaging. J Am Coll Cardiol 1995;25:521
106

53. Ai O. Mogunost magnetne rezonance (MRI) u proceni funkcije leve komore. U: Dijagnostika dinamike leve komore. Autor: Vindi-Jei M. i saradnici. Novi Sad: Medicinski fakultet, 2000 54. Fibrinolytic Therapy Trialists' (FTT) Collaborative Group. Indications for fibrinolytic therapy in suspected acute myocardial infarction: collaborative overview of early mortality and major morbidity results from all randomised trials of more than 1000 patients. Lancet 1994;343:31122. 55. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Col-laborative Group. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. Lancet 1988;ii:34960. 56. ISIS-3 (Third International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. ISIS-3: a randomised comparison of streptokinase vs. tissue plasminogen activator vs. anistre-plase and of aspirin plus heparin vs. aspirin alone among 41,299 cases of suspected acute myocardial infarction. Lancet 1992;339:75370 57. Gruppo Italiano per lo Studio della Streptochinasi nell'Infarto Miocardico (GISSI). Effectiveness of intra-venous thrombolytic treatment in acute myocardial infarction. Lancet 1986;1:397402. 58. The International Study Group. In-hospital mortality and clinical course of 20,891 patients with suspected acute myocardial infarction randomised between alteplase and streptokinase with or without heparin. Lancet 1990; 336:715. 59. The GUSTO Investigators. An international randomised trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction. N Engl J Med 1993;329:67382. 60. Neuhaus KL, Feuerer W, Jeep-Tebbe S et al. Improved thrombolysis with a modified dose regimen of recombinant tissue-type plasminogen activator. J Am Coll Cardiol 1989;14:15669. 61. A comparison of reteplase with alteplase for acute myocardial infarction. The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO III) Investigators. N Engl J Med 1997;337:111823. 62. Randomised, double-blind comparison of reteplase double-bolus administration with streptokinase in acute myocardial infarction (INJECT): trial to investigate equivalence. International Joint Efficacy Comparison of Thrombolytics. Lancet 1995;346:32936. 63. The Continuous Infusion versus Double-Bolus Administration of Alteplase (COBALT) Investigators. A comparison of continuous infusion of alteplase with double-bolus administration for acute myocardial infarction. N Engl J Med 1997;337:112430. 64. Single-bolus tenecteplase compared with front-loaded alteplase in acute myocardial infarction: the ASSENT-2 double-blind randomised trial. Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Investigators. Lancet 1999;354:71622. 65. Comparison Trial of Saruplase and Streptokinase (COMPASS) Investigators. Tebbe U, Michels R, Adgey J et al. Randomised, double-blind study comparing saruplase with streptokinase therapy in acute myocardial infarction: the COMPASS Equivalence Trial. J Am Coll Cardiol 1998; 31:48793 66. Intravenous NPA for the treatment of infarcting myocardium early. In TIMEII, a double-blind comparison of single-bolus lanoteplase vs. accelerated alteplase for the treatment of patients with acute myocardial infarction. Eur Heart J 2000;21:200513

107

67. Gore JM, Granger CB, Simoons ML et al. Stroke after thrombolysis. Mortality and functional outcomes in the GUSTO-I trial. Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries. Circulation 1995;92:28118. 68. Simoons ML, Maggioni AP, Knatterud G et al. Individual risk assessment for intracranial haemorrhage during thrombolytic therapy. Lancet 1993;342:1523-8 69. Maggioni AP, Franzosi MG, Santoro E et al. The risk of stroke in patients with acute myocardial infarction after thrombolytic and antithrombotic treatment. Gruppo Italiano per lo Studio della Soprav-vivenza nell'Infarto Miocardico II (GISSI-2), and The International Study Group. N Engl J Med 1992;327:1 70. Zeymer U, Tebbe U, Essen R et al. Influence of time to treatment on early infarct-related artery potency after different thrombolytic regimens. ALKKStudy Group. Am Heart J 1999;137:348 71. The DANAMI-II Study. Presented at the Scientific Sessions of the American College of Cardiology. Atlanta, March 2002 72. Bonnefoy E, Lapostolle F, Leizorovicz A, et al. Primary angioplasty versus prehospital fibrinolysis in acute myocardial infarction: a randomised study. Lancet 2002;360:825. 73. Grines CL, Browne KF, Marco J, et al. For the Primary Angioplasty in Myocardial Infarction Study group. A comparison of immediate angioplasty with thrombolytic therapy for acute myocardial infarction. N Engl J Med 1993;328:6739. 74. Gibbons RJ, Holmes DR, Reeder CS, et al. Immediate angioplasty compared with the administration of a thrombolytic agent followed by conservative treatment for myocardial infarction. The Mayo Coronary Care Unit and Catheterisation Laboratory Group. N Engl J Med 1993;328:68591. 75. Zijlstra F, de Boer MJ, Hoorntje JC, et al. A comparison of immediate coronary angioplasty with intravenous streptokinase in acute myocardial infarction. N Engl J Med 1993;328:6804. 76. Zijlstra F, Hoorntje JC, de Boer MJ, et al. Long-term benefit of primary angioplasty as compared with thrombolytic therapy for acute myocardial infarction. N Engl J Med 1999;341:14139. 77. Schomig A, Kastrati A, Dirschinger J, et al. Coronary stenting plus platelet glycoprotein Ilb/IIIa blockade compared with tissue plasminogen activator in acute myocardial infarction. Stent versus Thrombolysis for Occluded Coronary Arteries in Patients with Acute Myocardial Infarction Study Investigators. N Engl J Med 2000;343:38591. 78. The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries in Acute Coronary Syndromes (GUSTO IIb) Angioplasty Substudy Investigators. A clinical trial comparing primary coronary angioplasty with tissue plasminogen activator for acute myocardial infarction. N Engl J Med 1997;336:16218. 79. Weaver WD, Simes RJ, Betriu A, et al. Comparison of primary coronary angioplasty and intravenous thrombolytic therapy for acute myocardial infarction: a quantitative review. JAMA 1997;278:20938. 80. GISSI-3. Effects of lisinopril and transdermal glyceryl tri-nitrate singly and together on 6-week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'infarto Miocardico. Lancet 1994;343:111522. 81. The ESPRIM trial: short-term treatment of acute myocardial-dial. infarction with molsidomine. European Study of Prevention of Infarct with Molsidomine (ESPRIM) Group. Lancet 1994;344:917. 82. Yusuf S, Held P, Furberg C. Update of effects of calcium antagonists in myocardial infarction or angina in light of the second Danish Verapamil
108

