REVIEWS

Tabri R. The clinical pathology anda medical imaging of bone metastases

THE CLINICAL PATHOLOGY AND MEDICAL IMAGING OF BONE METASTASES IN BREAST CANCER PATIENTS: A REVIEW
Rudy Thabry and Daniel Sampepajung
Oncology Division, Department of Surgery Medical Faculty, Hasanuddin University

ABSTRACT
Breast Cancer (BC) is the third most frequent cancer worldwide but the most common cancer in women. BC has a predilection for metastasizing to bone, especially marrowrich bones such as the pelvis, spine, skull, long bones and ribs. Metastases to the bone are common during disease progression; its estimated that 65-75% of clinically advanced patients will develop bone metastases. Several studies estimate that 47 to 85% of BC patients have bone metastases at the time of death. The mechanism of bone destruction caused by metastatic disease are not completely known, a commonly cited factor is Parathyroid hormone related peptide (PTHrP). Expression of PTHrP is more common in cancer cells that have metastasized to bone than those metastasizedtootherlocations.TheexpressionofPTHrPinBCcellsisupregulated by Transforming Growth Factor (TGF- ) which is released from bone as a consequence of osteolysis associated with BC bony metastases. Patients with bone metastases most often present with localized bone pain (which may vary in intensity) secondary to bone destruction by the tumor. Pathologic fractures and neurologic deficits can also be found in advanced BC patients. There are several modalities of imaging for detection of bone metastases in BC patients: plain film radiography, radionuclide bone scanning and MRI. The management modalities for bone metastases are surgical treatment, local radiation therapy, systemic radionuclide therapy and systemic medical therapy. The prognosis of BC patients with bone metastases is better than those with visceral metastases. Key words: breast cancer, bone metastases.

GAMBARAN KLINIS & RADIOLOGIS DARI METASTASIS KANKER PAYUDARA PADA TULANG
Kanker Payudara (KPD) adalah jenis kanker ke 3 yang paling sering ditemukan dan merupakan kanker yang paling banyak ditemukan pada wanita. KPD mempunyai kecenderungan metastasis ke tulang, paling sering ke sumsum tulang belakang, tulang pelvis, cranium, tulang panjang dan tulang iga. Metastasis ke tulang umumnya terjadi pada saat terjadi progresifitas tumor, diperkirakan 6575% penderta KPD stadium lanjut akan mengalami metastasis ke tulang. Beberapa penelitian melaporkan bahwa

The Indonesian Journal of Medical Science Volume 1 No. 2 October-December 2008

119

REVIEWS

Tabri R. The clinical pathology anda medical imaging of bone metastases

sekitar 47 85% penderita KPD saat meninggal dapat ditemukan metastasis pada tulang. Pada metastasis tulang, mekanisme terjadinya destruksi tulang belum sepenuhnya diketahui, diduga faktor yang paling berperan adalah Parathyroid Hormone Related Peptide (PTHrP), ekspresi dari faktor ini lebih sering ditemukan pada sel kanker yang metastasis ke tulang dari pada sel kanker yang metastasis ke organ lainnya. Ekspresi PTHrP ini diatur oleh Transforming Growth Factor (TGF) yang dihasilkan oleh tulang sebagai reaksi terhadap osteolisis yang diakibatkan oleh metastasis tulang. Pasien yang mengalami metastasis tulang sering mengeluh adanya nyeri lokal pada tulang dengan berbagai intensitas akibat destruksi tulang oleh sel kanker. Fraktur patologis dan defisit neurologis juga dapat ditemukan pada penderita KPD stadium lanjut. Ada beberapa modalitas pemeriksaan yang dapat dipakai untuk mendeteksi metastasis tulang pada penderita KPD seperti foto polos tulang, radionuclide bone scanning dan MRI. Modalitas penanganan metastasis tulang adalah: operasi, radiasi lokal, systemic radionuclide therapy dan kemoterapi. Prognosis penderita KPD dengan metastasis pada tulang lebih baik dibandingkan dengan penderita KPD yang metastasis ke organ. Kata kunci : kanker payudara,