Infarction Trial (DAVIT-II) and other recent studies. Am J Cardiol 1991;67:12957. 83. ISIS-4: a randomised factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate, and intravenous magnesium in 58,050 patients with suspected acute myocardial infarction. ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Lancet 1995;345:66985. 84. De Lorgeril M, Salen P, Martin JL, et al. Mediterranean diet, traditional risk factors, and the rate of cardiovascular complications after myocardial infarction: final report of the Lyon Diet Heart Study. Circulation 1999;99:779 85. 85. Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002;324:1035. 86. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996;348:132939. 87. Freemantle N, Cleland J, Young P, et al. Beta blockade after myocardial infarction: systematic review and meta regression analysis. BMJ 1999;318:17307. inhibitor lisinopril on mortality in diabetic patients with acute myocardial infarction: data from the GISSI-3 study. Circulation 1997;96:4239-45. 88. Olsson G, Oden A, Johansson L, et al. Prognosis after withdrawal of chronic post infarction metoprolol treatment 2 to 7 year follow-up. Eur Heart J 1988;9:36572. 89. Pedersen TR. Six-year follow-up of the Norwegian multi-centre study on timolol after acute myocardial infarction. N Engl J Med 1985;313:10558. 90. Yusuf S, Lessem J, Jha P, et al. Primary and secondary prevention of myocardial infarction and strokes: an update of randomly allocated controlled trials. J Hypertens 1993;11(Suppl 4):S61S73. 91. The Beta-Blocker Pooling Project Research Group. The Beta-Blocker Pooling Project (BBPP): subgroup findings from randomised trials in post infarction patients. Eur Heart J 1988;9:816. 92. The CAPRICORN investigators. Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarction in patients with left-ventricular dysfunction: the CAPRICORN randomised trial. Lancet 2001;357:138590. 93. The CIBIS-II investigators. The Cardiac Insufficiency Bisprolol Study II. (CIBIS-II): a randomised trial. Lancet 1999;353:913. 94. The MERIT-HF investigators. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet 1999;353:20017. 95. Pfeffer MA, Braunwald E, Moye LA, et al. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Results of the survival and ventricular enlargement trial. The SAVE investigators. N Engl J Med 1992;327:66977. 96. The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. Lancet 1993;342:8218. 97. Ambrosioni E, Borghi C, Magnani B. The effect of the angiotensin-convertingenzyme inhibitor zofenopril on mortality and morbidity after anterior myocardial infarction. The Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation (SMILE) Study Investigators. N Engl J Med 1995;332:805.
109

98. Kober L, Torp-Pedersen C, Carlsen JE, et al. A clinical trial of the angiotensinconverting-enzyme inhibitor trandolapril in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Trandolapril Cardiac Evaluation (TRACE) Study Group. N Engl J Med 1995;333:1670 99. Yusuf S, Sleight P, Pogue J, et al. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 2000;342:14553. 100. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet 2000;355:2539. 101. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:722. 102. Rezkalla SH, Kloner RA. Coronary no-reflow phenomenon: from the experimental laboratory to the cardiac catheterization laboratory. Catheter Cardiovasc Interv 2008;72:950-957. 103. Majno G, Ames A III, Chiang J, Wright RL. No reflow after cerebral ischemia. Lancet. 1967;2:569-570. 104. Kioner RA, Ganote CE, jennings RB. The "no-reflow" phenomenon after temporary coronary occlusion in the dog. J Clin Invest. 1974;54:1496-1508 105. Schofer J, Montz R, Mthey DG. Scintigraphic evidence of the "no reflow" phenomenon in human beings after coronary thrombolysis. J Am coll Cardiol. 1985;5:593-598. 106. Bates ER, Krell MJ, Dean EN, et al. Demonstration of the "no-reflow" phenomenon by digital coronary arteriography. Am J Cardiol. 1986;57:177178. 107. Kitazume H, Iwama T, Kubo I, et al. No-reflow phenomenon during percutaenous transluminal coronary angioplasty. Am Heart J. 1988;116:211215. 108. Wilson RF, Lasxon DD, Lesser JR, White CW. Intense microvascular constriction after angioplasty of acute thrombotic coronary arterial lesions. Lancet. 1989;1:807-811 109. Eeckhout E, Kern MJ. The coronary no-reflow phenomenon: a review of mechanisms and therapies. Eur Heart J. 2001;22:729.-739 110. The Thrombolysis. In: Myocardial infarction (TIMI) trial. Phase I findings. TIMI Study Group. N Engl J Med. 1985;312:932-936 111. Van't Hof AW, Liem A, Suryapranata H, et al. Angiographic assessment of myocardil reperfusion in patients treated with primary angioplasty for acute myocardial infarction: myocardial blush grade. Zwolle Myocardial Infarction Study Group. Circulation. 1998;97:2302-2306. 112. Gibson CM, Cannon CP, Murphy SA, et al. Relationship ofTIMI myocardial perfusion grade to mortality after administration of thrombolytic drugs. Circulation. 2000;101:125-130. 113. Gibson CM, Cannon CP, Murphy SA, et al. Relationship of the TIMi myocardial perfusion grades,flow grades, frame count, and percutaneous coronary intervention to long-term outcomes after thrombolytic administration in acute myocardial infarction. Circulation. 2002;105:1909-1913 114. Sherman JR, Anwar A, Bret JR, Schreibfeder MM. Distal vessel pullback angiography and pressure gradient measurement an innovative diganostic approach to evaluate the no-reflow phenomenon. Catheter Cardiovasc Diagn. 1996;39:1-6.
110