PENDAHULUAN
Kanker Payudara ( KPD ) merupakan kanker ketiga terbanyak di dunia dan merupakan kanker yang terbanyak pada wanita, meliputi sekitar 21% dari seluruh jenis kanker pada wanita1. Di Indonesia KPD menempati urutan ke dua setelah kanker mulut rahim sedang di Makassar KPD menempati peringkat pertama. Setiap tahun ada sekitar sejuta wanita yang menderita KPD di dunia dan hampir setengahnya ditemukan di Eropa dan Amerika Serikat dan lebih dari 400.000 diantaranya akan meninggal akibat KP2. Metastasis tulang dapat terjadi pada hampir semua keganasan, paling sering ditemukan pada Kanker payudara (47 85%), Paru-paru (32%), Prostat (54 85%), Ginjal (33 40%) dan Thyroid (28 60% )3. Sekitar 65 75% penderita KP stadium lanjut akan mengalami metastasis tulang 2,4 paling sering terjadi pada tulang yang mempunyai banyak sumsum tulang seperti pada tulang pelvis, tulang belakang, cranium, tulang 120 panjang dan iga5 Umumnya penderita KPD yang mengalami metastasis visceral akhirnya akan mengalami metastasis tulang 6. Insidens metastasis tulang yang pasti tidak diketahui. Di Amerika Serikat, setiap tahun diperkirakan ada 350.000 kematian akibat metastasis tulang 7. Sampai saat ini, bagaimana mekanisme terjadinya metastasis tulang belum semua diketahui secara tepat, diduga produk dari sel tumor, lingkungan mikro dalam sumsum tulang dan aktivasi faktor-faktor dalam tulang berperan dalam terj adinya destruksi tulang. Salah satu faktor yang telah diketahui berperan dalam mekanisme terjadinya metastasis tulang adalah Parathyroid hormone-related peptide (PTHrP), faktor ini bisa ditemukan dalam sel kanker dalam biakan maupun dalam jaringan segar KPD5. Gambaran klinis yang paling sering ditemukan pada penderita KP yang mengalami metastasis tulang adalah rasa

The Indonesian Journal of Medical Science Volume 1 No. 2 October-December 2008

REVIEWS

Tabri R. The clinical pathology anda medical imaging of bone metastases

nyeri pada tulang yang ditemukan metastasis sedang pada metastasis ke organ-organ tidak menimbulkan keluhan kecuali pada penderita stadium lanjut5. Pemeriksaan penunjang yang paling sering dipakai untuk mendeteksi metastases tulang adalah foto polos tulang dari 2 sisi5. Staging dengan bone scintigraphy tidak rutin dilakukan pada KP stage 0, I dan II serta Low Grade histopatologi (papillotubuler) Bone scintigraphy dianjurkan pada penderita Stage II dengan ukuran tumor besar dan high grade histopatologi (scirrhous atau invasive lobular), stage III dan IV8. Saat ini telah dikembangkan sebuah pemeriksaan yang disebut Metabolic Bone Markers yang diharapkan dapat ikut berperan dalam deteksi / diagnosis metastasis pada tulang. Metabolic Bone Markers ini meningkat secara significant pada pasien yang mengalami metastasis tulang 9. Osteoclastic dan Osteoblastic markers sama efektifnya dalam mendeteksi metastasis tulang. Secara umum Osteoclastic Marker lebih sensitif dan salah satu osteoclastic marker yang paling efisien dalam hal spesifitas (91%) dan sensitivitas (48,6%) adalah Serum Pyridionoline-cross-linked carboxyterminal telopeptide9. Pada penulisan ini akan dijelaskan lebih jauh tentang gambaran klinis, radiologi dari metastasis KPD pada tulang beserta penatalaksanaannya menurut kepustakaan yang terbaru. Insidens KPD merupakan keganasan pada wanita yang paling sering ditemukan di Amerika Serikat, pada tahun 1999 sekitar 30% kasus kanker yang ditemukan pada wanita adalah KPD dan tulang merupakan lokasi metastasis yang paling sering ditemukan6. Insidens

metastasis tulang yang pasti tidak diketahui. Di Amerika Serikat, setiap tahun diperkirakan ada 350.000 kematian akibat metastasis tulang 7 . Enam sampai 10% penderita KPD telah terj adi metastasis saat diagnosis pertama kali ditegakkan10. Diperkirakan sekitar 1 sampai 2% penderita KPD pada saat diagnosis ditegakkan telah terj adi metastasis tulang dan pada penderita KPD yang mengalami rekuren sepertiganya akan mengalami metastasis tulang 11 dan 26% metasatsis yang pertama kali terj adi adalah metastasis tulang 5,16. Pada autopsi ditemukan metastasis tulang pada 47 85% penderita KPD yang meninggal 5,11 . Coleman dan Rubens dikutip oleh Roodman GD melaporkan bahwa hampir 70% penderita KPD yang telah meninggal ternyata mengalami metastasis tulang12. Metastasis kanker ke tulang adalah kejadian yang umum terjadi pada kebanyakan keganasan. Narcopsy dalam penelitiannya melaporkan insidens metastasis tulang yang tinggi pada beberapa j enis keganasan yang sering ditemukan seperti Kanker Payudara 73%, Prostat 68%, Mulut Rahim 50%, thyroid 42%, Buli-buli 40% dan Paru-paru 36%13. Pada penderita KPD perlu diberikan perhatian khusus pada tulang karena 8 sampai 10% penderita akan mengalami metastasis tulang dalam perj alanan penyakitnya dan pada penderita KPD stadium lanj ut frekwensi metastasis tulang dilaporkan sebesar 70%14. Musat dkk dalam penelitiannya terhadap 75 pasien KPD dengan bone scintigraphy menemukan 23 (30,6%) pasien positif metastasis tulang, 16 kasus diantaranya dengan multiple sites15. Lokasi terbanyak adalah tulang iga (18 kasus) dan tulang belakang (17 kasus15. Tulang belakang 121

The Indonesian Journal of Medical Science Volume 1 No. 2 October-December 2008

REVIEWS

Tabri R. The clinical pathology anda medical imaging of bone metastases

merupakan lokasi yang paling sering terjadi metastasis tulang pada penderita KPD 3,11 , karena memiliki banyak vaskularisasi dan sumsum tulang merah, metastasis tulang umumnya terjadi secara hematogen 3 Pada tulang belakang daerah yang terbanyak adalah daerah thoracal (49,23% ) dan 91 % metastasis pada Th 8 dan Th 1215. Insidens metastasis ke sumsum tulang diperkirakan sekitar 13 sampai 45% dan umumnya terjadi metastasis tulang dan hanya sebagian kecil penderita yang metastasis di sumsum tulang tidak mengalami metastasis tulang 16. Koizumi dkk dalam penelitiannya terhadap 5538 kasus KPD mendapatkan insidens metastasis tulang sebesar 2,13% dan insidens metastasis tulang ada korelasinya dengan ukuran tumor, status kelenjar dan tipe histopatologik8. Penderita KPD dengan ukuran tumor yang besar memiliki risiko yang lebih tinggi untuk terjadi metastasis ke tulang 17. Insidens metastasis tulang paling sering ditemukan pada penderita KPD dengan N (+) 4 atau lebih dan beberapa peneliti menemukan bahwa metastasis pertama pada tulang paling sering pada penderita KPD dengan N (+). Metastasis tulang juga bisa terjadi pada penderita KPD yang N (-) yang risiko tinggi17. Hasil penelitian NSABP terhadap 14.614 penderita KPD menyimpulkan bahwa penderita KPD yang N (+) insidens metastasis ke tulang lebih besar dari pada yang N (-) dalam 5 tahun. 17 Colleoni dkk pada penelitiannya mendapatkan insidens kumulatif metastasis tulang yang merupakan metastasis pertama adalah 12,2 % dalam 2 tahun dan 26,8% dalam 10 tahun.7 Insidens metastasis tulang pada KPD stage 0 adalah 0%, Stage I: 0,08%, 122

Stage II: 1,09%, stage III: 9,96% dan Stage IV: 34,04%8. Selain ukuran tumor dan status kelenjar faktor lain seperti status ER dan umur penderita j uga merupakan faktor prediktif terjadinya metastasis tulang. ER(-) memiliki risiko metastasis tulang yang lebih tinggi dibandingkan dengan penderita yang ER (+) sedang penderita KPD umur <35 tahun mempunyai risiko metastasis tulang yang lebih tinggi. 17 Patofisiologi Metastasis Tulang Metastasis merupakan penyebab utama kematian pada penderita kanker, proses ini terjadi secara bertahap yang memungkinkan sel-sel kanker untuk melepaskan diri dan berpindah dari tumor primer ke tempat yang jauh kemudian tumbuh dimana-mana. Untuk bisa bertumbuh maka sel tersebut harus mampu membangun suatu j aringan komunikasi dengan sel-sel di tempat yang disinggahi18. Metastasis sel KPD ke tulang terjadi secara bertahap. Untuk berhasil metastasis ke tulang sel KPD membutuhkan suasana yang memungkinkannya untuk berproliferasi, invasi, migrasi, lolos dari pengawasan sistem immun tubuh dalam perjalanan metastasisnya dan akhirnya bisa menetap dan berkembang di tulang 19. Tulang merupakan gudang dari berbagai sitokin dan Growth factor sehingga merupakan suatu lingkungan yang sangat subur untuk sel kanker payudara tumbuh dan berkembang tapi sel kanker ini hanya bisa tumbuh di tulang bila bisa merusak tulang dengan bantuan Osteoclast19. Metastasis sel KPD ke tulang mengakibatkan terj adinya destruksi tulang yang disebabkan oleh faktor-