115. Iwakura K, Ito H, Takiuchi S, et al. Alternation in th ecoronary blood flow velocity pattern in patients with no reflow and reperfused acute myocardial infarction. Circulation. 1996;94:1269-1275. 116. Fearon WF, Balsam LB, Farouque HM, et al. Novel index for invasively assessing the coronary microcirculation. Circulation. 2003;107:3129-3132. 117. Piana RN, Paik GY, Moscucci M, et al. Incidence and treatment of "no-reflow" after percutaneous coronary intervention. Circulation. 1994;89:2514-2518. 118. Abbo KM, Dooris M, Glaizer S, et al. Features and outcome of no-reflow after percutaneous coronary intervention. Am J Cardiol. 1995;75:778-782. 119. Kaplan BM, Benzuly KH, Kinn JW, et al. Treatment of no-reflow in degenerated saphenous vein graft interventions: comparison of intracoronary verapamil and nitroglycerin. Catheter Cardiovasc Diagn. 1996;39:113-118. 120. Resnic FS, Wainstein M, Lee MK, et al. No-reflow is an independent predictor of death and myocardial infarction after percutaneous coronay intervention. Am Heart J. 2003;145:42-46. 121. Sdringola S, Assali AR, Ghani M, et al. Risk assessment of slow or no-reflow phenomenon in aortocoronary vein graft percutaneous intervention. Catheter Crdiovasc Interv. 2001;54:318-324. 122. Yip HK Chen MC, Chang HW, et al. Angiographic morphologic features of infarct-related arteries and timely reperfusion in acute myocardial infarction: predictors of slow-flow and no-reflow phenomenon. Chest. 2002;122:13221332. 123. Takahashi T, Anzai T, Yoshikawa T, et al. Absence of preinfarction angina is associated with a risk of no-reflow phenomenon after primary coronary angioplasty for a first anterior wall acute myocardial infarction. Int J Cardiol. 2000;75:253-260. 124. Tanaka A, Kawarabayashi T, Nishibori Y, et al. No-reflow phenomenon and lesion morphology in patients with acute myocardial infarction. Circulation. 2002;105:2148-2152. 125. Iwakura K, Ito H, Kawano S, et al. Prdictive factors for development of the noreflow phenomenon in patients with reperfused anterior wall acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 2001;38:472-477. 126. Sharma SK, Dangas G, Mehran R, et al. Risk factors for the development of slow flow during rotational coronary atherectomy. Am J Cardiol. 1997;80:219222. 127. Ellis SG, Popma JJ, Buchbinder M, et al. Relation of clinical presentation, stenosis morphology, and operator technique to the procedural results of rotational artherectomy and rotational atherectomy-facilitated angioplasty. Circulation. 1994;89:882-892. 128. Whitlow PL, Bass TA, Kipperman RM, et al. Results of the study to determine rotablator andtransluminal angioplasty strategy (STRATAS). Am J Cardiol. 2001;87:699-705. 129. Safian RD, Niazi KA, Strzelecki M, et al. Detailed angiographic analysis of high-speed mechanical rotational atherectomy in human coronary arteries. Circulation. 1993;88:961-968. 130. Warth DC, Leon MB, O'Neil W, et al. Rotational atherectomy multicenter registry: acute results, complications and 6-month angiographic follow-up in 709 patients. J Am Coll Cardiol. 1994;24:641-648. 131. Warth DC, vom Dahl J, Kleinhans E, et al. Influence of a platelet GPIIb/IIIa receptor antagonist on myocardial hypoperfusion during rotational atherectomy as assessed by myocardial Tc-99m sestamibi scintigraphy. J Am Coll Cardiol. 1999;33:998-1004.
111

132. Morishima I, Sone T, Mokuno S, et al. clinical significance of no-reflow phenomenon observed on angiography after succesful treatment of acute myocardal infarction with percutaneous transluminal coronary angioplasty. Am Heart j. 1995;130:239-243. 133. Grines CL, Cox DA, Stone GW, et al. Coronary angioplasty with of without stent implantation for acute myocardial infarction. Stent Primary Agioplasty in Myocardial Infarction Study Group. N Engl J Med. 1999;341:1949-1956. 134. A clinical trial comparing primary coronary angioplasty with tissue plasminogen activator for acute myocardial infarction. The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries in Acute Coronary Syndromes (GUSTO IIb). Angioplasty Substudy Investigators. N Engl J med. 1997;336:1621-1628. 135. Stone GW, Grines CL, Cox DA, et al. Comparison of angioplasty with stenting, with or without abciximab in acute myocardial infarction. N Engl J Med. 2002;346:957-966. 136. Manciet LH, Poole DC, McDonagh PF, et al. Microvascular compression during myocardial ischemia: mechanistic basis for no-reflow phenomenon. Am J Physiol. 1994;266:H1541-H1550. 137. Maraghi N, Genton E. The relevance of platel and fibrin thromboembolism of the coronary microcirculation, with special reference of sudden cardiac death. Circulation 1980;62:936-944. 138. Minamino T, Kitakaze M, Asanuma H, Tomiyama Y, Shiraga M, Sato H, Ueda Y, Funaya H, Kuzuya T, Matsuzawa Y, Hori M. Endogenous adenosine inhibits P-selecting-dependent formation of coronary thromboemboli during hypoperfusion in dogs. J Clin Invest 1998;101:1643-1653. 139. Niccoli G, Burzotta F, Galluto L, Crea F. myocardial no-reflow in humans. J Am Coll Cardiol 2009;54:281-292. 140. Kotani J, Nanto S, Mintz GS, et al. Plaque gruel of atheromatous coronary lesion may contributeto the no-reflow phenomenon in patients with acute coronary syndrome. Circulation. 2002;106:1672-1677. 141. Webb JG, Carere RG, Virmani R, et al. Retrival and analysis of particulate debris after saphenous veins graft intervention. J Am Coll Cardiol. 1999;34:468-475. 142. Grube E, Gerckens U, Yeung AC, et al. Prevention of distal embolization during coronary angioplasty in saphenous vein grafts and native vessels using porous filter protection. Circulation. 2001;104:2436-2441. 143. Topl EJ. Yadav JS. Recognition of importance of embolization in atheroclerotic vascular disease. Circulation 2000;101:570-580. 144. Taylor AJ, Bobik A, Berndt MC, et al. Experimental rupture of atherosclerotic lesions increases distal vascular resistence: a limiting factor to the success of infarct angioplasty. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2002;22:153-160. 145. Mukherjee D, Moliterno DJ. Achieving tissue-level perfusion in setting of acute myocardial infarction. Am J Cardiol 2000;85:39C-46C 146. Bonderman D, Teml A, Jakowitsch J, et al. Coronary no-reflow is caused by shedding of active tissue factor from dissected atherosclerotic plaque. Blood. 2002;99:2794-2800. 147. Gregorini L, Marco J, Farah B, et al. Effects of selective alpha1 and alpha2 adrenergic blockade on coronary flow reserve after coronary stenting. Circulation. 2002;106:2901-2907. 148. Engler RL, chmid-Schonbein GW, Pavelec RS. Leukocyte capillary plugging in myocardial ischemia and reperfusion in the dog. Am J Pathol. 1983;111:98111.
112