The Indonesian Journal of Medical Science Volume 1 No. 2 October-December 2008

REVIEWS

Tabri R. The clinical pathology anda medical imaging of bone metastases

faktor yang dihasilkan oleh sel kanker sendiri12 seperti : Parathyroid Hormone related Peptide (PTHrP)5, Interleukin 6 ( IL-6), IL-1, Tumor Necrosis Factor alpha ( TNF) dan Macrophage Inflammatory Protein 1-alpha (MIP-1)12 dan faktorfaktor yang ada dalam lingkungan mikro tulang yaitu berbagai macam growth factors yang tidak aktif seperti: Transforming Growth Factor (TGF ), Insulin-like growth factor I dan II, fibroblast growth factors, platelet-derived growth factor, bone morphogenetic proteins dan Kalsium 7. Sel-sel kanker dapat menghasilkan molekul adhesif yang dapat melekatkan sel kanker pada sel stroma sumsum tulang merah dan juga matriks tulang, interaksi antara sel kanker dengan sel stroma dan matriks tulang akan menyebabkan sel kanker meningkatkan produksi faktor-faktor angiogenik dan bone-resorbing faktor yang selanjutnya akan meningkatkan pertumbuhan sel kanker dalam tulang 7. Mekanisme destruksi tulang yang disebabkan oleh metastasis belum diketahui secara sempurna5. Destruksi tulang yang diakibatkan oleh adanya selsel kanker atau disebut Tumor Osteolysis diawali dengan pengaktifan osteoclast13. Produk dari sel kanker dan faktor-faktor yang terdapat dalam lingkungan mikro sumsum tulang serta faktor-faktor selluler berperan dalam terjadinya destruksi tulang5. Lingkungan mikro dalam tulang mempunyai peran yang besar dalam pembentukan osteoclast12. Sitokin yang dihasilkan oleh lingkungan mikro tulang dan j uga hormone akan mengatur pembentukan dan pengaktifan osteoclast7. Sel kanker dapat menghasilkan faktor yang dapat merangsang pembentukan osteoclast baik secara langsung maupun tidak langsung 7 Produk dari sel KPD

seperti Parathyroid Hormone related Peptide ( PTHrP ) akan merangsang pertumbuhan osteoclast dan juga merangsang osteoclast untuk menghasilkan osteclastogenic yang kuat seperti IL-6. PTHrP dan IL-6 akan merangsang peningkatan pembentukan osteoclast yang kemudian akan menimbulkan resorpsi tulang yang lebih hebat, Osteoclast akan meresorbsi tulang dengan cara mengeluarkan suatu enzym protease yang akan melarutkan matriks tulang dan menghasilkan asam yang akan menyebabkan mineral tulang terlepas masuk ke ekstra selluler 12 akibat resorpsi ini beberapa faktor akan dilepaskan dari dalam matriks tulang seperti TGF, selanjutnya faktor-faktor ini akan merangsang pembentukan PTHrP yang lebih banyak dan juga merangsang pertumbuhan sel KPD sehingga menimbulkan suatu Lingkaran Setan yang akan berlangsung terus menerus 12 . Gambaran Klinis Metastasis tulang pada penderita KP akan menimbulkan morbiditas penderita dalam hal ini nyeri dan aktivitas penderita akan terganggu 6 . Pada metastasis tulang, terjadinya destruksi tulang dapat menyebabkan nyeri dari yang ringan sampai nyeri hebat12. Selain nyeri, metastasis tulang j uga sering menyebabkan komplikasi seperti fraktur patologis, hiperkalsemia dan penekanan medulla spinalis yang dapat menyebabkan terj adi paraparese sampai paraplegia 12,20. Komplikasi ini akan menyebabkan menurunnya kwalitas hidup penderita20. Nyeri terjadi pada 80% penderita dengan metastasis tulang 21. Nyeri punggung merupakan keluhan yang paling sering ditemukan pada 123