149. Reffelmann T, Kloner RA. The no-reflow phenomenon: a basic mechanism of myocardial ischemia and reperfusion. Basic Res Cardiol 2006;101:359-372. 150. Przyklenk K, Kloner RA. "Reperfusion injury" by oxygen-derivated free radicals? Effect of superoxide dismutase plus catalase, given at the time of reperfusion, on myocardial infarct size, contractile function, coronay microvasculature, and regional myocardial blood flow. Circ Res. 1989;64:8696. 151. Yellon DM, Hausenloy DJ. Myocardial reperfusion injury. N Engl J Med 2007;357:1121-1135. 152. Werner GS, Lang K, Kuehnert H, Figulla HR. Intracoronary verapamil for reversal of no-reflow during coronary angioplasty for acute myocardial infarction. Catheter Cardiovasc Interv. 2002;57:444-451. 153. Romagnoli E, Buurzotta E, Trani C, et al. Rationale for intracoronary administration of abciyimab. Thromb Thrombolysis. 2007;23:57-63. 154. Collet JP, Montalescot G. The acute reperfusion management of STEMI in patients with impaired gtlucose tolerance and type 2 diabetes. Diab Vasc Dis Res 2005;2:136-143. 155. Golino P, Maroko PR, Carew TE. The effect of acute hypercholesterolemia on myocardial infarct size and the no-reflow phenomenon during coronary occlusion-reperfusion. Circulation 1987;75:292-298. 156. Vignali L, Talanas G, Saia F, et al. Genetic association between the 1976T_C polymorphism in the adenosine A2 receptor and angiographic no-reflow phenomenon (abstr). Il giornale italiano di Cardiologia Invasiva. 2007;3(Suppl 1): 109. 157. Pomerantz RM, Kuntz RE, Diver DJ, et al. Intracoronary verapamil forth etreatment of distal microvascular coronary artery spasm following PTCA. Catheter Cardiovasc Diagn. 1991;24:283-285. 158. Werner GS, Lang K, Kuehnert H, Figulla HR. Intracoronary verapamil for reversal of no-reflow during coronary angioplasty for acute myocardial infarction. Catheter Cardiovasc Interv. 2002;57:444-451. 159. Oldenburg O, Eggebrecht H, Herrmann J, et al. Dose-dependent effects of intracoronary verapamil on systemic andcoronary hemodynamics. Cardiovasc Drugs Ther. 2000;14_651-655. 160. Taniyama Y, Ito H, Iwakura K, et al. Beneficial effect of intracoronary verapamil on microvascular and myocardial salvage in pateints with acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 1997;30:1193-1199. 161. Weyrens FJ, Mooney J, Lesser J, Money MR. Intracoronary diltiazem for microvascular spasm after interventional therapy. Am J Cardiol. 1995;75:849850. 162. Fugit MD, Rubal BJ, Donovan DJ. Effects of intracoronary nicardipine, diltiazem and verapamil on coronary blood flow. J Invasive Cardiol. 2000;12_80-85. 163. Marzilli M, Orsini E, Marraccini P, Testa R. Beneficial effects of intracoronary adenosine as an adjunct to primary angioplasty in acute myocardial infarction. Circulation. 2000;101:2154-2159. 164. Blackburn MR, Vance CO, Morschi E, Wilson CN. Adenosine receptors and inflamation. Handb Exp harmacol 2009;193:215-269. 165. Wilson RF, Wyche K, Christensen BV, et al. Effects of adenosine on human coronary arterial circulation. Circulation. 1990;82:1595-1606. 166. Fischell TA, Carter AJ, Foster MT, et al. Reversal of "no reflow" during vein graft stenting using high velocity boluses of intracoronary adenosine. Catheter Cardiovasc Diagn. 1998;45:360-365.
113

167. Sdringola S, Assali A, Ghani M, et al. Adenosine use during aortocoronary vein graft interventions reverses but does not prevent the slow-no reflow phenomenon. Catheter Cardiovasc Interv. 2000;51:394-399. 168. Fischell TA, Foster MT 3rd. Adenosine for reversal of "no reflow". Catheter Cardiovasc Interv. 1888;46:508. 169. Stoel MG, Marques KM, de Cock CC, et al. high dose denosine for suboptimal myocardial reperfusion after primary PCI: a randomized placebo-controlled pilot study. Catheter Cardiovasc Interv. 2008;7:283-289. 170. Mahaffey KW, Puma JA, Barbagelata NA, et al. Adenosine as an adjunct to thrombolytic therapy for acute myocardial infarction results of a multicenter, randomized, placebo-controlled trial: the Acute Myocardial Infarction STudy of ADenosine (AMISTAD) trial. Am Coll Cardiol. 1999;34:1711-17120. 171. Ross AM, Gibbons RJ, Stone GW, et al. A randomized, double-blinded, placebo-controlled multicenter trial of adenosine as an adjunct to reperfusion in the treatment of acute myocardial infarction (AMISTAD-II). Am Coll Cardiol. 2005;45:1775-1780. 172. Hillegass WB, Dean NA, Liao L, et al. Treatment of no-reflow and impaired flow with the nitric oxide donor nitropruside following percutaneous coronary interventions: initial human clinical experience. J Am Coll Cardiol. 2001;37:1335-1343. 173. Pasceri V, Pristipino C, Pelliccia F, et al. Effects of the nitric oxide donor nitroprusside on no-reflow phenomenon during coronary interventions for acute myocardial infarction. Am J Cardiol. 2005;95:1358-1361. 174. Airoldi F, Brigouri C, Cianflone D, et al. Frequency of slow coronary flow following sucessful stent implantation and effect of nitroprusside. Am J Cardiol. 2007;99:916-920. 175. Pasceri V, Pristipino C, Pelliccia F, Granatelli A, Speciale G, Roncell A, Pironi B, Capasso M, Richichi G. Effects of Nitric Oxide Donor Nitroprusside on No Reflow Phenomenon During Coronary Interventions for Acute Myocardial Infarction. Am J Coll Cardiol 2005;95:1358-1361 176. Parham WA, Bouhasin A, Ciaramita JP, Khoukaz S, Herrmann SC, Keran MJ. Coronary hyperemic dose response of intracoronary sodium nitroprusside. Circulation 2004;109:1236-1243. 177. Wilson RF, White CW. Intracoronary papaverine: an ideal coronary vasodilator for studies of the coronary circulation in conscious humans. Circulation. 1986;73:444-451. 178. Talman CL, Winniford MD, Rosseti JD, et al. Polymorphous ventricular tachycardia: a side effect of intracoronary papaverine. J Am Coll Cardiol. 1990;15:275-278. 179. Ishihara M, Sato H, Tateishi H, et al. Attenuation of the no-reflow phenomenon after coronary angioplasty for acute myocadial infarction with intracoronary papaverine. Am Heart J. 1996;132:959-963. 180. Skelding KA, Goldstein JA, Mehta L, et al. Resolution of refractory no-reflow with intracoronary epinephrine. Catheter Cardiovasc Interv. 2002;57:305-309. 181. Baim DS. Einephrine: a new pharmacologic treatment for no-reflow? Catheter Cardiovasc Interv. 2002;57:310-311. 182. Farouque HM, Worthley SG, Meredith IT, et al. Effect of ATP-sensitive potassium channel inhibition on resting coronary vasclar responses in humans. Circ Res. 2002;90:231-236. 183. Hongo M, Takanaka H, Uchikawa S, et al. coronary microvascular respnse to intracoronary administration of nicorandil. am J Cardiol. 1995;75:246-250.
114

184. Sakata Y, Kodama K, Komamura K, et al. Salutary effect of adjunctive intracoronary nicorandil administration on restoration of myocardial blood flow and functional improvement in patients with acute myocardial infarction. Am Heart J. 1997;333:616-623. 185. Ito H, Taniyama Y, Iwakura K, et al. Intravenous nicorandil can preserve microvascular integrity and myocardial viability in patients with reperfused anterior wall myocardial infarction. J am coll Cardiol. 1999;33:654-660 186. Ono H, Osanai T, Ishizaka H, et al. Nicorandil improves cardiac function and clinical outcome in patients with acute myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention: role of inhibitory effects on reactive oxygen species formation. Am Heart J. 2004;148:E15. 187. Kitakaze M, Asakura M, Kim J, Shintany Y- WIND investigators. Human atrial natriuretic peptide and nicorandil as adjuncts to reperfus infarctionion treatment for acute myocardial infarction (J.WIND); two randomised trials. Lancet 2007;370-1483-1493. 188. Heitzer T, Ollman I, Koke K, et al. Platelet glycoprotein Iib/IIIa receptor blockade improves vascular mitic oxide bioavailability in patientws with coronary arteriy disease. Circulation. 2003:108:536-541. 189. Aymong ED, Curtis MJ, Youssef M, et al. Abciximab attenuates coronary microvascular endothelial dysfunction after doronary stenting. Circulation 2002;105:2981-2985. 190. Gibson CM, Cohen DJ, Cohen EA, et al. Effect of eptifibatide on coronay flow reserve following coronary stent imlantation (an ESPRIT substudy). Enhanced Suppression of the Platelet IIb/IIIa. Receptor with Integrilin Therapy. Am, J Cardiol. 2001;87:1293-1295. 191. Nannizzi-Alaimo L, Alves VI, Phillips DR. Inhibitors effect of glycoprotein IIb/IIIa antagonists and aspirin on the release of soluble CD40ligand during platelet stimulation. Circulation. 2003;107:1123-1128. 192. Lincoft AM, Califf RM, Topol EJ. Platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor blockade in coronary artery disease. J am Coll Cardiol. 2000;35:1103-1115. 193. Roffi M, Mukherjee D, Chew DP, et al. Lack of benefit from intravenous platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor inhibition as adjunctive treatment for percutaneous interventions of aortocoronary bypass grafts: apooled analysis of five randomized clinical trials. Circulation. 2002;106:3063-3067. 194. Rawitscher D, Levin TN, Cohen I, Feldman T. Rapid reversal of no-refow using Abcixmab after coronary device intervention. Catheter Cardiovasc diagn. 1997;2:187-190. 195. Wohrle J, Grebe OC, Nusser T, et al. Reduction of maor adverse cardiac events with intracoronary compared with intravenous bolus aplication of abcixmab in atients with acute myocardial infarction or unstable angina undergoing coronary angioplasty. Circulation.2003;107:1840-1843. 196. Lee DF, Herity NA, Hiatt BL, et al. Adjunctive platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor inhibitions with tirofiban before primary angioplasty improves angiographic outcomes: results of the Tirofiban Given in the Emergency Room before PrimaryAngioplasty (TIGER-PA) pilot trial. Circulation. 2003;107:1497-1501. 197. Baran KW, Nguyen M, McKendall GR, et al. Double-blind, randomized trial of an anti-CD18 antibody in conjuncton with recombinant tissue plasminogen activator for acute myocardial infarction: limiation of myocardial infarction following thrombolysis in acute myocardial infarction (LIMIT AMI) study. Circulation. 2001;104:2778-2783.
115