The Indonesian Journal of Medical Science Volume 1 No. 2 October-December 2008

REVIEWS

Tabri R. The clinical pathology anda medical imaging of bone metastases

metastasis tulang di vertebra, nyeri timbul karena invasi sel KPD ke periosteum yang kaya dengan innervasi dengan atau tanpa lesi yang terdeteksi, sel KPD dapat mencapai periosteum melalui Haversian canals3. Pencitraan Tulang merupakan tempat yang paling sering terj adi metastasis dari KPD. Pemeriksaan penunjang seperti Bone scintigraphy, plain radiography, computed tomography, MRI dan PET merupakan pemeriksaan yang penting dalam mendeteksi metastasis tulang tapi tidak ada konsensus pemeriksaan yang mana yang dianggap terbaik22. Deteksi adanya deposit metastasis dalam tulang secara akurat sangat penting untuk mencegah komplikasi yang mungkin bisa terjadi seperti fraktur patologis dan juga dapat digunakan untuk memilih terapi yang optimal11. Secara radiologis gambaran metastasis tulang dapat dibedakan atas: Osteolitik, osteoblastik atau campuran keduanya7,13. Metastasis tulang pada seorang penderita bisa osteolitik, osteoblastik atau dapat sekaligus ditemukan campuran ke 2 jenis kelainan tulang ini (mixed lesions). Pada penderita KPD gambaran metastasis tulang umumnya adalah Osteolitik7,23. tapi sekitar 15 sampai 25% kasus memperlihatkan gambaran osteoblastik 7. Deteksi metastasis tulang dengan pemeriksaan radiografi merupakan satu masalah karena adanya gambaran osteolitik, osteoblastik atau gabungan keduanya, pemeriksaan ini didasarkan pada prinsip: 1.Deteksi metastasis secara langsung yaitu melihat lokasi lesi secara anatomik dan 2. Deteksi metastasis secara tidak langsung dengan mengukur aktifitas metabolisme tulang 22.

Untuk mendeteksi metastasis tulang pada penderita KPD ada beberapa pemeriksaan yang dapat digunakan dengan kelebihan dan kekurangannya. 1. Conventional radiography Tehnik radiografi ini sangat baik untuk mendeteksi integritas / kelainan kortex tulang tapi lesi atau kelainan korteks baru bisa terdeteksi atau terlihat bila tumor sudah merusak > 50% korteks3. Menurut W HO dan International Union Against Cancer criteria, untuk mengevaluasi metastasis tulang Serial Radiographs masih merupakan metode yang standar13. Metode standar untuk mengevaluasi metastasis tulang (Skeletal Survey) kurang sensitif dibandingkan dengan metode lainnya13. 2. Bone Scintigraphy Bone scintigraphy merupakan metode pemeriksaan nuclear medicine yang paling sederhana, sangat sensitif tapi tidak spesifik dimana prinsip pemeriksaan ini adalah mendeteksi adanya peningkatan metabolisme pada tulang yang terjadi disekitar lesi / metastasis tulang. Sehingga pemeriksaan ini dapat digunakan untuk menentukan lokasi metastasis tulang 14. Bone Scintigraphy sensitif untuk mendeteksi lesi pada daerah yang mengalami bone remodeling terutama di korteks tulang dan dapat mendeteksi lesi yang besarnya hanya 5-10% dari tulang normal. Tehnik ini mampu mendeteksi lesi tulang 18 bulan sebelum lesi ini bisa terdeteksi dengan radiografi konvensional dan 50 -80% lebih sensitif.

124

The Indonesian Journal of Medical Science Volume 1 No. 2 October-December 2008

REVIEWS

Tabri R. The clinical pathology anda medical imaging of bone metastases

Bone Scintigraphy tidak mampu mendeteksi metastasis dini atau metastasis yang kecil di vertebra karena bone remodeling sangat minimal dan belum melibatkan atau merusak korteks 3. Pada awal metastasis sel KPD ke tulang dengan lesi yang kecil cenderung terjadi di dalam medulla tulang dan belum merusak korteks tulang sehingga metastasis ini sulit dideteksi oleh Bone Scintigraphy9. Bone scanning merupakan pemeriksaan yang sensitif untuk mendeteksi metastasis tulang pada penderita KPD tapi tidak semua kelainan yang ditemukan pada tulang adalah metastasis tulang, beberapa penelitian hanya menemukan sekitar 5% kelainan di bone scanning pada penderita KPD stage I dan II dan hanya 50% diantaranya terbukti metastasis tulang.(24) Bone scan lebih sensitif dibandingkan dengan bone survey untuk mendeteksi metastasis tulang, namun demikian bone scan juga bisa ditemukan negatif palsu dan hasil yang positif harus diinterpretasi dengan hati-hati25. Pemeriksaan ini sangat sensitive tapi kurang spesifik terutama pada penyakit degeneratif yang mungkin memberikan hasil yang positif palsu.demikian juga keterbatasannya dalam mendeteksi lesi bentuk osteolitik 14. Pemeriksaan bone scintigraphy perlu dipertimbangkan pada penderita KPD dengan tumor besar (T3 dan T4) juga pada penderita yang N(+)14. Bila seorang penderita KPD dengan nyeri pada daerah tertentu maka bone scanning perlu dilakukan untuk menentukan