198. Granger CB, Mahaffey KW, Weaver WD, et al. Pexelizumah, an anti-CS complement antibody, as adjunctive therapy to primary percutaneous coronary intervention in acute myocardial infarction: the COMplement inhibition in Myocardial infarction treated with Angioplasty (COMMA) trial. Circulation. 2003;108:1184-1190. 199. Zhao JL, Yang YJ, You SJ, et al. Pretretment with fosinopril or valsartan reduces myocardial no-reflow after acute myocardial infarction and reperfusion. Coron Artery Dis 2006;17:463-469. 200. Karmazyn M, Gan XT, Humphreys RA et al. The myocardial Na+-H+ excange: structure, regulation, and its role in heart disease. Cir Res 1999;85:777-786. 201. Theroux P, Chaitman BR, Danchin N et al. Inhibition of the sodium-hydrgen excanger with results of the GUARDIAN trial. Circultion 2000;102:3032-3038. 202. Zeymer U, Suryapranata H, Monassier JP et al. ESCAMI investigators. The Na(+)/H(+) exchange inhibitor eniporide as an adjunct to early reperfusion therapy for acute myocardial infarction: results in the Evaluation of the Safety and Cardioprotective Effects of Eniporide in Acute Myocardial Infarction (ESCAMI) trial. J Am Coll Cardiol 2001;38:1644-1650. 203. Kern MJ, Aguirre F, Bach R, et al. Augmentation of coronary blood flow by intra-aortic balloon pumping in patients aftger coronary angioplasty. Circulation. 1993;87:500-511. 204. OMurchu B, Foreman RD, Shaw RE, et al. Role of intraaortic balloon pump counterpulsation in high risk coronary rotational atherectomy. J Am Coll Cardiol. 1995;26:1270-1275. 205. Kuntz RE, Baim DS, cohen DJ, et al. A trial comparing rheolytic thrombectomy with intracoronary urokinase for coronary and vein graft thrombus (the Vein Graft Angio-Jet Study {VeGAS 2}). Am J Cardiol. 2002;89:326-330. 206. Michaels AD, Appleby M, Otten MH, et all. Pretreatment with intragraft verapamil prior to percutaneous coronary intervention of saphenous vein graft lesions: results of the randomized, controlled vasodilator prevention on noreflow (VAPOR) trial. J Invasive Cardiol. 2002;14:299-302. 207. Taniyama Y, Ito H, Iwakura K, et all. Beneficial effect of intracoronary verapamil on microvascular and myocardial salvage in patients with acute myocardial infarction. J Am Coil Cradiol 1997;30:1193-1199. 208. Assali AR, Sdringola S, Ghani M, et al. Intracoronary adenosine administered during percutaneous intervention in acute myocardial infarction and reduction in the incidence of no reflow phenomenon. Catheter Cardiovasc Interv. 2000;51:27-31, discussion 32. 209. Fokkema ML, Vlaar PJ, Vogelzang M et al. Effect of high-dose intracoronary adenosine administration during primary percutaneous coronary intervention in acute myocardial infarction: a randomized controlled trial. Cir Cardiovasc Interv 2009;2:323-329. 210. APEX AMI Investigators. Armstrong PW, Granger CB, Adams PX, et all. Pexelizumab for acute ST-elevation myocardial infarction in patients undergoing primary percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMMA 2007;297:43-51. 211. Atar D, Petzelbauer P, Schwitter J, et all. Effect of intravenous FX06 as an adjunct to primary percutaneous coronary intervention for acute ST-segment elevation myocardial infarction results of the F.I.R.E (Efficacy of FX06 in the Prevention of Myocardial Reperfusion Injury) trial. An Coll Cardiol. 2009;53:720-729. 212. Amit G, Cafri C, Yaroslavtsev S et al. Intracoronary nitroprusside for the prevention of the no-reflow phenomenon after primary percutaneous coronary
116

213.

214. 215.

216.

217.

218.

219.

220.

221.

222.

223.

224.

225.

226.

227.

intervention in acute myocardial infarction. A randomized double-blind, placebo-controlled clinical trial. Am Heart J 2006;152:e9-e14. Ishii H, Ichimiya S, Kanashiro M t al. Impact of a single intravenous administration of nicorandil before reperfusion in patients with ST-segmentelevation myocardial infarction. Circulation 2005;112;1284-1288. Piot C, Croisille P, Staat P, et al. Effect of cyclosporine on reperfusion injury in acute myocardial infarction. N Engl J Med. 2008;359:473-481. Cohen BM Weber VJ, blum RR, et al. coctktail attenuation of rotational ablation flow effects (CARAFE) study: pilot. Catheter Cardiovasc diagn. 1996;3:69-72. Tsubokawa A, Ueda K, Sakamoto H, et al. Effect of intracoronary nicorandil administration on preventing no-reflow/slow flow phenomenon during rotational atherectomy. Circ J. 2002;66:1119-1123. Hanna GP, Yhip P, Fujise K, et al. Intracoronary adenosine administered during rotational atherectomy of complex lesions in native coronary arteries reduces the incidence of no-reflow phenomenon. catheter cardiovasc Interv. 1999;48:275-278. Kini A, Reich D, Marmur JD, et al. Reduction in periprocedural enzyme elevation by abciximab after rotational atherectomy of typ B2 lesions: results of the Rota ReoPro randomized trial. Am Heart J. 2001;142:965-969. Williams MS, Coller BS, Vaananen HJ, et al. Activation of platelets in plateletrich plasma by rotabltion is speed-dependent and can be inhibited by abciximab (c7E3 Fab; ReoPro). Circulation. 1998;98:742-748. Reisman M, Shuman BJ, Dillard D, et al. analysis of low-speed rotational atherectomy for the reduction of platelet aggregation. Catheter Cardiovasc Diagn. 1998;45:20/-2174. Petronio AS, De Carlo M, Ciabatti N, et al. Left ventricular remodeling after primary coronary angioplasty in patients treatd wit abciximab or intracoronary adenosine. Am Heart J. 2005;150:1015. Thiele H, Schindler K, Friedenberger J, et al. Intracoronary compared with intravenous bolus abciximab application in patients with ST-elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention: the randomized leipzig immediate percutaneous coronary intervention abciximab IV versus IC in ST-elevation myocardial infarction trial. Circulation. 2008;118:49-57. Deibele AJ, Jennings LK, Tcheng JE, et al. Intracoronary Eptifibatide Bolus administration during percutaneous coronary revascularization for acute coronary syndromes with evaluation of platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor occupancy and platelet function: the intracoronary Eptifibatide (ICE) trial. Circulation. 2010;121:784-791. Iwakura K, Ito H, Ikushima M, et al. Association between hyperglycemia and the no-reflow phenomenon in patients with acute myocardial infarction. j Am Coll Cardiol. 2003;41:1-7. Iwakura K, Ito H, Kawano S, et al. Chronic pre-treatment of statins is associated with the reduction of the no-reflow phenomenon in the patients with reperfused acute myocardial infarction. Eur Heart j. 2006;27:5374-539. Kuntz RE, Baim DS, cohen DJ, et al. A trial comparing rheolytic thrombectomy with intracoronary urokinase for coronary and vein graft thrombus (the Vein Graft Angio-Jet Study {VeGAS 2}). Am J Cardiol. 2002;89:326-330. Silva JA, Ramee SR, Cohen DJ, et al. Rheolytic thrombectomy during percutaneous revascularization for acute myocardial infarction: experience with the AngioJet catheter. Am Heart J. 2001;141:353-359.
117

228. Beran G, lang I, Schreiber W, et al. Intracoronary thrombectomy with the Xsizer catheter system improves epicardial flow and accelerates ST-segment resolution in patients with acute coronay syndrome: a prospective, randomzed, controlled study. Circulation. 2002;105:2355-2360. 229. Stone GW, C,ox DA, Low R, et al. Safety and efficacy of a novel device for treatment of thrombotic and atherosclerotic lesons in native coronary arteries and saphenous vein grafts: results from the multicenter X-Sizer for treatment of thrombus and atherosclerosis in coronary applications trial (X-TRACT) study. catheter Cardiovasc Interv. 2003;58:419-427. 230. Svilaas T, Vlaar PJ, van der Horst IC, et al. Thrombus aspiration during primary percutaneous coronary intervention. N Engl J Med. 2008;358:557-567. 231. Skyschaily A, Leineweber K, Gres P, et al. Coronary microembolization. Basic Res Cardiol. 2006;101:373-382. 232. Sangorgi G, Colombo A. Embolic protection devices. Heart. 2003;89:990-992. 233. Baim DS, Wahr D. George B, et al. Randomized trial of a distal embolic protection device during percutaneous intervention of saphenous vein aortocoronary bypass grafts. Circulaton. 2002;105:1285-1290. 234. Stone GW, Rogers C, Hermiller J, et al. Randomized comparison of distal protection with a filter-based catheter and a balloon occlusion and aspiration system during percutaneous intervention of diseased saphenous vein aortocoronary bypass grafts. Circulation. 2003;108:548-553. 235. Limbruno U, Micheli A, De Carlo M, et al. mechanical prevention of distal embolization during primary angioplasty: safety, feasibility and impact on myocardial reperfusion. Circulation. 2003;108:171-176. 236. Stone GW, Rogers C, Ramee S, et al. Distal filter protection during saphenous vein graft stenting: technical and clinical correlates of efficacy. J Am Coll Cardiol. 2002;40:1882-1888. 237. The Surf Report I.: Survellance of risk factors related to non communicans diseases: Current status of global data. WHO, 2003. 238. Vasiljevi-Pokraji ZM. Ishemijska bolest srca. Kardiologija. Tree izdanje. Urednik Nedeljkovi SI. Beograd, 2000;10: 1107. 239. Jung R, Pani G, anji T, Stefanovi M, Ivanov I. Statistiko praenje pacijenata u koronarnoj jedinici Instituta za KVB Sremska Kamenica. III kongres kardiologa Srbije 2000;201. 240. Vigilante G, Weintraub WS, Parr G, Schneider RM, Klein LW, Seelaus P. Age, not ejection fraction or number of diseased vessels, is the major predictor of mortality after coronary bypass surgery (abstract). Clin Res 1986;34:351A. 241. Cristakis GT, Weisel RD, Katz AM, Tong CP, Mickleborough LL, et al. Increased risk of urgent revascularization. J Thorac Cardiovasc Surg 1987;93:291-9. 242. Lorell, B, Leinbach, R.C.: Right ventricular infarction , clinical diagnosis and differentation from cardiac tamponede and pericardial constriction . Am J Cardiol 1979;43:465-471 243. Vasiljevi Z. Remodelovanje leve komore posle akutnog infarkta miokarda mesto ACE-inhibitora. ICN Galenika za medicinu, farmaciju i stomatologiju. Kardiovaskularna oboljenja broj 7. l996. 244. Abizaid A, Kornowski R, Mintz GS et al. The influence of diabetes mellitus on acute and late clinical outcomes followingcoronary stent implantation. J Am Coll Cardiol 1998; 32:5849. 245. Elezi S, Kastrati A, Pache J et al. Diabetes mellitus and theclinical and angiographic outcome after coronary stent placement.J Am Coll Cardiol 1998; 32: 186673.
118

246. Mittal S, Weiss DL, Hirshfeld JW, Kolansky DM, Herrmann HC. Restenotic lesions have a worse outcome after stenting.Circulation 1996; 94: I-331. 247. Kastrati A, Schmig A, Elezi S et al. Predictive factors of restenosis after coronary stent placement. J Am Coll Cardiol 1997; 30: 142836. 248. Hayase M, Oshima A, Zidar JP et al. Comparison of ultrasound vs angiographic guidance for stenting in the CRUISE study. Circulation 1997; 96: I-222. 249. Elezi S, Kastrati A, Neumann FJ, Hadamitzky M,Dirschinger J, Schmig A. Vessel size and long-term outcome after coronary stent placment. Circulation 1998; 98: 187580. 250. Kastrati A, Elezi S, Dischinger J, Hadamitzky M, Neumann FJ, Schmig A. Influence of lesion length on restenosis after coronary stent placement. Am J Cardiol 1999; 83: 161722. 251. Jung R. Evaluacija rezultata leenja obolelih od infarkta miokarda u jedinici kardioloke intenzivne nege na osnovu stratifikacije njihovog stanja pri prijemu. Doktorska disertacija. Novi Sad: Medicinski fakultet, 2001. 252. Miller WL, Wright RS, Grill JP, Kopecky SL. Improved survival after acute myocardial infarction in patients with advanced Killip class. Clin Cardiol 2000;23(10):751-8. 253. Peart JN, Headrick JP. Clinical cardioprotection and the value of conditionig responses. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2009;296:H1705-H1720. 254. Stefanovi S, i saradnici. Specijalna patoloka fiziologija. IV izdanje. BeogradZagreb: Medicinska knjiga, 1988. 255. Borota R, Lui A, i saradnici. Prirunik praktinih i seminarskih vebi iz patoloke fiziologije. Novi Sad: Medicinski fakultet, 1994. 256. Effects of the nitric oxide donor nitroprusside on no-reflow phenomenon during coronary interventions for acute myocardial infarction. Pasceri V, Pristipino C, Pelliccia F, Granatelli A, Speciale G, Roncella A, Pironi B, Capasso M, Richichi G.Am J Cardiol. 2005 Jun 1;95(11):1358-61. 257. Hilleges WB, Dean NA, Liao L, Rhinehart RG, Myers PR. Treatment of noreflow and impared flow with the nitric oxide donor nitroprusside following percutaneous coronary interventions: initial human clinical experience. J Am Coll Cardiol 2001;37:1335-1343. 258. Role Of Intracoronary Injection Of Na-nitroprusside In Preventing No-reflow Phenomenon In Patients With STEMI During Primary Percutaneous Coronary Intervention Ahmed ElMahmoudy Nayel; Aly Ahmed Elabd; Hytham Fathalla J Am Coll Cardiol Intv. 2013;6(2_S):S7-S8.) 259. Anderson RD, White HD, Ohman EM, Wagner GS, Krucoff MW, Armstrong PW, Weaver WD, Gibler WB, Stebbins AL, Califf RM, Topol EJ. Predicting outcome after thrombolyis in acute myocardial infarction according to ST segment resolution at 90 minutes: a substudy of the GUSTO-III trial. Global Use of Strategies To Open occluded coronary arteries. Am Heart J 2002; 144:81-88. 260. de Lemos JA, Antman EM, Giugliano RP, McCabe CH, Murphy SA, Van de Werf F, Gibson CM, Braunwald E. ST segment resolution and infarct-related artery patency and flow after thrombolytic teraphy. Thrombolyisi in Myocardial Infarction (TIMI) 14 investigators. AM J Cardiolo 2000;85:299304. 261. Cura FA. Roffi M, Pasca N, Wolski KE, Topol EJ, Lauer MS. Predictiv value of 60-minutes ST segment resolution in electrocardiogram after lytic therapy in patients with acute myocardial inferction: results from GUSTO V-RESTART study. J Am Col Cardiol 2002; 39(Supll A):202A.
119