apakah nyeri karena metastasis atau bukan tanpa memperhatikan ukuran tumor dan stadium tumor 14. Banyak penelitian menyimpulkan bahwa bone scan tidak perlu dilakukan pada pasien KPD stadium I dan II yang tidak punya keluhan atau tanda metastasis tulang, Dillman dkk dalam penelitiannya menemukan hanya 1,6% (9 dari 547 kasus) metastasis tulang pada pasien KPD stadium I dan II dan kebanyakan dari 9 pasien yang positif ini mempunyai keluhan atau tanda metastasis tulang 26. Banyak penelitian melaporkan bahwa penderita KPD stadium I dan II kemungkinan mengalami metastasis tulang sangat rendah tapi beberapa penelitian melaporkan bahwa penderita KD stadium II dengan tumor besar dan grading tumor yang tinggi perlu dilakukan bone scintigraphy untuk menentukan staging 29. Bone scanning merupakan bagian dari pemeriksaan untuk menentukan staging tanpa memandang apakah penderita sudah ada metastasis atau tidak 14. W alaupun bone scintigraphy dianggap tidak efektif pada KPD stadium dini di beberapa senter di dunia tapi di Cancer Institute Hospital Jepang bone scintigraphy dilakukan secara rutin pada semua kasus baru KPD8. Tehnik ini masih tetap merupakan metode terpilih untuk mengevaluasi metastasis tulang karena mudah didapat, relatif murah dan kemampuannya untuk memperlihatkan seluruh sistim skeletal 3. Efikasi dan biaya pemeriksaan bone scintigraphy 125

The Indonesian Journal of Medical Science Volume 1 No. 2 October-December 2008

REVIEWS

Tabri R. The clinical pathology anda medical imaging of bone metastases

dalam pelacakan metastasis tulang masih tetap kontroversi9. 3. CT Scan CT Scan sensitif untuk mendeteksi lesi di bawah korteks tulang tapi kurang sensitif untuk mendeteksi lesi di medulla atau sumsum tulang. CT Scan sulit membedakan antara destruksi tulang karena matastasis dengan osteophorosis atau kelainan degeneratif pada tulang yang umum ditemukan pada orang tua 3 . CT scan lebih baik dibandingkan dengan radiografi konvensional lainnya dalam mendeteksi metastasis tulang dan pemeriksaan ini harus dilakukan bila bone scintigraphy positif tapi foto rontgent konvensional normal27. Muindi dkk dalam penelitiannya terhadap 20 penderita KPD dengan foto rontgent konvensional yang normal ternyata semua positif metastasis tulang dengan pemeriksaan CT scan 27. 4. MRI Magnetic Resonance Imaging (MRI) merupakan tehnik/metode yang sensitif untuk mendeteksi lesi metastasis intra medulla demikian juga untuk tulang-tulang dengan rongga sumsum tulang yang besar seperti vertebra. Dengan tehnik Total body echo-planar imagine , untuk mendeteksi metastasis tulang di seluruh sistem skeletal dapat dilakukan hanya dalam waktu 6 menit sehingga MRI dianggap lebih baik dari Bone Scintigraphy. MRI relatif lebih mahal untuk melakukan deteksi metastasis di seluruh sistem skeletal dan tidak praktis3,11 dan juga MRI tidak cukup adekuat untuk menilai lesi pada 126

korteks sehingga Bone Scintigraphy masih tetap merupakan metode terpilih untuk mengevaluasi metastasis tulang karena mudah didapat, relatif murah dan kemampuannya untuk memperlihatkan seluruh sistim skeletal3. 5. PET Scan Whole body PET scan sangat penting dalam melacak metastasis tulang terutama pada kasus yang dicurigai mengalami rekurensi karena adanya tanda atau gejala atau karena peningkatan drastis tumor marker CA-15-3 atau CEA14. Secara umum FDP-PET dapat mendeteksi lebih banyak metastasis tulang dari pada bone scanning dalam hal ini lesi osteolitik sedang bone scan lebih sensitif untuk lesi osteoblastik 14.

PENATALAKSANAAN
Radioterapi paliatif paling sering digunakan untuk menangani nyeri akibat metastasis tulang pada penderita KPD. Kebanyakan penelitian membuktikan bahwa radioterapi dengan dosis rendah memberikan respons terhadap nyeri sama baiknya dengan dosis lebih tinggi tapi beberapa penelitian lain menunjukkan bahwa kasus fraktur dan kasus yang memerlukan terapi ulangan lebih tinggi pada kelompok penderita yang mendapat radioterapi dosis rendah 28. Beberapa institusi menganj urkan pemberian radioterapi fraksi tunggal dengan dosis tinggi yaitu 8 Gy pada penderita metastasis tulang yang sangat nyeri, ada beberapa penelitian menunjukkan bahwa radioterapi dosis tinggi akan memberikan hasil yang lebih baik dalam mengatasi nyeri28.

The Indonesian Journal of Medical Science Volume 1 No. 2 October-December 2008

REVIEWS

Tabri R. The clinical pathology anda medical imaging of bone metastases

ASCO Guideline untuk penderita KPD yang mengalami metastasis tulang yang terdeteksi secara radiologis merekomendasikan pemberian pamidronate 90mg secara IV yang diberikan selama 1-2 jam setiap 3-4 minggu 28 . Bisphosphonate dalam beberapa penelitian membuktikan dapat mengurangi komplikasi tulang pada penderita KP, dapat memperbaiki kualitas hidup penderita KPD tapi belum terbukti dapat meningkatkan Survival28. Beberapa penelitian terakhir menduga bahwa pemberian tambahan bisphosphonate pada regimen kemoterapi pada penderita KP mungkin dapat mengurangi insidens dan j umlah metastasis tulang 17. Pencegahan Pada penelitian terhadap 302 penderita KPD yang diberikan terapi dengan Clodronate tampak terlihat adanya penurunan insidens terj adinya metastasis tulang maupun visceral yang bermakna secara statistik tapi pada penelitian lain yang melibatkan 299 penderita, pemberian Clodronate secara oral tidak menunj ukkan penurunan insidens metastasis tulang 17. Prognosis Adanya metastasis tulang menandakan prognosis yang jelek 14. Pada penderita KPD bila metastasis ditegakkan maka harapan hidup penderita hanya berkisar antara 18 sampai 24 bulan dan terapi yang diberikan adalah terapi paliatif saja2,10,23. Median survival untuk penderita KPD dengan metastasis tulang adalah 2 tahun dan 5 YSR tidak lebih dari 20%14

2.

Wardly A, Davidson N, Barret-Lee P, et al. Zoledronic acid significantly improves pain score and quality of life in breast cancer patients with bone metastases: a rondomis ed, c ross over study of community vs hospital bisphosphonate administration. British Journal of cancer. 2005; 1-8. Taoka T, Mayr NA, Lee HJ, et al. Factors Influencing Visualization of Vertebral Metastases on MR Imaging versus Bone Scintigraphy. AJR, 2001; 176: 1525-30. Coleman RE. The role of bisphosphonates in breast cancer. The Breast, 2004; 13: S19-S28. Weber KL, Theriault RL. Management of osseus metastases and impending pathologic fractures. In: Advanced Therapy of Breast Disease. Singletary SE, Robb GL, Hortobagyi GN eds. 2nd ed. BC Decker Inc. Hamilton, London. 2004; 579-93. Hillner BE, Ingle JN, Berenson JR, et al. American Society of Clinical Oncology Guideline on the Role of Bisphosphonates in Breast Cancer. ASCO special Article. J Clin Oncol 2000; 18: 1378-91. Roodman GD. Mechanisms of Disease: Mechanisms of Bone Metastasis. N Eng J Med 2004; 305: 1655-64. Koizumi M, Yoshimoto M, Kasumi F, et al. W hat do Breast Cancer Patients benefit from Staging Bone Scintigraphy ? Jpn J Clin Oncol 2001; 31(6): 263 9. Koizumi M, Yamada Y, Takiguchi T, et al. Bone Metabolic markers in bone metastases. J Cancer Res Clin Oncol. 1995; 121(9-10): 542-8.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

DAFTAR RUJUKAN
1. Forbes JF. Breast Cancer. In: Evidencebased Oncology. W illiams C ed. BMJ Books, 2003; 429-30.