262. Schroder R, Zeymer U, Wegscheider K, Neuhaus KL. Comparision of the predictive value of ST segment elevation resolute at 90 and 180 min after start of streptocinase in acute myocardial infarction. A substudy of hirudin for improvment of thrombolysis (HIT)-4 study. Eur Heart J 1999;20:1563-1571. 263. Matetzky S, Novikov M, Gruberg L, Freimamark D, Feinberg M, Elian D, Novikov I, Di Segni E, Agrant O, Har-Zahav Y, Rabinowitz B, Kaplyinsky E, Hod H. The significance of persisitent ST elevation versus early resolution of ST segment elevation after PTCA. J Am Coll Cardiol 1999;34:1932-1938. 264. Dong J, Ndrepepa G, Schmitt C, Mehilli J, Scmieder S, Schwaiger M, Schomig A, Kastrati A. Early resolution of ST segment elevation correlates with myocardial salvage assessed by Tc-99m sestamibi scintigraphy in patients with acute myocardial infarction after mechanical or thrombolytic reperfusion therapy. Circulation 2002;105:2946-2949. 265. Feldman LJ, Coste P, Furber A, Dupouy P, Slam MS, Monassier JP, Tron C, Lafont A, Faraggi M, Le Guludec D, Dubois-Rande JL, Steg PG. Incomplete resolution of ST segment elevation is the marker of transient microcirculatory dysfunction after stenting for acute myocardial infarction. Circulation 2003;1072684-2689. 266. Erlebacher JA, Weiss JL, Weisfeldt ML, et al. Early dilation of the infarcted segment in acute transmural myocardial infarction: role of infarct expansion in acute left ventricular enlargement. J Am Coll Cardiol. 1984;4:201208. 267. Pfeffer MA, Braunwald E. Ventricular remodeling after myocardial infarction: experimental observations and clinical implications. Circulation. 1990;81:11611172. 268. White HD, Norris RM, Brown MA, et al. Left ventricular end-systolic volume as the major determinant of survival after recovery from myocardial infarction. Circulation. 1987;76:4451. 269. Cleutjens JP, Kandala JC, Guarda E, et al. Regulation of collagen degradation in the rat myocardium after infarction. J Mol Cell Cardiol. 1995;27:1281 1292.) 270. Warren SE, Royal HD, Markis JE, et al. Time course of left ventricular dilation after myocardial infarction: influence of infarct-related artery and success of coronary thrombolysis. J Am Coll Cardiol 1988 Jan;11(1):12-9. 271. Anversa P, Beghi C, Kikkawa Y, et al. Myocardial response to infarction in the rat: morphometric measurement of infarct size and myocyte cellular hypertrophy. Am J Pathol. 1985;118:484492. 272. Thune JJ, Solomon SD. Left ventricular diastolic function following myocardial infarction. Curr Heart Fail Rep. Review. Pub Med 2006 Dec;3(4):170-4. 273. Poulsen SH. Clinical aspects of left ventricular diastolic function assessedby Doppler echocardiography following acute myocardial infarction. Dan Med Bull. 2001 Nov;48(4):199-210. Review. PubMed PMID: 11767125.) 274. Deverseux, R.B.: left ventrricular diastole disfunction: Early diastolic relaxation and late diastolic compliance. J.Am Coll Cardiolog 1989; 13:337339. 275. Popovi, A.D.: Ehokardiogfafska procena sistolne i dijastolne funkcije leve komore u akutnom infarktu miokarda. Doktorska disertacija. Medicinski fakultet u Beogradu 1992. 276. Johannssen, K.A., Cerquiera , M.D., Stratton, J.R.: Influence of myocardial infarction size on radionucleide and doppler echocardiographic measurements of diastolic function. Am J Cardiol 1990; 65:692-697.
120

277. Mandinov L, Eberli FR, Seiler C, Hess OM. Diastolic heart failure. Cardiovasc Res. 2000 Mar;45(4):813-25. 278. Mujovi, V.; Kardiovaskularni sistem i homeostaza. U knjizi Kardiologija (s.Nedeljkovi i sar), Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu, 2000; 1426.) 279. Ivanovi V. Znaaj lokalizacije akutnog Infarkta srca na preivljavanje pri prijemu u jedinicu intenzivne nege. Medicinski fakultet Novi Sad. 2004. 280. APEX AMI Investigators, Armstrong PW, Granger CB, Adams PX, Hamm C, Holmes d Jr, O Neill WW, Todaro Tg, Vahanian A, Vad de Werf F. Pexelizumab for acute ST elevation myocardial infarction in patients undergoing primary percutaneous coronary interventions: a randomized controlled trial. JAMA 2007;297:43-51. 281. Atar D, Petzelbauer P, Schiwiter J, Huber K, Rensing B, Kasprzak JD, Butter C, Grip L, Hansen PR, Suselbeck T, Clemmensen PM, Martin-Galiano M, Geudelin B, Buser PT, F.I.R.E Investigators. Evect of intravenuos FX as an adjunct to primary percutaneous coronary interventions for acute ST segment relevation myocardial infarction resukts of F.I.R.E. (Efficacy of FX06 in the Preventions of Myocardial Reperfusion Injury) trial, J.Am coll Cardiol 2009;53:720-72. 282. Ishii H, Ichimiya S, Kanashiro M, Amano T, Imai K, Murohara T, Matsubara T. Impact of a single intravenuos administration of nicoradil before reperfusion in patients with ST segment elevation myocardial infarction. Circulation 2005; 112: 1284-1288. 283. Stone GW, Peterson MA, Lansky AJ, Dangas G, Mehran R, Leon MB. Impact of normalized myocardial perfusion after successful angioplasty in acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2002; 39:591-7.

121