10. Andre F, Slimane K, Bachelot T, et al. Breast Cancer W ith Synchronous Metastase: Trends in Survival During a 14-Year Period. J Clin Oncol 2005; 22: 3302-8.

The Indonesian Journal of Medical Science Volume 1 No. 2 October-December 2008

127

REVIEWS

Tabri R. The clinical pathology anda medical imaging of bone metastases

11. Schirrmeister H, Guhimann A, Kotzerke J, et al. Early Detection and Accurate Description of Extent of Metastatic Bone Disease in Breast Cancer with Fluoride Ion and Positron Emission Tomography. J Clin Oncol 1999; 17 (8): 2381-9. 12. Roodman GD. Biology of Neoplas ia: Biology of O s teoc las t Activation in Cancer. J Clin Oncol 2001; 19: 3562 71. 13. Costa L, Demers LM, Gouveia-Oliveira A, et al. Pros pec tive Evaluation of the Peptide-Bound Collagen Type I CrossLinks N Telepeptide and C-Telopeptide in Predicting Bone Metastases Status. J Clin Oncol 2002; 20 (3): 850 6. 14. Buscombe JR, Holloway B, Roche N, Bombardieri E. Position of Nuclear medicine modalities in the diagnostic work-up of breast cancer. Q J Nucl Med Mol Imaging 2004; 48: 109-18. 15. Musat E, Stefanescu C, Rusu V. W holebody bone scintigraphy in the diagnosis and follow-up of the evolution of breast cancer. Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi. 1999; 103(1-2): 1639. 16. Fields KK, Elfenbein GJ, Trudeau WLO, et al. Clinical Significance of Bone Marrow Metas tas es as Detec ted Us ing the Polymerase Chaion Reaction in Patients W ith Breast Cancer Undergoing HighDose Chemotherapy and Autologous Bone Marrow Transplantation. J Clin Oncol 1996; 14(6): 1868-76. 17. Colleoni M, ONeill A, Goldhirsch A, et al. Identifying Breast Cancer Patients at High Risk for Bone Metastases. J Clin Oncol 2000; 18: 3925-35. 18. Arribas J. Matrix Metalloproteases and Tumor Invasion. Clinical Implications of Basic Research. N Eng J Med 2005; 352(19): 2020-1.

19. Yoneda T, Sasaki A, Mundy GR. Osteolytic bone metastasis in breast cancer. Breast Cancer Res Treat 1994; 32(1): 73-84. 20. Hortobagyi G N. Progres s in the Management of Bone Metastases: One Continent at a Time? J Clin Oncol 2005; 23(15): 3299-3301. 21. Israel O, Keidar Z, Rubinov R, et al. Quantitative Bone Single Photon Emission Computed Tomography for Prediction of Pain Relief in Metastatic Bone Disease Treated With Rhenium-186 Etidronate. J Clin Oncol 2000; 18(14): 2747-54. 22. Hamaoka T, Madewell JE, Podoloff DA, et al. Bone Imaging in metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2005: 20: 4802-3. 23. Bloomfield DJ. Should Bisphosphonates Be Part of the Standard Therapy of Patients With Multiple Myeloma or Bone Matas tas es From O ther Cancer? An Evidenced-Based Review. J Clin Oncol 1998; 16(3): 1218-25. 24. Lee YT. Bone scanning in patients with early breast carcinoma: should it be a routine staging procedure? Cancer 1981; 47(3): 486-95. 25. Loeffler RK, DiSimon RN, Howland WJ. Limitation of bone scanning in clinical oncology. JAMA 1975 22; 23(12): 122832. 26. Dillman RO, Chico S. Radiological Tests after a New Diagnosis of Breast Cancer. Effective Clinical Practice, 2000. 27. Muindi J, Coombes RC, Golding S, et al. The role of computed tomography in tht detection of bone metastases in breast cancer patients. Br J Radiol. 1983; 56: 233-6 28. Shakespeare TP, Lu JJ, Back MF, et al. Patient Pref erenc e f or Radiotherapy Fractionation Schedule in the Palliation of Painful Bone Metastases. J Clin Oncol 2003; 21: 2156-62.

128

The Indonesian Journal of Medical Science Volume 1 No. 2 October-December 2008